KR20190077595A - Ｅ3 리가아제 리간드와 브루톤 티로신 키나아제(ｂｔｋ) 억제제의 컨쥬게이션에 의한 ｂｔｋ의 분해 및 사용 방법 - Google Patents

Ｅ3 리가아제 리간드와 브루톤 티로신 키나아제(ｂｔｋ) 억제제의 컨쥬게이션에 의한 ｂｔｋ의 분해 및 사용 방법 Download PDF

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Abstract

본 출원은 브루톤 티로신 키나아제(BTK)에 대한 단백질 분해 유도 모이어티로서 작용하는 하기 화학식(I)의 이작용성 화합물, 또는 이의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 또는 입체 이성질체, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물 또는 프로드러그를 제공한다. 본 출원은 또한 BTK에 결합할 수 있는 리간드에 유비퀴틴 리가아제-결합 모이어티를 연결하는 이작용성 화합물의 사용을 통한 BTK의 표적화된 분해 방법에 관한 것으로, 이것은 BTK에 의해 조절되는 장애의 치료에 이용될 수 있다.
Figure pct00112

Description

Ｅ3 리가아제 리간드와 브루톤 티로신 키나아제(ＢＴＫ) 억제제의 컨쥬게이션에 의한 ＢＴＫ의 분해 및 사용 방법
본 출원은 2016년 11월 22일자로 출원된 미국 출원 제62/425,204호에 대한 우선권 및 그 이익을 주장하며, 이의 전체 내용은 본원에서 참고 인용된다.
유비퀴틴-프로테아좀 경로(UPP: Ubiquitin-Proteasome Pathway)는 단백질을 조절하고 미스폴딩되거나 비정상적인 단백질을 분해하는 중요한 경로이다. UPP는 다중 세포 과정의 핵심이며, 불완전하거나 불균형한 경우 다양한 질환의 발병기전을 유발한다. 특정 단백질 기질에 대한 유비퀴틴의 공유 결합은 E3 유비퀴틴 리가아제의 작용을 통해 달성된다. 이들 리가아제는 500 종 이상의 상이한 단백질을 포함하며 이들의 E3 기능적 활성의 구조 요소에 의해 정의된 여러 등급으로 분류된다. 예를 들어, 세레블론(CRBN)은 손상된 DNA 결합 단백질 1과 상호작용하고 CRBN에 의해 인식된 단백질이 유비퀴틴화되고 프로테아좀에 의해 분해된 쿨린 4와 E3 유비퀴틴 리가아제 복합체를 형성한다. 다양한 면역조절 약물(IMiD: immunomodulatory drug), 예컨대, 탈리도마이드 및 레날리도마이드는 CRBN에 결합하고 규칙적인 세포 기능을 유지하는데 관련된 단백질 인자의 유비퀴틴화 및 분해에서 CRBN의 역할을 조절한다.
표적 단백질-결합 모이어티 및 E3 유비퀴틴 리가아제-결합 모이어티로 구성된 이작용성 화합물은 선택된 단백질의 프로테아좀 매개 분해를 유도하는 것으로 나타났다. 이들 약물 유사 분자는 단백질 발현보다 일시적인 제어 가능성을 제공하며 질환의 치료를 위한 생화학적 시약으로 유용할 수 있다.
브루톤 티로신 키나아제(BTK: Bruton's tyrosine kinase)는 티로신 키나아제의 Tec 계열의 구성원이며 B 세포 및 골수 세포에서 발현된 주요 신호전달 효소이다. BTK는 세포 표면 B 세포 수용체(BCR: B-cell receptor) 자극을 하류의 세포 내 반응에 연결하는 B 세포 신호전달 경로에서 필수적인 역할을 하며, B 세포 발생, 활성화, 신호전달 및 생존의 중요한 조절 인자이다. 더욱이, BTK는 비만 세포에서 IgE 수용체 신호전달, 대식세포에서 톨 유사 수용체(TLR: Toll like receptor) 및 사이토 카인 수용체 매개 TNF-α생산, B-계통 림프계 세포에서 Fas/APO-1 세포자멸 신호전달의 억제, 및 콜라겐 자극 혈소판 응집을 포함하는 다수의 다른 조혈 세포 신호전달 경로에서 역할을 한다.
BTK의 억제는 암의 발생(예컨대, B 세포 악성 종양) 및 세포 생존율에 영향을 미치며, 자가면역 질환(예컨대, 류마티스성 관절염 및 루푸스)을 개선하는 것으로 나타났다. 대안적인 전략을 통해, 예컨대 BTK의 분해를 통해, BTK를 억제하는 화합물은 공지의 BTK 억제제보다 더 강력한 가능성이 있으며 이를 필요로 하고 있다. 본 출원은 그 필요성을 다룬다.
본 출원은 분해를 위해 E3 유비퀴틴 리가아제로 표적화된 단백질을 구성하는 기능을 하는 신규한 이작용성 화합물, 및 이의 제조 방법 및 용도에 관한 것이다. 이작용성 화합물은 하기 화학식 X의 이작용성 화합물이다:
Figure pct00001
식 중,
표적화 리간드는 단백질 키나아제(예컨대, BTK)와 같은 표적 단백질에 결합할 수 있고;
링커는 표적화 리간드 및 데그론(Degron)에 공유 결합하는 기이며;
데그론은 유비퀴틴 리가아제, 예컨대 E3 유비퀴틴 리가아제(예컨대, 세레블론)에 결합할 수 있다.
본 출원은 또한 E3 유비퀴틴 리가아제 결합 모이어티를 표적 단백질에 결합하는 리간드에 연결하는 이작용성 화합물을 포함한 이작용성 화합물의 사용을 통한 단백질의 표적 분해에 관한 것이다.
본 출원은 또한 하기 화학식 I의 이작용성 화합물, 또는 이의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 또는 입체 이성질체, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염에 관한 것이다:
Figure pct00002
식 중,
R5, R6, R7, Y1, Y2, Y3, Y4, B, o1, o2, 및 o3은 각기 본원에서 정의된 바와 같으며;
링커는
Figure pct00003
및 데그론에 공유 결합하는 기이고;
데그론은 유비퀴틴 리가아제, 예컨대 E3 유비퀴틴 리가아제(즉, 세레블론)에 결합할 수 있으며;
표적화 리간드는 표적 단백질, 예컨대 BTK에 결합할 수 있다.
본 출원은 또한 하기 화학식 D1 또는 D2의 데그론, 또는 이의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 또는 입체 이성질체에 관한 것이다:
Figure pct00004
식 중, Y, Z3, R28, R29, R30, R31, R32, R33, v, q, 및 q'는 각기 본원에서 정의된 바와 같고, 데그론은 링커에
Figure pct00005
를 통해 공유결합한다.
본 출원은 또한 하기 화학식 L1 또는 L2의 링커, 또는 이의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 또는 입체 이성질체에 관한 것이다:
Figure pct00006
식 중, p1, p2, p3, p4, p4', p5, p6, W, W1, W2, W3, Q1, Q2, Z1 및, Z2는 각기 본원에서 정의된 바와 같고, 링커는 Q1 또는 Q2 옆의
Figure pct00007
를 통해 데그론에 공유 결합되며, Z1 또는 Z2 옆의
Figure pct00008
를 통해 표적화 리간드에 공유 결합된다.
본 출원은 또한 치료적 유효량의 본 출원의 이작용성 화합물, 또는 이의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 또는 입체 이성질체, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 출원의 또 다른 양상은 BTK를 억제하는 방법에 관한 것이다. 그 방법은 유효량의 본 출원의 이작용성 화합물, 또는 이의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 또는 입체 이성질체, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 본 출원의 약제학적 조성물을 그러한 억제를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함한다.
본 출원의 또 다른 양상은 BTK 양의 조절(예컨대 감소) 방법에 관한 것이다. 그 방법은 치료적 유효량의 본 출원의 이작용성 화합물, 또는 이의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 또는 입체 이성질체, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 본 출원의 약제학적 조성물을 그러한 조절을 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함한다.
본 출원의 또 다른 양상은 질환(예컨대, BTK가 역할을 하는 질환)을 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것이다. 그 방법은 유효량의 본 출원의 이작용성 화합물, 또는 이의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 또는 입체 이성질체, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 본 출원의 약제학적 조성물을 그러한 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함한다. 한 양상에서, 질환은 BTK 매개 장애이다. 한 양상에서, 질환은 증식성 질환(예컨대, BTK가 역할을 하는 증식성 질환)이다.
본 출원의 또 다른 양상은 대상에서 암의 치료 또는 예방 방법에 관한 것이며, 여기에서 암 세포는 활성화된 BTK를 포함하거나 대상은 암의 치료 또는 예방을 위해 BTK 억제를 필요로 하는 것으로 확인된다. 그 방법은 유효량의 본 출원의 이작용성 화합물, 또는 이의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 또는 입체 이성질체, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 본 출원의 약제학적 조성물을 대상에게 투여하는 것을 포함한다.
본 출원의 또 다른 양상은 본 출원의 이작용성 화합물, 또는 이의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 또는 입체 이성질체, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염으로부터 선택된, BTK 활성을 억제할 수 있는 이작용성 화합물을 포함하는 키트에 관한 것이다.
본 출원의 또 다른 양상은 본 출원의 이작용성 화합물, 또는 이의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 또는 입체 이성질체, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염으로부터 선택된, BTK의 양을 조절(예컨대 감소)할 수 있는 이작용성 화합물을 포함하는 키트에 관한 것이다.
본 출원의 또 다른 양상은 BTK를 억제 또는 BTK의 양을 조절(예컨대, 감소)하기 위한 의약의 제조에 사용되는 본 출원의 이작용성 화합물, 또는 이의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 또는 입체 이성질체, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 본 출원의 약제학적 조성물의 용도에 관한 것이다.
본 출원의 또 다른 양상은 질환(예컨대, BTK가 역할을 하는 질환)을 치료 또는 예방하기 위한 의약의 제조에 사용되는 본 출원의 이작용성 화합물, 또는 이의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 또는 입체 이성질체, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 본 출원의 약제학적 조성물의 용도에 관한 것이다. 한 양상에서, 질환은 BTK 매개 장애이다. 한 양상에서, 질환은 증식성 질환(예컨대, BTK가 역할을 하는 증식성 질환)이다.
본 출원의 또 다른 양상은 대상에서 암을 치료 또는 예방하기 위한 의약의 제조에 사용되는, 본 출원의 이작용성 화합물, 또는 이의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 또는 입체 이성질체, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 본 출원의 약제학적 조성물의 용도에 관한 것이며, 여기에서 암 세포는 활성화된 BTK를 포함하거나 또는 대상은 암의 치료 또는 예방을 위해 BTK 억제를 필요로 하는 것으로 확인된다.
본 출원의 또 다른 양상은 BTK를 억제하거나 또는 BTK의 양을 조절(예컨대, 감소)하기 위한 본 출원의 이작용성 화합물, 또는 이의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 또는 입체 이성질체, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 본 출원의 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 출원의 또 다른 양상은 질환(예컨대, BTK가 역할을 하는 질환)을 치료 또는 예방하기 위한 본 출원의 이작용성 화합물, 또는 이의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 또는 입체 이성질체, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 본 출원의 약제학적 조성물에 관한 것이다. 한 양상에서, 질환은 BTK 매개 장애이다. 한 양상에서, 질환은 증식성 질환(예컨대, BTK가 역할을 하는 증식성 질환)이다.
본 출원의 또 다른 양상은 대상에서 암을 치료 또는 예방하기 위한 본 출원의 이작용성 화합물, 또는 이의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 또는 입체 이성질체, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 본 출원의 약제학적 조성물에 관한 것이며, 여기에서 암 세포는 활성화된 BTK를 포함하거나 또는 대상은 암의 치료 또는 예방을 위해 BTK 억제를 필요로 하는 것으로 확인된다.
본 출원은 암 및 전이와 같은 질환의 치료 또는 예방에서의 치료제인 BTK의 억제제를 제공한다.
또한 본 출원은 공지된 BTK 억제제에 비해 개선된 효능 및/또는 안전성 프로파일을 갖는 화합물 및 조성물을 제공한다. 본 출원 또한 암 및 전이를 포함하는 다양한 유형의 질환의 치료에서 BTK 단백질에 대한 새로운 작용 기전을 갖는 약제를 제공한다.
본 출원의 화합물 및 방법은 병원성 또는 발암성의 내인성 단백질(예컨대, BTK)이 암과 같은 역할을 하는 질환 또는 장애의 치료에서 충족되지 않은 요구를 다룬다.
본 발명의 상세한 내용은 하기에서 수반되는 설명에서 기재된다. 본원에서 기재된 것과 유사하거나 동등한 방법 및 물질이 본 출원의 실시 또는 시험에 사용될 수 있지만, 이하 예시적인 방법 및 물질이 기재된다. 모순이 있는 경우, 정의를 포함하는 본 명세서가 우선한다. 또한, 물질, 방법 및 실시예는 예시적인 것에 불과하며, 제한하고자 하는 것은 아니다. 본 개시내용의 다른 특징, 목적 및 장점은 상세한 설명 및 청구범위에서 명백해질 것이다. 명세서 및 첨부된 청구범위에서, 문맥상 명백히 달리 지시되어 있지 않는 한, 단수 형태는 또한 복수도 포함한다. 달리 정의되어 있지 않는 한, 본원에서 사용된 모든 기술 및 과학 용어는 본 발명이 속하는 기술 분야에서 당업자에 의해 일반적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다.
본 출원 전반에 걸쳐 인용된 모든 문헌(참고 문헌, 발행된 특허, 공개된 특허 출원 및 동시 계류중인 특허 출원을 포함함)의 내용은 이들의 전체가 본원에서 명시적으로 참고 인용된다. 본원에서 인용된 참고 문헌을 본 출원에 대한 선행 기술로 인정하는 것은 아니다.
도 1은 DMSO 또는 40 nM, 200 nM 또는 1 μM의 화합물 I-5로 4 시간 동안 처리된 Molm14 세포에서 BTK, 오로라 A 및 α-튜불린의 레벨을 나타내는 웨스턴 블롯이다.
본 출원의 화합물
본 출원은 표적 단백질의 유비퀴틴화 및 프로테오좀 분해의 조절물질로서의 유용성을 갖는 이작용성 화합물, 특히 본 출원의 이작용성 화합물에 의해 분해 및/또는 그렇지 않으면 억제되는 폴리펩티드 또는 단백질에 결합할 수 있는 모이어티를 포함하는 화합물에 관한 것이다. 특히, 본 출원은 표적 단백질이 유비퀴틴 리가아제에 근접하게 배치되어 그 단백질의 분해(및/또는 억제)를 수행하는 방식으로, 세레블론과 같은 E3 유비퀴틴 리가아제, 및 표적 단백질에 결합할 수 있는 리간드에 결합할 수 있는, 모이어티, 예컨대 탈리도마이드 유사 모이어티와 같은 소 분자 모이어티(즉, 2,000, 1,000, 500, 또는 200 달톤 미만의 분자량을 가짐)를 함유하는 화합물에 관한 것이다.
한 실시양태에서, 본 출원은 하기 식 X의 이작용성 화합물을 제공한다:
Figure pct00009
식 중,
표적화 리간드는 BTK와 같은 표적 단백질에 결합할 수 있고;
링커는 표적화 리간드 및 데그론에 공유 결합하는 기이며;
데그론은 E3 유비퀴틴 리가아제(예컨대, 세레블론)와 같은 유비퀴틴 리가아제에 결합할 수 있다.
한 실시양태에서, 본 출원은 하기 화학식 I의 화합물, 또는 이의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 또는 입체 이성질체, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 제공한다:
Figure pct00010
식 중,
R5, R6, R7, B, Y1, Y2, Y3, Y4, o1, o2, 및 o3은 각기 본원에서 정의된 바와 같으며;
링커는
Figure pct00011
및 데그론에 공유 결합하는 기이고;
데그론은 유비퀴틴 리가아제, 예컨대 E3 유비퀴틴 리가아제(즉, 세레블론)에 결합할 수 있으며;
표적화 리간드는 표적 단백질, 예컨대 BTK에 결합할 수 있다.
본 출원은 또한 하기 화학식 D1의 데그론, 또는 이의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 또는 입체 이성질체에 관한 것이다:
Figure pct00012
식 중, Y, Z3, R28, R29, R30, R31, q, 및 v는 각기 본원에서 정의된 바와 같고, 데그론은
Figure pct00013
를 통해 링커에 공유 결합한다.
본 출원은 또한 하기 화학식 D2의 데그론, 또는 이의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 또는 입체 이성질체에 관한 것이다:
Figure pct00014
식 중, R32, R33, 및 q'는 각기 본원에서 정의된 바와 같고, 데그론은
Figure pct00015
를 통해 링커에 공유 결합한다.
본 출원은 또한 하기 화학식 L1의 링커, 또는 이의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 또는 입체 이성질체에 관한 것이다:
Figure pct00016
식 중, p1, p2, p3, W, Q1, 및 Z1은 각기 본원에서 정의된 바와 같고, 링커는 Q1 옆의
Figure pct00017
를 통해 데그론에 공유 결합되고 Z1 옆의
Figure pct00018
를 통해 표적화 리간드에 공유 결합된다.
본 출원은 또한 하기 화학식 L2의 링커, 또는 이의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 또는 입체 이성질체에 관한 것이다:
Figure pct00019
식 중, p4, p4', p5, p6, W1, W2, W3, Q2, 및 Z2는 각기 본원에서 정의된 바와 같고, 링커는 Q2 옆의
Figure pct00020
를 통해 데그론에 공유 결합되며 Z2 옆의
Figure pct00021
를 통해 표적화 리간드에 공유 결합된다.
표적화 리간드
표적화 리간드(TL)(또는 표적 단백질 모이어티 또는 표적 단백질 리간드 또는 리간드)는 BTK와 같은 관심의 표적 단백질에 결합할 수 있는 소 분자이다.
한 실시양태에서, 표적화 리간드는 하기 화학식 TL-I의 화합물, 또는 이의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 또는 입체 이성질체, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이다:
Figure pct00022
식 중,
B는 페닐이거나, 또는 N 및 S로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 5원 또는 6원 헤테로아릴이며, 상기 페닐 또는 헤테로아릴은 1 내지 3개의 R9로 임의로 치환되고, Y1이 부재일 때, B는
Figure pct00023
에서 탄소 원자 또는 Y4에 결합하고;
Y1은 부재 또는 C(O)이며, 상기 Y1은
Figure pct00024
에서 탄소 원자 또는 Y4에 결합하며;
Y2는 NR10a 또는 O이며;
Y3은 C(O)NR10b 또는 NR10bC(O)이고;
Y4는 NR5'이거나, Y1이 Y4에 결합할 때 또는 Y1이 부재이고 B가 Y4에 결합할 때, Y4는 N이며;
R5'는 H, (C1-C4) 알킬, (C1-C4) 할로알킬, (C1-C4) 알콕시, (C1-C4) 할로알콕시, 또는 할로겐이고;
각각의 R5는 독립적으로 (C1-C4) 알킬, (C1-C4) 할로알킬, (C1-C4) 알콕시, (C1-C4) 할로알콕시, 할로겐, 또는 옥소이며;
R6은 H, (C1-C4) 알킬, 또는 (C1-C4) 할로알킬이고;
각각의 R7은 독립적으로 (C1-C4) 알킬, (C1-C4) 할로알킬, (C1-C4) 알콕시, (C1-C4) 할로알콕시, (C1-C4) 히드록시알킬, 할로겐, OH, 또는 NH2이며;
각각의 R8은 독립적으로 (C1-C4) 알킬, (C1-C4) 할로알킬, (C1-C4) 알콕시, (C1-C4) 할로알콕시, 할로겐, OH, 또는 NH2이고;
각각의 R9는 독립적으로 (C1-C4) 알킬, (C1-C4) 할로알킬, (C1-C4) 알콕시, (C1-C4) 할로알콕시, 또는 할로겐이며;
R10a 및 R10b는 각기 독립적으로 H, (C1-C4) 알킬, 또는 (C1-C4) 할로알킬이고;
o1, o2 및 o3은 각기 독립적으로 0, 1, 2, 또는 3이며;
상기 표적화 리간드는
Figure pct00025
옆의
Figure pct00026
를 통해 링커에 결합된다.
일부 실시양태에서, B는 1 내지 3개의 R9로 임의로 치환된 페닐이다. 다른 실시양태에서, B는 N 및 S로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하며, 1 내지 3개의 R9로 임의로 치환된 5원 또는 6원 헤테로아릴이다. 다른 실시양태에서, B는 N 및 S로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하며, 1 내지 3개의 R9로 임의로 치환된 5원 헤테로아릴이다. 다른 실시양태에서, B는 N 및 S로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하며, 1 내지 3개의 R9로 임의로 치환된 6원 헤테로아릴이다. 다른 실시양태에서, B는 N 및 S로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 5원 또는 6원 헤테로아릴이다. 다른 실시양태에서, B는 N 및 S로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 5원 헤테로아릴이다. 다른 실시양태에서, B는 N 및 S로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 6원 헤테로아릴이다. 다른 실시양태에서, B는 1 내지 3개의 R9로 임의로 치환된 피리디닐이다. 다른 실시양태에서, B는 피리디닐이다. 다른 실시양태에서, B는 페닐이다.
일부 실시양태에서, Y1은 부재이다. 다른 실시양태에서, Y1은 C(O)이다.
일부 실시양태에서, Y2는 NR10a이다. 다른 실시양태에서, Y2는 O이다.
일부 실시양태에서, Y3는 C(O)NR10b이다. 다른 실시양태에서, Y3은 NR10bC(O)이다.
일부 실시양태에서, Y4는 NR5'이다. 다른 실시양태에서, Y4는 N이다.
일부 실시양태에서, R5'는 (C1-C3) 알킬, (C1-C3) 할로알킬, (C1-C3) 알콕시, (C1-C3) 할로알콕시, 또는 할로겐이다. 다른 실시양태에서, R5'는 (C1-C3) 알킬, (C1-C3) 할로알킬, (C1-C3) 알콕시, 또는 (C1-C3) 할로알콕시이다. 다른 실시양태에서, R5'는 (C1-C3) 알킬, (C1-C3) 할로알킬, 또는 할로겐이다. 다른 실시양태에서, R5'는 (C1-C3) 알킬 또는 할로겐이다. 다른 실시양태에서, R5'는 메틸, 에틸, n-프로필, 또는 i-프로필이다. 다른 실시양태에서, R5'는 메틸 또는 에틸이다. 다른 실시양태에서, R5'는 메틸이다.
일부 실시양태에서, 각각의 R5는 독립적으로 (C1-C3) 알킬, (C1-C3) 할로알킬, (C1-C3) 알콕시, (C1-C3) 할로알콕시, 할로겐, 또는 옥소이다. 다른 실시양태에서, 각각의 R5는 독립적으로 (C1-C3) 알킬, (C1-C3) 할로알킬, (C1-C3) 알콕시, 또는 (C1-C3) 할로알콕시이다. 다른 실시양태에서, 각각의 R5는 독립적으로 (C1-C3) 알킬, (C1-C3) 할로알킬, 할로겐, 또는 옥소이다. 다른 실시양태에서, 각각의 R5는 독립적으로 (C1-C3) 알킬, 할로겐, 또는 옥소이다. 다른 실시양태에서, 각각의 R5는 독립적으로 (C1-C3) 알킬 또는 옥소이다. 다른 실시양태에서, 각각의 R5는 독립적으로 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, 또는 옥소이다. 다른 실시양태에서, 각각의 R5는 독립적으로 메틸, 에틸, 또는 옥소이다. 다른 실시양태에서, 각각의 R5는 독립적으로 메틸 또는 옥소이다.
일부 실시양태에서, R6은 H, (C1-C3) 알킬, 또는 (C1-C3) 할로알킬이다. 다른 실시양태에서, R6은 H 또는 (C1-C4) 알킬이다. 다른 실시양태에서, R6은 H 또는 (C1-C3) 알킬이다. 다른 실시양태에서, R6은 H, 메틸, 에틸, n-프로필, 또는 i-프로필이다. 다른 실시양태에서, R6은 H, 메틸, 또는 에틸이다. 다른 실시양태에서, R6은 (C1-C4) 알킬이다. 다른 실시양태에서, R6은 메틸, 에틸, n-프로필, 또는 i-프로필이다. 다른 실시양태에서, R6은 H이다. 다른 실시양태에서, R6은 메틸 또는 에틸이다. 다른 실시양태에서, R6은 메틸이다.
일부 실시양태에서, 각각의 R7은 독립적으로 (C1-C3) 알킬, (C1-C3) 할로알킬, (C1-C3) 알콕시, (C1-C3) 할로알콕시, (C1-C3) 히드록시알킬, 할로겐, OH, 또는 NH2이다. 다른 실시양태에서, 각각의 R7은 독립적으로 (C1-C4) 알킬, (C1-C4) 할로알킬, (C1-C4) 알콕시, (C1-C4) 할로알콕시, (C1-C4) 히드록시알킬, 할로겐, 또는 OH이다. 다른 실시양태에서, 각각의 R7은 독립적으로 (C1-C4) 알킬, (C1-C4) 할로알킬, (C1-C4) 알콕시, (C1-C4) 할로알콕시, (C1-C4) 히드록시알킬, 또는 OH이다. 다른 실시양태에서, 각각의 R7은 독립적으로 (C1-C4) 알킬, (C1-C4) 할로알킬, (C1-C4) 히드록시알킬, 할로겐, 또는 OH이다. 다른 실시양태에서, 각각의 R7은 독립적으로 (C1-C4) 알킬, (C1-C4) 알콕시, (C1-C4) 히드록시알킬, 또는 OH이다. 다른 실시양태에서, 각각의 R7은 독립적으로 (C1-C4) 알킬, (C1-C4) 히드록시알킬, 또는 OH이다. 다른 실시양태에서, 각각의 R7은 독립적으로 (C1-C4) 알킬 또는 (C1-C4) 히드록시알킬이다. 다른 실시양태에서, 각각의 R7 은 독립적으로 (C1-C3) 알킬 또는 (C1-C3) 히드록시알킬이다. 다른 실시양태에서, 각각의 R7은 독립적으로 (C1-C3) 알킬이다. 다른 실시양태에서, 각각의 R7은 독립적으로 (C1-C3) 히드록시알킬이다. 다른 실시양태에서, 각각의 R7은 독립적으로 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, 또는 (C1-C3) 히드록시알킬이다. 다른 실시양태에서, 각각의 R7은 독립적으로 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, CH2OH, CH2CH2OH, CH2CH2CH2OH, CH(OH)CH3, CH(OH)CH2CH3, 또는 CH2CH(OH)CH3이다. 다른 실시양태에서, 각각의 R7은 독립적으로 메틸, 에틸, CH2OH, CH2CH2OH, 또는 CH(OH)CH3이다. 다른 실시양태에서, 각각의 R7은 독립적으로 메틸, 에틸, CH2OH, 또는 CH2CH2OH이다. 다른 실시양태에서, 각각의 R7은 독립적으로 메틸 또는 CH2OH이다. 다른 실시양태에서, 각각의 R7은 독립적으로 메틸, 에틸, n-프로필, 또는 i-프로필이다. 다른 실시양태에서, 각각의 R7은 독립적으로 메틸 또는 에틸이다. 다른 실시양태에서, 적어도 하나의 R7은 메틸이다.
일부 실시양태에서, 각각의 R8은 독립적으로 (C1-C3) 알킬, (C1-C3) 할로알킬, (C1-C3) 알콕시, (C1-C3) 할로알콕시, 할로겐, OH, 또는 NH2이다. 다른 실시양태에서, 각각의 R8은 독립적으로 (C1-C4) 알킬, (C1-C4) 할로알킬, (C1-C4) 알콕시, (C1-C4) 할로알콕시, 또는 할로겐이다. 다른 실시양태에서, 각각의 R8은 독립적으로 (C1-C4) 알킬, (C1-C4) 할로알킬, (C1-C4) 알콕시, (C1-C4) 할로알콕시, 또는 할로겐이다. 다른 실시양태에서, 각각의 R8은 독립적으로 (C1-C4) 알킬, (C1-C4) 할로알킬, 또는 할로겐이다. 다른 실시양태에서, 각각의 R8은 독립적으로 (C1-C4) 알킬 또는 할로겐이다. 다른 실시양태에서, 각각의 R8은 독립적으로 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, t-부틸, F, 또는 Cl이다. 다른 실시양태에서, 각각의 R8은 독립적으로 n-프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, t-부틸, F 또는 Cl이다. 다른 실시양태에서, 각각의 R8은 독립적으로 i-프로필, i-부틸, t-부틸, 또는 F이다. 다른 실시양태에서, 각각의 R8은 독립적으로 i-프로필, t-부틸, 또는 F이다. 다른 실시양태에서, 각각의 R8은 독립적으로 t-부틸 또는 F이다. 다른 실시양태에서, 적어도 하나의 R8은 F이다. 다른 실시양태에서, 적어도 하나의 R8은 t-부틸이다.
일부 실시양태에서, 각각의 R9는 독립적으로 (C1-C3) 알킬, (C1-C3) 할로알킬, (C1-C3) 알콕시, (C1-C3) 할로알콕시, 또는 할로겐이다. 다른 실시양태에서, 각각의 R9는 독립적으로 (C1-C3) 알킬, (C1-C3) 할로알킬, 또는 할로겐이다. 다른 실시양태에서, 각각의 R9는 독립적으로 (C1-C3) 알콕시, (C1-C3) 할로알콕시, 또는 할로겐이다. 다른 실시양태에서, 각각의 R9는 독립적으로 (C1-C3) 알킬, (C1-C3) 알콕시, 또는 할로겐이다. 다른 실시양태에서, 각각의 R9는 독립적으로 (C1-C3) 알킬, 또는 할로겐이다. 다른 실시양태에서, 각각의 R9는 독립적으로 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, F 또는 Cl이다.
일부 실시양태에서, R10a는 H, (C1-C3) 알킬, 또는 (C1-C3) 할로알킬이다. 다른 실시양태에서, R10a는 (C1-C4) 알킬 또는 (C1-C4) 할로알킬이다. 다른 실시양태에서, R10a는 H 또는 (C1-C4) 알킬이다. 다른 실시양태에서, R10a는 H, 메틸, 에틸, n-프로필, 또는 i-프로필이다. 다른 실시양태에서, R10a는 H, 메틸 또는 에틸이다. 다른 실시양태에서, R10a는 (C1-C4) 알킬이다. 다른 실시양태에서, R10a는 메틸, 에틸, n-프로필, 또는 i-프로필이다. 다른 실시양태에서, R10a는 메틸 또는 에틸이다. 다른 실시양태에서, R10a는 H이다.
일부 실시양태에서, R10b는 H, (C1-C3) 알킬, 또는 (C1-C3) 할로알킬이다. 다른 실시양태에서, R10b는 (C1-C4) 알킬 또는 (C1-C4) 할로알킬이다. 다른 실시양태에서, R10b는 H 또는 (C1-C4) 알킬이다. 다른 실시양태에서, R10b는 H, 메틸, 에틸, n-프로필, 또는 i-프로필이다. 다른 실시양태에서, R10b는 H, 메틸 또는 에틸이다. 다른 실시양태에서, R10b는 (C1-C4) 알킬이다. 다른 실시양태에서, R10b는 메틸, 에틸, n-프로필, 또는 i-프로필이다. 다른 실시양태에서, R10b는 메틸 또는 에틸이다. 다른 실시양태에서, R10b는 H이다.
일부 실시양태에서, o1은 0이다. 다른 실시양태에서, o1은 1이다. 다른 실시양태에서, o1은 2이다. 다른 실시양태에서, o1은 3이다. 다른 실시양태에서, o1은 0 또는 1이다. 다른 실시양태에서, o1은 1 또는 2이다. 다른 실시양태에서, o1은 2 또는 3이다. 다른 실시양태에서, o1은 0, 1 또는 2이다. 다른 실시양태에서, o1은 1, 2, 또는 3이다.
일부 실시양태에서, o2는 0이다. 다른 실시양태에서, o2는 1이다. 다른 실시양태에서, o2는 2이다. 다른 실시양태에서, o2는 3이다. 다른 실시양태에서, o2는 0 또는 1이다. 다른 실시양태에서, o2는 1 또는 2이다. 다른 실시양태에서, o2는 2 또는 3이다. 다른 실시양태에서, o2는 0, 1 또는 2이다. 다른 실시양태에서, o2는 1, 2, 또는 3이다.
일부 실시양태에서, o3은 0이다. 다른 실시양태에서, o3은 1이다. 다른 실시양태에서, o3은 2이다. 다른 실시양태에서, o3은 3이다. 다른 실시양태에서, o3은 0 또는 1이다. 다른 실시양태에서, o3은 1 또는 2이다. 다른 실시양태에서, o3은 2 또는 3이다. 다른 실시양태에서, o3은 0, 1 또는 2이다. 다른 실시양태에서, o3은 1, 2, 또는 3이다.
임의의 B, Y1, Y2, Y3, Y4, R5, R5', R6, R7, R8, R9, R10a, R10b, o1, o2, 및 o3에 대하여 본원에서 기재된 임의의 기는 하나 이상의 나머지 B, Y1, Y2, Y3, Y4, R5, R5', R6, R7, R8, R9, R10a, R10b, o1, o2, 및 o3에 대해 본원에서 기재된 임의의 기와 조합될 수 있으며, 링커에 대해 본원에서 기재된 임의의 기와 더 조합 될 수 있다.
화학식 TL-I의 표적화 리간드에 대하여,
(1) 한 실시양태에서, B는 페닐이고, Y2는 NR10a이다.
(2) 한 실시양태에서, B는 페닐이고, Y2는 NR10a이며, Y1은 C(O)이다.
(3) 한 실시양태에서, B는 페닐이고, Y2는 NR10a이며, Y1은 C(O)이고, R6은 (C1-C4) 알킬이다.
(4) 한 실시양태에서, B는 페닐이고, Y2는 NR10a이며, Y1은 C(O)이고, R6은 (C1-C4) 알킬이며 각각의 R7은 독립적으로 (C1-C4) 알킬 또는 (C1-C4) 히드록시알킬이다.
(5) 한 실시양태에서, B는 페닐이고, Y2는 NR10a이며, Y1은 C(O)이고, R6은 (C1-C4) 알킬이며, 각각의 R7은 독립적으로 (C1-C4) 알킬이다.
(6) 한 실시양태에서, B는 페닐이고, Y2는 NR10a이며, Y1은 C(O)이고, R6은 (C1-C4) 알킬이며, 각각의 R7은 독립적으로 (C1-C4) 히드록시알킬이다.
(7) 한 실시양태에서, B는 페닐이고, Y2는 NR10a이며, Y1은 C(O)이고, R6은 (C1-C4) 알킬이며, 각각의 R7은 독립적으로 (C1-C4) 알킬 또는 (C1-C4) 히드록시알킬이고, Y3은 C(O)NR10b이다.
(8) 한 실시양태에서, B는 페닐이고, Y2는 NR10a이며, Y1은 C(O)이고, R6은 (C1-C4) 알킬이며, 각각의 R7은 독립적으로 (C1-C4) 알킬이고, Y3은 C(O)NR10b이다.
(9) 한 실시양태에서, B는 페닐이고, Y2는 NR10a이며, Y1은 C(O)이고, R6은 (C1-C4) 알킬이며, 각각의 R7은 독립적으로 (C1-C4) 히드록시알킬이며, Y3은 C(O)NR10b이다.
(10) 한 실시양태에서, B는 페닐이고, Y2는 NR10a이며, Y1은 C(O)이고, R6은 (C1-C4) 알킬이며, 각각의 R7은 독립적으로 (C1-C4) 알킬 또는 (C1-C4) 히드록시알킬이고, Y3은 C(O)NR10b이며, 각각의 R8은 독립적으로 (C1-C4) 알킬 또는 할로겐이다.
(11) 한 실시양태에서, B는 페닐이고, Y2는 NR10a이며, Y1은 C(O)이고, R6은 (C1-C4) 알킬이며, 각각의 R7은 독립적으로 (C1-C4) 알킬 또는 (C1-C4) 히드록시알킬이고, Y3은 C(O)NR10b이며, 각각의 R8은 독립적으로 (C1-C4) 알킬이다.
(12) 한 실시양태에서, B는 페닐이고, Y2는 NR10a이며, Y1은 C(O)이고, R6은 (C1-C4) 알킬이며, 각각의 R7은 독립적으로 (C1-C4) 알킬 또는 (C1-C4) 히드록시알킬이고, Y3은 C(O)NR10b이며, 각각의 R8은 독립적으로 할로겐이다.
(13) 한 실시양태에서, B는 페닐이고, Y2는 NR10a이며, Y1은 C(O)이고, R6은 (C1-C4) 알킬이며, 각각의 R7은 독립적으로 (C1-C4) 알킬이고, Y3은 C(O)NR10b이며, 각각의 R8은 독립적으로 (C1-C4) 알킬 또는 할로겐이다.
(14) 한 실시양태에서, B는 페닐이고, Y2는 NR10a이며, Y1은 C(O)이고, R6은 (C1-C4) 알킬이며, 각각의 R7은 독립적으로 (C1-C4) 알킬이고, Y3은 C(O)NR10b이며, 각각의 R8은 독립적으로 (C1-C4) 알킬이다.
(15) 한 실시양태에서, B는 페닐이고, Y2는 NR10a이며, Y1은 C(O)이고, R6은 (C1-C4) 알킬이며, 각각의 R7은 독립적으로 (C1-C4) 알킬이고, Y3은 C(O)NR10b이며, 각각의 R8은 독립적으로 할로겐이다.
(16) 한 실시양태에서, B는 페닐이고, Y2는 NR10a이며, Y1은 C(O)이고, R6은 (C1-C4) 알킬이며, 각각의 R7은 독립적으로 (C1-C4) 히드록시알킬이고, Y3은 C(O)NR10b이며, 각각의 R8은 독립적으로 (C1-C4) 알킬 또는 할로겐이다.
(17) 한 실시양태에서, B는 페닐이고, Y2는 NR10a이며, Y1은 C(O)이고, R6은 (C1-C4) 알킬이며, 각각의 R7은 독립적으로 (C1-C4) 히드록시알킬이고, Y3은 C(O)NR10b이며, 각각의 R8은 독립적으로 (C1-C4) 알킬이다.
(18) 한 실시양태에서, B는 페닐이고, Y2는 NR10a이며, Y1은 C(O)이고, R6은 (C1-C4) 알킬이며, 각각의 R7은 독립적으로 (C1-C4) 히드록시알킬이고, Y3은 C(O)NR10b이며, 각각의 R8은 독립적으로 할로겐이다.
(19) 한 실시양태에서, B는 페닐이고, Y2는 NR10a이며, Y1은 부재이다.
(20) 한 실시양태에서, B는 페닐이고, Y2는 NR10a이며, Y1은 부재이고, R6은 (C1-C4) 알킬이다.
(21) 한 실시양태에서, B는 페닐이고, Y2는 NR10a이며, Y1은 부재이고, R6은 (C1-C4) 알킬이며, 각각의 R7은 독립적으로 (C1-C4) 알킬 또는 (C1-C4) 히드록시알킬이다.
(22) 한 실시양태에서, B는 페닐이고, Y2는 NR10a이며, Y1은 부재이고, R6은 (C1-C4) 알킬이며, 각각의 R7은 독립적으로 (C1-C4) 알킬이다.
(23) 한 실시양태에서, B는 페닐이고, Y2는 NR10a이며, Y1은 부재이고, R6은 (C1-C4) 알킬이며, 각각의 R7은 독립적으로 (C1-C4) 히드록시알킬이다.
(24) 한 실시양태에서, B는 페닐이고, Y2는 NR10a이며, Y1은 부재이고, R6은 (C1-C4) 알킬이며, 각각의 R7은 독립적으로 (C1-C4) 알킬 또는 (C1-C4) 히드록시알킬이며, Y3은 C(O)NR10b이다.
