CN115286689A - 靶向降解Bcl-2蛋白的化合物及其应用和药物 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种靶向降解Bcl‑2蛋白的化合物及其应用和药物，涉及蛋白降解药物技术领域。本发明公开的化合物包括式（I）所示结构，该化合物可以靶向降解Bcl‑2等蛋白，具有抑制肿瘤细胞生长和存活的活性，可用于抗肿瘤药物的制备，用于治疗与Bcl‑2蛋白相关的疾病。
Figure 787964DEST_PATH_IMAGE001

Description

靶向降解Bcl-2蛋白的化合物及其应用和药物
技术领域
本发明涉及蛋白降解药物技术领域，具体而言，涉及一种靶向降解Bcl-2蛋白的化合物及其应用和药物。
背景技术
Bcl-2蛋白是B细胞淋巴瘤-2（B-cell lymphoma 2，Bcl-2）家族的成员之一，也是人体内重要的抗凋亡因子。Bcl-2家族在调控内源性细胞凋亡过程中起重要作用，根据功能活性可分为两大类：抗凋亡蛋白和促凋亡蛋白。抗凋亡蛋白均具有四个BH （BCL-2homology）功能域，包括 Bcl-2、Bcl-xL、Bcl-w、Mcl-1、Bcl-2-related protein A1等。促凋亡蛋白根据其结构可进一步分为两类：多结构域促凋亡因子，包括 Bak、Bax、Bok等；以及仅含BH3结构域的促凋亡蛋白，包括Bad、Bid、Bik、NOXA、PUMA、Bim等。抗凋亡蛋白和促凋亡蛋白之间的平衡和相互作用, 共同决定细胞是否进入凋亡程序。抗凋亡蛋白如Bcl-2通过与促凋亡蛋白形成异源二聚体，抑制促凋亡蛋白形成活性状态, 保护细胞不进入凋亡程序。当细胞接收到内源性凋亡信号后，仅含BH3结构域的促凋亡蛋白可以与抗凋亡蛋白Bcl-2蛋白结合，解除Bcl-2对多结构域促凋亡因子的抑制，并可以直接激活多结构域促凋亡因子，促使这些凋亡诱导因子在线粒体外膜形成寡聚体，导致线粒体外膜通透（MOMP），释放细胞色素c和其他促凋亡因子，激活胞质内的凋亡级联反应，引起细胞凋亡。
细胞凋亡在肿瘤的发生、发展以及在其产生耐药中发挥着重要作用。Bcl-2蛋白的高表达在促进淋血液系统恶性肿瘤存活中的作用已经得到了广泛证实。t (14;18)染色体易位是滤泡型淋巴瘤（FCL）患者中最常见的突变（Science.1985, 228, 1440–1443），同时也存在于大约30%的弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）患者中，这一染色体易位突变导致了Bcl-2蛋白的过量表达（Blood. 2002, 99, 2285–2290）。Bcl-2基因所在的18q21染色体区域的扩增导致了Bcl-2蛋白的高表达，常见于慢性髓系白血病（CML）以及活化B细胞样弥漫性大B细胞淋巴瘤（ABC- DLBCL）中，与较低的生存率和不良预后显著相关（J. Clin.Oncol. 2006. 24, 961–968）。Bcl-2蛋白在超过80%的慢性淋巴细胞白血病（CLL）患者中存在高表达，主要由于染色体13q14区域的缺失降低了抑制Bcl-2蛋白表达的微小RNA（miR-15A和miR16-1）的表达水平（BioCHemical Journal. 2017, 474 3643–3657；Journal ofHematology & Oncology. 2018, 11:65）。Bcl-2在急性髓性白血病（AML）和急性淋巴细胞白血病（ALL）患者中也存在高表达（Blood. 2007, 109, 2589–2596；Blood. 1996, 87,1140–1146）。除了血液系统恶性肿瘤外，Bcl-2在很多实体瘤中也存在高表达，包括 80%的小细胞肺癌（SCLC），20%的MYCN扩增的神经母细胞瘤，85%的雌激素受体阳性的乳腺癌（ER+BC），黑色素瘤、前列腺癌、胃癌，胰腺癌等患者（BioCHemical Society Transactions.2021, 49 2397–2410）。此外，Bcl-2的抗凋亡作用也是导致肿瘤对多种化疗药产生耐药性的因素之一，例如Bcl-2的过量表达与胃癌对5-FU的抗性、卵巢癌对Cisplatin的抗性、雌激素受体阳性的乳腺癌对紫杉醇的抗性等显著相关（Adv Cancer Res. 2018;137:37-75.）。
Bcl-2的抗凋亡作用使其成为肿瘤治疗领域热门的药物靶标。目前针对Bcl-2蛋白抑制剂的开发是基于与其结合的促凋亡蛋白的BH3结构类似物，竞争抑制Bcl-2结合抑制促凋亡蛋白的功能。Navitoclax（ABT-263）是首个具有口服活性、靶向Bcl-2和Bcl-xL蛋白的抑制剂，临床试验证实它对白血病和一些实体瘤有效，但也显示出剂量限制性毒性，主要是由其对Bcl-xL蛋白的抑制导致了嗜中性白血球减少和血小板减少等。随后，新的Bcl-2抑制剂Venetoclax（ABT-199、GDC-0199）被开发出来，对Bcl-2蛋白具有更强的选择性，降低了血小板减少毒副作用的产生（Nat Med. 2013 Feb;19(2):202-8.）。2016年Venetoclax成为首个被FDA批准上市的Bcl-2抑制剂，用于治疗17p缺失突变以及接收过至少一种治疗的复发性慢性淋巴细胞白血病（CLL）患者，后续拓展到全部慢性淋巴细胞白血病患者、小淋巴细胞性淋巴瘤（SLL）患者以及作为联合用药治疗部分确诊初期的急性髓性白血病(AML)患者。Venetoclax作为单药治疗，总缓解率（ORR）高达79%（BioCHemical Journal. 2017, 4743643–3657）。此外，Venetoclax可增强多种肿瘤对化疗药物的敏感性，能够帮助克服对化疗药物的抗性，因此也在多种血液瘤或实体瘤患者中开展了与化疗药联用的临床实验。虽然Venetoclax在CLL患者中展现了显著的疗效，但临床研究已经观察到了继发性耐药的产生，比如发生G101V位点突变（Cancer Discov. 2019, 9(3):342-353）。因此开发能够靶向抑制和降解Bcl-2蛋白的小分子药物，进一步增强疗效，克服耐药性，具有重要的临床意义。