(25) 한 실시양태에서, B는 페닐이고, Y2는 NR10a이며, Y1은 부재이고, R6은 (C1-C4) 알킬이며, 각각의 R7은 독립적으로 (C1-C4) 알킬이고, Y3은 C(O)NR10b이다.
(26) 한 실시양태에서, B는 페닐이고, Y2는 NR10a이며, Y1은 부재이고, R6은 (C1-C4) 알킬이며, 각각의 R7은 독립적으로 (C1-C4) 히드록시알킬이고, Y3은 C(O)NR10b이다.
(27) 한 실시양태에서, B는 페닐이고, Y2는 NR10a이며, Y1은 부재이고, R6은 (C1-C4) 알킬이며, 각각의 R7은 독립적으로 (C1-C4) 알킬 또는 (C1-C4) 히드록시알킬이고, Y3은 C(O)NR10b이며, 각각의 R8은 독립적으로 (C1-C4) 알킬 또는 할로겐이다.
(28) 한 실시양태에서, B는 페닐이고, Y2는 NR10a이며, Y1은 부재이고, R6은 (C1-C4) 알킬이며, 각각의 R7은 독립적으로 (C1-C4) 알킬 또는 (C1-C4) 히드록시알킬이고, Y3은 C(O)NR10b이며, 각각의 R8은 독립적으로 (C1-C4) 알킬이다.
(29) 한 실시양태에서, B는 페닐이고, Y2는 NR10a이며, Y1은 부재이고, R6은 (C1-C4) 알킬이며, 각각의 R7은 독립적으로 (C1-C4) 알킬 또는 (C1-C4) 히드록시알킬이고, Y3은 C(O)NR10b이며, 각각의 R8은 독립적으로 할로겐이다.
(30) 한 실시양태에서, B는 페닐이고, Y2는 NR10a이며, Y1은 부재이고, R6은 (C1-C4) 알킬이며, 각각의 R7은 독립적으로 (C1-C4) 알킬이고, Y3은 C(O)NR10b이며, 각각의 R8은 독립적으로 (C1-C4) 알킬 또는 할로겐이다.
(31) 한 실시양태에서, B는 페닐이고, Y2는 NR10a이며, Y1은 부재이고, R6은 (C1-C4) 알킬이며, 각각의 R7은 독립적으로 (C1-C4) 알킬이고, Y3은 C(O)NR10b이며, 각각의 R8은 독립적으로 (C1-C4) 알킬이다.
(32) 한 실시양태에서, B는 페닐이고, Y2는 NR10a이며, Y1은 부재이고, R6은 (C1-C4) 알킬이며, 각각의 R7은 독립적으로 (C1-C4) 알킬이고, Y3은 C(O)NR10b이며, 각각의 R8은 독립적으로 할로겐이다.
(33) 한 실시양태에서, B는 페닐이고, Y2는 NR10a이며, Y1은 부재이고, R6은 (C1-C4) 알킬이며, 각각의 R7은 독립적으로 (C1-C4) 히드록시알킬이고, Y3은 C(O)NR10b이며, 각각의 R8은 독립적으로 (C1-C4) 알킬 또는 할로겐이다.
(34) 한 실시양태에서, B는 페닐이고, Y2는 NR10a이며, Y1은 부재이고, R6은 (C1-C4) 알킬이며, 각각의 R7은 독립적으로 (C1-C4) 히드록시알킬이고, Y3은 C(O)NR10b이며, 각각의 R8은 독립적으로 (C1-C4) 알킬이다.
(35) 한 실시양태에서, B는 페닐이고, Y2는 NR10a이며, Y1은 부재이고, R6은 (C1-C4) 알킬이며, 각각의 R7은 독립적으로 (C1-C4) 히드록시알킬이고, Y3은 C(O)NR10b이며, 각각의 R8은 독립적으로 할로겐이다.
(36) 한 실시양태에서, B는 페닐이고, Y2는 NR10a이며, Y1은 C(O)이고, R6은 (C1-C4) 알킬이며, 각각의 R7은 독립적으로 (C1-C4)알킬 또는 (C1-C4)히드록시알킬이고, 각각의 R8은 독립적으로 (C1-C4) 알킬 또는 할로겐이다.
(37) 한 실시양태에서, B는 페닐이고, Y2는 NR10a이며, Y1은 C(O)이고, R6은 (C1-C4) 알킬이며, 각각의 R7은 독립적으로 (C1-C4) 알킬 또는 (C1-C4) 히드록시알킬이고, 각각의 R8은 독립적으로 (C1-C4) 알킬이다.
(38) 한 실시양태에서, B는 페닐이고, Y2는 NR10a이며, Y1은 C(O)이고, R6은 (C1-C4) 알킬이며, 각각의 R7은 독립적으로 (C1-C4) 알킬 또는 (C1-C4) 히드록시알킬이고, 각각의 R8은 독립적으로 할로겐이다.
(39) 한 실시양태에서, B는 페닐이고, Y2는 NR10a이며, Y1은 C(O)이고, R6은 (C1-C4) 알킬이고, 각각의 R7은 독립적으로 (C1-C4) 알킬이며, 각각의 R8은 독립적으로 (C1-C4) 알킬 또는 할로겐이다.
(40) 한 실시양태에서, B는 페닐이고, Y2는 NR10a이며, Y1은 C(O)이고, R6은 (C1-C4) 알킬이며, 각각의 R7은 독립적으로 (C1-C4) 알킬이고, 각각의 R8은 독립적으로 (C1-C4) 알킬이다.
(41) 한 실시양태에서, B는 페닐이고, Y2는 NR10a이며, Y1은 C(O)이고, R6은 (C1-C4) 알킬이고, 각각의 R7은 독립적으로 (C1-C4) 알킬이며, 각각의 R8은 독립적으로 할로겐이다.
(42) 한 실시양태에서, B는 페닐이고, Y2는 NR10a이며, Y1은 C(O)이고, R6은 (C1-C4) 알킬이며, 각각의 R7은 독립적으로 (C1-C4) 히드록시알킬이고, 각각의 R8은 독립적으로 (C1-C4) 알킬 또는 할로겐이다.
(43) 한 실시양태에서, B는 페닐이고, Y2는 NR10a이며, Y1은 C(O)이고, R6은 (C1-C4) 알킬이며, 각각의 R7은 독립적으로 (C1-C4) 히드록시알킬이고, 각각의 R8은 독립적으로 (C1-C4) 알킬이다.
(44) 한 실시양태에서, B는 페닐이고, Y2는 NR10a이며, Y1은 C(O)이고, R6은 (C1-C4) 알킬이며, 각각의 R7은 독립적으로 (C1-C4) 히드록시알킬이고, 각각의 R8은 독립적으로 할로겐이다.
(45) 한 실시양태에서, B는 페닐이고, Y2는 NR10a이며, Y1은 부재이고, R6은 (C1-C4) 알킬이며, 각각의 R7은 독립적으로 (C1-C4) 알킬 또는 (C1-C4) 히드록시알킬이고, 각각의 R8은 독립적으로 (C1-C4) 알킬 또는 할로겐이다.
(46) 한 실시양태에서, B는 페닐이고, Y2는 NR10a이며, Y1은 부재이고, R6은 (C1-C4) 알킬이며, 각각의 R7은 독립적으로 (C1-C4) 알킬 또는 (C1-C4) 히드록시알킬이고, 각각의 R8은 독립적으로 (C1-C4) 알킬이다.
(47) 한 실시양태에서, B는 페닐이고, Y2는 NR10a이며, Y1은 부재이고, R6은 (C1-C4) 알킬이며, 각각의 R7은 독립적으로 (C1-C4) 알킬 또는 (C1-C4) 히드록시알킬이고, 각각의 R8은 독립적으로 할로겐이다.
(48) 한 실시양태에서, B는 페닐이고, Y2는 NR10a이며, Y1은 부재이고, R6은 (C1-C4) 알킬이며, 각각의 R7은 독립적으로 (C1-C4) 알킬이고, 각각의 R8은 독립적으로 (C1-C4) 알킬 또는 할로겐이다.
(49) 한 실시양태에서, B는 페닐이고, Y2는 NR10a이며, Y1은 부재이고, R6은 (C1-C4) 알킬이며, 각각의 R7은 독립적으로 (C1-C4) 알킬이고, 각각의 R8은 독립적으로 (C1-C4) 알킬이다.
(50) 한 실시양태에서, B는 페닐이고, Y2는 NR10a이며, Y1은 부재이고, R6은 (C1-C4) 알킬이며, 각각의 R7은 독립적으로 (C1-C4) 알킬이고, 각각의 R8은 독립적으로 할로겐이다.
(51) 한 실시양태에서, B는 페닐이고, Y2는 NR10a이며, Y1은 부재이고, R6은 (C1-C4) 알킬이며, 각각의 R7은 독립적으로 (C1-C4) 히드록시알킬이고, 각각의 R8은 독립적으로 (C1-C4) 알킬 또는 할로겐이다.
(52) 한 실시양태에서, B는 페닐이고, Y2는 NR10a이며, Y1은 부재이고, R6은 (C1-C4) 알킬이며, 각각의 R7은 독립적으로 (C1-C4) 히드록시알킬이고, 각각의 R8은 독립적으로 (C1-C4) 알킬이다.
(53) 한 실시양태에서, B는 페닐이고, Y2는 NR10a이며, Y1은 부재이고, R6은 (C1-C4) 알킬이며, 각각의 R7은 독립적으로 (C1-C4) 히드록시알킬이고, 각각의 R8은 독립적으로 할로겐이다.
(54) 한 실시양태에서, B, Y1, Y2, Y3, R6, R7, 및 R8은 적용 가능한 경우, 각기 (1)-(53) 중 어느 하나에서 정의된 바와 같고, R10a는 H이다.
(55) 한 실시양태에서, B, Y1, Y2, Y3, R6, R7, 및 R8은 적용 가능한 경우, 각기 (1)-(53) 중 어느 하나에서 정의된 바와 같고, R10b는 H이다.
(56) 한 실시양태에서, B, Y1, Y2, Y3, R6, R7, 및 R8은 적용 가능한 경우, 각기 (1)-(53) 중 어느 하나에서 정의된 바와 같고, R10a는 H이며, R10b는 H이다.
(57) 한 실시양태에서, B는 피리디닐이며 Y2는 NR10a이다.
(58) 한 실시양태에서, B는 피리디닐이며, Y2는 NR10a이고, Y1은 부재이다.
(59) 한 실시양태에서, B는 피리디닐이며, Y2는 NR10a이고, Y1은 부재이며, R6은 (C1-C4) 알킬이다.
(60) 한 실시양태에서, B는 피리디닐이며, Y2는 NR10a이고, Y1은 부재이며, R6은 (C1-C4) 알킬이며, 각각의 R7은 독립적으로 (C1-C4) 알킬 또는 (C1-C4) 히드록시알킬이다.
(61) 한 실시양태에서, B는 피리디닐이며, Y2는 NR10a이고, Y1은 부재이며, R6은 (C1-C4) 알킬이며, 각각의 R7은 독립적으로 (C1-C4) 알킬이다.
(62) 한 실시양태에서, B는 피리디닐이며, Y2는 NR10a이고, Y1은 부재이며, R6은 (C1-C4) 알킬이며, 각각의 R7은 독립적으로 (C1-C4) 히드록시알킬이다.
(63) 한 실시양태에서, B는 피리디닐이며, Y2는 NR10a이고, Y1은 부재이며, R6은 (C1-C4) 알킬이며, 각각의 R7은 독립적으로 (C1-C4) 알킬 또는 (C1-C4) 히드록시알킬이고, Y3은 C(O)NR10b이다.
(64) 한 실시양태에서, B는 피리디닐이며, Y2는 NR10a이고, Y1은 부재이며, R6은 (C1-C4) 알킬이고, 각각의 R7은 독립적으로 (C1-C4) 알킬이며, Y3은 C(O)NR10b이다.
(65) 한 실시양태에서, B는 피리디닐이며, Y2는 NR10a이고, Y1은 부재이며, R6은 (C1-C4) 알킬이며, 각각의 R7은 독립적으로 (C1-C4) 히드록시알킬이고, Y3은 C(O)NR10b이다.
(66) 한 실시양태에서, B는 피리디닐이고, Y2는 NR10a이며, Y1은 부재이고, R6은 (C1-C4) 알킬이며, 각각의 R7은 독립적으로 (C1-C4) 알킬 또는 (C1-C4) 히드록시알킬이고, Y3은 C(O)NR10b이며, 각각의 R8은 독립적으로 (C1-C4) 알킬 또는 할로겐이다.
(67) 한 실시양태에서, B는 피리디닐이고, Y2는 NR10a이며, Y1은 부재이고, R6은 (C1-C4) 알킬이며, 각각의 R7은 독립적으로 (C1-C4) 알킬 또는 (C1-C4) 히드록시알킬이고, Y3은 C(O)NR10b이며, 각각의 R8은 독립적으로 (C1-C4) 알킬이다.
(68) 한 실시양태에서, B는 피리디닐이고, Y2는 NR10a이며, Y1은 부재이고, R6은 (C1-C4) 알킬이며, 각각의 R7은 독립적으로 (C1-C4) 알킬 또는 (C1-C4) 히드록시알킬이고, Y3은 C(O)NR10b이며, 각각의 R8은 독립적으로 할로겐이다.
(69) 한 실시양태에서, B는 피리디닐이고, Y2는 NR10a이며, Y1은 부재이고, R6은 (C1-C4) 알킬이며, 각각의 R7은 독립적으로 (C1-C4) 알킬이고, Y3은 C(O)NR10b이며, 각각의 R8은 독립적으로 (C1-C4) 알킬 또는 할로겐이다.
(70) 한 실시양태에서, B는 피리디닐이고, Y2는 NR10a이며, Y1은 부재이고, R6은 (C1-C4) 알킬이고, 각각의 R7은 독립적으로 (C1-C4) 알킬이며, Y3은 C(O)NR10b이고, 각각의 R8은 독립적으로 (C1-C4) 알킬이다.
(71) 한 실시양태에서, B는 피리디닐이고, Y2는 NR10a이며, Y1은 부재이고, R6은 (C1-C4) 알킬이고, 각각의 R7은 독립적으로 (C1-C4) 알킬이며, Y3은 C(O)NR10b이고, 각각의 R8은 독립적으로 할로겐이다.
(72) 한 실시양태에서, B는 피리디닐이고, Y2는 NR10a이며, Y1은 부재이고, R6은 (C1-C4) 알킬이고, 각각의 R7은 독립적으로 (C1-C4) 히드록시알킬이며, Y3은 C(O)NR10b이고, 각각의 R8은 독립적으로 (C1-C4) 알킬 또는 할로겐이다.
(73) 한 실시양태에서, B는 피리디닐이고, Y2는 NR10a이며, Y1은 부재이고, R6은 (C1-C4) 알킬이고, 각각의 R7은 독립적으로 (C1-C4) 히드록시알킬이며, Y3은 C(O)NR10b이고, 각각의 R8은 독립적으로 (C1-C4) 알킬이다.
(74) 한 실시양태에서, B는 피리디닐이고, Y2는 NR10a이며, Y1은 부재이고, R6은 (C1-C4) 알킬이고, 각각의 R7은 독립적으로 (C1-C4) 히드록시알킬이며, Y3은 C(O)NR10b이고, 각각의 R8은 독립적으로 할로겐이다.
(75) 한 실시양태에서, B는 피리디닐이고, Y2는 NR10a이며, Y1은 부재이고, R6은 (C1-C4) 알킬이며, 각각의 R7은 독립적으로 (C1-C4) 알킬 또는 (C1-C4) 히드록시알킬이고, 각각의 R8은 독립적으로 (C1-C4) 알킬 또는 할로겐이다.
(76) 한 실시양태에서, B는 피리디닐이고, Y2는 NR10a이며, Y1은 부재이고, R6은 (C1-C4) 알킬이고, 각각의 R7은 독립적으로 (C1-C4) 알킬 또는 (C1-C4) 히드록시알킬이며, 각각의 R8은 독립적으로 (C1-C4) 알킬이다.
(77) 한 실시양태에서, B는 피리디닐이고, Y2는 NR10a이며, Y1은 부재이고, R6은 (C1-C4) 알킬이고, 각각의 R7은 독립적으로 (C1-C4) 알킬 또는 (C1-C4) 히드록시알킬이며, 각각의 R8은 독립적으로 할로겐이다.
(78) 한 실시양태에서, B는 피리디닐이고, Y2는 NR10a이며, Y1은 부재이고, R6은 (C1-C4) 알킬이며, 각각의 R7은 독립적으로 (C1-C4) 알킬이고, 각각의 R8은 독립적으로 (C1-C4) 알킬 또는 할로겐이다.
(79) 한 실시양태에서, B는 피리디닐이고, Y2는 NR10a이며, Y1은 부재이고, R6은 (C1-C4) 알킬이며, 각각의 R7은 독립적으로 (C1-C4) 알킬이고, 각각의 R8은 독립적으로 (C1-C4) 알킬이다.
(80) 한 실시양태에서, B는 피리디닐이고, Y2는 NR10a이며, Y1은 부재이고, R6은 (C1-C4) 알킬이고, 각각의 R7은 독립적으로 (C1-C4) 알킬이며, 각각의 R8은 독립적으로 할로겐이다.
(81) 한 실시양태에서, B는 피리디닐이고, Y2는 NR10a이며, Y1은 부재이고, R6은 (C1-C4) 알킬이며, 각각의 R7은 독립적으로 (C1-C4) 히드록시알킬이고, 각각의 R8은 독립적으로 (C1-C4) 알킬 또는 할로겐이다.
(82) 한 실시양태에서, B는 피리디닐이고, Y2는 NR10a이며, Y1은 부재이고, R6은 (C1-C4) 알킬이며, 각각의 R7은 독립적으로 (C1-C4) 히드록시알킬이고, 각각의 R8은 독립적으로 (C1-C4) 알킬이다.
(83) 한 실시양태에서, B는 피리디닐이고, Y2는 NR10a이며, Y1은 부재이고, R6은 (C1-C4) 알킬이며, 각각의 R7은 독립적으로 (C1-C4) 히드록시알킬이고, 각각의 R8은 독립적으로 할로겐이다.
(84) 한 실시양태에서, B는 피리디닐이고, Y2는 NR10a이며, Y1은 C(O)이다
(85) 한 실시양태에서, B는 피리디닐이고, Y2는 NR10a이며, Y1은 C(O)이고, R6은 (C1-C4) 알킬이다.
(86) 한 실시양태에서, B는 피리디닐이고, Y2는 NR10a이며, Y1은 C(O)이고, R6은 (C1-C4) 알킬이며, 각각의 R7은 독립적으로 (C1-C4) 알킬 또는 (C1-C4) 히드록시알킬이다.
(87) 한 실시양태에서, B는 피리디닐이고, Y2는 NR10a이며, Y1은 C(O)이고, R6은 (C1-C4) 알킬이며, 각각의 R7은 독립적으로 (C1-C4) 알킬이다.
(88) 한 실시양태에서, B는 피리디닐이고, Y2는 NR10a이며, Y1은 C(O)이고, R6은 (C1-C4) 알킬이며, 각각의 R7은 독립적으로 (C1-C4) 히드록시알킬이다.
(89) 한 실시양태에서, B는 피리디닐이고, Y2는 NR10a이며, Y1은 C(O)이고, R6은 (C1-C4) 알킬이며, 각각의 R7은 독립적으로 (C1-C4) 알킬 또는 (C1-C4) 히드록시알킬이고, Y3은 C(O)NR10b이다.
(90) 한 실시양태에서, B는 피리디닐이고, Y2는 NR10a이며, Y1은 C(O)이고, R6은 (C1-C4) 알킬이며, 각각의 R7은 독립적으로 (C1-C4) 알킬이고, Y3은 C(O)NR10b이다.
(91) 한 실시양태에서, B는 피리디닐이고, Y2는 NR10a이며, Y1은 C(O)이고, R6은 (C1-C4) 알킬이며, 각각의 R7은 독립적으로 (C1-C4) 히드록시알킬이고, Y3은 C(O)NR10b이다.
(92) 한 실시양태에서, B는 피리디닐이고, Y2는 NR10a이며, Y1은 C(O)이고, R6은 (C1-C4) 알킬이며, 각각의 R7은 독립적으로 (C1-C4) 알킬 또는 (C1-C4) 히드록시알킬이고, Y3은 C(O)NR10b이며, 각각의 R8은 독립적으로 (C1-C4) 알킬 또는 할로겐이다.
(93) 한 실시양태에서, B는 피리디닐이고, Y2는 NR10a이며, Y1은 C(O)이고, R6은 (C1-C4) 알킬이며, 각각의 R7은 독립적으로 (C1-C4) 알킬 또는 (C1-C4) 히드록시알킬이고, Y3은 C(O)NR10b이며, 각각의 R8은 독립적으로 (C1-C4) 알킬이다.
(94) 한 실시양태에서, B는 피리디닐이고, Y2는 NR10a이며, Y1은 C(O)이고, R6은 (C1-C4) 알킬이며, 각각의 R7은 독립적으로 (C1-C4) 알킬 또는 (C1-C4) 히드록시알킬이고, Y3은 C(O)NR10b이며, 각각의 R8은 독립적으로 할로겐이다.
(95) 한 실시양태에서, B는 피리디닐이고, Y2는 NR10a이며, Y1은 C(O)이고, R6은 (C1-C4) 알킬이며, 각각의 R7은 독립적으로 (C1-C4) 알킬이고, Y3은 C(O)NR10b이며, 각각의 R8은 독립적으로 (C1-C4) 알킬 또는 할로겐이다.
(96) 한 실시양태에서, B는 피리디닐이고, Y2는 NR10a이며, Y1은 C(O)이고, R6은 (C1-C4) 알킬이며, 각각의 R7은 독립적으로 (C1-C4) 알킬이고, Y3은 C(O)NR10b이며, 각각의 R8은 독립적으로 (C1-C4) 알킬이다.
(97) 한 실시양태에서, B는 피리디닐이고, Y2는 NR10a이며, Y1은 C(O)이고, R6은 (C1-C4) 알킬이며, 각각의 R7은 독립적으로 (C1-C4) 알킬이고, Y3은 C(O)NR10b이며, 각각의 R8은 독립적으로 할로겐이다.
(98) 한 실시양태에서, B는 피리디닐이고, Y2는 NR10a이며, Y1은 C(O)이고, R6은 (C1-C4) 알킬이며, 각각의 R7은 독립적으로 (C1-C4) 히드록시알킬이고, Y3은 C(O)NR10b이며, 각각의 R8은 독립적으로 (C1-C4) 알킬 또는 할로겐이다.
(99) 한 실시양태에서, B는 피리디닐이고, Y2는 NR10a이며, Y1은 C(O)이고, R6은 (C1-C4) 알킬이며, 각각의 R7은 독립적으로 (C1-C4) 히드록시알킬이고, Y3은 C(O)NR10b이며, 각각의 R8은 독립적으로 (C1-C4) 알킬이다.
(100) 한 실시양태에서, B는 피리디닐이고, Y2는 NR10a이며, Y1은 C(O)이고, R6은 (C1-C4) 알킬이며, 각각의 R7은 독립적으로 (C1-C4) 히드록시알킬이고, Y3은 C(O)NR10b이며, 각각의 R8은 독립적으로 할로겐이다.
(101) 한 실시양태에서, B는 피리디닐이고, Y2는 NR10a이며, Y1은 C(O)이고, R6은 (C1-C4) 알킬이며, 각각의 R7은 독립적으로 (C1-C4) 알킬 또는 (C1-C4) 히드록시알킬이고, 각각의 R8은 독립적으로 (C1-C4) 알킬 또는 할로겐이다.
(102) 한 실시양태에서, B는 피리디닐이고, Y2는 NR10a이며, Y1은 C(O)이고, R6은 (C1-C4) 알킬이며, 각각의 R7은 독립적으로 (C1-C4) 알킬 또는 (C1-C4) 히드록시알킬이고, 각각의 R8은 독립적으로 (C1-C4) 알킬이다.
(103) 한 실시양태에서, B는 피리디닐이고, Y2는 NR10a이며, Y1은 C(O)이고, R6은 (C1-C4) 알킬이며, 각각의 R7은 독립적으로 (C1-C4) 알킬 또는 (C1-C4) 히드록시알킬이고, 각각의 R8은 독립적으로 할로겐이다.
(104) 한 실시양태에서, B는 피리디닐이고, Y2는 NR10a이며, Y1은 C(O)이고, R6은 (C1-C4) 알킬이며, 각각의 R7은 독립적으로 (C1-C4) 알킬이고, 각각의 R8은 독립적으로 (C1-C4) 알킬 또는 할로겐이다.
(105) 한 실시양태에서, B는 피리디닐이고, Y2는 NR10a이며, Y1은 C(O)이고, R6은 (C1-C4) 알킬이며, 각각의 R7은 독립적으로 (C1-C4) 알킬이고, 각각의 R8은 독립적으로 (C1-C4) 알킬이다.
(106) 한 실시양태에서, B는 피리디닐이고, Y2는 NR10a이며, Y1은 C(O)이고, R6은 (C1-C4) 알킬이며, 각각의 R7은 독립적으로 (C1-C4) 알킬이고, 각각의 R8은 독립적으로 할로겐이다.
(107) 한 실시양태에서, B는 피리디닐이고, Y2는 NR10a이며, Y1은 C(O)이고, R6은 (C1-C4) 알킬이며, 각각의 R7은 독립적으로 (C1-C4) 히드록시알킬이고, 각각의 R8은 독립적으로 (C1-C4) 알킬 또는 할로겐이다.
(108) 한 실시양태에서, B는 피리디닐이고, Y2는 NR10a이며, Y1은 C(O)이고, R6은 (C1-C4) 알킬이며, 각각의 R7은 독립적으로 (C1-C4) 히드록시알킬이고, 각각의 R8은 독립적으로 (C1-C4) 알킬이다.
(109) 한 실시양태에서, B는 피리디닐이고, Y2는 NR10a이며, Y1은 C(O)이고, R6은 (C1-C4) 알킬이며, 각각의 R7은 독립적으로 (C1-C4) 히드록시알킬이고, 각각의 R8은 독립적으로 할로겐이다.
(110) 한 실시양태에서, B, Y1, Y2, Y3, R6, R7, 및 R8은 적용 가능한 경우, 각기 (57)-(109) 중 어느 하나에서 정의된 바와 같고, R10a는 H이다.
(111) 한 실시양태에서, B, Y1, Y2, Y3, R6, R7, 및 R8은 적용 가능한 경우, 각기 (57)-(109) 중 어느 하나에서 정의된 바와 같고, R10b는 H이다.
(112) 한 실시양태에서, B, Y1, Y2, Y3, R6, R7, 및 R8은 적용 가능한 경우, 각기 (57)-(109) 중 어느 하나에서 정의된 바와 같고, R10a는 H이고, R10b는 H이다.
(113) 한 실시양태에서, B는 피리디닐이고 R6은 메틸이다.
(114) 한 실시양태에서, B는 페닐이고 R6은 메틸이다.
(115) 한 실시양태에서, R6은 메틸이고 Y2는 NR10a이다.
(116) 한 실시양태에서, B는 피리디닐이고 Y1은 부재이다.
(117) 한 실시양태에서, B는 페닐이고 Y1은 부재이다.
(118) 한 실시양태에서, B는 피리디닐이고 Y1은 C(O)이다.
(119) 한 실시양태에서, B는 페닐이고 Y1은 C(O)이다.
(120) 한 실시양태에서, B는 피리디닐이고 Y3은 C(O)NR10b이다.
(121) 한 실시양태에서, B는 페닐이고 Y3은 C(O)NR10b이다.
(122) 한 실시양태에서, B, Y1, Y2, Y3, R6, R7, R8, R10a, 및 R10b는 적용 가능한 경우, 각기 (1)-(121) 중 어느 하나에서 정의된 바와 같고, o1은 0이다.
(123) 한 실시양태에서, B, Y1, Y2, Y3, R6, R7, R8, R10a, 및 R10b는 적용 가능한 경우, 각기 (1)-(121) 중 어느 하나에서 정의된 바와 같고, o1은 1이다.
(124) 한 실시양태에서, B, Y1, Y2, Y3, R6, R7, R8, R10a, 및 R10b는 적용 가능한 경우, 각기 (1)-(121) 중 어느 하나에서 정의된 바와 같고, o1은 2이다.
(125) 한 실시양태에서, B, Y1, Y2, Y3, R6, R7, R8, R10a, 및 R10b는 적용 가능한 경우, 각기 (1)-(121) 중 어느 하나에서 정의된 바와 같고, o1은 2이며, R5는 (C1-C4) 알킬 또는 옥소이다.
(126) 한 실시양태에서, B, Y1, Y2, Y3, R6, R7, R8, R10a, 및 R10b는 적용 가능한 경우, 각기 (1)-(121) 중 어느 하나에서 정의된 바와 같고, o2는 1이다.
(127) 한 실시양태에서, B, Y1, Y2, Y3, R6, R7, R8, R10a, 및 R10b는 적용 가능한 경우, 각기 (1)-(121) 중 어느 하나에서 정의된 바와 같고, o2는 2이다.
(128) 한 실시양태에서, B, Y1, Y2, Y3, R6, R7, R8, R10a, 및 R10b는 적용 가능한 경우, 각기 (1)-(121) 중 어느 하나에서 정의된 바와 같고, o1은 0이고 o2는 1이다.
(129) 한 실시양태에서, B, Y1, Y2, Y3, R6, R7, R8, R10a, 및 R10b는 적용 가능한 경우, 각기 (1)-(121) 중 어느 하나에서 정의된 바와 같고, o1은 1이고 o2는 1이다.
(130) 한 실시양태에서, B, Y1, Y2, Y3, R6, R7, R8, R10a, 및 R10b는 적용 가능한 경우, 각기 (1)-(121) 중 어느 하나에서 정의된 바와 같고, o1은 2이고 o2는 1이다.
(131) 한 실시양태에서, B, Y1, Y2, Y3, R5, R6, R7, R8, R10a, R10b, o1, 및 o2는 적용 가능한 경우, 각기 (1)-(130) 중 어느 하나에서 정의된 바와 같고, Y1은 Y4에 결합된다.
한 실시양태에서, 화학식 TL-I의 화합물은 하기 화학식 TL-Ia의 화합물이다:
Figure pct00027
식 중, B, Y1, Y2, Y4, R5, R6, R7, R8, R10b, o1, o2, 및 o3은 각기 화학식 TL-I에서 상기 정의된 바와 같다.
화학식 TL-Ia의 표적화 리간드에 대하여,
(1) 한 실시양태에서, B는 페닐이다.
(2) 한 실시양태에서, B는 페닐이고, Y1은 C(O)이다.
(3) 한 실시양태에서, B는 페닐이고, Y1은 C(O)이며, R6은 (C1-C4) 알킬이다.
(4) 한 실시양태에서, B는 페닐이고, Y1은 C(O)이며, R6은 (C1-C4) 알킬이고, 각각의 R7은 독립적으로 (C1-C4) 알킬 또는 (C1-C4) 히드록시알킬이다.
(5) 한 실시양태에서, B는 페닐이고, Y1은 C(O)이며, R6은 (C1-C4) 알킬이고, 각각의 R7은 독립적으로 (C1-C4) 알킬이다.
(6) 한 실시양태에서, B는 페닐이고, Y1은 C(O)이며, R6은 (C1-C4) 알킬이고, 각각의 R7은 독립적으로 (C1-C4) 히드록시알킬이다.
(7) 한 실시양태에서, B는 페닐이고, Y1은 C(O)이며, R6은 (C1-C4) 알킬이고, 각각의 R7은 독립적으로 (C1-C4) 알킬 또는 (C1-C4) 히드록시알킬이며, 각각의 R8은 독립적으로 (C1-C4) 알킬 또는 할로겐이다.
(8) 한 실시양태에서, B는 페닐이고, Y1은 C(O)이며, R6은 (C1-C4) 알킬이고, 각각의 R7은 독립적으로 (C1-C4) 알킬 또는 (C1-C4) 히드록시알킬이며, 각각의 R8은 독립적으로 (C1-C4) 알킬이다.
(9) 한 실시양태에서, B는 페닐이고, Y1은 C(O)이며, R6은 (C1-C4) 알킬이고, 각각의 R7은 독립적으로 (C1-C4) 알킬 또는 (C1-C4) 히드록시알킬이며, 각각의 R8은 독립적으로 할로겐이다.
(10) 한 실시양태에서, B는 페닐이고, Y1은 C(O)이며, R6은 (C1-C4) 알킬이고, 각각의 R7은 독립적으로 (C1-C4) 알킬이며, 각각의 R8은 독립적으로 (C1-C4) 알킬 또는 할로겐이다.
(11) 한 실시양태에서, B는 페닐이고, Y1은 C(O)이며, R6은 (C1-C4) 알킬이고, 각각의 R7은 독립적으로 (C1-C4) 알킬이며, 각각의 R8은 독립적으로 (C1-C4) 알킬이다.
(12) 한 실시양태에서, B는 페닐이고, Y1은 C(O)이며, R6은 (C1-C4) 알킬이고, 각각의 R7은 독립적으로 (C1-C4) 알킬이며, 각각의 R8은 독립적으로 할로겐이다.
(13) 한 실시양태에서, B는 페닐이고, Y1은 C(O)이며, R6은 (C1-C4) 알킬이고, 각각의 R7은 독립적으로 (C1-C4) 히드록시알킬이며, 각각의 R8은 독립적으로 (C1-C4) 알킬 또는 할로겐이다.
(14) 한 실시양태에서, B는 페닐이고, Y1은 C(O)이며, R6은 (C1-C4) 알킬이고, 각각의 R7은 독립적으로 (C1-C4) 히드록시알킬이며, 각각의 R8은 독립적으로 (C1-C4) 알킬이다.
(15) 한 실시양태에서, B는 페닐이고, Y1은 C(O)이며, R6은 (C1-C4) 알킬이고, 각각의 R7은 독립적으로 (C1-C4) 히드록시알킬이며, 각각의 R8은 독립적으로 할로겐이다.
(16) 한 실시양태에서, B는 페닐이고, Y1은 부재이다.
(17) 한 실시양태에서, B는 페닐이고, Y1은 부재이며, R6은 (C1-C4) 알킬이다.
(18) 한 실시양태에서, B는 페닐이고, Y1은 부재이며, R6은 (C1-C4) 알킬이고, 각각의 R7은 독립적으로 (C1-C4) 알킬 또는 (C1-C4) 히드록시알킬이다.
(19) 한 실시양태에서, B는 페닐이고, Y1은 부재이며, R6은 (C1-C4) 알킬이고, 각각의 R7은 독립적으로 (C1-C4) 알킬이다.
(20) 한 실시양태에서, B는 페닐이고, Y1은 부재이며, R6은 (C1-C4) 알킬이고, 각각의 R7은 독립적으로 (C1-C4) 히드록시알킬이다.
(21) 한 실시양태에서, B는 페닐이고, Y1은 부재이며, R6은 (C1-C4) 알킬이고, 각각의 R7은 독립적으로 (C1-C4) 알킬 또는 (C1-C4) 히드록시알킬이며, 각각의 R8은 독립적으로 (C1-C4) 알킬 또는 할로겐이다.
(22) 한 실시양태에서, B는 페닐이고, Y1은 부재이며, R6은 (C1-C4) 알킬이고, 각각의 R7은 독립적으로 (C1-C4) 알킬 또는 (C1-C4) 히드록시알킬이며, 각각의 R8은 독립적으로 (C1-C4) 알킬이다.
(23) 한 실시양태에서, B는 페닐이고, Y1은 부재이며, R6은 (C1-C4) 알킬이고, 각각의 R7은 독립적으로 (C1-C4) 알킬 또는 (C1-C4) 히드록시알킬이며, 각각의 R8은 독립적으로 할로겐이다.
(24) 한 실시양태에서, B는 페닐이고, Y1은 부재이며, R6은 (C1-C4) 알킬이고, 각각의 R7은 독립적으로 (C1-C4) 알킬이며, 각각의 R8은 독립적으로 (C1-C4) 알킬 또는 할로겐이다.
(25) 한 실시양태에서, B는 페닐이고, Y1은 부재이며, R6은 (C1-C4) 알킬이고, 각각의 R7은 독립적으로 (C1-C4) 알킬이며, 각각의 R8은 독립적으로 (C1-C4) 알킬이다.
(26) 한 실시양태에서, B는 페닐이고, Y1은 부재이며, R6은 (C1-C4) 알킬이고, 각각의 R7은 독립적으로 (C1-C4) 알킬이며, 각각의 R8은 독립적으로 할로겐이다.
(27) 한 실시양태에서, B는 페닐이고, Y1은 부재이며, R6은 (C1-C4) 알킬이고, 각각의 R7은 독립적으로 (C1-C4) 히드록시알킬이며, 각각의 R8은 독립적으로 (C1-C4) 알킬 또는 할로겐이다.
(28) 한 실시양태에서, B는 페닐이고, Y1은 부재이며, R6은 (C1-C4) 알킬이고, 각각의 R7은 독립적으로 (C1-C4) 히드록시알킬이며, 각각의 R8은 독립적으로 (C1-C4) 알킬 이다.
(29) 한 실시양태에서, B는 페닐이고, Y1은 부재이며, R6은 (C1-C4) 알킬이고, 각각의 R7은 독립적으로 (C1-C4) 히드록시알킬이며, 각각의 R8은 독립적으로 할로겐이다.
(30) 한 실시양태에서, B, Y1, R6, R7, 및 R8은 적용 가능한 경우, 각기 (1)-(29) 중 어느 하나에서 정의된 바와 같고, Y2는 NR10a이다.
(31) 한 실시양태에서, B, Y1, R6, R7, 및 R8은 적용 가능한 경우, 각기 (1)-(29) 중 어느 하나에서 정의된 바와 같고, Y2는 O이다.
(32) 한 실시양태에서, B, Y1, R6, R7, 및 R8은 적용 가능한 경우, 각기 (1)-(29) 중 어느 하나에서 정의된 바와 같고, R10a는 H이다.
(33) 한 실시양태에서, B, Y1, R6, R7, 및 R8은 적용 가능한 경우, 각기 (1)-(29) 중 어느 하나에서 정의된 바와 같고, R10b는 H이다.
(34) 한 실시양태에서, B, Y1, R6, R7, 및 R8은 적용 가능한 경우, 각기 (1)-(29) 중 어느 하나에서 정의된 바와 같고, Y2는 NR10a이고 R10a는 H이다.
(35) 한 실시양태에서, B는 피리디닐이다.
(36) 한 실시양태에서, B는 피리디닐이고, Y1은 C(O)이다.
(37) 한 실시양태에서, B는 피리디닐이고, Y1은 C(O)이며, R6은 (C1-C4) 알킬이다.
(38) 한 실시양태에서, B는 피리디닐이고, Y1은 C(O)이며, R6은 (C1-C4) 알킬이고, 각각의 R7은 독립적으로 (C1-C4) 알킬 또는 (C1-C4) 히드록시알킬이다.
(39) 한 실시양태에서, B는 피리디닐이고, Y1은 C(O)이며, R6은 (C1-C4) 알킬이고, 각각의 R7은 독립적으로 (C1-C4) 알킬이다.
(40) 한 실시양태에서, B는 피리디닐이고, Y1은 C(O)이며, R6은 (C1-C4) 알킬이고, 각각의 R7은 독립적으로 (C1-C4) 히드록시알킬이다.
(41) 한 실시양태에서, B는 피리디닐이고, Y1은 C(O)이며, R6은 (C1-C4) 알킬이고, 각각의 R7은 독립적으로 (C1-C4) 알킬 또는 (C1-C4) 히드록시알킬이며, 각각의 R8은 독립적으로 (C1-C4) 알킬 또는 할로겐이다.
(42) 한 실시양태에서, B는 피리디닐이고, Y1은 C(O)이며, R6은 (C1-C4) 알킬이고, 각각의 R7은 독립적으로 (C1-C4) 알킬 또는 (C1-C4) 히드록시알킬이며, 각각의 R8은 독립적으로 (C1-C4) 알킬이다.
(43) 한 실시양태에서, B는 피리디닐이고, Y1은 C(O)이며, R6은 (C1-C4) 알킬이고, 각각의 R7은 독립적으로 (C1-C4) 알킬 또는 (C1-C4) 히드록시알킬이며, 각각의 R8은 독립적으로 할로겐이다.
(44) 한 실시양태에서, B는 피리디닐이고, Y1은 C(O)이며, R6은 (C1-C4) 알킬이고, 각각의 R7은 독립적으로 (C1-C4) 알킬이며, 각각의 R8은 독립적으로 (C1-C4) 알킬 또는 할로겐이다.
(45) 한 실시양태에서, B는 피리디닐이고, Y1은 C(O)이며, R6은 (C1-C4) 알킬이고, 각각의 R7은 독립적으로 (C1-C4) 알킬이며, 각각의 R8은 독립적으로 (C1-C4) 알킬이다.
(46) 한 실시양태에서, B는 피리디닐이고, Y1은 C(O)이며, R6은 (C1-C4) 알킬이고, 각각의 R7은 독립적으로 (C1-C4) 알킬이며, 각각의 R8은 독립적으로 할로겐이다.
(47) 한 실시양태에서, B는 피리디닐이고, Y1은 C(O)이며, R6은 (C1-C4) 알킬이고, 각각의 R7은 독립적으로 (C1-C4) 히드록시알킬이며, 각각의 R8은 독립적으로 (C1-C4) 알킬 또는 할로겐이다.
(48) 한 실시양태에서, B는 피리디닐이고, Y1은 C(O)이며, R6은 (C1-C4) 알킬이고, 각각의 R7은 독립적으로 (C1-C4) 히드록시알킬이며, 각각의 R8은 독립적으로 (C1-C4) 알킬이다.
(49) 한 실시양태에서, B는 피리디닐이고, Y1은 C(O)이며, R6은 (C1-C4) 알킬이고, 각각의 R7은 독립적으로 (C1-C4) 히드록시알킬이며, 각각의 R8은 독립적으로 할로겐이다.
(50) 한 실시양태에서, B는 피리디닐이고, Y1은 부재이다.
(51) 한 실시양태에서, B는 피리디닐이고, Y1은 부재이며, R6은 (C1-C4) 알킬이다.
(52) 한 실시양태에서, B는 피리디닐이고, Y1은 부재이며, R6은 (C1-C4) 알킬이고, 각각의 R7은 독립적으로 (C1-C4) 알킬 또는 (C1-C4) 히드록시알킬이다.
(53) 한 실시양태에서, B는 피리디닐이고, Y1은 부재이며, R6은 (C1-C4) 알킬이고, 각각의 R7은 독립적으로 (C1-C4) 알킬이다.
(54) 한 실시양태에서, B는 피리디닐이고, Y1은 부재이며, R6은 (C1-C4) 알킬이고, 각각의 R7은 독립적으로 (C1-C4) 히드록시알킬이다.
(55) 한 실시양태에서, B는 피리디닐이고, Y1은 부재이며, R6은 (C1-C4) 알킬이고, 각각의 R7은 독립적으로 (C1-C4) 알킬 또는 (C1-C4) 히드록시알킬이고, 각각의 R8은 독립적으로 (C1-C4) 알킬 또는 할로겐이다.
(56) 한 실시양태에서, B는 피리디닐이고, Y1은 부재이며, R6은 (C1-C4) 알킬이고, 각각의 R7은 독립적으로 (C1-C4) 알킬 또는 (C1-C4) 히드록시알킬이고, 각각의 R8은 독립적으로 (C1-C4) 알킬이다.
(57) 한 실시양태에서, B는 피리디닐이고, Y1은 부재이며, R6은 (C1-C4) 알킬이고, 각각의 R7은 독립적으로 (C1-C4) 알킬 또는 (C1-C4) 히드록시알킬이고, 각각의 R8은 독립적으로 할로겐이다.
(58) 한 실시양태에서, B는 피리디닐이고, Y1은 부재이며, R6은 (C1-C4) 알킬이고, 각각의 R7은 독립적으로 (C1-C4) 알킬이고, 각각의 R8은 독립적으로 (C1-C4) 알킬 또는 할로겐이다.
(59) 한 실시양태에서, B는 피리디닐이고, Y1은 부재이며, R6은 (C1-C4) 알킬이고, 각각의 R7은 독립적으로 (C1-C4) 알킬이고, 각각의 R8은 독립적으로 (C1-C4) 알킬이다.
(60) 한 실시양태에서, B는 피리디닐이고, Y1은 부재이며, R6은 (C1-C4) 알킬이고, 각각의 R7은 독립적으로 (C1-C4) 알킬이고, 각각의 R8은 독립적으로 할로겐이다.
(61) 한 실시양태에서, B는 피리디닐이고, Y1은 부재이며, R6은 (C1-C4) 알킬이고, 각각의 R7은 독립적으로 (C1-C4) 히드록시알킬이고, 각각의 R8은 독립적으로 (C1-C4) 알킬 또는 할로겐이다.
(62) 한 실시양태에서, B는 피리디닐이고, Y1은 부재이며, R6은 (C1-C4) 알킬이고, 각각의 R7은 독립적으로 (C1-C4) 히드록시알킬이고, 각각의 R8은 독립적으로 (C1-C4) 알킬이다.
(63) 한 실시양태에서, B는 피리디닐이고, Y1은 부재이며, R6은 (C1-C4) 알킬이고, 각각의 R7은 독립적으로 (C1-C4) 히드록시알킬이고, 각각의 R8은 독립적으로 할로겐이다.
(64) 한 실시양태에서, B, Y1, R6, R7, 및 R8은 적용 가능한 경우, 각기 (35)-(63) 중 어느 하나에서 정의된 바와 같고, Y2는 NR10a이다.
(65) 한 실시양태에서, B, Y1, R6, R7, 및 R8은 적용 가능한 경우, 각기 (35)-(63) 중 어느 하나에서 정의된 바와 같고, Y2는 O이다.
(66) 한 실시양태에서, B, Y1, R6, R7, 및 R8은 적용 가능한 경우, 각기 (35)-(63) 중 어느 하나에서 정의된 바와 같고, R10a는 H이다.
(67) 한 실시양태에서, B, Y1, R6, R7, 및 R8은 적용 가능한 경우, 각기 (35)-(63) 중 어느 하나에서 정의된 바와 같고, R10b는 H이다.
(68) 한 실시양태에서, B, Y1, R6, R7, 및 R8은 적용 가능한 경우, 각기 (35)-(63) 중 어느 하나에서 정의된 바와 같고, Y2는 NR10a이며 R10a는 H이다.
(69) 한 실시양태에서, B는 피리디닐이고 R6은 메틸이다.
(70) 한 실시양태에서, B는 페닐이고 R6은 메틸이다.
(71) 한 실시양태에서, R6은 메틸이고 Y1은 부재이다.
(72) 한 실시양태에서, R6은 메틸이고 Y1은 C(O)이다.
(73) 한 실시양태에서, R6은 메틸이고 Y2는 NR10a이다.
(74) 한 실시양태에서, B, Y1, Y2, R6, R7, R8, R10a, 및 R10b는 적용 가능한 경우, 각기 (1)-(73) 중 어느 하나에서 정의된 바와 같고, o1은 0이다.
(75) 한 실시양태에서, B, Y1, Y2, R6, R7, R8, R10a, 및 R10b는 적용 가능한 경우, 각기 (1)-(73) 중 어느 하나에서 정의된 바와 같고, o1은 1이다.
(76) 한 실시양태에서, B, Y1, Y2, R6, R7, R8, R10a, 및 R10b는 적용 가능한 경우, 각기 (1)-(73) 중 어느 하나에서 정의된 바와 같고, o1은 2이다.
(77) 한 실시양태에서, B, Y1, Y2, R6, R7, R8, R10a, 및 R10b는 적용 가능한 경우, 각기 (1)-(73) 중 어느 하나에서 정의된 바와 같고, o3은 1이다.
(78) 한 실시양태에서, B, Y1, Y2, R6, R7, R8, R10a, 및 R10b는 적용 가능한 경우, 각기 (1)-(73) 중 어느 하나에서 정의된 바와 같고, o3은 1이다.
(79) 한 실시양태에서, B, Y1, Y2, R6, R7, R8, R10a, 및 R10b는 적용 가능한 경우, 각기 (1)-(73) 중 어느 하나에서 정의된 바와 같고, o1은 0이며 o2는 1이다.
(80) 한 실시양태에서, B, Y1, Y2, R6, R7, R8, R10a, 및 R10b는 적용 가능한 경우, 각기 (1)-(73) 중 어느 하나에서 정의된 바와 같고, o2는 1이며 o3은 1이다.
(81) 한 실시양태에서, B, Y1, Y2, R6, R7, R8, R10a, 및 R10b는 적용 가능한 경우, 각기 (1)-(73) 중 어느 하나에서 정의된 바와 같고, o1은 0이며, o2는 1이고, o3은 1이다.
(82) 한 실시양태에서, B, Y1, Y2, R6, R7, R8, R10a, 및 R10b는 적용 가능한 경우, 각기 (1)-(73) 중 어느 하나에서 정의된 바와 같고, o1은 2이며, R5는 (C1-C4) 알킬 또는 옥소이다.
(83) 한 실시양태에서, B, Y1, Y2, R5, R6, R7, R8, R10a, R10b, o1, 및 o2는 적용 가능한 경우, 각기 (1)-(82) 중 어느 하나에서 정의된 바와 같고, Y1은 Y4에 결합된다.
B, Y1, Y2, R5, R6, R7, R8, R10a, R10b, o1, o2, 및 o3은 화학식 TL-I 또는 TL-Ia에서 상기 기재된 바와 같은 임의의 기 및 조합으로부터 각기 선택될 수 있다.
한 실시양태에서, 화학식 TL-I의 화합물은 하기 화학식 TL-Ib 또는 TL-Ic의 화합물이다:
Figure pct00028
, 또는
Figure pct00029
식 중, Y1, Y4, R5, R6, R7, R8, R10a, R10b, o1, o2, 및 o3은 각기 화학식 TL-I에서 상기 정의된 바와 같다.
화학식 TL-Ib 및 TL-Ic의 표적화 리간드에 대하여,
(1) 한 실시양태에서, Y1은 C(O)이다.
(2) 한 실시양태에서, Y1은 C(O)이고, R6은 (C1-C4) 알킬이다.
(3) 한 실시양태에서, Y1은 C(O)이고, R6은 (C1-C4) 알킬이며, 각각의 R7은 독립적으로 (C1-C4) 알킬 또는 (C1-C4) 히드록시알킬이다.
(4) 한 실시양태에서, Y1은 C(O)이고, R6은 (C1-C4) 알킬이며, 각각의 R7은 독립적으로 (C1-C4) 알킬이다.
(5) 한 실시양태에서, Y1은 C(O)이고, R6은 (C1-C4) 알킬이며, 각각의 R7은 독립적으로 (C1-C4) 히드록시알킬이다.
(6) 한 실시양태에서, Y1은 C(O)이고, R6은 (C1-C4) 알킬이며, 각각의 R7은 독립적으로 (C1-C4) 알킬 또는 (C1-C4) 히드록시알킬이고, 각각의 R8은 독립적으로 (C1-C4) 알킬 또는 할로겐이다.
(7) 한 실시양태에서, Y1은 C(O)이고, R6은 (C1-C4) 알킬이며, 각각의 R7은 독립적으로 (C1-C4) 알킬 또는 (C1-C4) 히드록시알킬이고, 각각의 R8은 독립적으로 (C1-C4) 알킬이다.
(8) 한 실시양태에서, Y1은 C(O)이고, R6은 (C1-C4) 알킬이며, 각각의 R7은 독립적으로 (C1-C4) 알킬 또는 (C1-C4) 히드록시알킬이고, 각각의 R8은 독립적으로 할로겐이다.
(9) 한 실시양태에서, Y1은 C(O)이고, R6은 (C1-C4) 알킬이며, 각각의 R7은 독립적으로 (C1-C4) 알킬이고, 각각의 R8은 독립적으로 (C1-C4) 알킬 또는 할로겐이다.
(10) 한 실시양태에서, Y1은 C(O)이고, R6은 (C1-C4) 알킬이며, 각각의 R7은 독립적으로 (C1-C4) 알킬이고, 각각의 R8은 독립적으로 (C1-C4) 알킬이다.
(11) 한 실시양태에서, Y1은 C(O)이고, R6은 (C1-C4) 알킬이며, 각각의 R7은 독립적으로 (C1-C4) 알킬이고, 각각의 R8은 독립적으로 할로겐이다.
(12) 한 실시양태에서, Y1은 C(O)이고, R6은 (C1-C4) 알킬이며, 각각의 R7은 독립적으로 (C1-C4) 히드록시알킬이고, 각각의 R8은 독립적으로 (C1-C4) 알킬 또는 할로겐이다.
(13) 한 실시양태에서, Y1은 C(O)이고, R6은 (C1-C4) 알킬이며, 각각의 R7은 독립적으로 (C1-C4) 히드록시알킬이고, 각각의 R8은 독립적으로 (C1-C4) 알킬이다.
(14) 한 실시양태에서, Y1은 C(O)이고, R6은 (C1-C4) 알킬이며, 각각의 R7은 독립적으로 (C1-C4) 히드록시알킬이고, 각각의 R8은 독립적으로 할로겐이다.
(15) 한 실시양태에서, Y1은 부재이다.
(16) 한 실시양태에서, Y1은 부재이고 R6은 (C1-C4) 알킬이다.
(17) 한 실시양태에서, Y1은 부재이고, R6은 (C1-C4) 알킬이며, 각각의 R7은 독립적으로 (C1-C4) 알킬 또는 (C1-C4) 히드록시알킬이다.
(18) 한 실시양태에서, Y1은 부재이고, R6은 (C1-C4) 알킬이며, 각각의 R7은 독립적으로 (C1-C4) 알킬이다.
(19) 한 실시양태에서, Y1은 부재이고, R6은 (C1-C4) 알킬이며, 각각의 R7은 독립적으로 (C1-C4) 히드록시알킬이다.
(20) 한 실시양태에서, Y1은 부재이고, R6은 (C1-C4) 알킬이며, 각각의 R7은 독립적으로 (C1-C4) 알킬 또는 (C1-C4) 히드록시알킬이고, 각각의 R8은 독립적으로 (C1-C4) 알킬 또는 할로겐이다.
(21) 한 실시양태에서, Y1은 부재이고, R6은 (C1-C4) 알킬이며, 각각의 R7은 독립적으로 (C1-C4) 알킬 또는 (C1-C4) 히드록시알킬이고, 각각의 R8은 독립적으로 (C1-C4) 알킬이다.
(22) 한 실시양태에서, Y1은 부재이고, R6은 (C1-C4) 알킬이며, 각각의 R7은 독립적으로 (C1-C4) 알킬 또는 (C1-C4) 히드록시알킬이고, 각각의 R8은 독립적으로 할로겐이다.
(23) 한 실시양태에서, Y1은 부재이고, R6은 (C1-C4) 알킬이며, 각각의 R7은 독립적으로 (C1-C4) 알킬이고, 각각의 R8은 독립적으로 (C1-C4) 알킬 또는 할로겐이다.
(24) 한 실시양태에서, Y1은 부재이고, R6은 (C1-C4) 알킬이며, 각각의 R7은 독립적으로 (C1-C4) 알킬이고, 각각의 R8은 독립적으로 (C1-C4) 알킬이다.
(25) 한 실시양태에서, Y1은 부재이고, R6은 (C1-C4) 알킬이며, 각각의 R7은 독립적으로 (C1-C4) 알킬이고, 각각의 R8은 독립적으로 할로겐이다.
(26) 한 실시양태에서, Y1은 부재이고, R6은 (C1-C4) 알킬이며, 각각의 R7은 독립적으로 (C1-C4) 히드록시알킬이고, 각각의 R8은 독립적으로 (C1-C4) 알킬 또는 할로겐이다.
(27) 한 실시양태에서, Y1은 부재이고, R6은 (C1-C4) 알킬이며, 각각의 R7은 독립적으로 (C1-C4) 히드록시알킬이고, 각각의 R8은 독립적으로 (C1-C4) 알킬이다.
(28) 한 실시양태에서, Y1은 부재이고, R6은 (C1-C4) 알킬이며, 각각의 R7은 독립적으로 (C1-C4) 히드록시알킬이고, 각각의 R8은 독립적으로 할로겐이다.
(29) 한 실시양태에서, Y1, R6, R7, 및 R8은 적용 가능한 경우, 각기 (1)-(28) 중 어느 하나에서 정의된 바와 같고, R10a는 H이다.
(30) 한 실시양태에서, Y1, R6, R7, 및 R8은 적용 가능한 경우, 각기 (1)-(28) 중 어느 하나에서 정의된 바와 같고, R10b는 H이다.
(31) 한 실시양태에서, Y1, R6, R7, 및 R8은 적용 가능한 경우, 각기 (1)-(28) 중 어느 하나에서 정의된 바와 같고, Y2는 NR10a 이며 R10a는 H이다.
(32) 한 실시양태에서, R6은 메틸이다.
(33) 한 실시양태에서, R6은 메틸이고 Y1은 부재이다.
(34) 한 실시양태에서, R6은 메틸이고 Y1은 C(O)이다.
(35) 한 실시양태에서, Y1, R6, R7, R8, R10a, 및 R10b는 적용 가능한 경우, 각기 (1)-(34) 중 어느 하나에서 정의된 바와 같고, o1은 0이다.
(36) 한 실시양태에서, Y1, R6, R7, R8, R10a, 및 R10b는 적용 가능한 경우, 각기 (1)-(34) 중 어느 하나에서 정의된 바와 같고, o1은 1이다.
(37) 한 실시양태에서, Y1, R6, R7, R8, R10a, 및 R10b는 적용 가능한 경우, 각기 (1)-(34) 중 어느 하나에서 정의된 바와 같고, o1은 2이다.
(38) 한 실시양태에서, Y1, R6, R7, R8, R10a, 및 R10b는 적용 가능한 경우, 각기 (1)-(34) 중 어느 하나에서 정의된 바와 같고, o3은 1이다.
(39) 한 실시양태에서, Y1, R6, R7, R8, R10a, 및 R10b는 적용 가능한 경우, 각기 (1)-(34) 중 어느 하나에서 정의된 바와 같고, o3은 1이다.
(40) 한 실시양태에서, Y1, R6, R7, R8, R10a, 및 R10b는 적용 가능한 경우, 각기 (1)-(34) 중 어느 하나에서 정의된 바와 같고, o1은 0이며 o2는 1이다.
(41) 한 실시양태에서, Y1, R6, R7, R8, R10a, 및 R10b는 적용 가능한 경우, 각기 (1)-(34) 중 어느 하나에서 정의된 바와 같고, o2는 1이며 o3은 1이다.
(42) 한 실시양태에서, Y1, R6, R7, R8, R10a, 및 R10b는 적용 가능한 경우, 각기 (1)-(34) 중 어느 하나에서 정의된 바와 같고, o1은 0이며, o2는 1이고 o3은 1이다.
(43) 한 실시양태에서, Y1, R6, R7, R8, R10a, 및 R10b는 적용 가능한 경우, 각기 (1)-(34) 중 어느 하나에서 정의된 바와 같고, o1은 2이며, R5는 (C1-C4) 알킬 또는 옥소 이다.
(44) 한 실시양태에서, Y1, R5, R6, R7, R8, R10a, R10b, o1, o2, 및 o3은 적용 가능한 경우, 각기 (1)-(43) 중 어느 하나에서 정의된 바와 같고, Y1은 Y4에 결합된다.
Y1, R5, R6, R7, R8, R10a, R10b, o1, o2, 및 o3은 화학식 TL-I, TL-Ib, 또는 TL-Ic에서 상기 기재된 바와 같은 임의의 기 및 조합으로부터 각기 선택될 수 있다.
한 실시양태에서, 화학식 TL-I의 화합물은 하기 화학식 TL-Id 또는 TL-Ie의 화합물이다:
Figure pct00030
, 또는
Figure pct00031
식 중, Y1, R5, R6, R7, R8, o1, 및 o3은 각기 화학식 TL-I에서 상기 정의된 바와 같다.
화학식 TL-Id 및 TL-Ie의 표적화 리간드에 대하여,
(1) 한 실시양태에서, Y1은 C(O)이다.
(2) 한 실시양태에서, Y1은 C(O)이고, R6은 (C1-C4) 알킬이다.
(3) 한 실시양태에서, Y1은 C(O)이고, R6은 (C1-C4) 알킬이며, 각각의 R7은 독립적으로 (C1-C4) 알킬 또는 (C1-C4) 히드록시알킬이다.
(4) 한 실시양태에서, Y1은 C(O)이고, R6은 (C1-C4) 알킬이며, 각각의 R7은 독립적으로 (C1-C4) 알킬이다.
(5) 한 실시양태에서, Y1은 C(O)이고, R6은 (C1-C4) 알킬이며, 각각의 R7은 독립적으로 (C1-C4) 히드록시알킬이다.
(6) 한 실시양태에서, Y1은 C(O)이고, R6은 (C1-C4) 알킬이며, 각각의 R7은 독립적으로 (C1-C4) 알킬 또는 (C1-C4) 히드록시알킬이고, 각각의 R8은 독립적으로 (C1-C4) 알킬 또는 할로겐이다.
(7) 한 실시양태에서, Y1은 C(O)이고, R6은 (C1-C4) 알킬이며, 각각의 R7은 독립적으로 (C1-C4) 알킬 또는 (C1-C4) 히드록시알킬이고, 각각의 R8은 독립적으로 (C1-C4) 알킬이다.
(8) 한 실시양태에서, Y1은 C(O)이고, R6은 (C1-C4) 알킬이며, 각각의 R7은 독립적으로 (C1-C4) 알킬 또는 (C1-C4) 히드록시알킬이고, 각각의 R8은 독립적으로 할로겐이다.
(9) 한 실시양태에서, Y1은 C(O)이고, R6은 (C1-C4) 알킬이며, 각각의 R7은 독립적으로 (C1-C4) 알킬이고, 각각의 R8은 독립적으로 (C1-C4) 알킬 또는 할로겐이다.
(10) 한 실시양태에서, Y1은 C(O)이고, R6은 (C1-C4) 알킬이며, 각각의 R7은 독립적으로 (C1-C4) 알킬이고, 각각의 R8은 독립적으로 (C1-C4) 알킬이다.
(11) 한 실시양태에서, Y1은 C(O)이고, R6은 (C1-C4) 알킬이며, 각각의 R7은 독립적으로 (C1-C4) 알킬이고, 각각의 R8은 독립적으로 할로겐이다.
(12) 한 실시양태에서, Y1은 C(O)이고, R6은 (C1-C4) 알킬이며, 각각의 R7은 독립적으로 (C1-C4) 히드록시알킬이고, 각각의 R8은 독립적으로 (C1-C4) 알킬 또는 할로겐이다.
(13) 한 실시양태에서, Y1은 C(O)이고, R6은 (C1-C4) 알킬이며, 각각의 R7은 독립적으로 (C1-C4) 히드록시알킬이고, 각각의 R8은 독립적으로 (C1-C4) 알킬이다.
(14) 한 실시양태에서, Y1은 C(O)이고, R6은 (C1-C4) 알킬이며, 각각의 R7은 독립적으로 (C1-C4) 히드록시알킬이고, 각각의 R8은 독립적으로 할로겐이다.
(15) 한 실시양태에서, Y1은 부재이다.
(16) 한 실시양태에서, Y1은 부재이고 R6은 (C1-C4) 알킬이다.
(17) 한 실시양태에서, Y1은 부재이고, R6은 (C1-C4) 알킬이며, 각각의 R7은 독립적으로 (C1-C4) 알킬 또는 (C1-C4) 히드록시알킬이다.
(18) 한 실시양태에서, Y1은 부재이고, R6은 (C1-C4) 알킬이며, 각각의 R7은 독립적으로 (C1-C4) 알킬이다.
(19) 한 실시양태에서, Y1은 부재이고, R6은 (C1-C4) 알킬이며, 각각의 R7은 독립적으로 (C1-C4) 히드록시알킬이다.
(20) 한 실시양태에서, Y1은 부재이고, R6은 (C1-C4) 알킬이며, 각각의 R7은 독립적으로 (C1-C4) 알킬 또는 (C1-C4) 히드록시알킬이고, 각각의 R8은 독립적으로 (C1-C4) 알킬 또는 할로겐이다.
(21) 한 실시양태에서, Y1은 부재이고, R6은 (C1-C4) 알킬이며, 각각의 R7은 독립적으로 (C1-C4) 알킬 또는 (C1-C4) 히드록시알킬이고, 각각의 R8은 독립적으로 (C1-C4) 알킬이다.
(22) 한 실시양태에서, Y1은 부재이고, R6은 (C1-C4) 알킬이며, 각각의 R7은 독립적으로 (C1-C4) 알킬 또는 (C1-C4) 히드록시알킬이고, 각각의 R8은 독립적으로 할로겐이다.
(23) 한 실시양태에서, Y1은 부재이고, R6은 (C1-C4) 알킬이며, 각각의 R7은 독립적으로 (C1-C4) 알킬이고, 각각의 R8은 독립적으로 (C1-C4) 알킬 또는 할로겐이다.
(24) 한 실시양태에서, Y1은 부재이고, R6은 (C1-C4) 알킬이며, 각각의 R7은 독립적으로 (C1-C4) 알킬이고, 각각의 R8은 독립적으로 (C1-C4) 알킬이다.
(25) 한 실시양태에서, Y1은 부재이고, R6은 (C1-C4) 알킬이며, 각각의 R7은 독립적으로 (C1-C4) 알킬이고, 각각의 R8은 독립적으로 할로겐이다.
(26) 한 실시양태에서, Y1은 부재이고, R6은 (C1-C4) 알킬이며, 각각의 R7은 독립적으로 (C1-C4) 히드록시알킬이고, 각각의 R8은 독립적으로 (C1-C4) 알킬 또는 할로겐이다.
(27) 한 실시양태에서, Y1은 부재이고, R6은 (C1-C4) 알킬이며, 각각의 R7은 독립적으로 (C1-C4) 히드록시알킬이고, 각각의 R8은 독립적으로 (C1-C4) 알킬이다.
(28) 한 실시양태에서, Y1은 부재이고, R6은 (C1-C4) 알킬이며, 각각의 R7은 독립적으로 (C1-C4) 히드록시알킬이고, 각각의 R8은 독립적으로 할로겐이다.
(29) 한 실시양태에서, R6은 메틸이다.
(30) 한 실시양태에서, R6은 메틸이고 Y1은 부재이다.
(31) 한 실시양태에서, R6은 메틸이고 Y1은 C(O)이다.
(32) 한 실시양태에서, Y1, R6, R7, 및 R8은 적용 가능한 경우, 각기 (1)-(31) 중 어느 하나에서 정의된 바와 같고, o1은 0이다.
(33) 한 실시양태에서, Y1, R6, R7, 및 R8은 적용 가능한 경우, 각기 (1)-(31) 중 어느 하나에서 정의된 바와 같고, o1은 1이다.
(34) 한 실시양태에서, Y1, R6, R7, 및 R8은 적용 가능한 경우, 각기 (1)-(31) 중 어느 하나에서 정의된 바와 같고, o3은 1이다.
(35) 한 실시양태에서, Y1, R6, R7, 및 R8은 적용 가능한 경우, 각기 (1)-(31) 중 어느 하나에서 정의된 바와 같고, o3은 1이다.
(36) 한 실시양태에서, Y1, R6, R7, 및 R8은 적용 가능한 경우, 각기 (1)-(31) 중 어느 하나에서 정의된 바와 같고, o1은 0이며 o3은 1이다.
(37) 한 실시양태에서, Y1, R6, R7, 및 R8은 적용 가능한 경우, 각기 (1)-(31) 중 어느 하나에서 정의된 바와 같고, o1은 2이며, R5는 (C1-C4) 알킬 또는 옥소이다.
Y1, R5, R6, R7, R8, o1, 및 o3은 화학식 TL-I, TL-Id, 또는 TL-Ie에서 상기 기재된 바와 같은 임의의 기 및 조합으로부터 각기 선택될 수 있다.
데그론
데그론은 프로테오좀 분해를 위해 링커 및 표적화 리간드를 통해 표적 단백질을 유비퀴틴 리가아제에 연결하는 역할을 한다. 한 실시양태에서, 데그론은 E3 유비퀴틴 리가아제와 같은 유비퀴틴 리가아제에 결합할 수 있다. 한 실시양태에서, 데그론은 세레블론에 결합할 수 있다.
한 실시양태에서, 데그론은 하기 화학식 D1의 데그론, 또는 이의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 또는 입체 이성질체이다:
Figure pct00032
식 중,
Y는 결합, (CH2)1-6, (CH2)0-6-O, (CH2)0-6-C(O)NR26, (CH2)0-6-NR26C(O), (CH2)0-6-NH, 또는 (CH2)0-6-NR27이고;
Z3은 C(O) 또는 C(R28)2이며;
R26은 H 또는 C1-C6 알킬이고;
R27은 C1-C6 알킬 또는 C(O)-C1-C6 알킬이며;
각각의 R28은 독립적으로 H 또는 C1-C3 알킬이고;
각각의 R29는 독립적으로 C1-C3 알킬이며;
R30은 H, 중수소, C1-C3 알킬, F, 또는 Cl이고;
각각의 R31은 독립적으로 할로겐, OH, C1-C6 알킬, 또는 C1-C6 알콕시이며;
q는 0, 1, 또는 2이고;
v는 0, 1, 2, 또는 3이며,
상기 데그론은
Figure pct00033
를 통해 링커에 공유 결합된다.
한 실시양태에서, Z3은 C(O)이다.
한 실시양태에서, Z3은 C(O) 또는 CH2이다.
한 실시양태에서, Z3은 C(R28)2이고; 각각의 R28은 H이다. 한 실시양태에서, Z3은 C(R28)2이고; 하나의 R28은 H이며, 다른 하나는 메틸, 에틸, 및 프로필로부터 선택된 C1-C3 알킬이다. 한 실시양태에서, Z3은 C(R28)2이고; 각각의 R28은 독립적으로 메틸, 에틸, 및 프로필로부터 선택된다.
한 실시양태에서, Y는 결합이다.
한 실시양태에서, Y는 결합, O, 또는 NH이다.
한 실시양태에서, Y는 (CH2)1, (CH2)2, (CH2)3, (CH2)4, (CH2)5, 또는 (CH2)6이다. 한 실시양태에서, Y는 (CH2)1, (CH2)2, 또는 (CH2)3이다. 한 실시양태에서, Y는 (CH2)1 또는 (CH2)2이다.
한 실시양태에서, Y는 O, CH2-O, (CH2)2-O, (CH2)3-O, (CH2)4-O, (CH2)5-O, 또는 (CH2)6-O이다. 한 실시양태에서, Y는 O, CH2-O, (CH2)2-O, 또는 (CH2)3-O이다. 한 실시양태에서, Y는 O 또는 CH2-O이다. 한 실시양태에서, Y는 O이다.
한 실시양태에서, Y는 C(O)NR26, CH2-C(O)NR26, (CH2)2-C(O)NR26, (CH2)3-C(O)NR26, (CH2)4-C(O)NR26, (CH2)5-C(O)NR26, 또는 (CH2)6-C(O)NR26이다. 한 실시양태에서, Y는 C(O)R26, CH2-C(O)NR26, (CH2)2-C(O)NR26, 또는 (CH2)3-C(O)NR26이다. 한 실시양태에서, Y는 C(O)NR26 또는 CH2-C(O)NR26이다. 한 실시양태에서, Y는 C(O)NR26이다.
한 실시양태에서, Y는 NR26C(O), CH2-NR26C(O), (CH2)2-NR26C(O), (CH2)3-NR26C(O), (CH2)4-NR26C(O), (CH2)5-NR26C(O), 또는 (CH2)6-NR26C(O)이다. 한 실시양태에서, Y는 NR26C(O), CH2-NR26C(O), (CH2)2-NR26C(O), 또는 (CH2)3-NR26C(O)이다. 한 실시양태에서, Y는 NR26C(O) 또는 CH2-NR26C(O)이다. 한 실시양태에서, Y는 NR26C(O)이다.
한 실시양태에서, R26은 H이다. 한 실시양태에서, R26은 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, i-부틸, t-부틸, 펜틸, i-펜틸, 및 헥실로부터 선택된다. 한 실시양태에서, R26은 메틸, 에틸, 및 프로필로부터 선택된 C1-C3 알킬이다.
한 실시양태에서, Y는 NH, CH2-NH, (CH2)2-NH, (CH2)3-NH, (CH2)4-NH, (CH2)5-NH, 또는 (CH2)6-NH이다. 한 실시양태에서, Y는 NH, CH2-NH, (CH2)2-NH, 또는 (CH2)3-NH이다. 한 실시양태에서, Y는 NH 또는 CH2-NH이다. 한 실시양태에서, Y는 NH이다.
한 실시양태에서, Y는 NR27, CH2-NR27, (CH2)2-NR27, (CH2)3-NR27, (CH2)4-NR27, (CH2)5-NR27, 또는 (CH2)6-NR27이다. 한 실시양태에서, Y는 NR27, CH2-NR27, (CH2)2-NR27, 또는 (CH2)3-NR27이다. 한 실시양태에서, Y는 NR27 또는 CH2-NR27이다. 한 실시양태에서, Y는 NR27이다.
한 실시양태에서, R27은 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, i-부틸, t-부틸, 펜틸, i-펜틸, 및 헥실로부터 선택된다. 한 실시양태에서, R27은 메틸, 에틸, 및 프로필로부터 선택된 C1-C3 알킬이다.
한 실시양태에서, R27은 C(O)-메틸, C(O)-에틸, C(O)-프로필, C(O)-부틸, C(O)-i-부틸, C(O)-t-부틸, C(O)-펜틸, C(O)-i-펜틸, 및 C(O)-헥실로부터 선택된다. 한 실시양태에서, R27은 C(O)-메틸, C(O)-에틸, 및 C(O)-프로필로부터 선택된 C(O)-C1-C3알킬이다.
한 실시양태에서, R28은 H이다.
한 실시양태에서, R28은 메틸, 에틸, 및 프로필로부터 선택된 C1-C3 알킬이다. 한 실시양태에서, R28은 메틸이다.
한 실시양태에서, q는 0이다.
한 실시양태에서, q는 1이다.
한 실시양태에서, q는 2이다.
한 실시양태에서, 각각의 R29는 독립적으로 메틸, 에틸, 및 프로필로부터 선택된 C1-C3 알킬이다.
한 실시양태에서, v는 0이다.
한 실시양태에서, v는 1이다.
한 실시양태에서, v는 2이다.
한 실시양태에서, v는 3이다.
한 실시양태에서, 각각의 R31은 독립적으로 할로겐(예컨대, F, Cl, Br, 및 I), OH, C1-C6 알킬(예컨대, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, i-부틸, t-부틸, 펜틸, i-펜틸, 및 헥실), 및 C1-C6 알콕시(예컨대, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, i-부톡시, t-부톡시, 및 펜톡시)로부터 선택된다. 추가의 실시양태에서, 각각의 R31은 독립적으로 F, Cl, OH, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, i-부틸, t-부틸, 메톡시, 및 에톡시로부터 선택된다.
한 실시양태에서, R30은 H, 중수소, 또는 C1-C3 알킬이다. 또 다른 실시양태에서, R30은 H 또는 C1-C3 알킬이다. 추가의 실시양태에서, R30은 (S) 또는 (R) 배위이다. 추가의 실시양태에서, R30은 (S) 배위이다. 한 실시양태에서, 화합물은 (S)-R30 및 (R)-R30의 라세미 혼합물을 포함한다.
한 실시양태에서, R30은 H이다.
한 실시양태에서, R30은 중수소이다.
한 실시양태에서, R30은 메틸, 에틸, 및 프로필로부터 선택된 C1-C3 알킬이다. 한 실시양태에서, R30은 메틸이다.
한 실시양태에서, R30은 F 또는 Cl이다. 추가의 실시양태에서, R30은 (S) 또는 (R) 배위이다. 추가의 실시양태에서, R30은 (R) 배위이다. 한 실시양태에서, 화합물은 (S)-R30 및 (R)-R30의 라세미 혼합물을 포함한다. 한 실시양태에서, R30은 F이다.
임의의 Y, Z3, R26, R27, R28, R29, R30, R31, q 및 v에 대하여 본원에서 기재된 임의의 기는 하나 이상의 나머지 Y, Z3, R26, R27, R28, R29, R30, R31, q 및 v에 대해 본원에서 기재된 임의의 기와 조합될 수 있으며, 링커에 대해 본원에서 기재된 임의의 기와 더 조합될 수 있다.
화학식 D1의 데그론에 대하여,
(1) 한 실시양태에서, Z3은 C(O)이고 Y는 결합이다.
(2) 한 실시양태에서, Z3은 C(O)이고 Y는 NH이다.
(3) 한 실시양태에서, Z3은 C(O)이고 Y는 (CH2)0-6-O이다. 추가의 실시양태에서, Y는 O이다.
(4) 한 실시양 태에서, Z3은 C(O)이고; Y는 결합이며; q 및 v는 각기 0이다.
(5) 한 실시양태에서, Z3은 C(O)이고; Y는 NH이며; q 및 v는 각기 0이다.
(6) 한 실시양태에서, Z3은 C(O)이고; Y는 (CH2)0-6-O이며; q 및 v는 각기 0이다. 추가의 실시양태에서, Y는 O이다.
(7) 한 실시양태에서, Z3은 C(O)이고; Y는 결합이며; R28은 H이다.
(8) 한 실시양태에서, Z3은 C(O)이고; Y는 결합이며; R28은 H이다.
(9) 한 실시양태에서, Z3은 C(O)이고; Y는 NH이며; R28은 H이다.
(10) 한 실시양태에서, Z3은 C(O)이고; Y는 NH이며; R30은 H이다.
(11) 한 실시양태에서, Z3은 C(O)이고; Y는 결합이며; R28은 H이고; R30은 H이다.
(12) 한 실시양태에서, Z3은 C(O)이고; Y는 NH이며; R28은 H이고; R30은 H이다.
(13) 한 실시양태에서, Z3은 C(O)이고; Y는 (CH2)0-6-O이며; R28은 H이다. 추가의 실시양태에서, Y는 O이다.
(14) 한 실시양태에서, Z3은 C(O)이고; Y는 (CH2)0-6-O이며; R30은 H이다. 추가의 실시양태에서, Y는 O이다.
(15) 한 실시양태에서, Z3은 C(O)이고; Y는 (CH2)0-6-O이며; R28은 H이고; R30은 H이다. 추가의 실시양태에서, Y는 O이다.
(16) 한 실시양태에서, q 및 v는 각기 0이고; Y, Z3, R28, R30, 및 R31은 각기(1)-(3) 및 (7)-(15) 중 어느 하나에서 정의된 바와 같다.
(17) 한 실시양태에서, Z3은 CH2이고 Y는 결합이다.
(18) 한 실시양태에서, Z3은 CH2이고 Y는 NH이다.
(19) 한 실시양태에서, Z3은 CH2이고 Y는 (CH2)0-6-O이다. 추가의 실시양태에서, Y는 O이다.
(20) 한 실시양태에서, Z3은 CH2이고; Y는 결합이며; q 및 v는 각기 0이다.
(21) 한 실시양태에서, Z3은 CH2이고; Y는 NH이며; q 및 v는 각기 0이다.
(22) 한 실시양태에서, Z3은 CH2이고; Y는 (CH2)0-6-O이며; q 및 v는 각기 0이다. 추가의 실시양태에서, Y는 O이다.
(23) 한 실시양태에서, Z3은 CH2이고; Y는 결합이며; R28은 H이다.