鉴于此，特提出本发明。
发明内容
本发明的目的在于提供一种靶向降解Bcl-2蛋白的化合物及其应用和药物。本发明提供的化合物可以降解等Bcl-2蛋白，具有抑制肿瘤细胞生长和存活的活性，可用于抗肿瘤药物的制备，用于治疗与Bcl-2蛋白相关的疾病。
本发明是这样实现的：
一方面，本发明提供一种可降解蛋白的化合物或其盐，其具有式（I）所示结构：
Figure 228765DEST_PATH_IMAGE001
其中，A为
Figure 754162DEST_PATH_IMAGE002
，* 代表连接点；
X为-CH2-或-CO-；
Y为-CONH-或不存在；
Z为-(CH2)n-CO- 或 (Z1)n-(CH2)m-CO-，其中，Z1为-CH2-CH2-O- 或不存在，n为1，2，3，4，5，6，7，8，9，或10；m为1，2，3，4，5，6，7，8，9，或10。
小分子化合物选择性降解靶蛋白可以通过招募E3泛素化连接酶的方法来实现。这类小分子靶向降解剂包含三部分功能结构：一端与疾病相关靶蛋白结合（称为靶点配体），另一端与细胞内的E3泛素化连接酶结合（称为E3配体），通过中间链接体组合在一起。小分子降解剂同时与靶蛋白和E3泛素化连接酶结合，使靶蛋白发生泛素化修饰，进而被蛋白酶体识别并降解。近几年已研发出几类高亲和力的E3配体，包括免疫调节药物 (IMiDs) 可招募cereblon (CRBN) 泛素化连接酶；VHL-1可招募van Hippel-Lindau protein (VHL) 泛素化连接酶；化合物AMG232可招募MDM2泛素化连接酶；化合物LCL161可招募IAP泛素化连接酶等。
本发明公开的小分子化合物招募VHL连接酶可以有效降解Bcl-2蛋白，抑制人急性淋巴细胞白血病细胞的生长和存活，用于治疗Bcl-2依赖的癌症及相关其他疾病。该化合物具有治疗人急性淋巴细胞白血病以及其他与Bcl-2蛋白调控相关疾病的潜能，本发明为治疗Bcl-2蛋白相关的疾病提供了更多的化合物选择基础。
可选地，在一些实施方案中，所示化合物具有如下式(II)、式(III)、式(IV)或式(V)所示结构：
Figure 752205DEST_PATH_IMAGE003
其中，A为
Figure 102284DEST_PATH_IMAGE004
； n为1，2，3，4，5，6，7，8，9，或10；m为 1，2，3，4，5，6，7，8，9，或10。
可选地，在一些实施方案中，所述化合物为
Figure 222686DEST_PATH_IMAGE005
、
Figure 726392DEST_PATH_IMAGE006
、
Figure 59284DEST_PATH_IMAGE007
、
Figure 60607DEST_PATH_IMAGE008
、
Figure 86332DEST_PATH_IMAGE009
、
Figure 805895DEST_PATH_IMAGE010
、
Figure 208058DEST_PATH_IMAGE011
、
Figure 345778DEST_PATH_IMAGE012
、
Figure 807984DEST_PATH_IMAGE013
、
Figure 14843DEST_PATH_IMAGE014
、
Figure 486275DEST_PATH_IMAGE015
、
Figure 478502DEST_PATH_IMAGE016
、
Figure 829718DEST_PATH_IMAGE017
、
Figure 274606DEST_PATH_IMAGE018
、
Figure 2259DEST_PATH_IMAGE019
、或
Figure 317834DEST_PATH_IMAGE020
。
另一方面，本发明提供如上所述化合物或其盐的用途，所述用途包括如下：
（1）用于制备预防或治疗与Bcl-2蛋白活性或高表达量相关的疾病的药物；
（2）用于制备降解Bcl-2蛋白的靶向抑制剂；
（3）用于体外非治疗性地抑制Bcl-2蛋白的活性；
（4）用于预防或治疗与Bcl-2蛋白活性或高表达量相关的疾病；和/或
（5）用于体外非治疗性地抑制肿瘤细胞增殖。
可选地，在一些实施方案中，在用途（1）中和用途（4）中，所述疾病为癌症。
可选地，在一些实施方案中，所述癌症包括但不限于急/慢性淋巴细胞白血病，小淋巴细胞淋巴瘤，急/慢性粒细胞白血病，套细胞淋巴瘤，多发性骨髓瘤，非霍奇金淋巴瘤，肺癌，食管癌，胃癌，肝癌，胰腺癌，黑色素瘤、前列腺癌，乳腺癌，或卵巢癌。
可选地，在一些实施方案中，在用途（5）中，所述肿瘤包括但不限于急/慢性淋巴细胞白血病，小淋巴细胞淋巴瘤，急/慢性粒细胞白血病，套细胞淋巴瘤，多发性骨髓瘤，非霍奇金淋巴瘤，肺癌，食管癌，胃癌，肝癌，胰腺癌，黑色素瘤、前列腺癌，乳腺癌，或卵巢癌等。
另一方面，本发明提供一种药物组合物，其包括治疗有效量的如如上任一项所述化合物或其药学上可接受的盐。
另一方面，本发明提供一种在体外以非治疗性降解目标蛋白的方法，其包括：将样品与如上所述的化合物或其盐混合，所述样品中含有的目标蛋白为Bcl-2蛋白。
另一方面，本发明提供如上所述化合物或其盐的制备方法，其包括如下步骤：
使用如式(1-10)和式(2-10)作为原料制备式(I)化合物；
式(1-10)如下：
Figure 387421DEST_PATH_IMAGE021
；
其中，X1为-CH2-COOH或H；
式(2-10) 如下：
Figure 303294DEST_PATH_IMAGE022