(24) 한 실시양태에서, Z3은 CH2이고; Y는 결합이며; R30은 H이다.
(25) 한 실시양태에서, Z3은 CH2이고; Y는 NH이며; R28은 H이다.
(26) 한 실시양태에서, Z3은 CH2이고; Y는 NH이며; R30은 H이다.
(27) 한 실시양태에서, Z3은 CH2이고; Y는 결합이며; R28은 H이고; R30은 H이다.
(28) 한 실시양태에서, Z3은 CH2이고; Y는 NH이며; R28은 H이고; R30은 H이다.
(29) 한 실시양태에서, Z3은 CH2이고; Y는 (CH2)0-6-O이며; R28은 H이다. 추가의 실시양태에서, Y는 O이다.
(30) 한 실시양태에서, Z3은 CH2이고; Y는 (CH2)0-6-O이며; R30은 H이다. 추가의 실시양태에서, Y는 O이다.
(31) 한 실시양태에서, Z3은 CH2이고; Y는 (CH2)0-6-O이며; R28은 H이고; R30은 H이다. 추가의 실시양태에서, Y는 O이다.
(32) 한 실시양태에서, q 및 v는 각기 0이고; Y, Z3, R28, R30, 및 R31은 각기 (17)-(19) 및 (23)-(31) 중 어느 하나에서 정의된 바와 같다.
한 실시양태에서, 데그론은 하기 화학식 D1a, D1b, D1c, D1d, D1e, D1f, D1g, D1h, D1i, D1j, D1k 또는 D1l의 데그론, 또는 이의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 또는 입체 이성질체이다:
Figure pct00034
Figure pct00035
식 중, Y, R29, R31, q, 및 v는 각기 화학식 D1에서 상기 정의된 바와 같으며, 상기 기재된 임의의 모이어티 또는 이의 조합으로부터 선택될 수 있다.
한 실시양태에서, Y는 결합, O, 또는 NH이다. 한 실시양태에서, Y는 결합이다. 한 실시양태에서, Y는 O이다. 한 실시양태에서, Y는 NH이다.
한 실시양태에서, 데그론은 하기 화학식 D2의 데그론, 또는 이의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 또는 입체 이성질체이다:
Figure pct00036
식 중,
각각의 R32는 독립적으로 C1-C3 알킬이고;
q'는 0, 1, 2, 3 또는 4이며;
R33은 H 또는 C1-C3 알킬이고,
상기 데그론은
Figure pct00037
를 통해 또 다른 모이어티(예컨대, 화합물, 또는 링커)에 공유 결합된다.
한 실시양태에서, q'는 0이다.
한 실시양태에서, q'는 1이다.
한 실시양태에서, q'는 2이다.
한 실시양태에서, q'는 3이다.
한 실시양태에서, 각각의 R32는 독립적으로 메틸, 에틸, 및 프로필로부터 선택된 C1-C3 알킬이다.
한 실시양태에서, R33은 메틸, 에틸, 또는 프로필이다. 한 실시양태에서, R33 은 메틸이다.
한 실시양태에서, 데그론은 하기 화학식 D2a, 또는 이의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 또는 입체 이성질체이다:
Figure pct00038
식 중,
각각의 R32는 독립적으로 C1-C3 알킬이며;
q'는 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
R33은 H 또는 C1-C3 알킬이며,
상기 데그론은
Figure pct00039
를 통해 또 다른 모이어티(예컨대, 화합물, 또는 링커)에 공유 결합된다.
한 실시양태에서, q'는 0이다.
한 실시양태에서, q'는 1이다.
한 실시양태에서, q'는 2이다.
한 실시양태에서, q'는 3이다.
한 실시양태에서, 각각의 R32는 독립적으로 메틸, 에틸, 및 프로필로부터 선택된 C1-C3 알킬이다.
한 실시양태에서, R33은 메틸, 에틸, 또는 프로필이다. 한 실시양태에서, R33은 메틸이다.
한 실시양태에서, 데그론은 하기 화학식 D2b의 데그론, 또는 이의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 또는 입체 이성질체이다:
Figure pct00040
식 중,
각각의 R32는 독립적으로 C1-C3 알킬이고;
q'는 0, 1, 2, 3 또는 4이며;
R33은 H 또는 C1-C3 알킬이고,
상기 데그론은
Figure pct00041
를 통해 또 다른 모이어티(예컨대, 화합물, 또는 링커)에 공유 결합된다.
한 실시양태에서, q'는 0이다.
한 실시양태에서, q'는 1이다.
한 실시양태에서, q'는 2이다.
한 실시양태에서, q'는 3이다.
한 실시양태에서, 각각의 R32는 독립적으로 메틸, 에틸, 및 프로필로부터 선택된 C1-C3 알킬이다.
한 실시양태에서, R33은 메틸, 에틸, 또는 프로필이다. 한 실시양태에서, R33은 메틸이다.
한 실시양태에서, 데그론은 하기 화학식 D2c의 데그론, 또는 이의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 또는 입체 이성질체이다:
Figure pct00042
식 중, 상기 데그론은
Figure pct00043
를 통해 또 다른 모이어티(예컨대, 화합물, 또는 링커)에 공유 결합된다.
한 실시양태에서, 데그론은 하기 화학식 D2d의 데그론, 또는 이의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 또는 입체 이성질체이다:
Figure pct00044
식 중, 상기 데그론은
Figure pct00045
를 통해 또 다른 모이어티(예컨대, 화합물, 또는 링커)에 공유 결합된다.
링커
링커는 표적화 리간드를 데그론과 연결하는 역할을 하는 결합, 탄소 사슬, 카르보시클릭 고리 또는 헤테로시클릭 고리이다. 한 실시양태에서, 탄소 사슬은 N, O, 및 S로부터 선택된 1, 2, 3, 또는 그 이상의 헤테로원자를 임의로 포함한다. 한 실시양태에서, 탄소 사슬은 포화 사슬 탄소 원자 만을 포함한다. 한 실시양태에서, 탄소 사슬은 2 이상의 불포화 사슬 탄소 원자(예컨대,
Figure pct00046
또는
Figure pct00047
)를 임의로 포함한다. 한 실시양태에서, 탄소 사슬 내의 하나 이상의 사슬 탄소 원자는 하나 이상의 치환기(예컨대, 옥소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C3 알콕시, OH, 할로겐, NH2, NH(C1-C3 알킬), N(C1-C3 알킬)2, CN, C3-C8 시클로알킬, 헤테로시클릴, 페닐, 및 헤테로아릴)로 임의로 치환된다.
한 실시양태에서, 링커는 적어도 5 개의 사슬 원자(예컨대, C, O, N, 및 S)를 포함한다. 한 실시양태에서, 링커는 25개 미만의 사슬 원자(예컨대, C, O, N, 및 S)를 포함한다. 한 실시양태에서, 링커는 20개 미만의 사슬 원자(예컨대, C, O, N, 및 S)를 포함한다. 한 실시양태에서, 링커는 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 또는 24개의 사슬 원자(예컨대, C, O, N, 및 S)를 포함한다. 한 실시양태에서, 링커는 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 또는 24개의 사슬 원자(예컨대, C, O, N, 및 S)를 포함한다. 한 실시양태에서, 링커는 5, 7, 9, 11, 13, 15, 17, 또는 19개의 사슬 원자(예컨대, C, O, N, 및 S)를 포함한다. 한 실시양태에서, 링커는 5, 7, 9, 또는 11개의 사슬 원자(예컨대, C, O, N, 및 S)를 포함한다. 한 실시양태에서, 링커는 11, 13, 15, 17, 또는 19개의 사슬 원자(예컨대, C, O, N, 및 S)를 포함한다. 한 실시양태에서, 링커는 11, 13, 15, 17, 19, 21, 또는 23개의 사슬 원자(예컨대, C, O, N, 및 S)를 포함한다. 한 실시양태에서, 링커는 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22, 또는 24개의 사슬 원자(예컨대, C, O, N, 및 S)를 포함한다. 한 실시양태에서, 링커는 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 또는 20개의 사슬 원자(예컨대, C, O, N, 및 S)를 포함한다. 한 실시양태에서, 링커는 6, 8, 10, 또는 12개의 사슬 원자(예컨대, C, O, N, 및 S)를 포함한다. 한 실시양태에서, 링커는 12, 14, 16, 18, 또는 20개의 사슬 원자(예컨대, C, O, N, 및 S)를 포함한다.
한 실시양태에서, 링커는 11 내지 19개의 사슬 원자(예컨대, C, O, N, 및 S)를 포함한다.
한 실시양태에서, 링커는 벌키하지 않은 치환기(예컨대, 옥소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C3 알콕시, OH, 할로겐, NH2, NH(C1-C3 알킬), N(C1-C3 알킬)2, 및 CN)로 임의로 치환된 탄소 사슬이다. 한 실시양태에서, 벌키하지 않은 치환은 데그론에 인접한 사슬 탄소 원자 상에 위치한다(즉, 탄소 원자는 데그론이 링커 내의 적어도 3, 4, 또는 5개의 사슬 원자에 의해 결합된 탄소 원자로부터 분리된다). 한 실시양태에서, 벌키하지 않은 치환은 표적화 리간드에 인접한 사슬 탄소 원자 상에 위치한다(즉, 탄소 원자는 데그론이 링커 내의 적어도 3, 4, 또는 5개의 사슬 원자에 의해 결합된 탄소 원자로부터 분리된다).
한 실시양태에서, 링커는 화학식 L1의 링커, 또는 이의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 또는 입체 이성질체이다:
Figure pct00048
p1은 0 내지 12로부터 선택된 정수이며;
p2는 0 내지 12로부터 선택된 정수이고;
p3은 1 내지 6으로부터 선택된 정수이며;
각각의 W는 독립적으로 부재, CH2, O, S, 또는 NR24이고;
Z1은 부재, C(O), CH2, O, (CH2)jNR24, O(CH2)jC(O)NR24, C(O)NR24, (CH2)jC(O)NR24, NR24C(O), (CH2)jNR24C(O), (CH2)kNR24(CH2)jC(O)NR24, 또는 NR24(CH2)jC(O)NR24이며;
각각의 R24는 독립적으로 H 또는 C1-C3 알킬이고;
j는 1, 2, 또는 3이며;
k는 1, 2, 또는 3이고;
Q1은 부재, C(O), NHC(O)CH2, OCH2C(O), 또는 O(CH2)1-2이며;
상기 링커는 Q1 옆의
Figure pct00049
를 통해 데그론에 공유 결합되고 Z1 옆의
Figure pct00050
를 통해 표적화 리간드에 공유 결합된다.
한 실시양태에서, 링커 내의 사슬 원자의 총 수는 30 미만이다. 추가의 실시양태에서, 링커 내의 사슬 원자의 총 수는 20 미만이다.
화학식 L1의 링커에 대하여,
(1) 한 실시양태에서, p1은 0 내지 10으로부터 선택된 정수이다.
(2) 한 실시양태에서, p1은 1 내지 10으로부터 선택된 정수이다.
(3) 한 실시양태에서, p1은 1, 2, 3, 4, 5, 및 6으로부터 선택된다.
(4) 한 실시양태에서, p1은 0, 1, 3, 또는 5이다.
(5) 한 실시양태에서, p1은 0, 1, 2, 또는 3이다.
(6) 한 실시양태에서, p1은 0이다.
(7) 한 실시양태에서, p1은 1이다.
(8) 한 실시양태에서, p1은 2이다.
(9) 한 실시양태에서, p1은 3이다.
(10) 한 실시양태에서, p1은 4이다.
(11) 한 실시양태에서, p1은 5이다.
(12) 한 실시양태에서, p2는 0 내지 10으로부터 선택된 정수이다.
(13) 한 실시양태에서, p2는 0, 1, 2, 3, 4, 5, 및 6으로부터 선택된다.
(14) 한 실시양태에서, p2는 0, 1, 2, 또는 3이다.
(15) 한 실시양태에서, p2는 0이다.
(16) 한 실시양태에서, p2는 1이다.
(17) 한 실시양태에서, p2는 2이다.
(18) 한 실시양태에서, p2는 3이다.
(19) 한 실시양태에서, p3은 1 내지 5로부터 선택된 정수이다.
(20) 한 실시양태에서, p3은 2, 3, 4, 또는 5이다.
(21) 한 실시양태에서, p3은 0, 1, 2, 또는 3이다.
(22) 한 실시양태에서, p3은 0이다.
(23) 한 실시양태에서, p3은 1이다.
(24) 한 실시양태에서, p3은 2이다.
(25) 한 실시양태에서, p3은 3이다.
(26) 한 실시양태에서, p3은 4이다.
(27) 한 실시양태에서, 적어도 하나의 W는 CH2이다.
(28) 한 실시양태에서, 적어도 하나의 W는 O이다.
(29) 한 실시양태에서, 적어도 하나의 W는 S이다.
(30) 한 실시양태에서, 적어도 하나의 W는 NH이다.
(31) 한 실시양태에서, 적어도 하나의 W는 NR24이고; 각각의 R24는 독립적으로 메틸, 에틸, 및 프로필로부터 선택된 C1-C3 알킬이다.
(32) 한 실시양태에서, 각각의 W는 O이다.
(33) 한 실시양태에서, 각각의 W는 CH2이다.
(34) 한 실시양태에서, j는 1, 2, 또는 3이다.
(35) 한 실시양태에서, j는 1이다.
(36) 한 실시양태에서, j는 2이다.
(37) 한 실시양태에서, j는 3이다.
(38) 한 실시양태에서, j는 2 또는 3이다.
(39) 한 실시양태에서, j는 1 또는 2이다.
(40) 한 실시양태에서, k는 1, 2, 또는 3이다.
(41) 한 실시양태에서, k는 1이다.
(42) 한 실시양태에서, k는 2이다.
(43) 한 실시양태에서, k는 3이다.
(44) 한 실시양태에서, k는 2 또는 3이다.
(45) 한 실시양태에서, k는 1 또는 2이다.
(46) 한 실시양태에서, Q1은 부재이다.
(47) 한 실시양태에서, Q1은 NHC(O)CH2이다.
(48) 한 실시양태에서, Q1은 O(CH2)1-2이다.
(49) 한 실시양태에서, Q1은 OCH2이다.
(50) 한 실시양태에서, Q1은 OCH2CH2이다.
(51) 한 실시양태에서, Q1은 OCH2C(O)이다.
(52) 한 실시양태에서, Q1은 C(O)이다.
(53) 한 실시양태에서, Z1은 부재이다.
(54) 한 실시양태에서, Z1은 O(CH2)jC(O)NR24이고; R24는 메틸, 에틸, 및 프로필로부터 선택된 C1-C3 알킬이다.
(55) 한 실시양태에서, Z1은 O(CH2)jC(O)NR24이고; R24는 H이다.
(56) 한 실시양태에서, Z1은 O(CH2)jC(O)NR24이고; R24는 메틸, 에틸, 및 프로필로부터 선택된 C1-C3 알킬이며; j는 1이다.
(57) 한 실시양태에서, Z1은 O(CH2)jC(O)NR24이고; R24는 H이며; j는 1이다.
(58) 한 실시양태에서, Z1은 O(CH2)jC(O)NR24이고; R24는 메틸, 에틸, 및 프로필로부터 선택된 C1-C3 알킬이며; j는 2이다.
(59) 한 실시양태에서, Z1은 O(CH2)jC(O)NR24이고; R24는 H이며; j는 2이다.
(60) 한 실시양태에서, Z1은 O(CH2)jC(O)NR24이고; R24는 메틸, 에틸, 및 프로필로부터 선택된 C1-C3 알킬이며; j는 3이다.
(61) 한 실시양태에서, Z1은 O(CH2)jC(O)NR24이고; R24는 H이며; j는 3이다.
(62) 한 실시양태에서, Z1은 C(O)NR24이고; R24는 H이다.
(63) 한 실시양태에서, Z1은 C(O)NR24이고; R24는 메틸, 에틸, 및 프로필로부터 선택된 C1-C3 알킬이다.
(64) 한 실시양태에서, Z1은 (CH2)jC(O)NR24이고; R24는 H이다.
(65) 한 실시양태에서, Z1은 (CH2)jC(O)NR24이고; R24는 메틸, 에틸, 및 프로필로부터 선택된 C1-C3 알킬이다.
(66) 한 실시양태에서, Z1은 (CH2)jC(O)NR24이고; R24는 H이며; j는 1이다.
(67) 한 실시양태에서, Z1은 (CH2)jC(O)NR24이고; R24는 메틸, 에틸, 및 프로필로부터 선택된 C1-C3 알킬이며; j는 1이다.
(68) 한 실시양태에서, Z1은 (CH2)jC(O)NR24이고; R24는 H이며; j는 2이다.
(69) 한 실시양태에서, Z1은 (CH2)jC(O)NR24이고; R24는 메틸, 에틸, 및 프로필로부터 선택된 C1-C3 알킬이며; j는 2이다.
(70) 한 실시양태에서, Z1은 (CH2)jC(O)NR24이고; R24는 H이며; j는 3이다.
(71) 한 실시양태에서, Z1은 (CH2)jC(O)NR24이고; R24는 메틸, 에틸, 및 프로필로부터 선택된 C1-C3 알킬이며; j는 3이다.
(72) 한 실시양태에서, Z1은 NR24C(O)이고; R24는 H이다.
(73) 한 실시양태에서, Z1은 NR24C(O)이고; R24는 메틸, 에틸, 및 프로필로부터 선택된 C1-C3 알킬이다.
(74) 한 실시양태에서, Z1은 (CH2)jNR24C(O)이고; R24는 H이다.
(75) 한 실시양태에서, Z1은 (CH2)jNR24C(O)이고; R24는 메틸, 에틸, 및 프로필로부터 선택된 C1-C3 알킬이다.
(76) 한 실시양태에서, Z1은 (CH2)jNR24C(O)이고; R24는 H이며; j는 1이다.
(77) 한 실시양태에서, Z1은 (CH2)jNR24C(O)이고; R24는 메틸, 에틸, 및 프로필로부터 선택된 C1-C3 알킬이며; j는 1이다.
(78) 한 실시양태에서, Z1은 (CH2)jNR24C(O)이고; R24는 H이며; j는 2이다.
(79) 한 실시양태에서, Z1은 (CH2)jNR24C(O)이고; R24는 메틸, 에틸, 및 프로필로부터 선택된 C1-C3 알킬이며; j는 2이다.
(80) 한 실시양태에서, Z1은 (CH2)jNR24C(O)이고; R24는 H이며; j는 3이다.
(81) 한 실시양태에서, Z1은 (CH2)jNR24C(O)이고; R24는 메틸, 에틸, 및 프로필로부터 선택된 C1-C3 알킬이며; j는 3이다.
(82) 한 실시양태에서, Z1은 (CH2)kNR24(CH2)jC(O)NR24이고; 각각의 R24는 독립적으로 H 또는 메틸, 에틸, 및 프로필로부터 선택된 C1-C3 알킬이다.
(83) 한 실시양태에서, Z1은 (CH2)kNR24(CH2)jC(O)NR24이고; 하나의 R24는 H이며 하나의 R24는 메틸, 에틸, 및 프로필로부터 선택된 C1-C3 알킬이다. 한 실시양태에서, Z1은 (CH2)kNR24(CH2)jC(O)NH이다.
(84) 한 실시양태에서, Z1은 (CH2)kNR24(CH2)jC(O)NR24이고; 각각의 R24는 독립적으로 H 또는 메틸, 에틸, 및 프로필로부터 선택된 C1-C3 알킬이며; j는 1이다.
(85) 한 실시양태에서, Z1은 (CH2)kNR24(CH2)jC(O)NR24이고; 각각의 R24는 독립적으로 H 또는 메틸, 에틸, 및 프로필로부터 선택된 C1-C3 알킬이며; k는 1이다.
(86) 한 실시양태에서, Z1은 (CH2)kNR24(CH2)jC(O)NR24이고; 각각의 R24는 독립적으로 H 또는 메틸, 에틸, 및 프로필로부터 선택된 C1-C3 알킬이며; j는 1이고; k는 1이다.
(87) 한 실시양태에서, Z1은 (CH2)kNR24(CH2)jC(O)NR24이고; 하나의 R24는 H이며 하나의 R24는 메틸, 에틸, 및 프로필로부터 선택된 C1-C3 알킬이고; j는 1이다. 한 실시양태에서, Z1은 (CH2)kNR24(CH2)C(O)NH이다.
(88) 한 실시양태에서, Z1은 (CH2)kNR24(CH2)jC(O)NR24이고; 하나의 R24는 H이고 하나의 R24는 메틸, 에틸, 및 프로필로부터 선택된 C1-C3 알킬이며; k는 1이다. 한 실시양태에서, Z1은 (CH2)NR24(CH2)jC(O)NH이다.
(89) 한 실시양태에서, Z1은 (CH2)kNR24(CH2)jC(O)NR24이고; 하나의 R24는 H이며 하나의 R24는 메틸, 에틸, 및 프로필로부터 선택된 C1-C3 알킬이고; j는 1이며; k는 1이다. 한 실시양태에서, Z1은 (CH2)NR24(CH2)C(O)NH이다. 한 실시양태에서, Z1은 (CH2)N(CH3)(CH2)C(O)NH이다.
(90) 한 실시양태에서, Z1은 (CH2)kNR24(CH2)jC(O)NR24이고; 각각의 R24는 독립적으로 H 또는 메틸, 에틸, 및 프로필로부터 선택된 C1-C3 알킬이며; j는 2이다.
(91) 한 실시양태에서, Z1은 (CH2)kNR24(CH2)jC(O)NR24이고; 각각의 R24는 독립적으로 H 또는 메틸, 에틸, 및 프로필로부터 선택된 C1-C3 알킬이며; k는 2이다.
(92) 한 실시양태에서, Z1은 (CH2)kNR24(CH2)jC(O)NR24이고; 하나의 R24는 H이며 하나의 R24는 메틸, 에틸, 및 프로필로부터 선택된 C1-C3 알킬이고; j는 2이다. 한 실시양태에서, Z1은 (CH2)kNR24(CH2)2C(O)NH이다.
(93) 한 실시양태에서, Z1은 (CH2)kNR24(CH2)jC(O)NR24이고; 하나의 R24는 H이며 하나의 R24는 메틸, 에틸, 및 프로필로부터 선택된 C1-C3 알킬이고; k는 2이다. 한 실시양태에서, Z1은 (CH2)2NR24(CH2)jC(O)NH이다.
(94) 한 실시양태에서, Z1은 (CH2)kNR24(CH2)jC(O)NR24이고; 각각의 R24는 독립적으로 H 또는 메틸, 에틸, 및 프로필로부터 선택된 C1-C3 알킬이며; j는 3이다.
(95) 한 실시양태에서, Z1은 (CH2)kNR24(CH2)jC(O)NR24이고; 각각의 R24는 독립적으로 H 또는 메틸, 에틸, 및 프로필로부터 선택된 C1-C3 알킬이며; k는 3이다.
(96) 한 실시양태에서, Z1은 (CH2)kNR24(CH2)jC(O)NR24이고; 하나의 R24는 H이며 하나의 R24는 메틸, 에틸, 및 프로필로부터 선택된 C1-C3 알킬이고; j는 3이다. 한 실시양태에서, Z1은 (CH2)kNR24(CH2)3C(O)NH이다.
(97) 한 실시양태에서, Z1은 (CH2)kNR24(CH2)jC(O)NR24이고; 하나의 R24는 H이며 하나의 R24는 메틸, 에틸, 및 프로필로부터 선택된 C1-C3 알킬이고; k는 3이다. 한 실시양태에서, Z1은 (CH2)3NR24(CH2)jC(O)NH이다.
(98) 한 실시양태에서, Z1은 NR24(CH2)jC(O)NR24이고; 각각의 R24는 독립적으로 H 또는 메틸, 에틸, 및 프로필로부터 선택된 C1-C3 알킬이다.
(99) 한 실시양태에서, Z1은 NR24(CH2)jC(O)NR24이고; 각각의 R24는 H이다.
(100) 한 실시양태에서, Z1은 NR24(CH2)jC(O)NR24이고; 하나의 R24는 H이며 하나의 R24는 메틸, 에틸, 및 프로필로부터 선택된 C1-C3 알킬이고; j는 1이다.
(101) 한 실시양태에서, Z1은 NR24(CH2)jC(O)NR24이고; R24는 H이며; j는 1이다.
(102) 한 실시양태에서, Z1은 NR24(CH2)jC(O)NR24이고; 하나의 R24는 H이며 하나의 R24는 메틸, 에틸, 및 프로필로부터 선택된 C1-C3 알킬이고; j는 2이다.
(103) 한 실시양태에서, Z1은 NR24(CH2)jC(O)NR24이고; R24는 H이며; j는 2이다.
(104) 한 실시양태에서, Z1은 NR24(CH2)jC(O)NR24이고; 하나의 R24는 H이며 하나의 R24는 메틸, 에틸, 및 프로필로부터 선택된 C1-C3 알킬이고; j는 3이다.
(105) 한 실시양태에서, Z1은 부재이고 p3은 1이다.
(106) 한 실시양태에서, Z1은 부재이고 p3은 2이다.
(107) 한 실시양태에서, Z1은 부재이고 p3은 3이다.
(108) 한 실시양태에서, Z1은 부재이고, p3은 1이며, p1은 1-8이다.
(109) 한 실시양태에서, Z1은 부재이고, p3은 1이며, p1은 1이다.
(110) 한 실시양태에서, Z1은 부재이고, p3은 1이며, p1은 2이다.
(111) 한 실시양태에서, Z1은 부재이고, p3은 1이며, p1은 3이다.
(112) 한 실시양태에서, Z1은 부재이고, p3은 1이며, p1은 4이다.
(113) 한 실시양태에서, Z1은 부재이고, p3은 1이며, p1은 5이다.
(114) 한 실시양태에서, Z1은 부재이고, p3은 1이며, p1은 6이다.
(115) 한 실시양태에서, Z1은 부재이고, p3은 1이며, p1은 7이다.
(116) 한 실시양태에서, Z1은 부재이고, p3은 1이며, p1은 8이다.
(117) 한 실시양태에서, Z1은 부재이고, p3은 1이며, W는 O이다.
(118) 한 실시양태에서, Z1은 부재이고, p3은 1이며, p1은 1이고, W는 O이다.
(119) 한 실시양태에서, Z1은 부재이고, p3은 1이며, p1은 2이고, W는 O이다.
(120) 한 실시양태에서, Z1은 부재이고, p3은 1이며, p1은 3이고, W는 O이다.
(121) 한 실시양태에서, Z1은 부재이고, p3은 1이며, p1은 4이고, W는 O이다.
(122) 한 실시양태에서, Z1은 부재이고, p3은 1이며, p1은 5이고, W는 O이다.
(123) 한 실시양태에서, Z1은 부재이고, p3은 1이며, p1은 6이고, W는 O이다.
(124) 한 실시양태에서, Z1은 부재이고, p3은 1이며, p1은 7이고, W는 O이다.
(125) 한 실시양태에서, Z1은 부재이고, p3은 1이며, p1은 8이고, W는 O이다.
(126) 한 실시양태에서, Z1은 부재이고, p3은 1이며, p1은 1이고, W는 CH2이다.
(127) 한 실시양태에서, Z1은 부재이고, p3은 1이며, p1은 2이고, W는 CH2이다.
(128) 한 실시양태에서, Z1은 부재이고, p3은 1이며, p1은 3이고, W는 CH2이다.
(129) 한 실시양태에서, Z1은 부재이고, p3은 1이며, p1은 4이고, W는 CH2이다.
(130) 한 실시양태에서, Z1은 부재이고, p3은 1이며, p1은 5이고, W는 CH2이다.
(131) 한 실시양태에서, Z1은 부재이고, p3은 1이며, p1은 6이고, W는 CH2이다.
(132) 한 실시양태에서, Z1은 부재이고, p3은 1이며, p1은 7이고, W는 CH2이다.
(133) 한 실시양태에서, Z1은 부재이고, p3은 1이며, p1은 8이고, W는 CH2이다.
(134) 한 실시양태에서, Z1은 부재이고, p3은 2이며, p1은 1이고, W는 O이다.
(135) 한 실시양태에서, Z1은 부재이고, p3은 2이며, p1은 2이고, W는 O이다.
(136) 한 실시양태에서, Z1은 부재이고, p3은 2이며, p1은 3이고, W는 O이다.
(137) 한 실시양태에서, Z1은 부재이고, p3은 2이며, p1은 4이고, W는 O이다.
(138) 한 실시양태에서, Z1은 부재이고, p3은 2이며, p1은 5이고, W는 O이다.
(139) 한 실시양태에서, Z1은 부재이고, p3은 2이며, p1은 6이고, W는 O이다.
(140) 한 실시양태에서, Z1은 부재이고, p3은 2이며, p1은 7이고, W는 O이다.
(141) 한 실시양태에서, Z1은 부재이고, p3은 2이며, p1은 8이고, W는 O이다.
(142) 한 실시양태에서, Z1은 부재이고, p3은 2이며, p1은 1이고, W는 CH2이다.
(143) 한 실시양태에서, Z1은 부재이고, p3은 2이며, p1은 2이고, W는 CH2이다.
(144) 한 실시양태에서, Z1은 부재이고, p3은 2이며, p1은 3이고, W는 CH2이다.
(145) 한 실시양태에서, Z1은 부재이고, p3은 2이며, p1은 4이고, W는 CH2이다.
(146) 한 실시양태에서, Z1은 부재이고, p3은 2이며, p1은 5이고, W는 CH2이다.
(147) 한 실시양태에서, Z1은 부재이고, p3은 2이며, p1은 6이고, W는 CH2이다.
(148) 한 실시양태에서, Z1은 부재이고, p3은 2이며, p1은 7이고, W는 CH2이다.
(149) 한 실시양태에서, Z1은 부재이고, p3은 2이며, p1은 8이고, W는 CH2이다.
(150) 한 실시양태에서, Z1은 부재이고, p3은 3이며, p1은 1이고, W는 O이다.
(151) 한 실시양태에서, Z1은 부재이고, p3은 3이며, p1은 2이고, W는 O이다.
(152) 한 실시양태에서, Z1은 부재이고, p3은 3이며, p1은 3이고, W는 O이다.
(153) 한 실시양태에서, Z1은 부재이고, p3은 3이며, p1은 4이고, W는 O이다.
(154) 한 실시양태에서, Z1은 부재이고, p3은 3이며, p1은 5이고, W는 O이다.
(155) 한 실시양태에서, Z1은 부재이고, p3은 3이며, p1은 6이고, W는 O이다.
(156) 한 실시양태에서, Z1은 부재이고, p3은 3이며, p1은 7이고, W는 O이다.
(157) 한 실시양태에서, Z1은 부재이고, p3은 3이며, p1은 8이고, W는 O이다.
(158) 한 실시양태에서, Z1은 부재이고, p3은 3이며, p1은 1이고, W는 CH2이다.
(159) 한 실시양태에서, Z1은 부재이고, p3은 3이며, p1은 2이고, W는 CH2이다.
(160) 한 실시양태에서, Z1은 부재이고, p3은 3이며, p1은 3이고, W는 CH2이다.
(161) 한 실시양태에서, Z1은 부재이고, p3은 3이며, p1은 4이고, W는 CH2이다.
(162) 한 실시양태에서, Z1은 부재이고, p3은 3이며, p1은 5이고, W는 CH2이다.
(163) 한 실시양태에서, Z1은 부재이고, p3은 3이며, p1은 6이고, W는 CH2이다.
(164) 한 실시양태에서, Z1은 부재이고, p3은 3이며, p1은 7이고, W는 CH2이다.
(165) 한 실시양태에서, Z1은 부재이고, p3은 3이며, p1은 8이고, W는 CH2이다.
(166) 한 실시양태에서, p1, Z1, p3, 및 W는 적용 가능한 경우, 각기 (1)-(165) 중 어느 하나에서 정의된 바와 같고, p2는 0이다.
(167) 한 실시양태에서, p1, Z1, p3, 및 W는 적용 가능한 경우, 각기 (1)-(165) 중 어느 하나에서 정의된 바와 같고, p2는 1이다.
(168) 한 실시양태에서, p1, Z1, p3, 및 W는 적용 가능한 경우, 각기 (1)-(165) 중 어느 하나에서 정의된 바와 같고, p2는 2이다.
(169) 한 실시양태에서, p1, Z1, p3, p2, 및 W는 적용 가능한 경우, 각기 (1)-(168) 중 어느 하나에서 정의된 바와 같고, Q1 은 부재이다.
(170) 한 실시양태에서, p1, Z1, p3, p2, 및 W는 적용 가능한 경우, 각기 (1)-(168) 중 어느 하나에서 정의된 바와 같고, Q1 은 NHC(O)CH2이다.
(171) 한 실시양태에서, p1, Z1, p3, p2, 및 W는 적용 가능한 경우, 각기 (1)-(168) 중 어느 하나에서 정의된 바와 같고, Q1 은 O(CH2)1-2이다.
(172) 한 실시양태에서, p1, Z1, p3, p2, 및 W는 적용 가능한 경우, 각기 (1)-(168) 중 어느 하나에서 정의된 바와 같고, Q1은 O(CH2)이다.
(173) 한 실시양태에서, p1, Z1, p3, p2, 및 W는 적용 가능한 경우, 각기 (1)-(168) 중 어느 하나에서 정의된 바와 같고, Q1 은 O(CH2CH2)이다.
(174) 한 실시양태에서, p1, Z1, p3, p2, 및 W는 적용 가능한 경우, 각기 (1)-(168) 중 어느 하나에서 정의된 바와 같고, Q1은 C(O)이다.
(175) 한 실시양태에서, p1, Z1, p3, p2, 및 W는 적용 가능한 경우, 각기 (1)-(168) 중 어느 하나에서 정의된 바와 같고, Q1은 OCH2C(O)이다.
한 실시양태에서, 링커-표적화 리간드(TL)는 하기 표 L로부터 선택된 구조를 갖는다:
표 L
Figure pct00051
Figure pct00052
식 중, Z1, W, Q1, TL, p1, 및 p3은 각기 상기 정의된 바와 같다.
한 실시양태에서, 본 출원은 데그론-링커(DL:Degron-Linker)에 관한 것이며, 상기 데그론은 화학식 D1이고, 링커는 L1a-L1o로부터 선택된다. 한 실시양태에서, 본 출원은 데그론-링커(DL)에 관한 것이며, 상기 데그론은 화학식 D1이고, 링커는 L1a로부터 선택된다. 한 실시양태에서, 데그론은 화학식 D1이고, 링커는 L1b-L1d로부터 선택된다. 한 실시양태에서, 데그론은 화학식 D1이고, 링커는 L1e-L1g로부터 선택된다. 한 실시양태에서, 데그론은 화학식 D1이고, 링커는 L1h-L1j이다. 한 실시양태에서, 데그론은 화학식 D1이고, 링커는 L1p 또는 L1q이다. 한 실시양태에서, 데그론은 화학식 D1이고, 링커는 L1a, L1b, L1e, L1h, L1k, L1l 또는 L1o이다. 한 실시양태에서, 데그론은 화학식 D1이고, 링커는 L1c, L1d, L1f, L1g, L1i, L1j, L1m, 또는 L1n이다. 한 실시양태에서, 데그론은 화학식 D1이고, 링커는 L1k이다. 한 실시양태에서, 데그론은 화학식 D1이고, 링커는 L11 또는 L1o이다. 한 실시양태에서, 데그론은 화학식 D1이고, 링커는 L1c 또는 L1d이다. 한 실시양태에서, 데그론은 화학식 D1이고, 링커는 L1f 또는 L1g이다. 한 실시양태에서, 데그론은 화학식 D1이고, 링커는 L1i 또는 L1j이다. 한 실시양태에서, 데그론은 화학식 D1이고, 링커는 L1m 또는 L1n이다.
한 실시양태에서, 본 출원은 데그론-링커(DL)에 관한 것이며, 상기 데그론은 화학식 D1a, D1b, D1c, D1d, D1e, D1f, D1g, D1h, D1i, D1j, D1k, 또는 D1l이고, 링커는 L1a-L1o로부터 선택된다. 한 실시양태에서, 본 출원은 데그론-링커(DL)에 관한 것이며, 데그론은 화학식 D1a, D1b, D1c, D1d, D1e, D1f, D1g, D1h, D1i, D1j, D1k, 또는 D1l이고, 링커는 L1a로부터 선택된다. 한 실시양태에서, 데그론은 화학식 D1a, D1b, D1c, D1d, D1e, D1f, D1g, D1h, D1i, D1j, D1k, 또는 D1l이고, 링커는 L1b - L1d로부터 선택된다. 한 실시양태에서, 데그론은 화학식 D1a, D1b, D1c, D1d, D1e, D1f, D1g, D1h, D1i, D1j, D1k, 또는 D1l이고, 링커는 L1e-L1g로부터 선택된다. 한 실시양태에서, 데그론은 화학식 D1a, D1b, D1c, D1d, D1e, D1f, D1g, D1h, D1i, D1j, D1k, 또는 D1l이고, 링커는 L1h-L1j이다. 한 실시양태에서, 데그론은 화학식 D1a, D1b, D1c, D1d, D1e, D1f, D1g, D1h, D1i, D1j, D1k, 또는 D1l이고, 링커는 L1p 또는 L1q이다. 한 실시양태에서, 데그론은 화학식 D1a, D1b, D1c, D1d, D1e, D1f, D1g, D1h, D1i, D1j, D1k, 또는 D1l이고, 링커는 L1a, L1b, L1e, L1h, L1k, L1l 또는 L1o이다. 한 실시양태에서, 데그론은 화학식 D1a, D1b, D1c, D1d, D1e, D1f, D1g, D1h, D1i, D1j, D1k, 또는 D1l이고, 링커는 L1c, L1d, L1f, L1g, L1i, L1j, L1m, 또는 L1n이다. 한 실시양태에서, 데그론은 화학식 D1a, D1b, D1c, D1d, D1e, D1f, D1g, D1h, D1i, D1j, D1k, 또는 D1l이고, 링커는 L1k이다. 한 실시양태에서, 데그론은 화학식 D1a, D1b, D1c, D1d, D1e, D1f, D1g, D1h, D1i, D1j, D1k, 또는 D1l이고, 링커는 L11 또는 L1o이다. 한 실시양태에서, 데그론은 화학식 D1a, D1b, D1c, D1d, D1e, D1f, D1g, D1h, D1i, D1j, D1k, 또는 D1l이고, 링커는 L1c 또는 L1d이다. 한 실시양태에서, 데그론은 화학식 D1a, D1b, D1c, D1d, D1e, D1f, D1g, D1h, D1i, D1j, D1k, 또는 D1l이고, 링커는 L1f 또는 L1g이다. 한 실시양태에서, 데그론은 화학식 D1a, D1b, D1c, D1d, D1e, D1f, D1g, D1h, D1i, D1j, D1k, 또는 D1l이고, 링커는 L1i 또는 L1j이다. 한 실시양태에서, 데그론은 화학식 D1a, D1b, D1c, D1d, D1e, D1f, D1g, D1h, D1i, D1j, D1k, 또는 D1l이고, 링커는 L1m 또는 L1n이다.