；
其中，Y1为-NH2或者-COOH。
可选地，在一些实施方案中，制备式(I)化合物的化学反应条件包括：溶剂为DMSO，碱为NMM，缩合试剂为EDCI和HOAT，反应温度为室温。
可选地，在一些实施方案中，制备式I化合物（即式II-1）的化学合成路线如下：
Figure 850950DEST_PATH_IMAGE023
可选地，在一些实施方案中，式(1-10)可通过图3化学反应路线制备：
图3中，式(1-10)中X1为H时，即为式（1-6），当X1为-COOH时，即为式（1-9）；
其中，R为直链或含1-2个侧链的烷基；M为保护基；
式(1-10)的合成步骤参考如下：
S101：将式1-1所示化合物和式1-2所示化合物进行反应，制得式1-3所示化合物；
S102：将式1-3所示化合物和式1-4所示化合物进行反应，制得式1-5所示化合物；
S103：将式1-5所示化合物脱除保护基，制得式1-6所示化合物；
S104：将式1-6所示化合物和式1-7所示化合物进行反应，制得式1-8所示化合物；
S105：将式1-8所示化合物脱除保护基，制得式1-9所示化合物；
可选地，在一些实施方案中，Ｍ为Boc。
可选地，在一些实施方案中，Ｒ为叔丁基。
可选地，在一些实施方案中，步骤S101的反应条件包括：溶剂为四氢呋喃，碱为DIEA，反应温度为66-76度。
可选地，在一些实施方案中，步骤S102的反应条件包括：溶剂为二氯甲烷，碱为三乙胺，DMAP，缩合试剂为EDCI，溶剂为二氯甲烷，反应温度为室温。
可选地，在一些实施方案中，步骤S103的反应条件包括：三氟乙酸，溶剂为二氯甲烷，反应温度为室温。
可选地，在一些实施方案中，步骤S104的反应条件包括：溴乙酸叔丁酯，溶剂为二甲基亚砜，碱为DIEA，反应温度为室温。
可选地，在一些实施方案中，步骤S105的反应条件包括：三氟乙酸，溶剂为二氯甲烷，反应温度为室温。
除非另有定义，本文所使用的所有的技术和科学术语与属于本发明的技术领域的技术人员通常理解的含义相同。本文中在本发明的说明书中所使用的术语只是为了描述具体的实施例的目的，不是旨在于限制本发明。本文所使用的术语“和／或”包括一个或多个相关的所列项目的任意的和所有的组合。
术语解释
术语“烷基”是指包含伯（正）碳原子、或仲碳原子、或叔碳原子、或季碳原子、或其组合的饱和烃。包含该术语的短语，例如，“C1-6烷基”是指包含1~6个碳原子的烷基，每次出现时，可以互相独立地为C1烷基、C2烷基、C3烷基、C4烷基、C5烷基、C6烷基。合适的实例包括但不限于：甲基(Me、-CH3)、乙基(Et、-CH2CH3)、1-丙基(n-Pr、n-丙基、-CH2CH2CH3)、2-丙基(i-Pr、i-丙基、-CH(CH3)2)、1-丁基(n-Bu、n-丁基、-CH2CH2CH2CH3)、2-甲基-1-丙基(i-Bu、i-丁基、-CH2CH(CH3)2)、2-丁基(s-Bu、s-丁基、-CH(CH3)CH2CH3)、2-甲基-2-丙基(t-Bu、t-丁基、-C(CH3)3)、1-戊基(n-戊基、-CH2CH2CH2CH2CH3)、2-戊基(-CH(CH3)CH2CH2CH3)、3-戊基(-CH(CH2CH3)2)、2-甲基-2-丁基(-C(CH3)2CH2CH3)、3-甲基-2-丁基(-CH(CH3)CH(CH3)2)、3-甲基-1-丁基(-CH2CH2CH(CH3)2)、2-甲基-1-丁基(-CH2CH(CH3)CH2CH3)。
“药学上可接受的”指在合理医学判断范围内适于施用患者且与合理益处/风险比相称的那些配体、材料、组合物和/或剂型。
“药学上可接受的载体”指药学上可接受的材料、组合物或媒剂，例如液体或固体填充剂、稀释剂、赋形剂、溶剂或囊封材料。如本文所用，语言“药学上可接受的载体”包括与药物施用相容的缓冲剂、注射用无菌水、溶剂、分散介质、包衣、抗细菌剂及抗真菌剂、等渗剂及吸收延迟剂及诸如此类。在与配制物中其他成分兼容且对患者无害的意义上，每种载体必须为“药学上可接受的”。合适的实例包括但不限于：(1)糖，例如乳糖、葡萄糖及蔗糖；(2)淀粉，例如玉米淀粉、马铃薯淀粉及经取代或未经取代的β-环糊精；(3)纤维素及其衍生物，例如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素及乙酸纤维素；(4)粉状黄蓍胶；(5)麦芽；(6)明胶；(7)滑石；(8)赋形剂，例如可可脂及栓剂蜡；(9)油类，例如花生油、棉籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油及大豆油；(10)二醇，例如丙二醇；(11)多元醇，例如甘油、山梨醇、甘露醇及聚乙二醇；(12)酯类，例如油酸乙酯及月桂酸乙酯；(13)琼脂；(14)缓冲剂，例如氢氧化镁及氢氧化铝；(15)海藻酸；(16)无热原水；(17)等渗盐水；(18)林格氏溶液；(19)乙醇；(20)磷酸盐缓冲液；及(21)药物配制物中所采用的其他无毒兼容物质。
“药学上可接受的盐”是指所示结构中的任一化合物与酸或碱所形成的适合用作药物的盐。药学上可接受的盐包括无机盐和有机盐。其中，一类盐是本发明化合物与酸形成的盐。适合形成盐的酸包括但并不限于：盐酸、氢溴酸、氢氟酸、硫酸、硝酸、磷酸等无机酸；甲酸、乙酸、三氟乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、苦味酸、苯甲酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、苯磺酸、萘磺酸等有机酸；以及脯氨酸、苯丙氨酸、天冬氨酸、谷氨酸等氨基酸。另一类盐是本发明化合物与碱形成的盐，适合形成盐的碱包括但并不限于：碱金属盐(例如钠盐或钾盐)、碱土金属盐(例如镁盐或钙盐)、铵盐(如低级的烷醇铵盐以及其它药学上可接受的胺盐)，例如甲胺盐、乙胺盐、丙胺盐、二甲基胺盐、三甲基胺盐、二乙基胺盐、三乙基胺盐、叔丁基胺盐、乙二胺盐、羟乙胺盐、二羟乙胺盐、三羟乙胺盐，以及分别由吗啉、哌嗪、赖氨酸形成的胺盐。