한 실시양태에서, 본 출원은 데그론-링커(DL)에 관한 것이며, 데그론은 화학식 D2이고, 링커는 L1a-L1o로부터 선택된다. 한 실시양태에서, 본 출원은 데그론-링커(DL)에 관한 것이며, 상기 데그론은 화학식 D2이고, 링커는 L1a로부터 선택된다. 한 실시양태에서, 데그론은 화학식 D2이고, 링커는 L1b - L1d로부터 선택된다. 한 실시양태에서, 데그론은 화학식 D2이고, 링커는 L1e-L1g로부터 선택된다. 한 실시양태에서, 데그론은 화학식 D2이고, 링커는 L1h-L1j이다. 한 실시양태에서, 데그론은 화학식 D2이고, 링커는 L1p 또는 L1q이다. 한 실시양태에서, 데그론은 화학식 D2이고, 링커는 L1a, L1b, L1e, L1h, L1k, L1l 또는 L1o이다. 한 실시양태에서, 데그론은 화학식 D2이고, 링커는 L1c, L1d, L1f, L1g, L1i, L1j, L1m, 또는 L1n이다. 한 실시양태에서, 데그론은 화학식 D2이고, 링커는 L1k이다. 한 실시양태에서, 데그론은 화학식 D2이고, 링커는 L11 또는 L1o이다. 한 실시양태에서, 데그론은 화학식 D2이고, 링커는 L1c 또는 L1d이다. 한 실시양태에서, 데그론은 화학식 D2이고, 링커는 L1f 또는 L1g이다. 한 실시양태에서, 데그론은 화학식 D2이고, 링커는 L1i 또는 L1j이다. 한 실시양태에서, 데그론은 화학식 D2이고, 링커는 L1m 또는 L1n이다.
한 실시양태에서, 본 출원은 데그론-링커(DL)에 관한 것이며, 상기 데그론은 화학식 D2a 또는 D2b이고, 링커는 L1a-L1o로부터 선택된다. 한 실시양태에서, 본 출원은 데그론-링커(DL)에 관한 것이며, 상기 데그론은 화학식 D2a 또는 D2b이고, 링커는 L1a로부터 선택된다. 한 실시양태에서, 데그론은 화학식 D2a 또는 D2b이고, 링커는 L1b-L1d로부터 선택된다. 한 실시양태에서, 데그론은 화학식 D2a 또는 D2b이고, 링커는 L1e-L1g로부터 선택된다. 한 실시양태에서, 데그론은 화학식 D2a 또는 D2b이고, 링커는 L1h-L1j이다. 한 실시양태에서, 데그론은 화학식 D2a 또는 D2b이고, 링커는 L1p 또는 L1q이다. 한 실시양태에서, 데그론은 화학식 D2a 또는 D2b이고, 링커는 L1a, L1b, L1e, L1h, L1k, L1l 또는 L1o이다. 한 실시양태에서, 데그론은 화학식 D2a 또는 D2b이고, 링커는 L1c, L1d, L1f, L1g, L1i, L1j, L1m, 또는 L1n이다. 한 실시양태에서, 데그론은 화학식 D2a 또는 D2b이고, 링커는 L1k이다. 한 실시양태에서, 데그론은 화학식 D2a 또는 D2b이고, 링커는 L11 또는 L1o이다. 한 실시양태에서, 데그론은 화학식 D2a 또는 D2b이고, 링커는 L1c 또는 L1d이다. 한 실시양태에서, 데그론은 화학식 D2a 또는 D2b이고, 링커는 L1f 또는 L1g이다. 한 실시양태에서, 데그론은 화학식 D2a 또는 D2b이고, 링커는 L1i 또는 L1j이다. 한 실시양태에서, 데그론은 화학식 D2a 또는 D2b이고, 링커는 L1m 또는 L1n이다.
한 실시양태에서, 본 출원은 데그론-링커(DL)에 관한 것이며, 상기 데그론은 화학식 D2c 또는 D2d이고, 링커는 L1a-L1o로부터 선택된다. 한 실시양태에서, 본 출원은 데그론-링커(DL)에 관한 것이며, 상기 데그론은 화학식 D2c 또는 D2d이고, 링커는 L1a로부터 선택된다. 한 실시양태에서, 데그론은 화학식 D2c 또는 D2d이고, 링커는 L1b-L1d로부터 선택된다. 한 실시양태에서, 데그론은 화학식 D2c 또는 D2d이고, 링커는 L1e-L1g로부터 선택된다. 한 실시양태에서, 데그론은 화학식 D2c 또는 D2d이고, 링커는 L1h-L1j이다. 한 실시양태에서, 데그론은 화학식 D2c 또는 D2d이고, 링커는 L1p 또는 L1q이다. 한 실시양태에서, 데그론은 화학식 D2c 또는 D2d이고, 링커는 L1a, L1b, L1e, L1h, L1k, L1l 또는 L1o이다. 한 실시양태에서, 데그론은 화학식 D2c 또는 D2d이고, 링커는 L1c, L1d, L1f, L1g, L1i, L1j, L1m, 또는 L1n이다. 한 실시양태에서, 데그론은 화학식 D2c 또는 D2d이고, 링커는 L1k이다. 한 실시양태에서, 데그론은 화학식 D2c 또는 D2d이고, 링커는 L11 또는 L1o이다. 한 실시양태에서, 데그론은 화학식 D2c 또는 D2d이고, 링커는 L1c 또는 L1d이다. 한 실시양태에서, 데그론은 화학식 D2c 또는 D2d이고, 링커는 L1f 또는 L1g이다. 한 실시양태에서, 데그론은 화학식 D2c 또는 D2d이고, 링커는 L1i 또는 L1j이다. 한 실시양태에서, 데그론은 화학식 D2c 또는 D2d이고, 링커는 L1m 또는 L1n이다.
한 실시양태에서, 링커는 하기 화학식 L2의 링커, 또는 이의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 또는 입체 이성질체이다:
Figure pct00053
식 중,
p4 및 p4'는 각기 독립적으로 0 내지 12로부터 선택된 정수이며;
p5는 0 내지 12로부터 선택된 정수이고;
p6은 1 내지 6으로부터 선택된 정수이며;
각각의 W1은 독립적으로 부재, CH2, O, S, 또는 NR25이고;
W2는 NR25C(O)(CH2)0-2 또는
Figure pct00054
이며;
각각의 W3은 독립적으로 부재, CH2, O, S, 또는 NR25이고;
Z2는 부재, C(O), CH2, O, (CH2)j1NR25, O(CH2)j1C(O)NR25, C(O)NR25, (CH2)j1C(O)NR25, NR25C(O), (CH2)j1NR25C(O), (CH2)k1NR25(CH2)j1C(O)NR25, 또는 NR25(CH2)j1C(O)NR25이며;
각각의 R25는 독립적으로 H 또는 C1-C3 알킬이고;
j1은 1, 2, 또는 3이며;
k1은 1, 2, 또는 3이고;
Q2는 부재, C(O), NHC(O)CH2, 또는 O(CH2)1-2이며;
상기 링커는 Q2 옆의
Figure pct00055
를 통해 데그론에 공유 결합되고 Z2 옆의
Figure pct00056
를 통해 표적화 리간드에 공유 결합된다.
화학식 L2의 링커에 대하여,
(1) 한 실시양태에서, p4는 0 내지 10으로부터 선택된 정수이다.
(2) 한 실시양태에서, p4는 1 내지 10으로부터 선택된 정수이다.
(3) 한 실시양태에서, p4는 1, 2, 3, 4, 5, 및 6으로부터 선택된다.
(4) 한 실시양태에서, p4는 0, 1, 3, 또는 5이다.
(5) 한 실시양태에서, p4는 0, 1, 2, 또는 3이다.
(6) 한 실시양태에서, p4는 0이다.
(7) 한 실시양태에서, p4는 1이다.
(8) 한 실시양태에서, p4는 2이다.
(9) 한 실시양태에서, p4는 3이다.
(10) 한 실시양태에서, p4는 4이다.
(11) 한 실시양태에서, p4는 5이다.
(12) 한 실시양태에서, p4'는 0 내지 10으로부터 선택된 정수이다.
(13) 한 실시양태에서, p4'는 1 내지 10으로부터 선택된 정수이다.
(14) 한 실시양태에서, p4'는 1, 2, 3, 4, 5, 및 6으로부터 선택된다.
(15) 한 실시양태에서, p4'는 0, 1, 3, 또는 5이다.
(16) 한 실시양태에서, p4'는 0, 1, 2, 또는 3이다.
(17) 한 실시양태에서, p4'는 0이다.
(18) 한 실시양태에서, p4'는 1이다.
(19) 한 실시양태에서, p4'는 2이다.
(20) 한 실시양태에서, p4'는 3이다.
(21) 한 실시양태에서, p4'는 4이다.
(22) 한 실시양태에서, p4'는 5이다.
(23) 한 실시양태에서, p5는 0 내지 10으로부터 선택된 정수이다.
(24) 한 실시양태에서, p5는 0, 1, 2, 3, 4, 5, 및 6으로부터 선택된다.
(25) 한 실시양태에서, p5는 0, 1, 2, 또는 3이다.
(26) 한 실시양태에서, p5는 0이다.
(27) 한 실시양태에서, p5는 1이다.
(28) 한 실시양태에서, p5는 2이다.
(29) 한 실시양태에서, p5는 3이다.
(30) 한 실시양태에서, p6은 1 내지 5로부터 선택된 정수이다.
(31) 한 실시양태에서, p6은 2, 3, 4, 또는 5이다.
(32) 한 실시양태에서, p6은 0, 1, 2, 또는 3이다.
(33) 한 실시양태에서, p6은 0이다.
(34) 한 실시양태에서, p6은 1이다.
(35) 한 실시양태에서, p6은 2이다.
(36) 한 실시양태에서, p6은 3이다.
(37) 한 실시양태에서, p6은 4이다.
(38) 한 실시양태에서, 적어도 하나의 W1은 CH2이다.
(39) 한 실시양태에서, 적어도 하나의 W1은 O이다.
(40) 한 실시양태에서, 적어도 하나의 W1은 S이다.
(41) 한 실시양태에서, 적어도 하나의 W1은 NH이다.
(42) 한 실시양태에서, 적어도 하나의 W1은 NR25이고; 각각의 R25는 독립적으로 메틸, 에틸, 및 프로필로부터 선택된 C1-C3 알킬이다.
(43) 한 실시양태에서, 각각의 W1은 O이다.
(44) 한 실시양태에서, 각각의 W1은 CH2이다.
(45) 한 실시양태에서, W2는 NR25C(O)CH2이고; R25는 메틸, 에틸, 및 프로필로부터 선택된 C1-C3 알킬이다.
(46) 한 실시양태에서, W2는 NR25C(O)CH2이고; R25는 H이다.
(47) 한 실시양태에서, W2는
Figure pct00057
이다.
(48) 한 실시양태에서, W2는
Figure pct00058
이다.
(49) 한 실시양태에서, W2는
Figure pct00059
이다.
(50) 한 실시양태에서, 적어도 하나의 W3은 CH2이다.
(51) 한 실시양태에서, 적어도 하나의 W3은 O이다.
(52) 한 실시양태에서, 적어도 하나의 W3은 S이다.
(53) 한 실시양태에서, 적어도 하나의 W3은 NH이다.
(54) 한 실시양태에서, 적어도 하나의 W3은 NR25이고; 각각의 R25는 독립적으로 메틸, 에틸, 및 프로필로부터 선택된 C1-C3 알킬이다.
(55) 한 실시양태에서, 각각의 W3은 O이다.
(56) 한 실시양태에서, 각각의 W3은 CH2이다.
(57) 한 실시양태에서, j1은 1, 2, 또는 3이다.
(58) 한 실시양태에서, j1은 1이다.
(59) 한 실시양태에서, j1은 2이다.
(60) 한 실시양태에서, j1은 3이다.
(61) 한 실시양태에서, j1은 2 또는 3이다.
(62) 한 실시양태에서, j1은 1 또는 2이다.
(63) 한 실시양태에서, k1은 1, 2, 또는 3이다.
(64) 한 실시양태에서, k1은 1이다.
(65) 한 실시양태에서, k1은 2이다.
(66) 한 실시양태에서, k1은 3이다.
(67) 한 실시양태에서, k1은 2 또는 3이다.
(68) 한 실시양태에서, k1은 1 또는 2이다.
(69) 한 실시양태에서, Q2는 부재이다.
(70) 한 실시양태에서, Q2는 NHC(O)CH2이다.
(71) 한 실시양태에서, Q2는 O(CH2)1-2이다.
(72) 한 실시양태에서, Q2는 OCH2이다.
(73) 한 실시양태에서, Q2는 OCH2CH2이다.
(74) 한 실시양태에서, Q2는 OCH2C(O)이다.
(75) 한 실시양태에서, Q2는 C(O)이다.
(76) 한 실시양태에서, Z2는 부재이다.
(77) 한 실시양태에서, Z2는 O(CH2)j1C(O)NR25이고; R25는 메틸, 에틸, 및 프로필로부터 선택된 C1-C3 알킬이다.
(78) 한 실시양태에서, Z2는 O(CH2)j1C(O)NR25이고; R25는 H이다.
(79) 한 실시양태에서, Z2는 O(CH2)j1C(O)NR25이고; R25는 메틸, 에틸, 및 프로필로부터 선택된 C1-C3 알킬이며; j1은 1이다.
(80) 한 실시양태에서, Z2 는 O(CH2)j1C(O)NR25이고; R25는 H이며; j1은 1이다.
(81) 한 실시양태에서, Z2는 O(CH2)j1C(O)NR25이고; R25는 메틸, 에틸, 및 프로필로부터 선택된 C1-C3 알킬이며; j1은 2이다.
(82) 한 실시양태에서, Z2는 O(CH2)j1C(O)NR25이고; R25는 H이며; j1은 2이다.
(83) 한 실시양태에서, Z2는 O(CH2)j1C(O)NR25이고; R25는 메틸, 에틸, 및 프로필로부터 선택된 C1-C3 알킬이며; j1은 3이다.
(84) 한 실시양태에서, Z2는 O(CH2)j1C(O)NR25이고; R25는 H이며; j1은 3이다.
(85) 한 실시양태에서, Z2는 C(O)NR25이고; R25는 H이다.
(86) 한 실시양태에서, Z2는 C(O)NR25이고; R25는 메틸, 에틸, 및 프로필로부터 선택된 C1-C3 알킬이다.
(87) 한 실시양태에서, Z2는 (CH2)j1C(O)NR25이고; R25는 H이다.
(88) 한 실시양태에서, Z2는 (CH2)j1C(O)NR25이고; R25는 메틸, 에틸, 및 프로필로부터 선택된 C1-C3 알킬이다.
(89) 한 실시양태에서, Z2는 (CH2)j1C(O)NR25이고; R25는 H이며; j1은 1이다.
(90) 한 실시양태에서, Z2는 (CH2)j1C(O)NR25이고; R25는 메틸, 에틸, 및 프로필로부터 선택된 C1-C3 알킬이며; j1은 1이다.
(91) 한 실시양태에서, Z2는 (CH2)j1C(O)NR25이고; R25는 H이며; j1은 2이다.
(92) 한 실시양태에서, Z2는 (CH2)j1C(O)NR25이고; R25는 메틸, 에틸, 및 프로필로부터 선택된 C1-C3 알킬이며; j1은 2이다.
(93) 한 실시양태에서, Z2는 (CH2)j1C(O)NR25이고; R25는 H이며; j1은 3이다.
(94) 한 실시양태에서, Z2는 (CH2)j1C(O)NR25이고; R25는 메틸, 에틸, 및 프로필로부터 선택된 C1-C3 알킬이며; j1은 3이다.
(95) 한 실시양태에서, Z2는 NR25C(O)이고; R25는 H이다.
(96) 한 실시양태에서, Z2는 NR25C(O)이고; R25는 메틸, 에틸, 및 프로필로부터 선택된 C1-C3 알킬이다.
(97) 한 실시양태에서, Z2는 (CH2)j1NR25C(O)이고; R25는 H이다.
(98) 한 실시양태에서, Z2는 (CH2)j1NR25C(O)이고; R25는 메틸, 에틸, 및 프로필로부터 선택된 C1-C3 알킬이다.
(99) 한 실시양태에서, Z2는 (CH2)j1NR25C(O)이고; R25는 H이며; j1은 1이다.
(100) 한 실시양태에서, Z2는 (CH2)j1NR25C(O)이고; R25는 메틸, 에틸, 및 프로필로부터 선택된 C1-C3 알킬이며; j1은 1이다.
(101) 한 실시양태에서, Z2는 (CH2)j1NR25C(O)이고; R25는 H이며; j1은 2이다.
(102) 한 실시양태에서, Z2는 (CH2)j1NR25C(O)이고; R25는 메틸, 에틸, 및 프로필로부터 선택된 C1-C3 알킬이며; j1은 2이다.
(103) 한 실시양태에서, Z2는 (CH2)j1NR25C(O)이고; R25는 H이며; j1은 3이다.
(104) 한 실시양태에서, Z2는 (CH2)j1NR25C(O)이고; R25는 메틸, 에틸, 및 프로필로부터 선택된 C1-C3 알킬이며; j1은 3이다.
(105) 한 실시양태에서, Z2는 (CH2)k1NR25(CH2)j1C(O)NR25이고; 각각의 R25는 독립적으로 H 또는 메틸, 에틸, 및 프로필로부터 선택된 C1-C3 알킬이다.
(106) 한 실시양태에서, Z2는 (CH2)k1NR25(CH2)j1C(O)NR25이고; 하나의 R25는 H이고 하나의 R25는 메틸, 에틸, 및 프로필로부터 선택된 C1-C3 알킬이다. 한 실시양태에서, Z2는 (CH2)k1NR25(CH2)j1C(O)NH이다.
(107) 한 실시양태에서, Z2는 (CH2)k1NR25(CH2)j1C(O)NR25이고; 각각의 R25는 독립적으로 H 또는 메틸, 에틸, 및 프로필로부터 선택된 C1-C3 알킬이며; j1은 1이다.
(108) 한 실시양태에서, Z2는 (CH2)k1NR25(CH2)j1C(O)NR25이고; 각각의 R25는 독립적으로 H 또는 메틸, 에틸, 및 프로필로부터 선택된 C1-C3 알킬이며; k1은 1이다.
(109) 한 실시양태에서, Z2는 (CH2)k1NR25(CH2)j1C(O)NR25이고; 각각의 R25는 독립적으로 H 또는 메틸, 에틸, 및 프로필로부터 선택된 C1-C3 알킬이며; j1은 1이고; k1은 1이다.
(110) 한 실시양태에서, Z2는 (CH2)k1NR25(CH2)j1C(O)NR25이고; 하나의 R25는 H이고 하나의 R25는 메틸, 에틸, 및 프로필로부터 선택된 C1-C3 알킬이며; j1은 1이다. 한 실시양태에서, Z2는 (CH2)k1NR25(CH2)C(O)NH이다.
(111) 한 실시양태에서, Z2는 (CH2)k1NR25(CH2)j1C(O)NR25이고; 하나의 R25는 H이며 하나의 R25는 메틸, 에틸, 및 프로필로부터 선택된 C1-C3 알킬이고; k1은 1이다. 한 실시양태에서, Z2는 (CH2)NR25(CH2)j1C(O)NH이다.
(112) 한 실시양태에서, Z2는 (CH2)k1NR25(CH2)j1C(O)NR25이고; 하나의 R25는 H이며 하나의 R25는 메틸, 에틸, 및 프로필로부터 선택된 C1-C3 알킬이고; j1은 1이며; k1은 1이다. 한 실시양태에서, Z2는 (CH2)NR25(CH2)C(O)NH이다. 한 실시양태에서, Z2 는 (CH2)N(CH3)(CH2)C(O)NH이다.
(113) 한 실시양태에서, Z2는 (CH2)k1NR25(CH2)j1C(O)NR25이고; 각각의 R25는 독립적으로 H 또는 메틸, 에틸, 및 프로필로부터 선택된 C1-C3 알킬이며; j1은 2이다.
(114) 한 실시양태에서, Z2는 (CH2)k1NR25(CH2)j1C(O)NR25이고; 각각의 R25는 독립적으로 H 또는 메틸, 에틸, 및 프로필로부터 선택된 C1-C3 알킬이며; k1은 2이다.
(115) 한 실시양태에서, Z2는 (CH2)k1NR25(CH2)j1C(O)NR25이고; 하나의 R25는 H이며 하나의 R25는 메틸, 에틸, 및 프로필로부터 선택된 C1-C3 알킬이고; j1은 2이다. 한 실시양태에서, Z2는 (CH2)k1NR25(CH2)2C(O)NH이다.
(116) 한 실시양태에서, Z2는 (CH2)k1NR25(CH2)j1C(O)NR25이고; 하나의 R25는 H 이며 하나의 R25는 메틸, 에틸, 및 프로필로부터 선택된 C1-C3 알킬이고; k1은 2이다. 한 실시양태에서, Z2는 (CH2)2NR25(CH2)j1C(O)NH이다.
(117) 한 실시양태에서, Z2는 (CH2)k1NR25(CH2)j1C(O)NR25이고; 각각의 R25는 독립적으로 H 또는 메틸, 에틸, 및 프로필로부터 선택된 C1-C3 알킬이며; j1은 3이다.
(118) 한 실시양태에서, Z2는 (CH2)k1NR25(CH2)j1C(O)NR25이고; 각각의 R25는 독립적으로 H 또는 메틸, 에틸, 및 프로필로부터 선택된 C1-C3 알킬이며; k1은 3이다.
(119) 한 실시양태에서, Z2는 (CH2)k1NR25(CH2)j1C(O)NR25이고; 하나의 R25는 H이며 하나의 R25는 메틸, 에틸, 및 프로필로부터 선택된 C1-C3 알킬이고; j1은 3이다. 한 실시양태에서, Z2는 (CH2)k1NR25(CH2)3C(O)NH이다.
(120) 한 실시양태에서, Z2는 (CH2)k1NR25(CH2)j1C(O)NR25이고; 하나의 R25는 H이며 하나의 R25는 메틸, 에틸, 및 프로필로부터 선택된 C1-C3 알킬이고; k1은 3이다. 한 실시양태에서, Z2는 (CH2)3NR25(CH2)j1C(O)NH이다.
(121) 한 실시양태에서, Z2는 NR25(CH2)j1C(O)NR25이고; 각각의 R25는 독립적으로 H 또는 메틸, 에틸, 및 프로필로부터 선택된 C1-C3 알킬이다.
(122) 한 실시양태에서, Z2는 NR25(CH2)j1C(O)NR25이고; 각각의 R25는 H이다.
(123) 한 실시양태에서, Z2는 NR25(CH2)j1C(O)NR25이고; 하나의 R25는 H이며 하나의 R25는 메틸, 에틸, 및 프로필로부터 선택된 C1-C3 알킬이고; j1은 1이다.
(124) 한 실시양태에서, Z2는 NR25(CH2)j1C(O)NR25이고; R25는 H이며; j1은 1이다.
(125) 한 실시양태에서, Z2는 NR25(CH2)j1C(O)NR25이고; 하나의 R25는 H이며 하나의 R25는 메틸, 에틸, 및 프로필로부터 선택된 C1-C3 알킬이고; j1은 2이다.
(126) 한 실시양태에서, Z2는 NR25(CH2)j1C(O)NR25이고; R25는 H이며; j1은 2이다.
(127) 한 실시양태에서, Z2는 NR25(CH2)j1C(O)NR25이고; 하나의 R25는 H이며 하나의 R25는 메틸, 에틸, 및 프로필로부터 선택된 C1-C3 알킬이고; j1은 3이다.
(128) 한 실시양태에서, Z2는 부재이며 p6은 1이다.
(129) 한 실시양태에서, Z2는 부재이며 p6은 2이다.
(130) 한 실시양태에서, Z2는 부재이며 p6은 3이다.
(131) 한 실시양태에서, Z2는 부재이며, p6은 1이고, p4는 1-5이다.
(132) 한 실시양태에서, Z2는 부재이며, p6은 1이고, p4는 1이다.
(133) 한 실시양태에서, Z2는 부재이며, p6은 1이고, p4는 2이다.
(134) 한 실시양태에서, Z2는 부재이며, p6은 1이고, p4는 3이다.
(135) 한 실시양태에서, Z2는 부재이며, p6은 1이고, p4는 4이다.
(136) 한 실시양태에서, Z2는 부재이며, p6은 1이고, p4는 5이다.
(137) 한 실시양태에서, Z2는 부재이며, p6은 2이고, p4는 1-5이다.
(138) 한 실시양태에서, Z2는 부재이며, p6은 2이고, p4는 1이다.
(139) 한 실시양태에서, Z2는 부재이며, p6은 2이고, p4는 2이다.
(140) 한 실시양태에서, Z2는 부재이며, p6은 2이고, p4는 3이다.
(141) 한 실시양태에서, Z2는 부재이며, p6은 2이고, p4는 4이다.
(142) 한 실시양태에서, Z2는 부재이며, p6은 2이고, p4는 5이다.
(143) 한 실시양태에서, Z2는 부재이며, p6은 2이고, p4는 1-5이다.
(144) 한 실시양태에서, Z2는 부재이며, p6은 2이고, p4는 1이다.
(145) 한 실시양태에서, Z2는 부재이며, p6은 2이고, p4는 2이다.
(146) 한 실시양태에서, Z2는 부재이며, p6은 2이고, p4는 3이다.
(147) 한 실시양태에서, Z2는 부재이며, p6은 2이고, p4는 4이다.
(148) 한 실시양태에서, Z2는 부재이며, p6은 2이고, p4는 5이다.
(149) 한 실시양태에서, Z2는 부재이며, p6은 1이고, p4는 1이며, p4'는 1이다.
(150) 한 실시양태에서, Z2는 부재이며, p6은 1이고, p4는 1이며, p4'는 2이다.
(151) 한 실시양태에서, Z2는 부재이며, p6은 1이고, p4는 1이며, p4'는 3이다.
(152) 한 실시양태에서, Z2는 부재이며, p6은 1이고, p4는 1이며, p4'는 4이다.
(153) 한 실시양태에서, Z2는 부재이며, p6은 1이고, p4는 1이며, p4'는 5이다.
(154) 한 실시양태에서, Z2는 부재이며, p6은 1이고, p4는 2이며, p4'는 1이다.
(155) 한 실시양태에서, Z2는 부재이며, p6은 1이고, p4는 2이며, p4'는 2이다.
(156) 한 실시양태에서, Z2는 부재이며, p6은 1이고, p4는 2이며, p4'는 3이다.
(157) 한 실시양태에서, Z2는 부재이며, p6은 1이고, p4는 2이며, p4'는 4이다.
(158) 한 실시양태에서, Z2는 부재이며, p6은 1이고, p4는 2이며, p4'는 5이다.
(159) 한 실시양태에서, Z2는 부재이며, p6은 1이고, p4는 3이며, p4'는 1이다.
(160) 한 실시양태에서, Z2는 부재이며, p6은 1이고, p4는 3이며, p4'는 2이다.
(161) 한 실시양태에서, Z2는 부재이며, p6은 1이고, p4는 3이며, p4'는 3이다.
(162) 한 실시양태에서, Z2는 부재이며, p6은 1이고, p4는 3이며, p4'는 4이다.
(163) 한 실시양태에서, Z2는 부재이며, p6은 1이고, p4는 3이며, p4'는 5이다.
(164) 한 실시양태에서, Z2는 부재이며, p6은 1이고, p4는 4이며, p4'는 1이다.
(165) 한 실시양태에서, Z2는 부재이며, p6은 1이고, p4는 4이며, p4'는 2이다.
(166) 한 실시양태에서, Z2는 부재이며, p6은 1이고, p4는 4이며, p4'는 3이다.
(167) 한 실시양태에서, Z2는 부재이며, p6은 1이고, p4는 4이며, p4'는 4이다.
(168) 한 실시양태에서, Z2는 부재이며, p6은 1이고, p4는 4이며, p4'는 5이다.
(169) 한 실시양태에서, Z2는 부재이며, p6은 1이고, p4는 5이며, p4'는 1이다.
(170) 한 실시양태에서, Z2는 부재이며, p6은 1이고, p4는 5이며, p4'는 2이다.
(171) 한 실시양태에서, Z2는 부재이며, p6은 1이고, p4는 5이며, p4'는 3이다.
(172) 한 실시양태에서, Z2는 부재이며, p6은 1이고, p4는 5이며, p4'는 4이다.
(173) 한 실시양태에서, Z2는 부재이며, p6은 1이고, p4는 5이며, p4'는 5이다.
(174) 한 실시양태에서, Z2는 부재이며, p6은 2이고, p4는 1이며, p4'는 1이다.
(175) 한 실시양태에서, Z2는 부재이며, p6은 2이고, p4는 1이며, p4'는 2이다.
(176) 한 실시양태에서, Z2는 부재이며, p6은 2이고, p4는 1이며, p4'는 3이다.
(177) 한 실시양태에서, Z2는 부재이며, p6은 2이고, p4는 1이며, p4'는 4이다.
(178) 한 실시양태에서, Z2는 부재이며, p6은 2이고, p4는 1이며, p4'는 5이다.
(179) 한 실시양태에서, Z2는 부재이며, p6은 2이고, p4는 2이며, p4'는 1이다.
(180) 한 실시양태에서, Z2는 부재이며, p6은 2이고, p4는 2이며, p4'는 2이다.
(181) 한 실시양태에서, Z2는 부재이며, p6은 2이고, p4는 2이며, p4'는 3이다.
(182) 한 실시양태에서, Z2는 부재이며, p6은 2이고, p4는 2이며, p4'는 4이다.
(183) 한 실시양태에서, Z2는 부재이며, p6은 2이고, p4는 2이며, p4'는 5이다.
(184) 한 실시양태에서, Z2는 부재이며, p6은 2이고, p4는 3이며, p4'는 1이다.
(185) 한 실시양태에서, Z2는 부재이며, p6은 2이고, p4는 3이며, p4'는 2이다.
(186) 한 실시양태에서, Z2는 부재이며, p6은 2이고, p4는 3이며, p4'는 3이다.
(187) 한 실시양태에서, Z2는 부재이며, p6은 2이고, p4는 3이며, p4'는 4이다.
(188) 한 실시양태에서, Z2는 부재이며, p6은 2이고, p4는 3이며, p4'는 5이다.
(189) 한 실시양태에서, Z2는 부재이며, p6은 2이고, p4는 4이며, p4'는 1이다.
(190) 한 실시양태에서, Z2는 부재이며, p6은 2이고, p4는 4이며, p4'는 2이다.
(191) 한 실시양태에서, Z2는 부재이며, p6은 2이고, p4는 4이며, p4'는 3이다.
(192) 한 실시양태에서, Z2는 부재이며, p6은 2이고, p4는 4이며, p4'는 4이다.
(193) 한 실시양태에서, Z2는 부재이며, p6은 2이고, p4는 4이며, p4'는 5이다.
(194) 한 실시양태에서, Z2는 부재이며, p6은 2이고, p4는 5이며, p4'는 1이다.
(195) 한 실시양태에서, Z2는 부재이며, p6은 2이고, p4는 5이며, p4'는 2이다.
(196) 한 실시양태에서, Z2는 부재이며, p6은 2이고, p4는 5이며, p4'는 3이다.
(197) 한 실시양태에서, Z2는 부재이며, p6은 2이고, p4는 5이며, p4'는 4이다.
(198) 한 실시양태에서, Z2는 부재이며, p6은 2이고, p4는 5이며, p4'는 5이다.
(199) 한 실시양태에서, Z2는 부재이며, p6은 1이고, W1은 O이다.
(200) 한 실시양태에서, Z2는 부재이며, p6은 2이고, W1은 O이다.
(201) 한 실시양태에서, Z2는 부재이며, p6은 3이고, W1은 O이다.
(202)
(203) 한 실시양태에서, Z2는 부재이며, p6은 1이고, p4는 1이며, p4'는 1이고, W1은 O이다.
(204) 한 실시양태에서, Z2는 부재이며, p6은 1이고, p4는 1이며, p4'는 2이고, W1은 O이다.
(205) 한 실시양태에서, Z2는 부재이며, p6은 1이고, p4는 1이며, p4'는 3이고, W1은 O이다.
(206) 한 실시양태에서, Z2는 부재이며, p6은 1이고, p4는 1이며, p4'는 4이고, W1은 O이다.
(207) 한 실시양태에서, Z2는 부재이며, p6은 1이고, p4는 1이며, p4'는 5이고, W1은 O이다.
(208) 한 실시양태에서, Z2는 부재이며, p6은 1이고, p4는 2이며, p4'는 1이고, W1은 O이다.
(209) 한 실시양태에서, Z2는 부재이며, p6은 1이고, p4는 2이며, p4'는 2이고, W1은 O이다.
(210) 한 실시양태에서, Z2는 부재이며, p6은 1이고, p4는 2이며, p4'는 3이고, W1은 O이다.
(211) 한 실시양태에서, Z2는 부재이며, p6은 1이고, p4는 2이며, p4'는 4이고, W1은 O이다.
(212) 한 실시양태에서, Z2는 부재이며, p6은 1이고, p4는 2이며, p4'는 5이고, W1은 O이다.
(213) 한 실시양태에서, Z2는 부재이며, p6은 1이고, p4는 3이며, p4'는 1이고, W1은 O이다.
(214) 한 실시양태에서, Z2는 부재이며, p6은 1이고, p4는 3이며, p4'는 2이고, W1은 O이다.
(215) 한 실시양태에서, Z2는 부재이며, p6은 1이고, p4는 3이며, p4'는 3이고, W1은 O이다.
(216) 한 실시양태에서, Z2는 부재이며, p6은 1이고, p4는 3이며, p4'는 4이고, W1은 O이다.
(217) 한 실시양태에서, Z2는 부재이며, p6은 1이고, p4는 3이며, p4'는 5이고, W1은 O이다.
(218) 한 실시양태에서, Z2는 부재이며, p6은 1이고, p4는 4이며, p4'는 1이고, W1은 O이다.
(219) 한 실시양태에서, Z2는 부재이며, p6은 1이고, p4는 4이며, p4'는 2이고, W1은 O이다.
(220) 한 실시양태에서, Z2는 부재이며, p6은 1이고, p4는 4이며, p4'는 3이고, W1은 O이다.
(221) 한 실시양태에서, Z2는 부재이며, p6은 1이고, p4는 4이며, p4'는 4이고, W1은 O이다.
(222) 한 실시양태에서, Z2는 부재이며, p6은 1이고, p4는 4이며, p4'는 5이고, W1은 O이다.
(223) 한 실시양태에서, Z2는 부재이며, p6은 1이고, p4는 5이며, p4'는 1이고, W는 O이다.
(224) 한 실시양태에서, Z2는 부재이며, p6은 1이고, p4는 5이며, p4'는 2이고, W는 O이다.
(225) 한 실시양태에서, Z2는 부재이며, p6은 1이고, p4는 5이며, p4'는 3이고, W는 O이다.
(226) 한 실시양태에서, Z2는 부재이며, p6은 1이고, p4는 5이며, p4'는 4이고, W는 O이다.
(227) 한 실시양태에서, Z2는 부재이며, p6은 1이고, p4는 5이며, p4'는 5이고, W는 O이다.
(228) 한 실시양태에서, Z2는 부재이며, p6은 1이고, p4는 1이며, p4'는 1이고, W1은 CH2이다.
(229) 한 실시양태에서, Z2는 부재이며, p6은 1이고, p4는 1이며, p4'는 2이고, W1은 CH2이다.
(230) 한 실시양태에서, Z2는 부재이며, p6은 1이고, p4는 1이며, p4'는 3이고, W1은 CH2이다.
(231) 한 실시양태에서, Z2는 부재이며, p6은 1이고, p4는 1이며, p4'는 4이고, W1은 CH2이다.
(232) 한 실시양태에서, Z2는 부재이며, p6은 1이고, p4는 1이며, p4'는 5이고, W1은 CH2이다.
(233) 한 실시양태에서, Z2는 부재이며, p6은 1이고, p4는 2이며, p4'는 1이고, W1은 CH2이다.
(234) 한 실시양태에서, Z2는 부재이며, p6은 1이고, p4는 2이며, p4'는 2이고, W1은 CH2이다.
(235) 한 실시양태에서, Z2는 부재이며, p6은 1이고, p4는 2이며, p4'는 3이고, W1은 CH2이다.
(236) 한 실시양태에서, Z2는 부재이며, p6은 1이고, p4는 2이며, p4'는 4이고, W1은 CH2이다.
(237) 한 실시양태에서, Z2는 부재이며, p6은 1이고, p4는 2이며, p4'는 5이고, W1은 CH2이다.
(238) 한 실시양태에서, Z2는 부재이며, p6은 1이고, p4는 3이며, p4'는 1이고, W1은 CH2이다.
(239) 한 실시양태에서, Z2는 부재이며, p6은 1이고, p4는 3이며, p4'는 2이고, W1은 CH2이다.
(240) 한 실시양태에서, Z2는 부재이며, p6은 1이고, p4는 3이며, p4'는 3이고, W1은 CH2이다.
(241) 한 실시양태에서, Z2는 부재이며, p6은 1이고, p4는 3이며, p4'는 4이고, W1은 CH2이다.
(242) 한 실시양태에서, Z2는 부재이며, p6은 1이고, p4는 3이며, p4'는 5이고, W1은 CH2이다.
(243) 한 실시양태에서, Z2는 부재이며, p6은 1이고, p4는 4이며, p4'는 1이고, W1은 CH2이다.
(244) 한 실시양태에서, Z2는 부재이며, p6은 1이고, p4는 4이며, p4'는 2이고, W1은 CH2이다.
(245) 한 실시양태에서, Z2는 부재이며, p6은 1이고, p4는 4이며, p4'는 3이고, W1은 CH2이다.
(246) 한 실시양태에서, Z2는 부재이며, p6은 1이고, p4는 4이며, p4'는 4이고, W1은 CH2이다.
(247) 한 실시양태에서, Z2는 부재이며, p6은 1이고, p4는 4이며, p4'는 5이고, W1은 CH2이다.
(248) 한 실시양태에서, Z2는 부재이며, p6은 1이고, p4는 5이며, p4'는 1이고, W는 CH2이다.
(249) 한 실시양태에서, Z2는 부재이며, p6은 1이고, p4는 5이며, p4'는 2이고, W는 CH2이다.
(250) 한 실시양태에서, Z2는 부재이며, p6은 1이고, p4는 5이며, p4'는 3이고, W는 CH2이다.
(251) 한 실시양태에서, Z2는 부재이며, p6은 1이고, p4는 5이며, p4'는 4이고, W는 CH2이다.
(252) 한 실시양태에서, Z2는 부재이며, p6은 1이고, p4는 5이며, p4'는 5이고, W는 CH2이다.
(253) 한 실시양태에서, Z2는 부재이며, p6은 2이고, p4는 1이며, p4'는 1이고, W1은 O이다.
(254) 한 실시양태에서, Z2는 부재이며, p6은 2이고, p4는 1이며, p4'는 2이고, W1은 O이다.
(255) 한 실시양태에서, Z2는 부재이며, p6은 2이고, p4는 1이며, p4'는 3이고, W1은 O이다.
(256) 한 실시양태에서, Z2는 부재이며, p6은 2이고, p4는 1이며, p4'는 4이고, W1은 O이다.
(257) 한 실시양태에서, Z2는 부재이며, p6은 2이고, p4는 1이며, p4'는 5이고, W1은 O이다.
(258) 한 실시양태에서, Z2는 부재이며, p6은 2이고, p4는 2이며, p4'는 1이고, W1은 O이다.
(259) 한 실시양태에서, Z2는 부재이며, p6은 2이고, p4는 2이며, p4'는 2이고, W1은 O이다.
(260) 한 실시양태에서, Z2는 부재이며, p6은 2이고, p4는 2이며, p4'는 3이고, W1은 O이다.
(261) 한 실시양태에서, Z2는 부재이며, p6은 2이고, p4는 2이며, p4'는 4이고, W1은 O이다.
(262) 한 실시양태에서, Z2는 부재이며, p6은 2이고, p4는 2이며, p4'는 5이고, W1은 O이다.
(263) 한 실시양태에서, Z2는 부재이며, p6은 2이고, p4는 3이며, p4'는 1이고, W1은 O이다.
(264) 한 실시양태에서, Z2는 부재이며, p6은 2이고, p4는 3이며, p4'는 2이고, W1은 O이다.
(265) 한 실시양태에서, Z2는 부재이며, p6은 2이고, p4는 3이며, p4'는 3이고, W1은 O이다.
(266) 한 실시양태에서, Z2는 부재이며, p6은 2이고, p4는 3이며, p4'는 4이고, W1은 O이다.