“溶剂合物”指通式(I)所示的化合物与溶剂分子配位形成特定比例的配合物。“水合物”是指本发明化合物与水进行配位形成的配合物。
施用方式
本发明的化合物或其药物组合物的剂型和施用方式没有特别限制。
代表性的施用方式包括但并不限于：口服、瘤内、直肠、肠胃外（静脉内、肌肉内或皮下）注射、和局部给药。
用于口服给药的固体剂型包括胶囊剂、片剂、丸剂、散剂和颗粒剂。在这些固体剂型中，活性化合物与至少一种常规惰性赋形剂(或载体)混合，如柠檬酸钠或磷酸二钙，或与下述成分混合：(a)填料或增容剂，例如，淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸；(b)粘合剂，例如，羟甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯基吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶；(c)保湿剂，例如，甘油；(d)崩解剂，例如，琼脂、碳酸钙、马铃薯淀粉或木薯淀粉、藻酸、某些复合硅酸盐、和碳酸钠；(e)缓溶剂，例如石蜡；(f)吸收加速剂，例如，季胺化合物；(g)润湿剂，例如鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯；(h)吸附剂，例如，高岭土；和(i)润滑剂，例如，滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、十二烷基硫酸钠，或其混合物。胶囊剂、片剂和丸剂中，剂型也可包含缓冲剂。固体剂型如片剂、糖丸、胶囊剂、丸剂和颗粒剂可采用包衣和壳材制备，如肠衣和其它本领域公知的材料。它们可包含不透明剂，并且，这种组合物中活性化合物或化合物的释放可以延迟的方式在消化道内的某一部分中释放。可采用的包埋组分的实例是聚合物质和蜡类物质。必要时，活性化合物也可与上述赋形剂中的一种或多种形成微胶囊形式。
用于口服给药的液体剂型包括药学上可接受的乳液、溶液、悬浮液、糖浆或酊剂。除了活性化合物外，液体剂型可包含本领域中常规采用的惰性稀释剂，如水或其它溶剂，增溶剂和乳化剂，具体例如，乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、丙二醇、1 ,3-丁二醇、二甲基甲酰胺以及油，特别是棉籽油、花生油、玉米胚油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油或这些物质的混合物。除了这些惰性稀释剂外，组合物也可包含助剂，如润湿剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、矫味剂和香料。如悬浮液可包含悬浮剂，具体例如，乙氧基化异十八烷醇、聚氧乙烯山梨醇和脱水山梨醇酯、微晶纤维素、甲醇铝和琼脂或这些物质的混合物。
用于肠胃外注射的组合物可包含生理上可接受的无菌含水或无水溶液、分散液、悬浮液或乳液，以及用于重新溶解成无菌的可注射溶液或分散液的无菌粉末。适宜的含水或非水载体、稀释剂、溶剂或赋形剂包括水、乙醇、多元醇及其适宜的混合物。
用于局部给药的剂型包括软膏剂、散剂、贴剂、喷射剂和吸入剂。由活性成分在无菌条件下与药学上可接受的载体及任何防腐剂、缓冲剂，或必要时可能需要的推进剂一起混合而成。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例的技术方案，下面将对实施例中所需要使用的附图作简单地介绍，应当理解，以下附图仅示出了本发明的某些实施例，因此不应被看作是对范围的限定，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他相关的附图。
图1显示了本发明中化合物对人急性淋巴细胞白血病RS4;11细胞生长和存活抑制作用的结果。
图2显示了采用蛋白免疫印迹法检测本发明中化合物在人急性淋巴细胞白血病RS4;11细胞中对Bcl-2蛋白降解活性的结果。
图3为式（1-10）化合物的化学合成路线图。
图4为化合物CPD4和CPD16在人急性淋巴细胞白血病RS4;11细胞中对Bcl-2蛋白降解活性的结果。
具体实施方式
为使本发明实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市售购买获得的常规产品。
在下述具体实施例中，详细阐述了代表化合物的合成以及检测方法，其他类似化合物均可通过这些描述中的方法制备合成得到。应该理解的是，下述这些具体实施例并不以任何方式限制本发明的范围。
在本发明中，化合物核磁共振谱图通过Bruker-400 MHz核磁共振仪测定得到；LC-MS谱图通过Shimadzu LC-MS 2020 型仪器或者Waters LC-MS AcQuity H UPLC 型仪器测定得到。
本发明所用溶剂和试剂未经特别说明均从商业途径采购得到。
以下结合实施例对本发明的特征和性能作进一步的详细描述。
中间体制备实施例
中间体制备实施例1：化学合成路线参考图3（方案1）。
方案1
合成步骤1：根据方案1合成中间体1-3
在100 mL单口瓶中加入中间体1-1（500 mg，2.271 mmol），中间体1-2（486.7 mg，2.271 mmol），N,N-二异丙基乙胺（878.9 mg，6.813 mmol）和四氢呋喃（22 mL）。反应混合物加热到70 °C，搅拌过夜，浓缩后的粗产品经过柱层析纯化（石油醚/乙酸乙酯 = 5:1）得到目标产物2-2（871 mg，产率：93%）为黄色固体。MS (ESI) m/z = 415 [M+H]+。