(267) 한 실시양태에서, Z2는 부재이며, p6은 2이고, p4는 3이며, p4'는 5이고, W1은 O이다.
(268) 한 실시양태에서, Z2는 부재이며, p6은 2이고, p4는 4이며, p4'는 1이고, W1은 O이다.
(269) 한 실시양태에서, Z2는 부재이며, p6은 2이고, p4는 4이며, p4'는 2이고, W1은 O이다.
(270) 한 실시양태에서, Z2는 부재이며, p6은 2이고, p4는 4이며, p4'는 3이고, W1은 O이다.
(271) 한 실시양태에서, Z2는 부재이며, p6은 2이고, p4는 4이며, p4'는 4이고, W1은 O이다.
(272) 한 실시양태에서, Z2는 부재이며, p6은 2이고, p4는 4이며, p4'는 5이고, W1은 O이다.
(273) 한 실시양태에서, Z2는 부재이며, p6은 2이고, p4는 5이며, p4'는 1이고, W는 O이다.
(274) 한 실시양태에서, Z2는 부재이며, p6은 2이고, p4는 5이며, p4'는 2이고, W는 O이다.
(275) 한 실시양태에서, Z2는 부재이며, p6은 2이고, p4는 5이며, p4'는 3이고, W는 O이다.
(276) 한 실시양태에서, Z2는 부재이며, p6은 2이고, p4는 5이며, p4'는 4이고, W는 O이다.
(277) 한 실시양태에서, Z2는 부재이며, p6은 2이고, p4는 5이며, p4'는 5이고, W는 O이다.
(278) 한 실시양태에서, Z2는 부재이며, p6은 2이고, p4는 1이며, p4'는 1이고, W1은 CH2이다.
(279) 한 실시양태에서, Z2는 부재이며, p6은 2이고, p4는 1이며, p4'는 2이고, W1은 CH2이다.
(280) 한 실시양태에서, Z2는 부재이며, p6은 2이고, p4는 1이며, p4'는 3이고, W1은 CH2이다.
(281) 한 실시양태에서, Z2는 부재이며, p6은 2이고, p4는 1이며, p4'는 4이고, W1은 CH2이다.
(282) 한 실시양태에서, Z2는 부재이며, p6은 2이고, p4는 1이며, p4'는 5이고, W1은 CH2이다.
(283) 한 실시양태에서, Z2는 부재이며, p6은 2이고, p4는 2이며, p4'는 1이고, W1은 CH2이다.
(284) 한 실시양태에서, Z2는 부재이며, p6은 2이고, p4는 2이며, p4'는 2이고, W1은 CH2이다.
(285) 한 실시양태에서, Z2는 부재이며, p6은 2이고, p4는 2이며, p4'는 3이고, W1은 CH2이다.
(286) 한 실시양태에서, Z2는 부재이며, p6은 2이고, p4는 2이며, p4'는 4이고, W1은 CH2이다.
(287) 한 실시양태에서, Z2는 부재이며, p6은 2이고, p4는 2이며, p4'는 5이고, W1은 CH2이다.
(288) 한 실시양태에서, Z2는 부재이며, p6은 2이고, p4는 3이며, p4'는 1이고, W1은 CH2이다.
(289) 한 실시양태에서, Z2는 부재이며, p6은 2이고, p4는 3이며, p4'는 2이고, W1은 CH2이다.
(290) 한 실시양태에서, Z2는 부재이며, p6은 2이고, p4는 3이며, p4'는 3이고, W1은 CH2이다.
(291) 한 실시양태에서, Z2는 부재이며, p6은 2이고, p4는 3이며, p4'는 4이고, W1은 CH2이다.
(292) 한 실시양태에서, Z2는 부재이며, p6은 2이고, p4는 3이며, p4'는 5이고, W1은 CH2이다.
(293) 한 실시양태에서, Z2는 부재이며, p6은 2이고, p4는 4이며, p4'는 1이고, W1은 CH2이다.
(294) 한 실시양태에서, Z2는 부재이며, p6은 2이고, p4는 4이며, p4'는 2이고, W1은 CH2이다.
(295) 한 실시양태에서, Z2는 부재이며, p6은 2이고, p4는 4이며, p4'는 3이고, W1은 CH2이다.
(296) 한 실시양태에서, Z2는 부재이며, p6은 2이고, p4는 4이며, p4'는 4이고, W1은 CH2이다.
(297) 한 실시양태에서, Z2는 부재이며, p6은 2이고, p4는 4이며, p4'는 5이고, W1은 CH2이다.
(298) 한 실시양태에서, Z2는 부재이며, p6은 2이고, p4는 5이며, p4'는 1이고, W는 CH2이다.
(299) 한 실시양태에서, Z2는 부재이며, p6은 2이고, p4는 5이며, p4'는 2이고, W1은 CH2이다.
(300) 한 실시양태에서, Z2는 부재이며, p6은 2이고, p4는 5이며, p4'는 3이고, W1은 CH2이다.
(301) 한 실시양태에서, Z2는 부재이며, p6은 2이고, p4는 5이며, p4'는 4이고, W1은 CH2이다.
(302) 한 실시양태에서, Z2는 부재이며, p6은 2이고, p4는 5이며, p4'는 5이고, W1은 CH2이다.
(303) 한 실시양태에서, p4, p4', Z2, p6, W1, W2, 및 W3은 적용 가능한 경우, 각기 (1)-(302) 중 어느 하나에서 정의된 바와 같고, p5는 0이다.
(304) 한 실시양태에서, p4, p4', Z2, p6, W1, W2, 및 W3은 적용 가능한 경우, 각기 (1)-(302) 중 어느 하나에서 정의된 바와 같고, p5는 1이다.
(305) 한 실시양태에서, p4, p4', Z2, p6, W1, W2, 및 W3은 적용 가능한 경우, 각기 (1)-(302) 중 어느 하나에서 정의된 바와 같고, p5는 2이다.
(306) 한 실시양태에서, p4, p4', Z2, p6, p5, W1, 및 W3은 적용 가능한 경우, 각기(1)-(44) 및 (50)-(305) 중 어느 하나에서 정의된 바와 같고, W2는 O이다.
(307) 한 실시양태에서, p4, p4', Z2, p6, p5, W1, 및 W3은 적용 가능한 경우, 각기(1)-(44) 및 (50)-(305) 중 어느 하나에서 정의된 바와 같고, W2는 CH2이다.
(308) 한 실시양태에서, p4, p4', Z2, p6, p5, W1, 및 W2는 적용 가능한 경우, 각기 (1)-(49) 및 (57)-(307) 중 어느 하나에서 정의된 바와 같고, W3은 NR25C(O)CH2이다.
(309) 한 실시양태에서, p4, p4', Z2, p6, p5, W1, 및 W2는 적용 가능한 경우, 각기 (1)-(49) 및 (57)-(307) 중 어느 하나에서 정의된 바와 같고, W3은 NHC(O)CH2이다.
(310) 한 실시양태에서, p4, p4', Z2, p6, p5, W1, 및 W2는 적용 가능한 경우, 각기 (1)-(49) 및 (57)-(307) 중 어느 하나에서 정의된 바와 같고, W3은
Figure pct00060
이다.
(311) 한 실시양태에서, p4, p4', Z2, p6, p5, W1, 및 W2는 적용 가능한 경우, 각기 (1)-(49) 및 (57)-(307) 중 어느 하나에서 정의된 바와 같고, W3은
Figure pct00061
이다.
(312) 한 실시양태에서, p4, p4', Z2, p6, p5, 및 W1은 적용 가능한 경우, 각기 (1)-(311) 중 어느 하나에서 정의된 바와 같고, Q2는 부재이다.
(313) 한 실시양태에서, p4, p4', Z2, p6, p5, W1, W2, 및 W3은 적용 가능한 경우, 각기 (1)-(311) 중 어느 하나에서 정의된 바와 같고, Q2는 NHC(O)CH2이다.
(314) 한 실시양태에서, p4, p4', Z2, p6, p5, W1, W2, 및 W3은 적용 가능한 경우, 각기 (1)-(311) 중 어느 하나에서 정의된 바와 같고, Q2는 O(CH2)1-2이다.
(315) 한 실시양태에서, p4, p4', Z2, p6, p5, W1, W2, 및 W3은 적용 가능한 경우, 각기 (1)-(311) 중 어느 하나에서 정의된 바와 같고, Q2는 O(CH2)이다.
(316) 한 실시양태에서, p4, p4', Z2, p6, p5, W1, W2, 및 W3은 적용 가능한 경우, 각기 (1)-(311) 중 어느 하나에서 정의된 바와 같고, Q2는 O(CH2CH2)이다.
(317) 한 실시양태에서, p4, p4', Z2, p6, p5, W1, W2, 및 W3은 적용 가능한 경우, 각기 (1)-(311) 중 어느 하나에서 정의된 바와 같고, Q2는 C(O)이다.
(318) 한 실시양태에서, p4, p4', Z2, p6, p5, W1, W2, 및 W3은 적용 가능한 경우, 각기 (1)-(311) 중 어느 하나에서 정의된 바와 같고, Q2는 OCH2C(O)이다.
한 실시양태에서, 링커-표적화 리간드(TL)는 하기 표 M으로부터 선택된 구조를 갖는다:
표 M
Figure pct00062
Figure pct00063
Figure pct00064
Figure pct00065
식 중, Z2, W1, W3, Q2, TL, R25, p4, p4', 및 p6은 각기 상기 정의된 바와 같다.
본원에 기재된 데그론 중 임의의 하나는 본원에 기재된 링커 중 임의의 하나에 공유 결합될 수 있다. 본원에 기재된 표적화 리간드 중 임의의 하나는 본원에 기재된 링커 중 임의의 하나에 공유 결합될 수 있다.
한 실시양태에서, 본 출원은 데그론-링커(DL)에 관한 것이며, 상기 데그론은 화학식 D1이고, 링커는 L2a-L2x로부터 선택된다. 한 실시양태에서, 본 출원은 데그론-링커(DL)에 관한 것이며, 상기 데그론은 화학식 D1이고, 링커는 L2a-L2c로부터 선택된다. 한 실시양태에서, 본 출원은 데그론-링커(DL)에 관한 것이며, 상기 데그론은 화학식 D1이고, 링커는 L2d-L2g로부터 선택된다. 한 실시양태에서, 본 출원은 데그론-링커(DL)에 관한 것이며, 상기 데그론은 화학식 D1이고, 링커는 L2h-L2k로부터 선택된다. 한 실시양태에서, 본 출원은 데그론-링커(DL)에 관한 것이며, 상기 데그론은 화학식 D1이고, 링커는 L2l-L2m으로부터 선택된다. 한 실시양태에서, 본 출원은 데그론-링커(DL)에 관한 것이며, 상기 데그론은 화학식 D1이고, 링커는 L2n-L2p로부터 선택된다. 한 실시양태에서, 본 출원은 데그론-링커(DL)에 관한 것이며, 상기 데그론은 화학식 D1이고, 링커는 L2q-L2t로부터 선택된다. 한 실시양태에서, 본 출원은 데그론-링커(DL)에 관한 것이며, 상기 데그론은 화학식 D1이고, 링커는 L2u-L2x로부터 선택된다.
한 실시양태에서, 본 출원은 데그론-링커(DL)에 관한 것이며, 상기 데그론은 화학식 D1a, D1b, D1c, D1d, D1e, D1f, D1g, D1h, D1i, D1j, D1k, 또는 D1l이고, 링커는 L2a-L2x로부터 선택된다. 한 실시양태에서, 본 출원은 데그론-링커(DL)에 관한 것이며, 상기 데그론은 화학식 D1a, D1b, D1c, D1d, D1e, D1f, D1g, D1h, D1i, D1j, D1k, 또는 D1l이고, 링커는 L2a-L2c로부터 선택된다. 한 실시양태에서, 본 출원은 데그론-링커(DL)에 관한 것이며, 상기 데그론은 화학식 D1a, D1b, D1c, D1d, D1e, D1f, D1g, D1h, D1i, D1j, D1k, 또는 D1l이고, 링커는 L2d-L2g로부터 선택된다. 한 실시양태에서, 본 출원은 데그론-링커(DL)에 관한 것이며, 상기 데그론은 화학식 D1a, D1b, D1c, D1d, D1e, D1f, D1g, D1h, D1i, D1j, D1k, 또는 D1l이고, 링커는 L2h-L2k로부터 선택된다. 한 실시양태에서, 본 출원은 데그론-링커(DL)에 관한 것이며, 상기 데그론은 화학식 D1a, D1b, D1c, D1d, D1e, D1f, D1g, D1h, D1i, D1j, D1k, 또는 D1l이고, 링커는 L2l-L2m으로부터 선택된다. 한 실시양태에서, 본 출원은 데그론-링커(DL)에 관한 것이며, 상기 데그론은 화학식 D1a, D1b, D1c, D1d, D1e, D1f, D1g, D1h, D1i, D1j, D1k, 또는 D1l이고, 링커는 L2n-L2p로부터 선택된다. 한 실시양태에서, 본 출원은 데그론-링커(DL)에 관한 것이며, 상기 데그론은 화학식 D1a, D1b, D1c, D1d, D1e, D1f, D1g, D1h, D1i, D1j, D1k, 또는 D1l이고, 링커는 L2q-L2t로부터 선택된다. 한 실시양태에서, 본 출원은 데그론-링커(DL)에 관한 것이며, 상기 데그론은 화학식 D1a, D1b, D1c, D1d, D1e, D1f, D1g, D1h, D1i, D1j, D1k, 또는 D1l이고, 링커는 L2u-L2x로부터 선택된다.
한 실시양태에서, 본 출원은 데그론-링커(DL)에 관한 것이며, 상기 데그론은 화학식 D2이고, 링커는 L2a-L2x로부터 선택된다. 한 실시양태에서, 본 출원은 데그론-링커(DL)에 관한 것이며, 상기 데그론은 화학식 D2이고, 링커는 L2a-L2c로부터 선택된다. 한 실시양태에서, 본 출원은 데그론-링커(DL)에 관한 것이며, 상기 데그론은 화학식 D2이고, 링커는 L2d-L2g로부터 선택된다. 한 실시양태에서, 본 출원은 데그론-링커(DL)에 관한 것이며, 상기 데그론은 화학식 D2이고, 링커는 L2h-L2k로부터 선택된다. 한 실시양태에서, 본 출원은 데그론-링커(DL)에 관한 것이며, 상기 데그론은 화학식 D2이고, 링커는 L2l-L2m으로부터 선택된다. 한 실시양태에서, 본 출원은 데그론-링커(DL)에 관한 것이며, 상기 데그론은 화학식 D2이고, 링커는 L2n-L2p로부터 선택된다. 한 실시양태에서, 본 출원은 데그론-링커(DL)에 관한 것이며, 상기 데그론은 화학식 D2이고, 링커는 L2q-L2t로부터 선택된다. 한 실시양태에서, 본 출원은 데그론-링커(DL)에 관한 것이며, 상기 데그론은 화학식 D2이고, 링커는 L2u-L2x로부터 선택된다.
한 실시양태에서, 본 출원은 데그론-링커(DL)에 관한 것이며, 상기 데그론은 화학식 D2a 또는 D2b이고, 링커는 L2a-L2x로부터 선택된다. 한 실시양태에서, 본 출원은 데그론-링커(DL)에 관한 것이며, 상기 데그론은 화학식 D2a 또는 D2b이고, 링커는 L2a-L2c로부터 선택된다. 한 실시양태에서, 본 출원은 데그론-링커(DL)에 관한 것이며, 상기 데그론은 화학식 D2a 또는 D2b이고, 링커는 L2d-L2g로부터 선택된다. 한 실시양태에서, 본 출원은 데그론-링커(DL)에 관한 것이며, 상기 데그론은 화학식 D2a 또는 D2b이고, 링커는 L2h-L2k로부터 선택된다. 한 실시양태에서, 본 출원은 데그론-링커(DL)에 관한 것이며, 상기 데그론은 화학식 D2a 또는 D2b이고, 링커는 L2l-L2m으로부터 선택된다. 한 실시양태에서, 본 출원은 데그론-링커(DL)에 관한 것이며, 상기 데그론은 화학식 D2a 또는 D2b이고, 링커는 L2n-L2p로부터 선택된다. 한 실시양태에서, 본 출원은 데그론-링커(DL)에 관한 것이며, 상기 데그론은 화학식 D2a 또는 D2b이고, 링커는 L2q-L2t로부터 선택된다. 한 실시양태에서, 본 출원은 데그론-링커(DL)에 관한 것이며, 상기 데그론은 화학식 D2a 또는 D2b이고, 링커는 L2u-L2x로부터 선택된다.
한 실시양태에서, 본 출원은 데그론-링커(DL)에 관한 것이며, 상기 데그론은 화학식 D2c 또는 D2d이고, 링커는 L2a-L2x로부터 선택된다. 한 실시양태에서, 본 출원은 데그론-링커(DL)에 관한 것이며, 상기 데그론은 화학식 D2c 또는 D2d이고, 링커는 L2a-L2c로부터 선택된다. 한 실시양태에서, 본 출원은 데그론-링커(DL)에 관한 것이며, 상기 데그론은 화학식 D2c 또는 D2d이고, 링커는 L2d-L2g로부터 선택된다. 한 실시양태에서, 본 출원은 데그론-링커(DL)에 관한 것이며, 상기 데그론은 화학식 D2c 또는 D2d이고, 링커는 L2h-L2k로부터 선택된다. 한 실시양태에서, 본 출원은 데그론-링커(DL)에 관한 것이며, 상기 데그론은 화학식 D2c 또는 D2d이고, 링커는 L2l-L2m으로부터 선택된다. 한 실시양태에서, 본 출원은 데그론-링커(DL)에 관한 것이며, 상기 데그론은 화학식 D2c 또는 D2d이고, 링커는 L2n-L2p로부터 선택된다. 한 실시양태에서, 본 출원은 데그론-링커(DL)에 관한 것이며, 상기 데그론은 화학식 D2c 또는 D2d이고, 링커는 L2q-L2t로부터 선택된다. 한 실시양태에서, 본 출원은 데그론-링커(DL)에 관한 것이며, 상기 데그론은 화학식 D2c 또는 D2d이고, 링커는 L2u-L2x로부터 선택된다.
한 실시양태에서, 링커는 링커에 대한 결합 위치와 관련하여 표적화 리간드의 SAR(구조-활성 관계) 및 X-선 결정학을 근거로 설계 및 최적화된다.
한 실시양태에서, 최적의 링커 길이 및 조성물은 표적화 리간드에 의해 변할 수 있으며 그의 표적에 결합된 표적화 리간드의 X-선 구조를 근거로 추정할 수 있다. 링커 길이 및 조성물은 또한 대사 안정성 및 약동학(PK) 및 약력학(PD) 파라미터를 조절하기 위해 변형될 수 있다.
본 출원의 일부 실시양태는 하기의 표 A에서의 구조 중 하나를 갖는 이작용성 화합물에 관한 것이다 :
표 A
Figure pct00066
Figure pct00067
Figure pct00068
Figure pct00069
본 출원의 일부 실시양태는 하기의 표 C에서의 구조 중 하나를 갖는 이작용성 화합물에 관한 것이다:
표 C
Figure pct00070
Figure pct00071
Figure pct00072
Figure pct00073
Figure pct00074
Figure pct00075
Figure pct00076
Figure pct00077
Figure pct00078
상기 화합물의 일부는 하나 이상의 비대칭 중심을 포함 할 수 있으며, 따라서 다양한 이성질체 형태, 예컨대 입체 이성질체 및/또는 부분입체 이성질체로 존재할 수 있다. 따라서, 본 출원의 화합물은 개별 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 또는 기하 이성질체의 형태일 수 있거나, 또는 입체 이성질체의 혼합물 형태 일 수 있다. 한 실시양태에서, 본 출원의 화합물은 순수거울상 이성질체 화합물이다. 또 다른 실시양태에서, 입체 이성질체 또는 부분입체 이성질체의 혼합물이 제공된다.
더욱이, 본원에 기재된 바의 특정 화합물은 달리 표시되지 않는 한, Z 또는 E 이성질체로서 존재할 수 있는 하나 이상의 이중 결합을 가질 수 있다. 본 출원은 추가로 다른 E/Z 이성질체를 실질적으로 포함하지 않는 개별 Z/E 이성질체로서 및 대안적으로 다양한 이성질체의 혼합물로서 화합물을 포함한다.
한 실시양태에서, 본 출원은 분해를 위해 BTK와 같은 단백질을 표적으로 하는 화합물에 관한 것으로서, 이는 단백질 기능(예컨대, 단백질 활성)의 억제제에 비해 많은 이점이 있으며, a) 특정 경우에 내성을 극복할 수 있고; b) 단백질을 파괴함으로써 약물 효과의 동역학을 연장 시킬 수 있으며, 따라서 심지어 화합물이 대사된 후에도 단백질의 재합성을 필요로 하고; c) 특이적 촉매 활성 또는 결합 현상보다는 오히려 단백질의 모든 기능을 한번에 표적으로 할 수 있으며; d) 활성(예컨대, 단백질 활성)이 소 분자 억제제, 길항제 또는 작용제에 의해 영향을 받을 수 있는 단백질보다는 리간드가 개발될 수 있는 모든 단백질을 포함시킴으로써 약물 표적의 수를 확장시킬 수 있고; e) 소 분자가 촉매적으로 작용할 가능성이 있기 때문에 억제제에 비해 증가된 효능을 가질 수 있다.
본 출원의 일부 실시양태는 표적 단백질의 30% 내지 100%의 분해 또는 손실에 관한 것이다. 일부 실시양태는 표적 단백질의 50-100%의 손실에 관한 것이다. 다른 실시양태는 표적 단백질의 75-95%의 손실에 관한 것이다.
본 출원의 이작용성 화합물(예컨대, 본원에서 기재되거나, 또는 본원에서 기재된 임의의 이작용성 화합물로부터 선택된 임의의 화학식의 이작용성 화합물)은 표적 단백질(예컨대, BTK)의 양을 조절(예컨대, 감소)할 수 있다. 본 출원의 이작용성 화합물(예컨대, 본원에서 기재되거나, 또는 본원에서 기재된 임의의 이작용성 화합물로부터 선택된 임의의 화학식의 이작용성 화합물)은 또한 UPP 경로를 통해 표적 단백질(예컨대, BTK)을 분해할 수 있다. 따라서, 본 출원의 이작용성 화합물(예컨대, 본원에서 기재되거나, 또는 본원에서 기재된 임의의 이작용성 화합물로부터 선택된 임의의 화학식의 이작용성 화합물)은 BTK가 역할을 하는 질환 또는 장애를 치료 또는 예방할 수 있다. 본 출원의 이작용성 화합물(예컨대, 본원에서 기재되거나, 또는 본원에서 기재된 임의의 이작용성 화합물로부터 선택된 임의의 화학식의 이작용성 화합물)은 또한 BTK가 역할을 하거나 또는 BTK가 탈조절(예컨대, 과발현)되는 질환 또는 장애를 치료 또는 예방할 수 있다.
본원에서 기재된 것과 같은 본 출원의 이작용성 화합물에 의해 UPP 매개된 분해를 통한 BTK 조절은 이것으로 제한되는 것은 아니지만, 암 및 전이, 염증, 관절염, 전신성 홍반 루푸스, 피부 관련 장애, 폐 장애, 심혈관 질환, 허혈, 신경변성 장애, 간 질환, 위장관 장애, 바이러스 및 세균 감염, 중추 신경계 장애, 알츠하이머병, 파킨슨병, 헌팅톤병, 근위축성 측삭 경화증, 척수 손상, 및 말초 신경 병증을 포함하는 BTK가 역할을 하는 질환 또는 장애의 치료, 예방, 또는 호전에 대한 새로운 접근법을 제공한다. 또한, 본원에서 기재된 것과 같은 본 출원의 이작용성 화합물에 의해 UPP 매개된 분해를 통한 BTK 조절은 또한 BTK가 탈조절된 질환 또는 장애의 치료, 예방 또는 호전을 위한 새로운 패러다임을 제공한다.
한 실시양태에서, 본 출원의 이작용성 화합물(예컨대, 본원에서 기재되거나, 또는 본원에서 기재된 임의의 이작용성 화합물로부터 선택된 임의의 화학식의 이작용성 화합물)은 표적화 리간드가 단독으로 투여될 때(즉, 링커 및 데그론에 결합되지 않았을 때) 표적화 리간드보다 질환 또는 상태(예컨대, 암)를 치료하는데 더 효과적이거나 또는 그에 대한 내성이 있는 질환 또는 상태를 치료할 수 있다. 한 실시양태에서, 본 출원의 이작용성 화합물(예컨대, 본원에서 기재되거나, 또는 본원에서 기재된 임의의 이작용성 화합물로부터 선택된 임의의 화학식의 이작용성 화합물)은 BTK의 양을 조절(예컨대, 감소)할 수 있으며, 따라서 BTK가 역할을 하는 질환 또는 상태(예컨대, 암)의 치료에 유용하다.
한 실시양태에서, 표적화 리간드가 단독으로 투여될 때(즉, 링커 및 데그론에 결합되지 않았을 때) 표적화 리간드보다 질환 또는 상태를 치료하는데 더 효과적이거나 또는 그에 대한 내성이 있는 질환 또는 상태를 치료할 수 있는 본 출원의 이작용성 화합물은 표적화 리간드가 단독으로 투여될 때(즉, 링커 및 데그론에 결합되지 않았을 때), 표적화 리간드 보다 세포(예컨대, 암 세포)의 성장을 억제 또는 세포(예컨대, 암 세포)의 생존율을 감소시키는데 있어 더 강력하다. 한 실시양태에서, 이작용성 화합물은 세포의 성장 억제 또는 생존율 감소를 위해 (표적화 리간드가 단독으로 투여될 때(즉, 링커 및 데그론에 결합되지 않았을 때)) 표적화 리간드의 IC50보다 더 낮은 IC50에서 세포(예컨대, 암 세포)의 성장을 억제하거나 세포(예컨대, 암 세포)의 생존율을 감소시킨다. 한 실시양태에서, 이작용성 화합물의 IC50은 표적화 리간드의 IC50의 최대 90%, 80%, 70%, 60%, 50%, 40%, 30%, 20%, 10%, 8%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1%, 0.8%, 0.5%, 0.4%, 0.3%, 0.2%, 또는 0.1%이다. 한 실시양태에서, 이작용성 화합물의 IC50은 표적화 리간드의 IC50의 최대 50%, 40%, 30%, 20%, 10%, 8%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1%, 0.8%, 0.5%, 0.4%, 0.3%, 0.2%, 또는 0.1%이다. 한 실시양태에서, 이작용성 화합물의 IC50은 표적화 리간드의 IC50의 최대 30%, 20%, 10%, 8%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1%, 0.8%, 0.5%, 0.4%, 0.3%, 0.2%, 또는 0.1%이다. 한 실시양태에서, 이작용성 화합물의 IC50은 표적화 리간드의 IC50의 최대 10%, 8%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1%, 0.8%, 0.5%, 0.4%, 0.3%, 0.2%, 또는 0.1%이다. 한 실시양태에서, 이작용성 화합물의 IC50은 표적화 리간드의 IC50의 최대 5%, 4%, 3%, 2%, 1%, 0.8%, 0.5%, 0.4%, 0.3%, 0.2%, 또는 0.1%이다. 한 실시양태에서, 이작용성 화합물의 IC50은 표적화 리간드의 IC50의 최대 2%, 1%, 0.8%, 0.5%, 0.4%, 0.3%, 0.2%, 또는 0.1%이다. 한 실시양태에서, 이작용성 화합물의 IC50은 표적화 리간드의 IC50의 최대 1%, 0.8%, 0.5%, 0.4%, 0.3%, 0.2%, 또는 0.1%이다. 한 실시양태에서, 이작용성 화합물은 세포의 성장 억제 또는 생존율 감소를 위해 (표적화 리간드가 단독으로 투여될 때(즉, 링커 및 데그론에 결합되지 않았을 때)) 표적화 리간드의 Emax보다 낮은 Emax에서 세포(예컨대, 암 세포)의 성장을 억제하거나 또는 세포(예컨대, 암 세포)의 생존율을 감소시킨다. 한 실시양태에서, 이작용성 화합물의 Emax는 표적화 리간드의 Emax의 최대 90%, 80%, 70%, 60%, 50%, 40%, 30%, 20%, 10%, 8%, 5%, 4%, 3%, 2%, 또는 1% 이다. 한 실시양태에서, 이작용성 화합물의 Emax는 표적화 리간드의 Emax의 최대 50%, 40%, 30%, 20%, 10%, 8%, 5%, 4%, 3%, 2%, 또는 1%이다. 한 실시양태에서, 이작용성 화합물의 Emax는 표적화 리간드의 Emax의 최대 90%, 80%, 70%, 60%, 50%, 40%, 30%, 20%, 또는 10%이다.
일부 실시양태에서, BTK 활성의 억제는 IC50에 의해 측정된다.
일부 실시양태에서, BTK 활성의 억제는 EC50에 의해 측정된다.
억제제의 효능은 EC50 값에 의해 결정될 수 있다. 실질적으로 유사한 조건하에서 결정된 바의 더 낮은 EC50 값을 갖는 화합물은 더 높은 EC50 값을 갖는 화합물에 비해 더 강력한 억제제이다. 일부 실시양태에서, 실질적으로 유사한 조건은 시험관 내에서 또는 생체 내에서(예컨대, BTK를 발현하는 세포 중에서) BTK 의존성 세포 증식을 결정하는 것을 포함한다.
억제제의 효능은 또한 IC50 값에 의해 결정될 수 있다. 실질적으로 유사한 조건하에서 결정된 바의 더 낮은 IC50 값을 갖는 화합물은 더 높은 IC50 값을 갖는 화합물에 비해 더 강력한 억제제이다. 일부 실시양태에서, 실질적으로 유사한 조건은 시험관 내에서 또는 생체 내에서(예컨대, BTK를 발현하는 세포 중에서) BTK 의존성 세포 증식을 결정하는 것을 포함한다.
한 실시양태에서, 본 출원의 이작용성 화합물은 항암제로서 유용하며, 따라서 종양 세포사(cell death)를 수행하거나 종양 세포의 성장을 억제함으로써 암의 치료에 유용할 수 있다. 특정의 예시적인 실시양태에서, 개시된 항암제는 이것으로 제한되는 것은 아니지만 유방암, 자궁경부암, 결장 및 직장 암, 백혈병, 폐암(예컨대, 비 소세포 폐암), 흑색종, 다발성 골수종, 비호지킨 림프종, 난소암, 췌장암(pancreatic cancer), 전립선암, 위암, 백혈병(예컨대, 골수성, 림프구성, 골수구성 및 림프모구성 백혈병), 악성 흑색종, 및 T 세포 림프종을 포함하는 암 및 기타 증식성 장애의 치료에 유용하다.
"선택적 BTK 억제제"는 예를 들어 BTK 키나아제 활성을 억제하는 화합물의 능력을 다른 키나제를 억제하는 이의 능력과 비교함으로써 확인될 수 있다. 예를 들어, 물질은 또 다른 키나아제뿐만 아니라 BTK 키나아제 활성을 억제하는 이의 능력에 대해 어세이될 수 있다. 일부 실시양태에서, 선택성은 화합물의 EC50 또는 IC50을 측정하여 확인할 수 있다.
정의
하기에 나열된 것은 본 출원에서 사용된 다양한 용어의 정의이다. 이들 정의는 특정 경우에 개별로 또는 더 큰 군의 일부로 달리 한정되어 있지 않다면, 본 명세서 및 청구범위 전반에 걸쳐 사용될 때의 그 용어에 적용된다.
본원에서 사용된 바와 같이 용어 "알킬"은 특정 실시양태에서, 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 포화, 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 라디칼을 의미한다. 예를 들어 C1-C3 알킬은 메틸, 에틸, n-프로필, 및 이소프로필을 포함한다. C1-C6 알킬 라디칼의 예는 이것으로 제한되는 것은 아니지만, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, tert-부틸, 네오펜틸, 및 n-헥실 라디칼을 포함한다.
용어 "알콕시"는 -O-알킬 라디칼을 의미한다. 예를 들어 C1-C3 알콕시는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 및 이소프로폭시를 포함한다. C1-C6 알킬 라디칼의 예는 이것으로 제한되는 것은 아니지만, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, tert-부톡시, 네오펜톡시, 및 n-헥스옥시 라디칼을 포함한다.
본원에서 사용된 바와 같이 용어 "hal", "할로", 및 "할로겐"은 불소, 염소, 브롬 및 요오드로부터 선택된 원자를 의미한다.
본원에서 사용된 바와 같이 용어 "아릴"은 이것으로 제한되는 것은 아니지만, 페닐, 나프틸, 테트라히드로나프틸, 인다닐, 인데닐 등을 포함하는 축합 또는 비 축합된 하나 이상의 방향족 고리를 갖는 모노- 또는 폴리-시클릭 카르보시클릭 고리계를 의미한다.
본원에서 사용된 바와 같이 용어 "아르알킬"은 아릴 고리에 결합된 알킬 잔기를 의미한다. 예로는 이것으로 제한되는 것은 아니지만, 벤질, 펜에틸 등을 포함한다.
본원에서 사용된 바와 같이 용어 "시클로알킬"은 포화된 모노시클릭 또는 폴리시클릭 또는 부분적으로 불포화된 카르보시클릭 고리 화합물로부터 유도된 1가 기를 나타낸다. C3-C8 시클로알킬의 예는 이것으로 제한되는 것은 아니지만, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로펜틸 및 시클로옥틸을 포함하며; C3-C12-시클로알킬의 예는 이것으로 제한되는 것은 아니지만, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 비시클로[2.2.1] 헵틸, 및 비시클로[2.2.2] 옥틸을 포함한다. 또한 고려되는 것은 단일 수소원자의 제거에 의해 적어도 하나의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 모노시클릭 또는 폴리시클릭 카르보시클릭 고리 화합물로부터 유도된 1가 기이다. 이러한 기의 예는 이것으로 제한되는 것은 아니지만, 시클로프로페닐, 시클로부테닐, 시클로펜테닐, 시클로헥세닐, 시클로헵테닐, 시클로옥테닐 등을 포함한다.
본원에서 사용된 바와 같이 용어 "헤테로아릴"은 1개의 고리 원자가 S, O, 및 N으로부터 선택되며; 0, 1 또는 2개의 고리 원자가 S, O, 및 N으로부터 독립적으로 선택된 추가의 헤테로원자이고; 나머지 고리 원자가 탄소인 5 내지 10개의 고리 원자를 갖는 적어도 하나의 방향족 고리가 있는 모노- 또는 폴리-시클릭(예컨대, 비(bi)-, 또는 트리-시클릭 이상) 축합 또는 비축합, 라디칼 또는 고리계를 의미한다. 헤테로아릴은 이것으로 제한되는 것은 아니지만 피리디닐, 피라지닐, 피리미디닐, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 티아디아졸릴, 옥사디아졸릴, 티오페닐, 푸라닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조옥사졸릴, 퀴녹살리닐 등을 포함한다.
본원에서 사용된 바와 같이 용어 "헤테로아르알킬"은 헤테로아릴 고리에 결합된 알킬 잔기를 의미한다. 예로는 이것으로 제한되는 것은 아니지만, 피리디닐메틸, 피리미디닐에틸 등을 포함한다.
본원에서 사용된 바와 같이 용어 "헤테로시클릴" 또는 "헤테로시클로알킬"은 비방향족 3원, 4원, 5원, 6원 또는 7원 고리 또는 비축합계의 축합된 비- 또는 트리-시클릭기를 의미하며, 여기에서 (i) 각각의 고리는 산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로 원자를 함유하며, (ii) 각각의 5원 고리는 0 내지 1개의 이중 결합이 있고, 각각의 6원 고리는 0 내지 2개의 이중 결합이 있으며, (iii) 질소 및 황 헤테로원자는 임의로 산화될 수 있고, (iv) 질소 헤테로원자는 임의로 4차화 될 수 있다. 대표적인 헤테로시클로알킬기는 이것으로 제한되는 것은 아니지만, [1,3]디옥솔란, 피롤리디닐, 피라졸리닐, 피라졸리디닐, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 옥사졸리디닐, 이속사졸리디닐, 모르폴리닐, 티아졸리디닐, 이소티아졸리디닐, 및 테트라히드로푸릴을 포함한다.
용어 "알킬아미노"는 구조 -NH(C1-C12 알킬), 예컨대, -NH(C1-C6 알킬)을 갖는 기를 의미하며, 여기에서 C1-C12 알킬은 전술한 바와 같다.
용어 "디알킬아미노"는 구조 -N(C1-C12 알킬)2, 예컨대, -NH(C1-C6 알킬)을 갖는 기를 의미하며, 여기에서 C1-C12 알킬은 전술한 바와 같다.
용어 "아실"은 이것으로 제한되는 것은 아니지만 카르복실산, 카르밤산, 탄산, 술폰산, 및 아인산을 포함하는 산으로부터 유도된 잔기를 포함한다. 예로는 지방족 카르보닐, 방향족 카르보닐, 지방족 술포닐, 방향족 술피닐, 지방족 술피닐, 방향족 포스페이트 및 지방족 포스페이트를 포함한다. 지방족 카르보닐의 예는 이것으로 제한되는 것은 아니지만, 아세틸, 프로피오닐, 2-플루오로아세틸, 부티릴, 2-히드록시 아세틸 등을 포함한다.
본 출원에 따라, 본원에서 기재된 임의의 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴 및 치환된 헤테로아릴은 임의의 방향족기일 수 있다. 방향족기는 치환 또는 비치환될 수 있다.