合成步骤2：根据方案1合成中间体1-5
在100 mL单口瓶中加入中间体1-4（1.2 g，2.104 mmol）和二氯甲烷（45 mL）。完全溶解后，冷却到0 °C搅拌。随后加入中间体1-3（871 mg，2.104 mmol），1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐（807.9 mg，4.208 mmol），4-二甲氨基吡啶（514.1 mg，4.208mmol）和三乙胺（638.7 mg，6.312 mmol）。反应混合物室温搅拌过夜.浓缩后的粗产品经过柱层析纯化（石油醚/乙酸乙酯 = 3:2）得到目标产物2-4（1.8 g，产率：89%）。产品为黄色固体。MS (ESI) m/z = 967 [M+H]+。
合成步骤3：根据方案1合成中间体1-6
在50 mL单口瓶中加入中间体1-5（1.8 g，1.863 mmol）和二氯甲烷（20 mL）。完全溶解后，加入三氟乙酸（5 mL）。室温搅拌过夜后，浓缩得到的粗产品在甲基叔丁基醚中打浆得到目标产物1-6（1.48 g，收率: 81%）。产品为黄色固体。MS (ESI) m/z = 867 [M+H]+. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.72 (s, 2 H), 8.70 – 8.67 (m, 2 H), 8.57 (d, J = 2Hz, 1 H), 8.38 – 8.36 (m, 1 H), 8.04 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 7.84 – 7.81 (m, 1H), 7.56 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 7.53 – 7.50 (m, 2 H), 7.39 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.14 (d, J = 9.2 Hz, 1 H), 7.08 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 6.73 – 6.70 (m, 1H), 6.41 – 6.39 (m, 1 H), 6.25 (d, J = 1.6 Hz, 1 H), 3.83 – 3.52 (m, 6 H),3.37 – 3.34 (m, 2 H), 3.31 – 3.28 (m, 2 H), 3.12 – 2.99 (m, 2 H), 2.89 – 2.67(m, 4 H), 2.19 (s, 2 H), 2.01 (s, 2 H), 1.93 (s, 1 H), 1.86 (d, J = 14.4 Hz,2 H), 1.45 – 1.32 (m, 4 H), 0.94 (s, 6 H)。
合成步骤4：根据方案1合成中间体1-8
向中间体1-6 (2.0 g, 4.47 mmol)和中间体1-7 (1.31 g, 6.70 mmol)的DMSO(5.0 mL)溶液中加入DIPEA (2.89 g, 22.34 mmol, 3.69 mL)。反应液室温搅拌16小时后，LCMS检测无原料剩余。反应液加入至冰水中。搅拌20分钟后，过滤。滤饼用水冲洗，干燥后得到目标中间体1-8 (2.37 g，产率：95%)。产品为黄色固体。
合成步骤5：根据方案1合成中间体1-9
向中间体1-8 (2.37 g, 4.23 mmol)的二氯甲烷(10 mL)溶液中加入三氟乙酸(481.92 mg, 4.23 mmol, 20 mL)。反应液室温搅拌2小时后LCMS检测无原料剩余。反应液浓缩后，经反相色谱柱纯化(甲醇:水:三氟乙酸= 9：11：0.02)得到目标中间体 (1.5 g, 产率：70%)。产品是黄色固体。MS (ESI) m/z = 925.6 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ11.73 (s, 2 H), 10.02 (s, 1H), 8.72 – 8.66 (m, 2 H), 8.55 (d, J = 2 Hz, 1 H),8.37 – 8.34 (m, 1 H), 8.03 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 7.83 – 7.80 (m, 1 H), 7.54(d, J = 2.4 Hz, 1 H), 7.52 – 7.49 (m, 2 H), 7.38 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 7.12(d, J = 9.2 Hz, 1 H), 7.06 (m, 2 H), 6.72 – 6.70 (m, 1 H), 6.42 – 6.39 (m, 1H), 6.24 (d, J = 1.6 Hz, 1 H), 3.82 – 3.52 (m, 6 H), 3.38 – 3.32 (m, 4 H),3.30 – 3.27 (m, 2 H), 3.13 – 2.99 (m, 2 H), 2.88 – 2.65 (m, 4 H), 2.18 (s, 2H), 2.02 (s, 2 H), 1.87 (d, J = 14.4 Hz, 2 H), 1.43 – 1.32 (m, 4 H), 0.95 (s,6 H)。
其余的中间体2-1，3-1，4-1，5-1，6-1，7-1，8-1，9-1，10-1，11-1，12-1，13-1，14-1，15-1，16-1，17-1按照专利J. Jin, X. Y., J. Liu, Y. Xiong, P. Poulikakos, Z.Karoulia, X. Wu, T. Ahmed. WO 2018106870和文献Eur. J. Med. Chem.2020, 193,112190.中的方法进行合成。
本发明化合物合成实施例
实施例2：CPD 1的合成
Figure 552189DEST_PATH_IMAGE024
向中间体1-9 (10 mg, 10.81 µmol)的DMSO (1 mL) 溶液中依次加入HOAt (2.45mg, 18.04 µmol), EDCI (3.30 mg, 17.29 µmol), NMM (1.1 mg, 10.81 µmol) 和中间体2-1 (5.27 mg, 10.81 µmol)。反应液在室温下搅拌16小时。反应结束后，反应液倒入水(100 mL)中，并用乙酸乙酯(3 X 25 mL)萃取。有机相合并后，用饱和食盐水(100 mL)洗涤。所得溶液用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。残留物经反向柱(含0.1%三氟乙酸的水和乙腈)层析纯化后，得产品 (6 mg, 产率40%)。产物为淡黄色固体。MS (ESI) m/z = 1395.1[M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.69 (d, J = 9.6 Hz, 2H), 9.58 (s, 1H), 9.14(s, 1H), 8.99 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.57 (d, J = 2.2 Hz, 2H),8.14 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 9.2 Hz, 1H),7.56 – 7.51 (m, 2H), 7.45 – 7.35 (m, 5H), 7.11 (dd, J = 22.1, 9.0 Hz, 3H),6.72 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 6.40 (dd, J = 3.4, 1.9 Hz, 1H), 6.26 (s, 1H), 4.55(d, J = 9.5 Hz, 1H), 4.45-4.41 (m, 2H), 4.36 (s, 1H), 4.24 – 4.18 (m, 1H),3.92 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 3.68 (s, 6H), 3.29-3.25 (m, 8H), 3.03-2.98 (m, 8H),2.74 (s, 2H), 2.44 (s, 3H), 2.19 (s, 2H), 2.10 – 1.83 (m, 8H), 1.65 – 1.39(m, 6H), 0.94 (s, 9H)。
实施例3：CPD 2的合成
Figure 510787DEST_PATH_IMAGE025
化合物2按照化合物合成实施例2的方法，由中间体1-9和中间体3-1反应合成得到目标化合物2 (6 mg, 产率39%)。产物为浅黄色固体。MS (ESI) m/z = 1410.7 [M+H]+。
实施例4：CPD 3的合成
Figure 930267DEST_PATH_IMAGE026
化合物3按照化合物合成实施例2的方法，由中间体1-9和中间体4-1反应合成得到目标化合物3 (7 mg, 产率46%)。产物为浅黄色固体。MS (ESI) m/z = 1424.9 [M+H]+。
实施例5：CPD 4的合成
Figure 259443DEST_PATH_IMAGE027
化合物4按照化合物合成实施例2的方法，由中间体1-9和中间体5-1反应合成得到目标化合物4 (6 mg, 产率38%)。产物为浅黄色固体。MS (ESI) m/z = 1453.8 [M+H]+。
实施例6：CPD 5的合成
Figure 80768DEST_PATH_IMAGE028
化合物5按照化合物合成实施例2的方法，由中间体1-9和中间体6-1反应合成得到目标化合物5 (8 mg, 产率51%)。产物为浅黄色固体。MS (ESI) m/z = 1466.8 [M+H]+。
实施例7：CPD 6的合成
Figure 226579DEST_PATH_IMAGE029
化合物6按照化合物合成实施例2的方法，由中间体1-9和中间体7-1反应合成得到目标化合物6 (8 mg, 产率63%)。产物为浅黄色固体。MS (ESI) m/z = 1481.0 [M+H]+。
实施例8：CPD 7的合成
Figure 133355DEST_PATH_IMAGE030
化合物7按照化合物合成实施例2的方法，由中间体1-9和中间体8-1反应合成得到目标化合物7 (7 mg, 产率43%)。产物为浅黄色固体。MS (ESI) m/z = 1495.2 [M+H]+。1HNMR (400 MHz, DMSO) δ 11.69 (d, J = 11.3 Hz, 2H), 9.53 (s, 1H), 9.23 (s, 1H),8.98 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.58-8.53 (m, 2H), 8.46 (s, 1H), 8.04 (d, J = 2.6Hz, 1H), 7.83 (d, J = 9.4 Hz, 2H), 7.56 – 7.50 (m, 2H), 7.44 – 7.34 (m, 5H),7.11 (dd, J = 25.0, 8.9 Hz, 3H), 6.71 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.40 (dd, J = 3.3,1.9 Hz, 1H), 6.25 (s, 1H), 4.54 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 4.47 – 4.38 (m, 2H),4.35 (s, 1H), 4.23-4.19 (m, 1H), 3.82 (s, 2H), 3.72 – 3.57 (m, 6H), 3.35 (s,8H), 3.17 – 2.89 (m, 8H), 2.74 (s, 2H), 2.44 (s, 3H), 2.29 – 1.98 (m, 8H),1.95 – 1.82 (m, 4H), 1.51-1.46 (m, 8H), 1.23 (s, 10H), 0.94 (d, J = 4.2 Hz,9H)。