본원에서 기재된 바와 같이, 본 출원의 화합물은 일반적으로 상기에서 예시된 바와 같은 하나 이상의 치환기로 또는 본 출원의 특정 부류, 하위 부류 및 종에 의해 예시된 바와 같이 임의로 치환될 수 있다. 어구 "임의로 치환된"은 어구 "치환 또는 비치환된"과 상호 교환적으로 사용된다는 것이 이해될 것이다. 일반적으로 용어 "치환된"은 용어 "임의로"가 선행되어 있는 것에 상관 없이, 특정 치환기의 라디칼로 주어진 구조에서 수소 라디칼을 대체하는 것을 의미한다. 달리 표시되지 않는 한, 임의로 치환된 기는 기의 각각의 치환 가능한 위치에서 치환기를 가질 수 있으며, 임의의 주어진 구조에서 하나 초과의 위치가 특정 기로부터 선택된 하나 초과의 치환기로 치환될 수 있는 경우, 치환기는 모든 위치에서 동일하거나 상이할 수 있다. 본원에서 사용된 바와 같이 용어 "임의로 치환된", "임의로 치환된 알킬", "임의로 치환된 "임의로 치환된 알케닐", "임의로 치환된 알키닐", "임의로 치환된 시클로알킬", "임의로 치환된 시클로알케닐," "임의로 치환된 아릴", "임의로 치환된 헤테로아릴," "임의로 치환된 아르알킬", "임의로 치환된 헤테로아르알킬", "임의로 치환된 헤테로시클로알킬", 및 임의의 다른 임의로 치환된 기는 이것으로 제한되는 것은 아니지만 하기를 포함하는 치환기로 1, 2, 또는 3개 이상의 수소 원자를 독립적으로 대체하는 것에 의한 치환 또는 비치환된 기를 의미한다:
-F, -CI, -Br, -I, -OH, 보호된 히드록시, -NO2, -CN, -NH2, 보호된 아미노, -NH-C1-C12-알킬, -NH-C2-C12-알케닐, -NH-C2-C12-알케닐, -NH-C3-C12-시클로알킬, -NH-아릴, -NH-헤테로아릴, -NH-헤테로시클로알킬, -디알킬아미노, -디아릴아미노, -디헤테로아릴아미노, -O-C1-C12-알킬, -O-C2-C12-알케닐, -O-C2-C12-알케닐, -O-C3-C12-시클로알킬, -O-아릴, -O-헤테로아릴, -O-헤테로시클로알킬, -C(O)-C1-C12-알킬, -C(O)-C2-C12-알케닐, -C(O)-C2-C12-알케닐, -C(O)-C3-C12-시클로알킬, -C(O)-아릴, -C(O)-헤테로아릴, -C(O)-헤테로시클로알킬, -CONH2, -CONH-C1-C12-알킬, -CONH-C2-C12-알케닐, -CONH-C2-C12-알케닐, -CONH-C3-C12-시클로알킬, -CONH-아릴, -CONH-헤테로아릴, -CONH-헤테로시클로알킬, -OCO2-C1-C12-알킬, -OCO2-C2-C12-알케닐, -OCO2-C2-C12-알케닐, -OCO2-C3-C12-시클로알킬, -OCO2-아릴, -OCO2-헤테로아릴, -OCO2-헤테로시클로알킬, -OCONH2, -OCONH-C1-C12-알킬, -OCONH-C2-C12-알케닐, -OCONH-C2-C12-알케닐, -OCONH-C3-C12-시클로알킬, -OCONH-아릴, -OCONH-헤테로아릴, -OCONH-헤테로시클로알킬, -NHC(O)-C1-C12-알킬, -NHC(O)-C2-C12-알케닐, -NHC(O)-C2-C12-알케닐, -NHC(O)-C3-C12-시클로알킬, -NHC(O)-아릴, -NHC(O)-헤테로아릴, -NHC(O)-헤테로시클로알킬, -NHCO2-C1-C12-알킬, -NHCO2-C2-C12-알케닐, -NHCO2-C2-C12-알케닐, -NHCO2-C3-C12-시클로알킬, -NHCO2-아릴, -NHCO2-헤테로아릴, -NHCO2-헤테로시클로알킬, NHC(O)NH2, -NHC(O)NH-C1-C12-알킬, -NHC(O)NH-C2-C12-알케닐, -NHC(O)NH-C2-C12-알케닐, -NHC(O)NH-C3-C12-시클로알킬, -NHC(O)NH-아릴, -NHC(O)NH-헤테로아릴, NHC(O)NH-헤테로시클로알킬, -NHC(S)NH2, -NHC(S)NH-C1-C12-알킬, -NHC(S)NH-C2-C12-알케닐, -NHC(S)NH-C2-C12-알케닐, -NHC(S)NH-C3-C12-시클로알킬, -NHC(S)NH-아릴, -NHC(S)NH-헤테로아릴, -NHC(S)NH-헤테로시클로알킬, -NHC(NH)NH2, -NHC(NH)NH-C1-C12-알킬, -NHC(NH)NH-C2-C12-알케닐, -NHC(NH)NH-C2-C12-알케닐, -NHC(NH)NH-C3-C12-시클로알킬, -NHC(NH)NH-아릴, -NHC(NH)NH-헤테로아릴, -NHC(NH)NH헤테로시클로알킬, -NHC(NH)-C1-C12-알킬, -NHC(NH)-C2-C12-알케닐, -NHC(NH)-C2-C12-알케닐, -NHC(NH)-C3-C12-시클로알킬, -NHC(NH)-아릴, -NHC(NH)-헤테로아릴, -NHC(NH)-헤테로시클로알킬, -C(NH)NH-C1-C12-알킬, -C(NH)NH-C2-C12-알케닐, -C(NH)NH-C2-C12-알케닐, C(NH)NH-C3-C12-시클로알킬, -C(NH)NH-아릴, -C(NH)NH-헤테로아릴, -C(NH)NH헤테로시클로알킬, -S(O)-C1-C12-알킬, -S(O)-C2-C12-알케닐, -S(O)-C2-C12-알케닐, -S(O)-C3-C12-시클로알킬, -S(O)-아릴, -S(O)-헤테로아릴, -S(O)-헤테로시클로알킬 -SO2NH2, -SO2NH-C1-C12-알킬, -SO2NH-C2-C12-알케닐, -SO2NH-C2-C12-알케닐, -SO2NH-C3-C12-시클로알킬, -SO2NH-아릴, -SO2NH-헤테로아릴, -SO2NH-헤테로시클로알킬, -NHSO2-C1-C12-알킬, -NHSO2-C2-C12-알케닐, -NHSO2-C2-C12-알케닐, -NHSO2-C3-C12-시클로알킬, -NHSO2-아릴, -NHSO2-헤테로아릴, -NHSO2-헤테로시클로알킬, -CH2NH2, -CH2SO2CH3, -아릴, -아릴알킬, -헤테로아릴, -헤테로아릴알킬, -헤테로시클로알킬, -C3-C12-시클로알킬, 폴리알콕시알킬, 폴리알콕시, -메톡시메톡시, -메톡시에톡시, -SH, -S-C1-C12-알킬, -S-C2-C12-알케닐, -S-C2-C12-알케닐, -S-C3-C12-시클로알킬, -S-아릴, -S-헤테로아릴, -S-헤테로시클로알킬, 또는 메틸티오메틸.
아릴, 헤테로아릴, 알킬 등이 치환될 수 있는 것으로 이해된다.
용어 "암"은 이것으로 제한되는 것은 아니지만, 다음의 암을 포함한다: 유표피 구강(epidermoid Oral): 협강(buccal cavity), 입술, 혀, 입, 인두; 심장: 육종 (혈관육종, 섬유육종, 횡문근육종(rhabdomyosarcoma), 지방육종), 점액종(myxoma), 횡문근종(rhabdomyoma), 섬유종(fibroma), 지방종(lipoma), 및 기형종(teratoma); 폐: 기관지원성 암종(편평 세포 또는 유표피, 미분화된 소 세포(undifferentiated small cell), 미분화된 대 세포(undifferentiated large cell), 선암종), 폐포(세기관지(bronchiolar)) 암종, 기관지 선종(bronchial adenoma), 육종, 림프종, 연골종성 과오종(chondromatous hamartoma), 중피종(mesothelioma); 위장관(Gastrointestinal): 식도(편평 세포 암종, 후두, 선암종, 평활근육종, 림프종), 위장(stomach)(암종, 림프종, 평활근육종), 췌장(도관 선암종(ductal adenocarcinoma), 인슐린종, 글루카곤종, 가스트린종(gastrinoma), 카르시노이드 종양(carcinoid tumor), 비포마(vipoma)), 소장(small bowel) 또는 작은 창자(small intestine)(선암종, 림프종, 카르시노이드 종양, 카포시 육종(Karposi's sarcoma), 평활근종(leiomyoma), 혈관종(hemangioma), 지방종, 신경섬유종, 섬유종), 대장(large bowel) 또는 큰 창자(large intestine)(선암종, 관상 선종(tubular adenoma), 융모상 선종(villous adenoma), 과오종, 평활근종), 결장, 결장-직장(colon-rectum), 결장직장(colorectal), 직장; 비뇨생식관(Genitourinary tract): 신장(선암종, 빌름스 종양(신장모세포종(nephroblastoma)), 림프종, 백혈병), 방광(bladder) 및 요도(편평 세포 암종, 이행 세포 암종(transitional cell carcinoma), 선암종), 전립선(선암종, 육종), 고환(정상피종(seminoma), 기형종, 배아 암종(embryonal carcinoma), 기형암종(teratocarcinoma), 융모막암종(choriocarcinoma), 육종, 간질 세포 암종(interstitial cell carcinoma), 섬유종, 섬유선종(fibroadenoma), 선양종양(adenomatoid tumor), 지방종); 간: 간 세포암(hepatoma)(간세포 암종), 담관암종(cholangiocarcinoma), 간모세포종(hepatoblastoma), 혈관육종, 간세포 선종(hepatocellular adenoma), 혈관종, 담도(biliary passage); 뼈: 골원성 육종(골육종), 섬유육종, 악성 섬유성 조직구증(malignant fibrous histiocytoma), 연골육종, 유잉 육종(Ewing's sarcoma), 악성 림프종(망상 세포 육종), 다발성 골수종, 악성 거대 세포 종양 척삭종(malignant giant cell tumor chordoma), 골연골종(osteochronfroma)(골연골 외골증(osteocartilaginous exostoses)), 양성 연골종(benign chondroma), 연골모세포종(chondroblastoma), 연골점액섬유종(chondromyxofibroma), 유골 골종(osteoid osteoma) 및 거대 세포 종양; 신경계: 두개골(골종(osteoma), 혈관종, 육아종, 황색종, 변형성 골염(osteitis deformans)), 수막(수막종, 수막육종(meningiosarcoma), 신경교종증(gliomatosis)), 뇌(성상세포종(astrocytoma), 속질모세포종(medulloblastoma), 교종, 뇌실막세포종(ependymoma), 종자세포종(germinoma)(송과체종(pinealoma)), 다형성 교모세포종(glioblastoma multiform), 핍지교종(oligodendroglioma), 신경초종(schwannoma), 망막모세포종(retinoblastoma), 선천성 종양), 척수(신경섬유종, 수막종, 교종, 육종); 부인과: 자궁(자궁내막 암종), 자궁경부(자궁경부 암종, 전 종양 자궁경부 이형성증(pre-tumor cervical dysplasia)), 난소(난소 암종(장액 낭선암종(serous cystadenocarcinoma), 점액 낭선암종(mucinous cystadenocarcinoma), 미분류 암종), 과립난포막세포종양(granulosa-thecal cell tumor), 세르톨리-라이디히 세포종양(Sertoli-Leydig cell tumor), 미분화배세포종(dysgerminoma), 악성 기형종), 외음부(편평 세포 암종, 상피내 암종(intraepithelial carcinoma), 선암종, 섬유육종, 흑색종), 질(투명 세포 암종(clear cell carcinoma), 편평 세포 암종, 포도상 육종(배아 횡문근육종), 나팔관(암종), 유방; 혈액학: 혈액(골수성 백혈병(급성 및 만성), 급성 림프모구성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병, 골수증식성 질환, 다발성 골수종, 골수이형성 증후군(myelodysplastic syndrome), 호지킨병, 비호지킨 림프종(악성 림프종) 털모양 세포(hairy cell); 림프성 장애; 피부: 악성 흑색종, 기저세포 암종, 편평 세포 암종, 카포시 육종, 각질가시세포종(keratoacanthoma), 사마귀 이형성 모반(moles dysplastic nevi), 지방종, 혈관종, 피부섬유종, 켈로이드, 건선, 갑상선: 갑상선 유두 암종(papillary thyroid carcinoma), 갑상선 여포 암종(follicular thyroid carcinoma); 갑상선 수질 암종(medullary thyroid carcinoma), 미분화형 갑상선암(undifferentiated thyroid cancer), 다발성 내분비 신생물 2A형(multiple endocrine neoplasia type 2A), 다발성 내분비 신생물 2B형, 가족성 수질 갑상선암(familial medullary thyroid cancer), 갈색세포종(pheochromocytoma), 부신경절종(paraganglioma); 및 부신(Adrenal glands): 신경모세포종(neuroblastoma). 따라서, 본원에서 제공된 바의 용어 "암성 세포(cancerous cell)"는 상기 확인된 병태들 중 어느 하나에 걸린 세포를 포함한다.
본원에서 용어 "BTK"는 브루톤 티로신 키나아제를 의미한다.
본원에서 사용되는 바와 같이 용어 "대상(subject)"은 포유동물을 의미한다. 그러므로 대상은 예를 들어, 개, 고양이, 말, 소, 돼지, 기니 피그 등을 의미한다. 바람직하게는 대상은 인간이다. 대상이 인간인 경우, 대상은 본원에서 환자로 언급될 수 있다.
"치료하다", "치료하는" 및 "치료"는 질환 및/또는 그의 수반된 증상을 완화 또는 약화시키는 방법을 의미한다.
본원에서 사용된 바와 같이, "예방하는" 또는 "예방하다"는 질환, 상태 또는 장애의 증상 또는 합병증의 발병을 감소 또는 제거하는 것을 기술하는 것이다.
용어 "표적 단백질(들)"은 문맥상 명백히 달리 지시하지 않는 한 "표적 단백질(들)"과 상호교환적으로 사용된다. 한 실시양태에서, "표적 단백질"은 BTK이다.
용어 "질환(들)", "장애(들)" 및 "상태(들)"은 문맥상 명백히 달리 지시하지 않는 한 상호 교환적으로 사용된다.
본원에서 사용된 바의 본 출원의 이작용성 화합물 또는 약제학적 조성물의 용어 "치료적 유효량"은 대상에서 장애의 증상을 감소시키기 위한 이작용성 화합물 또는 약제학적 조성물의 충분한 양을 의미한다. 의학 분야에서 잘 알려진 바와 같이 본 출원의 이작용성 화합물 또는 약제학적 조성물의 치료적 유효량은 모든 의학 치료에 적용할 수 있는 합리적인 이익/위험비일 것이다. 그러나, 본 출원의 화합물 및 조성물의 일일 총 사용량은 올바른 의학적 판단의 범위 내에서 담당 의사에 의해 결정되는 것으로 이해 될 것이다. 임의의 특정 환자에 대한 구체적인 억제 용량은 치료될 장애 및 장애의 중증도; 사용된 특정 화합물의 활성; 사용된 특정 조성물; 환자의 연령, 체중, 일반적인 건강, 성별 및 식이 요법; 사용된 특정 화합물의 투여 시간, 투여 경로 및 배출 속도; 치료 기간; 사용된 특정 화합물과 조합하여 또는 동시에 사용되는 약물; 및 의학 분야에서 공지된 인자를 포함하는 다양한 인자에 의존할 것이다.
본원에서 사용되는 바와 같이 용어 "약제학적으로 허용가능한 염"은 올바른 의학적 판단의 범위 내에서, 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 등이 없이 인간 및 하등 동물의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합하며, 합리적인 이익/위험비에 상응하는 본 출원의 방법에 의해 형성된 이들 화합물의 염을 의미한다. 약제학적으로 허용가능한 염은 당업계에 공지되어 있다. 예를 들어, 문헌[S. M. Berge et al., J. Pharmaceutical Sciences, 66: 1-19 (1977)]에는 약제학적으로 허용가능한 염을 상세히 기술되어 있다. 염은 유리 염기 또는 산 작용기를 적합한 산 또는 염기와 반응시킴으로써 본 출원의 화합물의 최종 단리 및 정제 동안 동일 계(in situ)에서 또는 별도로 제조할 수 있다.
약제학적으로 허용가능한 염의 예로는 이것으로 제한되는 것은 아니지만, 무독성 산 부가염: 염산, 브롬화 수소산, 인산, 황산 및 과염소산과 같은 무기산, 또는 아세트산, 말레산, 타르타르산, 시트르산, 숙신산 또는 말론산과 같은 유기산과 함께 형성된 염을 포함한다. 다른 약제학적으로 허용가능한 염은 이것으로 제한되는 것은 아니지만, 아디페이트, 알기네이트, 아스코르베이트, 아스파르테이트, 벤젠술포네이트, 벤조에이트, 비술페이트, 보레이트, 부티레이트, 캄포레이트, 캄포르술포네이트, 시트레이트, 시클로펜탄프로피오네이트, 디글루코네이트, 도데실술페이트, 에탄술포네이트, 포르메이트, 푸마레이트, 글루코헵토네이트, 글리세로포스페이트, 글루코네이트, 헤미술페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 히드로요오다이드, 2-히드록시-에탄술포네이트, 락토비오네이트, 락테이트, 라우레이트, 라우릴술페이트, 말레이트, 말레에이트, 말로네이트, 메탄술포네이트, 2-나프탈렌술포네이트, 니코티네이트, 니트레이트, 올레에이트, 옥살레이트, 팔미테이트, 파모에이트, 펙티네이트, 퍼술페이트, 3-페닐프로피오네이트, 포스페이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 스테아레이트, 숙시네이트, 술페이트, 타르트레이트, 티오시아네이트, p-톨루엔술포네이트, 운데카노에이트, 발레레이트 염 등을 포함한다. 대표적인 알칼리 또는 알칼리 토금속 염은 나트륨, 리튬, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 등을 포함한다. 또한 약제학적으로 허용가능한 염은 적절한 경우, 할라이드, 히드록시드, 카르복실레이트, 술페이트, 포스페이트, 니트레이트, 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알킬 술포네이트 및 아릴 술포네이트와 같은 반대 이온을 사용하여 형성된 무독성 암모늄, 사차 암모늄, 및 아민 양이온을 포함한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "약제학적으로 허용가능한 에스테르"는 생체 내에서 가수 분해되고 인체 내에서 용이하게 분해되어 모 화합물 또는 이의 염을 남기는 본 출원의 방법에 의해 형성된 이작용성 화합물의 에스테르를 의미한다. 적합한 에스테르기는 예를 들어, 각각의 알킬 또는 알케닐 모이어티가 유리하게는 6개 이하의 탄소 원자를 갖는 약제학적으로 허용가능한 지방족 카르복실산, 특히 알칸산, 알켄산, 시클로알칸산 및 알칸디산(alkanedioic acid)으로부터 유도된 것을 포함한다. 특정 에스테르의 예는 이것으로 제한되는 것은 아니지만, 포르메이트, 아세테이트, 프로피오네이트, 부티레이트, 아크릴레이트 및 에틸 숙시네이트를 포함한다.
본원에서 사용된 바와 같이 용어 "약제학적으로 허용가능한 프로드러그"는 올바른 의학적 판단의 범위 내에서, 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 등이 있는 인간 및 하등 동물의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합하며, 합리적인 이익/위험비에 상응하고, 이들의 의도된 용도에 효과적인 본 출원의 방법에 의해 형성된 이 작용성 화합물, 뿐만 아니라 가능한 경우, 본 출원의 화합물의 양쪽성 이온 형태의 프로드러그를 의미한다. 본원에서 사용된 바와 같이 "프로드러그"는 본 출원의 화학식에 의해 표현되는 임의의 화합물을 얻기 위해 대사 수단에 의해 (예컨대, 가수 분해에 의해) 생체 내 변환 가능한 화합물을 의미한다. 다양한 형태의 프로드러그는 당업계에 공지되어 있으며, 예를 들어, 문헌[Bundgaard, (ed.), Design of Prodrugs, Elsevier (1985); Widder, et al. (ed.), Methods in Enzymology, vol. 4, Academic Press (1985); Krogsgaard-Larsen, et al., (ed). "Design and Application of Prodrugs, Textbook of Drug Design and Development, Chapter 5, 113-191(1991); Bundgaard, et al., Journal of Drug Deliver Reviews, 8:1-38(1992); Bundgaard, J. of Pharmaceutical Sciences, 77:285 et seq.(1988); Higuchi and Stella(eds.) Prodrugs as Novel Drug Delivery Systems, American Chemical Society(1975); and Bernard Testa & Joachim Mayer, "Hydrolysis In Drug And Prodrug Metabolism: Chemistry, Biochemistry And Enzymology," John Wiley and Sons, Ltd. (2002)]에서 논의된 바와 같다.
본 출원은 또한 본 출원의 이작용성 화합물의 약제학적으로 허용가능한 프로드러그를 함유하는 약제학적 조성물, 및 투여를 통한 장애의 치료 방법을 포함한다. 예를 들어, 유리 아미노, 아미도, 히드록시 또는 카르복실기를 갖는 본 출원의 화합물은 프로드러그로 전환될 수 있다. 프로드러그는 아미노산 잔기 또는 2 이상(예컨대, 2, 3 또는 4)의 아미노산 잔기의 폴리펩티드 사슬이 본 출원의 화합물의 유리 아미노, 히드록시 또는 카르복실산기에 아미드 또는 에스테르 결합을 통해 공유적으로 연결되는 화합물을 포함한다. 아미노산 잔기는 이것으로 제한되는 것은 아니지만 3개의 문자 기호로 일반적으로 표시되는 20개의 천연 발생 아미노산을 포함하며 또한 4-히드록시프롤린, 히드록시리신, 데모신, 이소데모신, 3-메틸히스티딘, 노르발린, 베타-알라닌, 감마-아미노부티르산, 시트룰린, 호모시스테인, 호모세린, 오르니틴 및 메티오닌 술폰을 포함한다. 추가 유형의 프로드러그도 또한 포함된다. 예를 들어, 유리 카르복실기는 아미드 또는 알킬 에스테르로서 유도체화 될 수 있다. 유리 히드록시기는 문헌[Advanced Drug Delivery Reviews, 1996, 19, 1 15]에서 요약된 바와 같이 이것으로 제한되는 것은 아니지만 헤미숙시네이트, 포스페이트 에스테르, 디메틸아미노아세테이트 및 포스포릴옥시메틸옥시 카르보닐을 포함하는 기를 사용하여 유도체화될 수 있다. 히드록시 및 아미노기의 카르바메이트 프로드러그는 카르보네이트 프로드러그로서 히드록시기의 술포네이트 에스테르 및 술페이트 에스테르도 또한 포함한다. 아실기가 이것으로 제한되는 것은 아니지만 에테르, 아민 및 카르복실산 작용기를 포함하는 기로 임의로 치환된 알킬 에스테르일 수 있거나, 또는 아실기가 상술한 바와 같은 아미노산 에스테르인 (아실옥시)메틸 및 (아실옥시)에틸 에테르로서의 히드록시기의 유도체화도 또한 포함된다. 이러한 유형의 프로드러그는 문헌[J. Med. Chem. 1996, 39, 10]에 기재되어 있다. 유리 아민도 또한 아미드, 술폰아미드 또는 포스폰아미드로서 유도체화될 수 있다. 이들 프로드러그 모이어티 모두는 이것으로 제한되는 것은 아니지만 에테르, 아민 및 카르복실산 작용기를 포함하는 기를 포함할 수 있다.
본 출원은 또한 치료적 유효량의 본 출원의 이작용성 화합물, 또는 이의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 또는 입체 이성질체, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
또 다른 양상에서, 본 출원은 임의로 제2 약제와 조합하여 본원에서 개시된 하나 이상의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 프로드러그, 입체 이성질체 또는 호변이성질체로부터 선택된 BTK 활성을 억제할 수 있는 이작용성 화합물 및 사용설명서를 포함하는 암 치료에 사용하기 위한 키트를 제공한다.
또 다른 양상에서, 본 출원은 본원에서 개시된 이작용성 화합물의 합성 방법을 제공한다.
본 출원의 이작용성 화합물의 합성은 본원 및 이하 실시예에서 알 수 있다.
다른 실시양태는 본원에서 기술된 반응 중 임의의 하나 또는 이의 조합을 사용하여 본원에서의 임의의 화학식의 이작용성 화합물을 제조하는 방법이다. 그 방법은 본원에서 기술된 하나 이상의 중간체 또는 화학 시약의 사용을 포함한다.
또 다른 양상은 본원에서 기술된 임의의 화학식의 동위원소 표지된 이작용성 화합물이다. 이러한 화합물은 이작용성 화합물에 도입된 방사성일 수 있거나 방사성이 아닐 수 있는 하나 이상의 동위원소 원자(예컨대, 3H, 2H, 14C, 13C, 18F, 35S, 32P, 125I, 및 131I)를 갖는다. 이러한 화합물은 약물 대사 연구 및 진단뿐만 아니라 치료적 적용에도 유용하다.
본 출원의 이작용성 화합물은 약제학적으로 허용가능한 무기 또는 유기산과 유리 염기 형태의 화합물을 반응시킴으로써 약제학적으로 허용가능한 산 부가염으로서 제조될 수 있다. 대안적으로, 본 출원의 이작용성 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염기 부가염은 약제학적으로 허용가능한 무기 또는 유기 염기와 유리 산 형태의 이작용성 화합물을 반응시켜 제조될 수 있다.
대안적으로, 본 출원의 이작용성 화합물의 염 형태는 출발 물질 또는 중간체의 염을 사용하여 제조될 수 있다.
본 출원의 이작용성 화합물의 유리 산 또는 유리 염기 형태는 각기 해당하는 염기 부가염 또는 산 부가염 형태로부터 제조될 수 있다. 예를 들어, 산 부가염 형태의 본 출원의 이작용성 화합물은 적합한 염기(예컨대, 수산화암모늄 용액, 수산화나트륨 등)로 처리하여 해당하는 유리 염기로 전환될 수 있다. 염기 부가염 형태의 본 출원의 이작용성 화합물은 적합한 산(예컨대, 염산 등)으로 처리하여 해당하는 유리산으로 전환될 수 있다.
본 출원의 이작용성 화합물의 프로드러그는 당업자에게 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다(예컨대, 추가의 상세한 설명에 대하여 문헌[Saulnier et al., (1994), Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, Vol. 4, p. 1985] 참조). 예를 들어, 적절한 프로드러그는 적합한 카르바밀화제(예컨대, 1,1-아실옥시알킬카르바노클로리데이트, 파라-니트로페닐 카르보네이드 등)와 본 출원의 유도체화되지 않은 이작용성 화합물의 반응으로 제조될 수 있다.
본 출원의 이작용성 화합물의 보호된 유도체는 당업자에게 공지된 수단으로 제조될 수 있다. 보호기의 생성 및 이들의 제거에 대한 적용 가능한 기술의 상세한 설명은 문헌[T. W. Greene, "Protecting Groups in Organic Chemistry", 3rd edition, John Wiley and Sons, Inc., 1999]에서 찾아 볼 수 있다.
본 출원의 화합물은 용매화물(예컨대, 수화물)로서 본 출원의 공정 동안 편리하게 제조될 수 있거나 형성될 수 있다. 본 출원의 이작용성 화합물의 수화물은 디옥신, 테트라히드로푸란 또는 메탄올과 같은 유기 용매를 사용하여 수성/유기 용매 혼합물로부터 재결정화함으로써 편리하게 제조될 수 있다.
본원의 방법에서 유용한 산 및 염기는 당업자에게 공지되어 있다. 산 촉매는 자연에서 무기(예컨대, 염산, 황산, 질산, 삼염화알루미늄) 또는 유기(예컨대, 캄포르술폰산, p-톨루엔술폰산, 아세트산, 이테르븀 트리플레이트)일 수 있는 임의의 산성 화학 물질이다. 산은 화학 반응을 용이하게 하기 위해 촉매량 또는 화학량론적 양으로 유용하다. 염기는 본질적으로 무기(예컨대, 중탄산 나트륨, 수산화 칼륨) 또는 유기(예컨대, 트리에틸아민, 피리딘)일 수있는 임의의 염기성 화학 물질이다. 염기는 화학 반응을 용이하게 하기 위해 촉매량 또는 화학양론적 양으로 유용하다.
본 출원에 의해 구상된 치환기 및 변수의 조합은 안정한 화합물의 형성을 초래하는 것들만이다. 본원에서 사용된 바와 같이 용어 "안정한"은 제조를 허용하기에 충분한 안정성을 지니며, 본원에서 상세하게 설명된 목적(예컨대, 대상에게 치료적 또는 예방적 투여)을 위해 유용한 충분한 기간의 시간 동안 화합물의 완전성을 유지하는 화합물을 의미한다.
화합물에 대한 임의의 성분 또는 화학식에서 임의의 변수(예컨대, R14)가 1 회 초과로 출현하는 경우, 각각의 출현에서 그의 정의는 모든 다른 출현에서의 그의 정의와는 독립적이다. 그러므로, 예를 들어, 기가 하나 이상의 R14 모이어티로 치환되는 것을 나타낸다면, 각각의 출현에서 R14는 R14의 정의와 독립적으로 선택된다. 또한, 치환기 및/또는 변수의 조합은 이러한 조합이 지정된 원자의 보통 원자가 내에서 안정한 화합물을 초래하는 경우에만 허용된다.
또한, 본 출원의 화합물의 일부는 하나 이상의 이중 결합, 또는 하나 이상의 비대칭 중심을 갖는다. 이러한 화합물은 라세미화합물, 라세미 혼합물, 단일 거울상 이성질체, 개별 부분입체 이성질체, 부분입체 이성질체 혼합물, 및 cis- 또는 trans- 또는 E- 또는 Z- 이중 이성질체 형태, 및 (R)- 또는 (S)-, 또는 아미노산에 대하여 (D)- 또는 (L)-로서 절대 입체화학의 관점에서 정의될 수 있는 기타 입체 이성질체 형태로서 출현할 수 있다. 본원에 기재된 화합물이 올레핀 이중 결합 또는 기타 기하학적 비대칭 중심을 함유하는 경우, 달리 명시하지 않는 한, 상기 화합물은 E 및 Z 기하 이성질체 모두를 포함하는 것으로 의도된다. 본원에서 나타나는 임의의 탄소-탄소 이중 결합의 배위는 단지 편의상 선택된 것이며, 본문에서 그렇게 언급하지 않는 한 특정 배위를 나타내고자 하는 것은 아니며; 따라서 본원에서 임의로 trans로 나타낸 탄소-탄소 이중 결합은 cis, trans, 또는 임의의 비율의 이들 둘의 혼합물일 수 있다. 이러한 화합물의 이러한 이성질체 형태 모두가 본 출원에서 명시적으로 포함된다.
광학 이성질체는 본원에서 기재된 절차에 의해, 또는 라세미 혼합물을 분할함으로써 이들 각각의 광학 활성 전구체로부터 제조할 수 있다. 분할은 분할제의 존재하에 크로마토그래피에 의해 또는 반복 결정화에 의해 또는 당업자에게 공지된 이들 기술의 일부 조합에 의해 수행될 수 있다. 또한 분할에 대한 상세한 설명은 문헌[Jacques, et al., Enantiomers, Racemates, and Resolutions(John Wiley & Sons, 1981)]에서 찾아 볼 수 있다.
"이성질(isomerism)"은 동일한 분자식을 갖지만 이들 원자의 결합 순서 또는 공간에서 이들 원자의 배열이 상이한 화합물을 의미한다. 공간에서 이들 원자의 배열이 상이한 이성질체는 "입체 이성질체"라고 지칭한다. 서로가 거울상이 아닌 입체 이성질체는 "부분입체 이성질체"로 지칭하고, 각기 서로 중첩되지 않은 거울상인 입체 이성질체를 "거울상 이성질체" 또는 때때로 광학 이성질체라고 지칭한다. 반대 키랄성의 개별 거울상 이성질체 형태를 등량 함유하는 혼합물은 "라세미 혼합물"이라고 지칭한다.
동일하지 않은 4개의 치환기에 결합된 탄소 원자를 "키랄 중심"이라고 한다.
"키랄 이성질체"는 적어도 하나의 키랄 중심이 있는 화합물을 의미한다. 하나 초과의 키랄 중심을 갖는 화합물은 개별 부분입체 이성질체 또는 "부분입체 이성질체 혼합물"로 지칭되는 부분입체 이성질체의 혼합물로 존재할 수 있다. 하나의 키랄 중심이 존재하면, 입체 이성질체는 그 키랄 중심의 절대 배위(R 또는 S)를 특징으로 할 수 있다. 절대 배위는 키랄 중심에 결합된 치환기의 공간에서의 배열을 의미한다. 고려 중의 키랄 중심에 결합된 치환기는 칸(Cahn), 인골드(Ingold) 및 프레로그(Prelog)의 순위 결정 규칙(Sequence Rule)에 따라 순위가 결정된다.(Cahn et al., Angew. Chem. Inter. Edit. 1966, 5, 385; errata 511; Cahn et al., Angew. Chem. 1966, 78, 413; Cahn and Ingold, J. Chem. Soc. 1951 (London), 612; Cahn et al., Experientia 1956, 12, 81; Cahn, J. Chem. Educ. 1964, 41, 116).
"기하 이성질체"는 그의 존재가 이중 결합에 대해 회전을 방해받는 것에 기인하는 부분입체 이성질체를 의미한다. 이들 배위는 그의 이름이 접두사 cis 및 trans, 또는 Z 및 E로 구분되며, 그 기가 칸-인골드-프레로그 규칙에 따라 분자 내에서 이중 결합과 같은 쪽 또는 반대쪽에 있는 것을 나타낸다.
더욱이, 본 출원에서 논의되는 구조 및 다른 화합물은 이의 모든 회전장애 이성질체를 포함한다. "회전장애 이성질체(atropic isomer)"는 두 이성질체의 원자가 공간에서 상이하게 배열된 입체 이성질체의 유형이다. 회전장애 이성질체는 그의 존재가 중심 결합에 대하여 큰 기의 회전 방해로 야기된 제한된 회전에 기인한다. 이러한 회전장애 이성질체는 전형적으로 혼합물로 존재하지만, 크로마토그래피 기술의 최근 발전의 결과로; 선택적인 경우에 두 회전장애 이성질체의 혼합물을 분리하는 것이 가능하다.
"호변이성질체"는 평형 상태로 존재하고 하나의 이성질체 형태에서 또 다른 형태로 용이하게 전환되는 2개 이상의 구조 이성질체 중 하나이다. 이 전환은 인접한 공액 이중 결합의 옮김을 수반하는 수소 원자의 형식적인 이동을 초래한다. 호변이성질체는 용액 중에서 호변이성질체 세트의 혼합물로서 존재한다. 고체 형태에서, 일반적으로 하나의 호변 이성질체가 우위를 차지한다. 용액에서 호변이성질체화가 가능한 경우, 호변이성질체의 화학 평형은 도달될 것이다. 호변 이성질체의 정확한 비는 온도, 용매 및 pH를 포함하는 여러 인자에 의존한다. 호변이성질체화에 의해 상호전환 가능한 호변 이성질체의 개념은 호변이성질로 지칭한다.
가능한 다양한 유형의 호변이성질 현상중 두 가지가 일반적으로 관찰된다. 케토-엔올 호변이성질 현상은 전자와 수소 원자의 이동이 동시에 발생한다. 고리-사슬 호변이성질 현상은 당 사슬 분자 내의 알데히드기(-CHO)가 동일한 분자 내의 히드록시기(-OH) 중 하나와 반응하여 글루코오스로 나타나는 바의 시클릭(고리 형상) 형태를 부여함으로써 발생한다. 일반적인 호변이성질체 쌍은 케톤-엔올, 아미드-니트릴, 락탐-락팀, 헤테로시클릭 고리(예컨대, 구아닌, 티민 및 시토신과 같은 핵염기)에서 아미드-이미드산 호변이성질 현상, 아민-엔아민 및 엔아민-엔아민이다. 본 출원의 화합물은 또한 다중 호변이성질체 형태로 나타낼 수 있으며, 이러한 경우, 본 출원은 명시적으로 본원에서 기재된 화합물의 모든 호변이성질체 형태를 포함한다(예컨대, 고리계의 알킬화는 다중 위치에서 알킬화를 초래할 수 있으며, 본 출원은 명시적으로 이러한 반응 생성물을 모두 포함한다).
본 출원에서, 이작용성 화합물의 구조식은 일부 경우 편의를 위해 특정 이성질체로 나타내지만, 본 출원은 모든 이성질체, 예컨대 기하 이성질체, 비대칭 탄소를 근거로 한 광학 이성질체, 입체 이성질체, 호변이성질체 등을 포함한다. 본 명세서에서, 화합물의 구조식은 일부 경우 편의를 위해 특정 이성질체를 나타내지만, 본 출원은 모든 이성질체, 예컨대 기하 이성질체, 비대칭 탄소를 근거로 한 광학 이성질체, 입체 이성질체, 호변이성질체 등을 포함한다.
추가로, 본 출원의 화합물, 예를 들어, 이작용성 화합물의 염은 수화 또는 비수화된(무수) 형태로 또는 다른 용매 분자와의 용매화물로서 존재할 수 있다. 수화물의 비제한적인 예는 일수화물, 이수화물 등을 포함한다. 용매화물의 비제한적인 예는 에탄올 용매화물, 아세톤 용매화물 등을 포함한다.
"용매화물"은 화학량론적 또는 비화학량론적 양의 용매를 함유하는 용매 부가 형태를 의미한다. 일부 화합물은 결정질 고체 상태에서 용매 분자의 고정 몰비를 포착하는 경향이 있으며, 따라서 용매화물을 형성한다. 용매가 물이라면 형성된 용매화물은 수화물이고; 용매가 알콜이라면, 형성된 용매화물은 알콜레이트이다. 수화물은 물이 H2O로서 그의 분자 상태를 유지하는 물질의 한 분자와 하나 이상의 물 분자의 조합으로 형성된다.
합성된 이작용성 화합물은 반응 혼합물로부터 분리될 수 있으며 컬럼 크로마토그래피, 고압 액체 크로마토그래피, 또는 재결정화와 같은 방법에 의해 더 정제된다. 당업자에 의해 이해 될 수있는 바와 같이, 본원에서 화학식의 이작용성 화합물을 합성하는 추가의 방법은 당업자에게 명백할 것이다. 또한, 다양한 합성 단계는 원하는 화합물을 얻기 위해 대안적인 순서 또는 순위로 수행될 수 있다. 또한, 본원에서 기술된 용매, 온도, 반응 지속기간 등은 설명의 목적 일 뿐이며, 당업자는 반응 조건의 변화가 본 출원의 원하는 가교 매크로시클릭 생성물을 생성할 수 있음을 인식할 것이다. 본원에서 기술된 화합물을 합성하는데 유용한 합성 화학 변형 및 보호기 방법론(보호 및 탈보호)은 당업계에 공지되어 있으며, 예를 들어 문헌[R. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers(1989); T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2d. Ed., John Wiley and Sons(1991); L. Fieser and M. Fieser, Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons(1994); and L. Paquette, ed., Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1995)] 및 이들의 후속 증보판에 기재된 것과 같은 것들을 포함한다.
본 출원의 화합물은 선택적인 생물학적 성질을 증강시키기 위하여 본원에서 기술되는 임의의 합성 수단을 통해 다양한 작용기를 부가하여 변형시킬 수 있다. 이러한 변형은 당업계에 공지되어 있으며, 주어진 생물학적 계(예를 들어, 혈액, 림프계, 중추 신경계)로의 생물학적 침투를 증가시키는 것, 경구 이용효율을 증가시키는 것, 주사에 의한 투여를 허용하도록 용해성을 증가 시키는 것, 대사를 변경시키는 것 및 배출 속도를 변경시키는 것을 포함한다.
본 출원의 화합물은 이의 화학 구조 및/또는 화학명으로 본원에서 정의된다. 화합물이 화학 구조 및 화학명 양자로 지칭되며, 화학 구조 및 화학명이 상충되는 경우, 화학 구조가 화합물의 동일성을 결정한다.
본원에서 변수의 임의의 정의 중 화학기의 목록의 열거는 임의의 단일 기 또는 열거된 기의 조합으로서 그 변수의 정의를 포함한다. 본원에서 변수에 대한 실시양태의 열거는 임의의 단일 실시양태로서, 또는 임의의 다른 실시양태 또는 그의 일부와의 조합으로 그 실시양태를 포함한다.
화합물의 합성 방법
본 출원의 화합물은 상업적으로 구입 가능한 출발 물질, 문헌에 알려진 화합물을 사용하여, 또는 용이하게 제조된 중간체로부터 당업자에게 공지되어 있거나 본원에서의 교시를 고려하여 당업자에게 명백하게될 표준 합성 방법 및 절차를 이용함에 의해 다양한 방식으로 제조 할 수 있다. 유기 분자의 제조 및 작용기 변환 및 조작을 위한 표준 합성 방법 및 절차는 관련 과학 문헌 또는 이 분야의 표준 교과서에서 얻을 수 있다. 임의의 하나 또는 여러 출처로 한정되는 것은 아니지만, 본원에서 참고 인용되는 문헌[Smith, M. B., March, J., March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, 5th edition, John Wiley & Sons: New York, 2001; and Greene, T.W., Wuts, P.G. M., Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd edition, John Wiley & Sons: New York, 1999]과 같은 고전적인 교과서는 당업자에게 공지된 유기 합성의 유용하고 인정된 참고 교과서이다. 하기의 합성 방법의 설명은 이것으로 제한되는 것은 아니지만 본 출원의 화합물의 제조를 위한 일반적인 절차를 설명하기위해 의도된 것이다. 특정 경우에 화합물을 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 에스테르 또는 프로드러그로 더 전환하는 것이 바람직할 수 있지만, 이 방법은 일반적으로 전체 공정의 끝 또는 그 부근에서 원하는 최종 화합물을 제공한다. 적합한 합성 경로를 하기 반응식에 나타낸다.