实施例9：CPD 8的合成
Figure 537660DEST_PATH_IMAGE031
化合物8按照化合物合成实施例2的方法，由中间体1-9和中间体9-1反应合成得到目标化合物8 (6 mg, 产率37%)。产物为浅黄色固体。MS (ESI) m/z = 1507.8 [M+H]+。
实施例10：CPD 9的合成
Figure 947913DEST_PATH_IMAGE032
化合物9按照化合物合成实施例2的方法，由中间体1-9和中间体10-1反应合成得到目标化合物9 (7 mg, 产率43%)。产物为浅黄色固体。MS (ESI) m/z = 1523.2 [M+H]+。1HNMR (400 MHz, DMSO) δ 11.69 (d, J = 10.6 Hz, 2H), 9.52 (s, 1H), 9.19 (s, 1H),8.98 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.58-8.54 (m, 2H), 8.46 (s, 1H), 8.04 (d, J = 2.6Hz, 1H), 7.84 (d, J = 9.3 Hz, 2H), 7.56 – 7.50 (m, 2H), 7.44 – 7.33 (m, 5H),7.14-7.09 (m, 3H), 6.71 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.40 (dd, J = 3.3, 1.9 Hz, 1H),6.25 (s, 1H), 4.54 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 4.47 – 4.38 (m, 2H), 4.35 (s, 1H),4.21 (dd, J = 16.0, 5.3 Hz, 1H), 3.82 (s, 2H), 3.70 – 3.52 (m, 6H), 3.33 –3.15 (m, 8H), 3.09-3.05 (m, 8H), 2.74 (s, 2H), 2.44 (s, 3H), 2.30 – 1.98 (m,10H), 1.91-1.87 (m, 4H), 1.53-1.47 (m, 10H), 1.24 (s, 10H), 0.94 (d, J = 4.2Hz, 9H)。
实施例11：CPD 10的合成
Figure 999046DEST_PATH_IMAGE033
化合物10按照化合物合成实施例2的方法，由中间体1-9和中间体11-1反应合成得到目标化合物10 (5 mg, 产率40%)。产物为浅黄色固体。MS (ESI) m/z = 1453.4 [M+H]+。
实施例12：CPD 11的合成
Figure 845648DEST_PATH_IMAGE034
化合物11按照化合物合成实施例2的方法，由中间体1-9和中间体12-1反应合成得到目标化合物11 (7 mg, 产率54%)。产物为浅黄色固体。MS (ESI) m/z = 1499.0 [M+H]+。
实施例13：CPD 12的合成
Figure 273218DEST_PATH_IMAGE035
化合物12按照化合物合成实施例2的方法，由中间体1-9和中间体13-1反应合成得到目标化合物12 (9 mg, 产率54%)。产物为浅黄色固体。MS (ESI) m/z = 1541.2 [M+H]+。
实施例14：CPD 13的合成
Figure 318403DEST_PATH_IMAGE036
化合物13按照化合物合成实施例2的方法，由中间体1-9和中间体14-1反应合成得到目标化合物13 (3 mg, 产率23%)。产物为浅黄色固体。MS (ESI) m/z = 1528.0 [M+H]+。
实施例15：CPD 14的合成
Figure 71596DEST_PATH_IMAGE037
化合物14按照化合物合成实施例2的方法，由中间体1-9和中间体15-1反应合成得到目标化合物14 (6 mg, 产率43%)。产物为浅黄色固体。MS (ESI) m/z = 1585.7 [M+H]+。
实施例16：CPD 15的合成
Figure 421806DEST_PATH_IMAGE038
化合物15按照化合物合成实施例2的方法，由中间体1-9和中间体16-1反应合成得到目标化合物15 (5 mg, 产率36%)。产物为浅黄色固体。MS (ESI) m/z = 1629.8 [M+H]+。
实施例17：CPD 16的合成
Figure 636755DEST_PATH_IMAGE039
化合物16按照化合物合成实施例2的方法，由中间体1-6和中间体17-1反应合成得到目标化合物16 (9 mg, 产率51%)。产物为浅黄色固体。MS (ESI) m/z = 1451.7 [M+H]+。
生物活性检测实验
实施例18：化合物对RS4;11肿瘤细胞半数生长抑制浓度（GI50）的测定
CellTiter-Glo细胞活力检测：通过对ATP 进行定量测定来检测培养物中活细胞数目。细胞以3000个细胞/孔的数量接种在96孔板中，待测化合物从最高浓度5μM进行4倍梯度稀释，从高到低共设置10个浓度，对细胞进行处理。药物处理三天后，细胞活力通过CellTiter-Glo试剂盒（Promega）进行测定。用GraphPad Prism软件拟合剂量反应曲线（非线性回归）并测定细胞半数生长抑制浓度（GI50）。
人急性淋巴细胞白血病RS4;11细胞高表达并依赖抗凋亡蛋白Bcl-2，抑制Bcl-2蛋白可抑制RS4;11细胞的生长和存活。利用CellTiter-Glo检测本专利中公开化合物处理RS4;11细胞3天后的细胞活力（图1，表1）。结果表明，所有实施例化合物均可以显著抑制RS4;11细胞的生长和存活，半数生长抑制浓度（GI50）均低于100 nM（表1）。化合物CPD9,CPD7对RS4;11细胞半数生长抑制浓度GI50分别为4.3 nM和7.1 nM（图1），抑制效果接近商品化母本抑制剂Venetoclax（ABT199，GI50=1.2 nM）。
表 1：CellTiter-Glo测定本公开实施例化合物对RS4;11 的半数生长抑制浓度GI50值。
Figure 21600DEST_PATH_IMAGE040
实施例19：化合物对抗凋亡蛋白Bcl-2降解以及RS4;11细胞凋亡诱导的测定
蛋白免疫印迹测定：将化合物溶解于一定体积的二甲亚砜中，配制成10 mM的溶液，按照图2和图4所示浓度加入对应的细胞中，作用8h，将化合物作用过的细胞进行收集，用预冷的PBS洗涤一次，预冷的RIPA裂解液与蛋白酶和磷酸酶抑制剂混合，冰上裂解细胞半小时，以13 ,000 rpm离心十分钟，取上清。用BCA法定量总蛋白量，细胞裂解液用5x蛋白上样缓冲液稀释，99°C加热变性五分钟。蛋白在SDS-PAGE电泳分离、转膜、抗体孵育，利用辣根过氧化物酶底物产生化学发光。用ChemiDoc MP Imaging system （Bio-Rad）机器进行拍照，并通过软件对蛋白条带灰度值进行定量。
利用蛋白免疫印迹检测本专利中公开化合物处理人急性淋巴细胞白血病RS4;11细胞8小时后相关蛋白水平，GAPDH为内参蛋白，以化合物CPD4、CPD 9、CPD16为例（图2，图4）。实验结果表明，化合物CPD 9能够诱导抗凋亡蛋白Bcl-2的降解，并且这种降解作用呈剂量依赖性。伴随着凋亡蛋白Bcl-2降解的发生，凋亡生物标志物cleaved caspase-3蛋白水平也逐渐升高，标志着细胞凋亡程序已启动。CPD4在高浓度500 nM下能够诱导抗凋亡蛋白Bcl-2的降解，化合物CDP16在相同浓度下未能明显诱导Bcl-2的降解。
综上，本发明上述实施例提供的靶向降解Bcl-2蛋白的化合物对人急性淋巴细胞白血病RS4;11具有较优的抑制活性，说明上述实施例提供的化合物具有治疗人急性淋巴细胞白血病以及其他与Bcl-2蛋白调控相关疾病的潜能。
以上所述实施例的各技术特征可以进行任意的组合，为使描述简洁，未对上述实施例中的各个技术特征所有可能的组合都进行描述，然而，只要这些技术特征的组合不存在矛盾，都应当认为是本说明书记载的范围。
以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。

Claims (9)

1.一种化合物或其盐，其特征在于，其具有式（I）所示结构：
Figure 393566DEST_PATH_IMAGE001
其中，
A为
Figure 779548DEST_PATH_IMAGE002
，*代表连接点；
X为-CH2-；
Y为-CONH-；
Z为 -(CH2)n-CO-，其中，n为1，2，5，7，8，或10。
2.权利要求1所述化合物或其盐的用途，其特征在于，所述用途包括如下：
（1）用于制备预防或治疗与Bcl-2蛋白活性或高表达量相关的疾病的药物；
（2）用于制备降解Bcl-2蛋白的靶向抑制剂；
（3）用于体外非治疗性地抑制Bcl-2蛋白的活性；和/或
（4）用于体外非治疗性地抑制肿瘤细胞增殖。
3.根据权利要求2所述的用途，其特征在于，在用途（1）中，所述疾病为癌症。
4.根据权利要求3所述的用途，其特征在于，所述癌症为急/慢性淋巴细胞白血病，小淋巴细胞淋巴瘤，急/慢性粒细胞白血病，套细胞淋巴瘤，多发性骨髓瘤，非霍奇金淋巴瘤，肺癌，食管癌，胃癌，肝癌，胰腺癌，黑色素瘤、前列腺癌，乳腺癌，或卵巢癌。
5.根据权利要求2所述的用途，其特征在于，在用途（4）中，所述肿瘤为急/慢性淋巴细胞白血病，小淋巴细胞淋巴瘤，急/慢性粒细胞白血病，套细胞淋巴瘤，多发性骨髓瘤，非霍奇金淋巴瘤，肺癌，食管癌，胃癌，肝癌，胰腺癌，黑色素瘤、前列腺癌，乳腺癌，或卵巢癌。
6.一种药物组合物，其特征在于，其包括治疗有效量的如权利要求1所述化合物或其药学上可接受的盐。
7.一种在体外以非治疗性降解目标蛋白的方法，其特征在于，将样品与如权利要求1所述的化合物或其盐混合，所述样品中含有的目标蛋白为Bcl-2蛋白。
8.如权利要求1所述化合物或其盐的制备方法，其特征在于，其包括如下步骤：
使用如式(1-10)和式(2-10)作为原料制备式(I)化合物；
式(1-10)如下：
Figure 41509DEST_PATH_IMAGE003
，其中，X1为-CH2-COOH；
式(2-10) 如下：
Figure 905560DEST_PATH_IMAGE004
，其中，Y1为-NH2。
9.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，制备式(I)化合物的化学反应条件包括：溶剂为DMSO，碱为NMM，缩合试剂为EDCI和HOAT，反应温度为室温。
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