당업자는 입체 중심이 본원에 개시된 화합물 중에 존재하는지의 여부를 인식할 것이다. 따라서, 본 출원은 가능한 입체 이성질체 양자를 포함하며(합성에서 특정하지 않는 한), 라세미 화합물뿐만 아니라 개별 거울상 이성질체 및/또는 부분입체 이성질체도 포함한다. 화합물이 단일 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체로서 요구되는 경우, 이는 입체특이적 합성에 의해 또는 최종 생성물 또는 임의의 편리한 중간체의 분할에 의해 수득될 수 있다. 최종 생성물, 중간체, 또는 출발 물질의 분할은 당업계에서 공지된 임의의 적합한 방법에 의해 영향을 받을 수 있다. 예를 들어, 문헌["Stereochemistry of Organic Compounds", E. L. Eliel, S. H. Wilen, and L. N. Mander(Wiley-lnterscience, 1994)]을 참조할 수 있다.
본 출원의 화합물은 유기 합성 분야의 당업자에게 공지된 다수의 방식으로 제조될 수 있다. 예로서, 본 출원의 화합물은 합성 유기 화학 분야의 당업계에 공지된 합성 방법 또는 당업자에 의해 인식되는 그의 변형과 함께 하기 기재된 방법을 이용하여 합성될 수 있다. 바람직한 방법은 이것으로 제한되는 것은 아니지만 하기 기재된 방법을 포함한다.
본 출원의 화합물은 상이한 일련의 어셈블링 중간체를 포함하는 일반 반응식 1 및 2에서 개략된 단계에 따라 합성할 수 있다. 출발 물질은 상업적으로 구입 가능하거나 보고된 문헌 또는 예시된 바에 따라 공지된 절차에 의해 제조한다.
일반 반응식 1: 탈리도마이드계 데그론이미드의 합성
Figure pct00079
식 중, R28, R29, R30, R31, W, p1, q, 및 v는 본원에서 상기 정의된 바와 같다.
중간체 1a, 1b, 1c, 1d, 1e, 1f, 및 1g를 사용한 대표적인 본 출원의 화합물(즉, 상기에서 나타낸 화학식(I)의 화합물)의 일반적인 제조 방식은 일반 반응식 1에서 개요를 서술한다. 염기, 즉, 디이소프로필에틸아민(DIPEA)의 존재 하에, 그리고 용매, 즉, 디메틸포름아미드(DMF) 중에서 1b와 1a의 반응은 중간체 1c를 제공한다. 플루오라이드 1c와 1d의 반응은 중간체 1e를 제공한다. 용매, 즉, 디클로로메탄(DCM) 또는 메탄올(MeOH) 중에서 TFA의 존재 하에 1e의 탈보호는 1f를 제공한다. 용매, 즉, DCM 또는 DMF 중에서 커플링 시약, 즉, 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드(EDCI) 및 히드록시벤조트리아졸을 사용한 표준 커플링 조건 하에 1f와 표적 리간드(TL) 1g의 커플링은 화학식(I)의 이작용성 화합물을 제공한다.
일반 반응식 2: VHL-기재 데그론이미드의 합성
Figure pct00080
중간체 3a, 3b, 3c, 및 3d를 사용한 대표적인 본 출원의 화합물(즉, 상기에서 나타낸 화학식(II)의 화합물)의 일반적인 제조 방식은 일반 반응식 2에 개요를 서술한다. 요오드화칼륨(KI), 염기, 즉, 탄산칼륨(K2CO3)의 존재 하에, 그리고 용매, 즉 아세톤 중에서 3b와 3a의 반응, 이어서 강산(즉, 염산(HCl) 또는 트리플루오로아세트산(TFA))의 존재 하에 용매, 즉, 디클로로메탄(DCM) 또는 메탄올(MeOH) 중에서 Boc 탈보호는 중간체 3c를 제공한다. 용매, 즉, DCM 또는 DMF 중에서 커플링 시약, 즉, 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드(EDCI) 및 히드록시벤조트리아졸(HOBt), 및 염기(즉, 트리에틸아민(TEA))를 사용한 표준 커플링 조건 하에 아민 3d 및 표적 리간드 3c의 커플링은 일반 반응식 2에 나타낸 화학식(II)의 이작용성 화합물을 제공한다.
생물학적 어세이
세포 생존율 어세이
야생형 또는 세레블론 눌(null) 세포를 다양한 농도의 본 출원의 이작용성 화합물로 처리하고 성장시킨다. 그 후 세포를 어세이하여 세포 대사 활성의 지표인 존재하는 ATP의 양을 측정하여 세포 생존율을 결정한다. 결과는 상대 발광 값으로 그래프화된다.
본 출원의 방법
또 다른 양상에서, 본 출원은 본원에서 개시된 이작용성 화합물, 또는 이의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 또는 입체 이성질체, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물 또는 프로드러그와, 또는 본원에서 개시된 약제학적 조성물과 키나아제를 접촉시키는 것을 포함하는 키나아제의 조절 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 키나아제는 BTK이다.
또 다른 양상에서, 본 출원은 본원에서 개시된 이작용성 화합물, 또는 이의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 또는 입체 이성질체, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물 또는 프로드러그와, 또는 본원에서 개시된 약제학적 조성물과 키나아제를 접촉시키는 것을 포함하는 키나아제 억제 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 키나아제는 BTK이다.
여전히 또 다른 양상에서, 본 출원은 BTK 억제 방법을 제공하며, 그 방법은 본원에서 개시된 이작용성 화합물, 또는 이의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 또는 입체 이성질체, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물 또는 프로드러그의 유효량을 그러한 억제를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함한다.
여전히 또 다른 양상에서, 본 출원은 BTK 억제 방법을 제공하며, 그 방법은 본원에서 개시된 이작용성 화합물, 또는 이의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 또는 입체 이성질체, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물 또는 프로드러그 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물의 유효량을 그러한 억제를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함한다.
본 출원의 또 다른 양상은 질환의 치료 또는 예방 방법을 제공하며, 그 방법은 유효량의 본원에서 개시된 이작용성 화합물, 또는 이의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 또는 입체 이성질체, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물 또는 프로드러그를 그러한 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 질환은 키나아제에 의해 매개된다. 추가의 실시양태에서, 키나아제는 BTK이다.
본 출원의 또 다른 양상은 질환의 치료 또는 예방 방법을 제공하며, 그 방법은 본원에서 개시된 이작용성 화합물, 또는 이의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 또는 입체 이성질체, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물 또는 프로드러그 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물의 유효량을 그러한 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 질환은 키나아제에 의해 매개된다. 추가의 실시양태에서, 키나아제는 BTK이다.
일부 실시양태에서, 질환은 BTK에 의해 매개된다(예컨대, BTK는 질환의 발증 또는 발생의 역할을 한다).
특정 실시양태에서, 질환 또는 장애는 암 또는 증식성 질환이다.
추가의 실시양태에서, 질환 또는 장애는 폐암, 결장암, 유방암, 전립선암, 간암, 이자암(pancreas cancer), 뇌암, 신장암, 난소암, 위장암(stomach cancer), 피부암, 골암(bone cancer), 위암(gastric cancer), 유방암, 췌장암(pancreatic cancer), 교종, 교모세포종, 간세포 암종, 유두상 신장 암종(papillary renal carcinoma), 두경부 편평 세포 암종, 백혈병, 림프종, 골수종, 또는 고형 종양이다.
추가의 실시양태에서, 질환 또는 장애는 육종이다. 추가의 실시양태에서, 질환 또는 장애는 뼈, 근육, 힘줄, 연골, 신경, 지방, 또는 혈관의 육종이다. 추가의 실시양태에서, 질환 또는 장애는 연부 조직 육종, 골 육종(bone sarcoma), 또는 골원성 육종(osteosarcoma)이다. 추가의 실시양태에서, 질환 또는 장애는 혈관육종, 섬유육종, 지방육종, 평활근육종, 카포시 육종, 골원성 육종, 위장관 기질 종양(gastrointestinal stromal tumor), 활막 육종(Synovial sarcoma), 다형세포 육종(Pleomorphic sarcoma), 연골육종, 유잉 육종, 망상 세포 육종, 수막육종, 포도상 육종, 횡문근육종, 또는 배아 횡문근육종이다.
추가의 실시양태에서, 질환 또는 장애는 다발성 골수종이다.
다른 실시양태에서, 질환 또는 장애는 염증, 관절염, 류마티스성 관절염, 척추관절병증, 통풍성관절염, 골관절염, 연소성 관절염(juvenile arthritis), 및 기타 관절염 상태, 전신성 홍반 루푸스(SLE), 피부 관련 상태, 건선, 습진, 범(bum), 피부염, 신경염증, 알레르기, 통증, 신경병성 통증(neuropathic pain), 열, 폐 장애, 폐 염증, 성인 호흡 곤란 증후군, 폐 유육종증(pulmonary sarcoisosis), 천식, 규폐증, 만성 폐 염증 질환(chronic pulmonary inflammatory disease), 및 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD: chronic obstructive pulmonary disease), 심혈관 질환, 동맥경화증, 심근 경색(심근 경색 후 징후 포함), 혈전증, 울혈성 심부전(congestive heart failure), 심장 재관류 손상(cardiac reperfusion injury), 뿐만 아니라 고혈압 및/또는 심부전과 관련된 합병증 예컨대 혈관 장기 손상(vascular organ damage), 재협착증, 심장근육병증(cardiomyopathy), 허혈성 및 출혈성 뇌졸증을 포함하는 뇌졸증, 재관류 손상, 신장 재관류 손상, 뇌졸증 및 뇌 허혈을 포함하는 허혈, 및 심장/관상동맥 우회로, 신경변성 장애, 간 질환 및 신장염으로 인한 허혈, 위장관 상태, 염증성 장 질환, 크론병, 위염, 과민성 장 증후군, 궤양성 대장염, 궤양성 질환, 위궤양(gastric ulcer), 바이러스 및 세균 감염, 패혈증, 패혈성 쇼크, 그람 음성 패혈증(gram negative sepsis), 말라리아, 수막염(meningitis), HIV 감염, 기회 감염, 감염 또는 악성종양에 속발하는 악액질(cachexia secondary to infection or malignancy), 후천성 면역 결핍 증후군(AIDS: acquired immune deficiency syndrome)에 속발하는 악액질, AIDS, ARC(AIDS 관련 복합증), 폐렴, 헤르페스 바이러스, 감염으로 인한 근육통, 인플루엔자, 자가면역 질환, 이식편 대 숙주 반응(graft vs. host reaction) 및 동종이식편 거부(allograft rejection), 골 흡수 질환의 치료, 골다공증, 다발성 경화증, 암, 백혈병, 림프종, 결장직장 암, 뇌암, 골암, 상피 세포 유래 신생물(상피 암종), 기저세포 암종, 선암종, 위장관 암, 구순암(lip cancer), 구강암(mouth cancer), 식도암(esophageal cancer), 소장 암, 위장암, 결장암, 간암, 방광암, 췌장암, 난소암, 자궁경부암, 폐암, 유방암, 피부암, 편평 세포 및/또는 기저세포 암, 전립선암, 신장 세포 암종, 및 전신의 상피 세포에 영향을 주는 기타 공지된 암, 만성 골수형성 백혈병(CML: chronic myelogenous leukemia), 급성 골수성 백혈병(AML: acute myeloid leukemia) 및 급성 전골수구성 백혈병(APL: acute promyelocytic leukemia), 신생물을 포함하는 혈관신생, 전이, 중추 신경계 장애, 염증 또는 세포자멸 성분을 갖는 중추 신경계 장애, 알츠하이머병, 파킨슨병, 헌팅톤병, 근위축성 측삭 경화증, 척수 손상, 및 말초 신경 병증, 또는 B 세포 림프종이다.
추가의 실시양태에서, 질환 또는 장애는 염증, 관절염, 류마티스성 관절염, 척추관절병증(spondylarthropathy), 통풍성관절염, 골관절염, 연소성 관절염, 및 기타 관절염 상태, 전신성 홍반 루푸스(SLE), 피부 관련 상태, 건선, 습진, 피부염, 통증, 폐 장애, 폐 염증, 성인 호흡 곤란 증후군, 폐 유육종증, 천식, 만성 폐 염증 질환, 및 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD), 심혈관 질환, 동맥경화증, 심근 경색(심근 경색 후 징후 포함), 울혈성 심부전, 심장 재관류 손상, 염증성 장 질환, 크론병, 위염, 과민성 장 증후군, 백혈병 또는 림프종이다.
본 출원의 또 다른 양상은 키나아제 매개 장애의 치료 방법을 제공하는 것이며, 그 방법은 유효량의 본원에서 개시된 이작용성 화합물, 또는 이의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 또는 입체 이성질체, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물 또는 프로드러그를 그러한 치료를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 이작용성 화합물은 BTK의 억제제이다. 다른 실시양태에서, 대상은 추가의 치료제가 투여된다. 다른 실시양태에서, 이 작용성 화합물 및 추가의 치료제는 동시적으로 또는 순차적으로 투여된다.
본 출원의 또 다른 양상은 키나아제 매개 장애를 치료하는 방법을 제공하는 것이며, 그 방법은 본원에서 개시된 이작용성 화합물, 또는 이의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 또는 입체 이성질체, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물 또는 프로드러그, 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물의 유효량을 그러한 치료를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 이작용성 화합물은 BTK의 억제제이다. 다른 실시양태에서, 대상은 추가의 치료제가 투여된다. 다른 실시양태에서, 이작용성 화합물을 포함하는 약제학적 조성물 및 추가의 치료제는 동시적으로 또는 순차적으로 투여된다.
다른 실시양태에서, 질환 또는 장애는 암이다. 추가의 실시양태에서, 암은 폐암, 결장암, 유방암, 전립선암, 간암, 이자암, 뇌암, 신장암, 난소암, 위장암, 피부암, 골암, 위암, 유방암, 췌장암, 교종, 교모세포종, 간세포 암종, 유두상 신장 암종, 두경부 편평 세포 암종, 백혈병, 림프종, 골수종, 또는 고형 종양이다.
본 출원의 또 다른 양상은 증식성 질환의 치료 또는 예방 방법에 관한 것이다. 그 방법은 유효량의 본 출원의 이작용성 화합물, 또는 이의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 또는 입체 이성질체, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물 또는 프로드러그를 그러한 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함한다.
본 출원의 또 다른 양상은 증식성 질환의 치료 또는 예방 방법에 관한 것이다. 그 방법은 본원에서 개시된 이작용성 화합물, 또는 이의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 또는 입체 이성질체, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물 또는 프로드러그 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물의 유효량을 그러한 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함한다.
또 다른 양상에서, 본 출원은 암 세포가 활성화된 BTK를 포함하는 암의 치료 또는 예방 방법을 제공하는 것이며, 그 방법은 유효량의 본원에서 개시된 이작용성 화합물, 또는 이의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 또는 입체 이성질체, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물 또는 프로드러그를 그러한 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함한다.
또 다른 양상에서, 본 출원은 암 세포가 활성화된 BTK를 포함하는 암의 치료 또는 예방 방법을 제공하는 것이며, 그 방법은 본원에서 개시된 이작용성 화합물, 또는 이의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 또는 입체 이성질체, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물 또는 프로드러그 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물의 유효량을 그러한 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함한다.
특정 실시양태에서, BTK 활성화는 BTK의 돌연변이, BTK의 증폭, BTK의 발현 및 BTK의 리간드 매개된 활성화에서 선택된다.
본 출원의 또 다른 양상은 대상이 암의 치료를 위해 BTK 억제가 필요한 것으로 확인된 대상에서의 암의 치료 또는 예방 방법을 제공하는 것이며, 그 방법은 유효량의 본원에서 개시된 이작용성 화합물, 또는 이의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 또는 입체 이성질체, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물 또는 프로드러그를 대상에게 투여하는 것을 포함한다.
본 출원의 또 다른 양상은 대상이 암의 치료를 위해 BTK 억제가 필요한 것으로 확인된 대상에서의 암의 치료 또는 예방 방법을 제공하는 것이며, 그 방법은 본원에서 개시된 이작용성 화합물, 또는 이의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 또는 입체 이성질체, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물 또는 프로드러그 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물의 유효량을 대상에게 투여하는 것을 포함한다.
특정 실시양태에서, 본 출원은 본원에서 기재된 임의의 장애의 치료 방법을 제공하며, 여기에서 대상은 인간이다. 특정 실시양태에서, 본 출원은 본원에서 기재된 임의의 장애의 예방 방법을 제공하며, 여기에서 대상은 인간이다.
또 다른 양상에서, 본 출원은 BTK가 역할을 하는 질환을 치료 또는 예방하기 위한 의약에 제조에 사용하기 위한 본원에서 개시된 이작용성 화합물, 또는 이의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 또는 입체 이성질체, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물 또는 프로드러그를 제공한다.
여전히 또 다른 양상에서, 본 출원은 BTK가 역할을 하는 질환의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 본 출원의 이작용성 화합물, 또는 이의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 또는 입체 이성질체, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물 또는 프로드러그를 제공한다.
또 다른 양상에서, 본 출원은 BTK가 역할을 하는 질환을 치료 또는 예방하기 위한 의약에 제조에 사용하기 위한, 본원에서 개시된 이작용성 화합물, 또는 이의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 또는 입체 이성질체, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물 또는 프로드러그 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
여전히 또 다른 양상에서, 본 출원은 BTK가 역할을 하는 질환의 치료 또는 예방에 사용하기 위한, 본원에서 개시된 이작용성 화합물, 또는 이의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 또는 입체 이성질체, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물 또는 프로드러그 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
BTK의 억제제로서, 본 출원의 이작용성 화합물 및 조성물은 단백질 키나제가 질환, 상태 또는 장애에 관여하는 경우, 질환, 상태 또는 장애의 중증도를 치료 또는 경감하는데 특히 유용하다. 한 양상에서, 본 출원은 단백질 키나제가 질환 상태에 관여하는 질환, 상태 또는 장애의 중증도를 치료 또는 경감하기위한 방법을 제공한다. 또 다른 양상에서, 본 출원은 효소 활성의 억제가 질환의 치료에 관여하는 단백질 키나제 매개 질환, 상태 또는 장애의 중증도를 치료 또는 경감하기위한 방법을 제공한다. 또 다른 양상에서, 본 출원은 단백질 키나아제에 결합함으로써 효소 활성을 억제하는 이작용성 화합물로 질환, 상태 또는 장애의 중증도를 치료 또는 경감하기 위한 방법을 제공한다. 또 다른 양상은 단백질 키나아제 억제제로 단백질 키나아제의 효소 활성을 억제함에 의한 단백질 키나아제 매개 질환, 상태, 또는 장애의 중증도를 치료 또는 경감하기 위한 방법을 제공한다.
일부 실시양태에서, 상기 방법은 자가면역 질환, 염증 질환, 증식성 및 과증식성 질환, 면역계 매개 질환(immunologically-mediated disease), 뼈 질환, 대사성 질환, 신경계 및 신경변성 질환, 심혈관 질환, 호르몬 관련 질환, 알레르기, 천식, 및 알츠하이머병으로부터 선택된 상태의 치료 또는 예방에 사용된다. 다른 실시양태에서, 상기 상태는 증식성 장애 및 신경변성 장애로부터 선택된다.
본 출원의 한 양상은 과도한 또는 비정상적인 세포 증식을 특징으로 하는 질환, 장애, 및 상태의 치료에 유용한 이작용성 화합물을 제공한다. 이러한 질환은 이것으로 제한되는 것은 아니지만, 증식성 또는 과증식성 질환, 및 신경변성 질환을 포함한다. 증식성 및 과증식성 질환의 예는 제한함이 없이 암을 포함한다. 용어 "암"은 이것으로 제한되는 것은 아니지만, 하기 암을 포함한다: 유방; 난소; 자궁경부; 전립선; 고환, 비뇨생식관; 식도; 후두, 교모세포종; 신경모세포종; 위장; 피부, 각질가시세포종; 폐, 유표피 암종, 대 세포 암종, 소 세포 암종, 폐 선암종; 뼈; 결장; 결장직장; 선종; 췌장, 선암종; 갑상선, 여포 암종, 미분화된 암종, 유두상 암종; 정상피종(seminoma); 흑색종; 육종; 방광 암종; 간 암종 및 담도; 신장 암종; 골수성 장애; 림프성 장애, 호지킨, 털모양 세포; 협강 및 인두(구강), 입술, 혀, 입, 인두; 작은 창자; 결장직장, 큰 창자, 직장, 뇌 및 중추 신경계; 만성 골수성 백혈병(CML), 및 백혈병. 용어 "암"은 이것으로 제한되는 것은 아니지만, 하기 암: 골수종, 림프종, 또는 위, 신장으로부터 선택된 암, 또는 및 하기 암: 두경부, 구인두(oropharangeal), 비 소세포 폐암(NSCLC), 자궁내막, 간암종(hepatocarcinoma), 비호지킨 림프종, 및 폐를 포함한다.
용어 "암"은 종양, 신생물, 암종, 육종, 백혈병, 림프종 등과 같은 악성 신생물 세포의 증식에 의해 유발되는 임의의 암을 의미한다. 예를 들어, 암은 이것으로 제한되는 것은 아니지만, 중피종, 백혈병 및 림프종 예컨대 피부 T 세포 림프종(CTCL: cutaneous T-cell lymphoma), 비 피부 말초 T 세포 림프종(noncutaneous peripheral T-cell lymphoma), 인간 T 세포 림프영양성 바이러스(HTLV: human T-cell lymphotrophic virus)와 관련된 림프종 예컨대 성인 T 세포 백혈병/림프종 (ATLL: adult T-cell leukemia/lymphoma), B 세포 림프종, 급성 비림프구성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병, 만성 골수형성 백혈병, 급성 골수형성 백혈병, 림프종, 및 다발성 골수종, 비호지킨 림프종, 급성 림프성 백혈병(ALL: acute lymphatic leukemia), 만성 림프성 백혈병(CLL: chronic lymphatic leukemia), 호지킨 림프종, 버킷 림프종(Burkitt lymphoma), 성인 T 세포 백혈병 림프종, 급성 골수성 백혈병(AML), 만성 골수성 백혈병(CML), 또는 간세포 암종을 포함한다. 추가의 예는 골수형성이상 증후군(myelodisplastic syndrome), 소아 고형 종양 예컨대 뇌 종양, 신경모세포종, 망막모세포종, 빌름스 종양, 뼈 종양, 및 연부 조직 육종, 성인의 일반적인 고형 종양 예컨대 두경부 암(예컨대, 구강, 후두, 비인두(nasopharyngeal) 및 식도), 비뇨생식기 암(예컨대, 전립선, 방광, 신장, 자궁, 난소, 고환), 폐암(예컨대, 소세포 및 비 소세포), 유방암, 췌장암, 흑색종 및 기타 피부암, 위장암, 뇌 종양, 골린 증후군(Gorlin's syndrome)과 관련된 종양(예컨대, 속질모세포종, 수막종 등), 및 간암을 포함한다. 본 발명의 이작용성 화합물에 의해 치료될 수 있는 추가적인 예시 형태의 암은 이것으로 제한되는 것은 아니지만, 골격근 또는 평활근의 암, 위장암, 작은 창자의 암, 직장 암종, 타액선의 암, 자궁내막암, 부신암, 항문암, 직장암, 부갑상선암, 및 뇌하수체 암을 포함한다.
본원에 기재된 이작용성 화합물이 예방, 치료 및 연구에 유용할 수 있는 추가의 암은 예를 들어, 결장 암종, 가족성 선종 폴립증 암종(familiary adenomatous polyposis carcinoma) 및 유전성 비폴립증 결장직장 암(hereditary non-polyposis colorectal cancer), 또는 흑색종이다. 또한, 암은 이것으로 제한되는 것은 아니지만, 음순 암종(labial carcinoma), 후두 암종, 하인두 암종(hypopharynx carcinoma), 설암종(tongue carcinoma), 타액선 암종, 위암종, 선암종, 갑상선암 (수질 및 유두 갑상선 암종), 신장 암종, 신장 실질 암종(kidney parenchyma carcinoma), 자궁경부 암종, 자궁 체부 암종(uterine corpus carcinoma), 자궁내막 암종, 융모막 암종(chorion carcinoma), 고환 암종, 비뇨기 암종(urinary carcinoma), 흑색종, 뇌 종양 예컨대 교모세포종, 성상세포종, 수막종, 속질모세포종 및 말초 신경외배엽 종양(peripheral neuroectodermal tumor), 담낭 암종(gall bladder carcinoma), 기관지 암종, 다발성 골수종, 기저세포종(basalioma), 기형종, 망막모세포종, 맥락막 흑색종(choroidea melanoma), 정상피종, 횡문근육종, 두개인두종, 골원성 육종, 연골육종, 근육종, 지방육종, 섬유육종, 유잉 육종(Ewing sarcoma), 및 형질세포종을 포함한다. 본 출원의 한 양상에서, 본 출원은 제한함이 없이 본원에서 개시된 다양한 유형의 암을 포함하는 암의 치료를 위한 의약의 제조에서 본 출원의 하나 이상의 이작용성 화합물의 용도를 제공한다.
일부 실시양태에서, 본 출원의 이작용성 화합물은 암, 예컨대 결장직장, 갑상선, 유방, 및 폐암; 및 골수증식성 장애, 예컨대 진성 적혈구 증가증(polycythemia vera), 혈소판증가증(thrombocythemia), 골수섬유증(myelofibrosis)을 동반한 골수성 화생(myeloid metaplasia), 만성 골수형성 백혈병, 만성 골수단핵구 백혈병, 호산구과다 증후군(hypereosinophilic syndrome), 연소성 골수단핵구 백혈병(juvenile myelomonocytic leukemia), 및 전신성 비만 세포 질환의 치료에 유용하다. 일부 실시양태에서, 본 출원의 이작용성 화합물은 조혈 장애, 특히, 급성 골수형성 백혈병(AML), 만성 골수형성 백혈병(CML), 급성 전골수구성 백혈병, 및 급성 림프구성 백혈병(ALL)의 치료에 유용하다.
본 출원은 또한 세포 증식성 장애 예컨대 과형성증(hyperplasia), 이형성증 및 전암성 병변(pre-cancerous lesion)의 치료 또는 예방을 더 포함한다. 이형성증은 병리학자에 의한 생검에서 인식할 수 있는 전암성 병변의 가장 초기 형태이다. 본 발명의 이작용성 화합물은 상기 과형성증, 이형성증 또는 전암성 병변이 계속 확대 또는 암성이되는 것을 방지할 목적으로 투여 할 수 있다. 전암성 병변의 예는 피부, 식도 조직, 유방 및 자궁경부 상피 내 조직에서 발생할 수 있다.
본 출원의 또 다른 양상은 유효량의 이작용성 화합물, 또는 이작용성 화합물을 포함하는 약제학적으로 허용가능한 조성물을 이를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 증식성 또는 과증식성 질환, 또는 신경변성 질환으로부터 선택된 질환의 중증도를 치료 또는 경감하는 방법을 제공한다.
본 출원의 BTK 키나아제의 억제제, 화합물 및 조성물은 또한 생물학적 샘플에서 유용하다. 본 출원의 한 양상은 생물학적 샘플 내에서 단백질 키나아제 활성을 억제하는 것에 관한 것이며, 이 방법은 본 출원의 이작용성 화합물 또는 상기 이작용성 화합물을 포함하는 조성물과 상기 생물학적 샘플을 접촉시키는 것을 포함한다. 본원에서 사용된 바와 같이 용어 "생물학적 샘플"은 제한함이 없이, 세포 배양물 또는 이의 추출물; 포유동물로부터 수득된 생검 물질 또는 이의 추출물; 및 혈액, 타액, 소변, 대변, 정액, 눈물, 또는 기타 체액 또는 이의 추출물을 포함하는 시험관 내 또는 생체 외 샘플을 의미한다. 생물학적 샘플 내에서 단백질 키나아제 활성의 억제는 당업자에게 공지된 다양한 목적에 유용하다. 이러한 목적의 예는 이것으로 제한되는 것은 아니지만, 수혈, 장기 이식, 및 생물학적 표본 저장을 포함한다.
본 출원의 또 다른 양상은 생물학적 및 병리학적 현상에서 BTK 키나아제의 연구; 이러한 단백질 키나아제에 의해 매개되는 세포내 신호 전달 경로의 연구; 및 새로운 단백질 키나아제 억제제의 비교 평가에 관한 것이다. 이러한 용도의 예는 이것으로 제한되는 것은 아니지만, 생물학적 어세이 예컨대 효소 어세이 및 세포 기반 어세이를 포함한다.
BTK 억제제로서 본 출원의 화합물 및 조성물의 활성은 시험관 내에서, 생체 내에서, 또는 세포주(cell line)에서 어세이될 수 있다. 시험관내 어세이는 활성화된 키나아제의 효소 활성 또는 ATPase 활성의 억제를 결정하는 어세이를 포함한다. 대안적인 시험관내 어세이는 단백질 키나아제에 결합하는 억제제의 능력을 정량하고 결합하기 전에 억제제를 방사성 표지하고, 억제제/BTK 복합체를 단리하며 결합된 방사성 표지의 양을 결정함에 의해, 또는 새로운 억제제가 공지된 방사성 리간드에 결합된 키나아제 함께 인큐베이션되는 경쟁 실험을 수행하여 측정될 수 있다. 다양한 키나아제의 억제제로서 본 출원에서 이용된 화합물을 어세이하기 위한 상세한 조건은 하기 실시예에 기재되어 있다.
전술한 바에 따라, 본 출원은 이러한 치료를 필요로 하는 대상에서 상기 기재된 임의의 질환 또는 장애를 예방 또는 치료하기 위한 방법을 더 제공하며, 그 방법은 치료적 유효량의 본 출원의 이작용성 화합물, 또는 이의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 또는 입체 이성질체, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물 또는 프로드러그를 상기 대상에게 투여하는 것을 포함한다. 상기 용도 중 임의의 것에 대하여, 필요한 투여량은 투여 방식, 치료될 특정 상태 및 원하는 효과에 의존하여 변할것이다.
약제학적 조성물
또 다른 양상에서, 본 출원은 치료적 유효량의 본 출원의 이작용성 화합물 또는 이의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 또는 입체 이성질체, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물 또는 프로드러그, 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
본 출원의 이작용성 화합물은 약제학적 조성물로서 임의의 통상적인 경로, 특히 장내로(enterally), 예컨대, 경구로, 예컨대 정제 또는 캡슐의 형태로, 또는 비경구적으로, 예컨대 주사 가능한 용액 또는 현탁액의 형태로, 또는 국소적으로, 예컨대, 로션, 젤, 연고 또는 크림의 형태로, 또는 코 또는 좌약의 형태로 투여될 수 있다. 적어도 하나의 약제학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제와 함께 유리 형태 또는 약제학적으로 허용 가능한 염 형태의 본 출원의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물은 혼합, 과립화 또는 코팅 방법에 의해 통상적인 방식으로 제조될 수 있다. 예를 들어, 경구 조성물은 하기와 함께 활성 성분을 포함하는 정제 또는 젤라틴 켑슐일 수 있다: a) 희석제, 예컨대, 락토오스, 덱스트로오스, 수크로오스, 만니톨, 소르비톨, 셀룰로오스 및/또는 글리신; b) 활택제, 예컨대, 실리카, 활석, 스테아르산, 이의 마그네슘 또는 칼슘 염 및/또는 폴리에틸렌글리콜; 또한 정제를 위해 c) 결합제, 예컨대, 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 전분 페이스트, 젤라틴, 트라가칸트, 메틸셀룰로오스, 소듐 카르복시메틸셀룰로오스 및 또는 폴리비닐피롤리돈; 원한다면 d) 붕해제, 예컨대, 전분, 한천, 알긴산 또는 이의 나트륨염, 또는 발포성 혼합물; 및/또는 e) 흡수제, 착색제, 향료(flavor) 및 감미료(sweetener). 주사용 조성물은 등장 수용액 또는 현탁액일 수 있고, 좌약은 지방 에멀션 또는 현탁액으로부터 제조될 수 있다. 조성물은 멸균될 수 있으며/있거나 애주번트, 예컨대 보존제, 안정화제, 습윤제 또는 에멀션화제, 용해 촉진제, 삼투압을 조절하기 위한 염 및/또는 완충제를 함유할 수 있다. 또한, 이들은 또한 다른 치료학적으로 가치있는 물질을 함유할 수 있다. 경피 적용을 위해 적합한 제제는 유효량의 본 출원의 화합물을 담체와 함께 포함한다. 담체는 숙주의 피부를 통과하는 것을 돕기위해 흡수성의 약리학적으로 허용가능한 용매를 포함 할 수 있다. 예를 들어, 경피 디바이스는 지지 부재(backing member), 임의로 담체와 함께 화합물을 함유하는 저장소, 임의로 장기간에 걸쳐 제어된 소정의 속도로 화합물을 숙주의 피부에 전달하기 위한 속도 제어 장벽, 및 피부에 디바이스를 고정하는 수단을 포함하는 붕대의 형태이다. 매트릭스 경피 제제도 또한 사용될 수 있다. 예컨대 피부 및 눈에 국소 적용을 위한 적합한 제제는 바람직하게는 당업계에서 공지된 수용액, 연고, 크림 또는 젤이다. 이들은 가용화제, 안정화제, 긴장성 증강제(tonicity enhancing agent), 완충제 및 보존제를 함유할 수 있다.
본 출원의 약제학적 조성물은 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 담체와 함께 제제화된 본 출원의 화합물의 치료적 유효량을 포함한다. 본원에서 사용된 와 같이, 용어 "약제학적으로 허용가능한 담체"는 무독성, 불활성 고체, 반고체 또는 액체 충전제, 희석제, 캡슐화 물질 또는 임의의 유형의 제제화 보조제를 의미한다. 약제학적으로 허용가능한 담체로서 작용할 수 있는 물질의 일부 예는 이것으로 제한되는 것은 아니지만, 이온 교환기, 알루미나, 알루미늄 스테아레이트, 레시틴, 혈청 단백질, 예컨대 인간 혈청 알부민, 완충 물질 예컨대 포스페이트, 글리신, 소르브산, 또는 소르빈산칼륨, 포화 식물 지방산의 부분 글리세라이드 혼합물, 물, 염 또는 전해질, 예컨대 프로타민 술페이트, 인산수소이나트륨, 인산수소칼륨, 염화나트륨, 아연염, 콜로이드성 실리카, 마그네슘 트리실리케이트, 폴리비닐 피롤리돈, 폴리아크릴레이트, 왁스, 폴리에틸렌폴리옥시 프로필렌 블록 중합체, 양모지(wool fat), 당류 예컨대 락토오스, 글루코오스 및 수크로오스; 전분 예컨대 옥수수 전분 및 감자 전분; 셀룰로오스 및 이의 유도체 예컨대 소듐 카르복시메틸 셀룰로오스, 에틸 셀룰로오스 및 셀룰로오스 아세테이트; 분말형 트라가칸트; 맥아; 젤라틴; 활석; 부형제 예컨대 코코아 버터 및 좌약 왁스, 오일 예컨대 낙화생유, 면실유; 홍화유; 참깨유; 올리브유; 옥수수유 및 대두유; 글리콜 예컨대 프로필렌 글리콜 또는 폴리에틸렌 글리콜; 에스테르 예컨대 에틸 올레에이트 및 에틸 라우레이트, 한천; 완충제 예컨대 수산화 마그네슘 및 수산화 알루미늄; 알긴산; 파이로젠이 없는 물, 등장성 식염수; 링거 용액; 에틸 알콜, 및 포스페이트 완충 용액, 뿐만 아니라 기타 무독성 상용성 활택제 예컨대 소듐 라우릴 술페이트 및 마그네슘 스테아레이트, 뿐만 아니라 착색제, 이형제, 코팅제, 감미제, 향미제 및 방향제를 포함하며, 보존제 및 항산화제도 또한 배합자의 판단에 따라 조성물 내에 존재할 수 있다.
본 출원의 약제학적 조성물은 인간 및 다른 동물에게 경구, 직장, 비경구, 수조 내(intracisternally), 질내, 복강 내, 국소(분말, 연고, 또는 점적제(drops)로서), 협측, 또는 경구 또는 코 분무기로서 투여될 수 있다.
경구 투여용 액체 제형은 약제학적으로 허용가능한 에멀션, 마이크로에멀션, 용액, 현탁액, 시럽 및 엘릭시르를 포함한다. 활성 화합물에 더하여, 액체 제형은 당업계에서 통상적으로 사용되는 불활성 희석제 예컨대, 물 또는 기타 용매, 가용화제 및 에멀션화제 예컨대 에틸 알콜, 이소프로필 알콜, 에틸 카르보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알콜, 벤질 벤조에이트, 프로필렌 글리콜, 1,3-부틸렌 글리콜, 디메틸포름아미드, 오일(특히, 면실유, 낙화생유, 콤유(com oil), 배아유, 올리브유, 피마자유, 및 참깨유), 글리세롤, 테트라히드로푸르푸릴 알콜, 폴리에틸렌 글리콜 및 소르비탄의 지방산 에스테르, 및 이의 혼합물을 함유할 수 있다. 불활성 희석제 이외에, 경구 조성물은 또한 애주번트 예컨대 습윤제, 유화제 및 현탁제, 감미제, 향미제, 및 방향제를 포함할 수 있다.
주사용 제제, 예를 들어, 멸균 주사가능한 수성, 또는 유성 현탁액은 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁제를 사용하여 공지된 기술에 따라 제제화될 수 있다. 멸균 주사용 제제는 또한 예를 들어, 1,3-부탄디올 중의 용액으로서, 무독성의 비경구적으로 허용가능한 희석제 또는 용매 중의 멸균 주사가능한 용액, 현탁액 또는 에멀션일 수 있다. 사용될 수 있는 허용가능한 비히클 및 용매 중에는 물, 링거 용액, U.S.P. 및 등장성 염화나트륨 용액이 있다. 또한, 멸균의 고정유가 용매 또는 현탁 매질로서 통상적으로 사용된다. 이 목적을 위해 합성 모노- 또는 디글리세라이드를 포함하여 임의의 무자극성 고정유를 사용할 수 있다. 또한, 지방산 예컨대 올레산이 주사제의 제조에 사용된다.
약물의 효과를 연장시키기 위해, 종종 피하 또는 근육내 주사로부터 약물의 흡수를 지연시키는 것이 바람직하다. 이것은 불량한 수용성을 갖는 결정질 또는 비정질 물질의 액체 현탁액을 사용함으로써 달성될 수 있다. 약물의 흡수 속도는 이 경우 이의 용해 속도에 의존하며, 이는 결국 결정 크기 및 결정질 형태에 의존할 수 있다. 대안적으로, 비경구 투여된 약물 형태의 지연된 흡수는 약물을 유성 비히클에 용해 또는 현탁시킴으로써 달성된다.
직장 또는 질 투여 용 조성물은 바람직하게는 본 출원의 화합물을 적합한 비자극성 부형제 또는 담체 예컨대 코코아 버터, 폴리에틸렌 글리콜 또는 좌약 왁스와 혼합하여 제조될 수 있는 좌약이며, 이것은 주위 온도에서 고체이지만 체온에서 액체이며 따라서 직장 또는 질강(vaginal cavity)에서 용해되어 활성 화합물을 방출한다.
유사한 유형의 고체 조성물은 부형제 예컨대 락토오스 또는 유당뿐만 아니라 고 분자량 폴리에틸렌 글리콜 등을 사용하는 연질 및 경질 충전된 젤라틴 캡슐에서 충전제로서도 또한 사용될 수 있다.
활성 화합물은 또한 상술한 바와 같은 하나 이상의 부형제와 함께 마이크로 캡슐화된 형태일 수 있다. 정제, 당의정, 캡슐, 환제 및 과립의 고체 제형은 장용성 코팅, 방출 제어 코팅 및 약제의 제제화 분야에서 공지된 기타 코팅과 같은 코팅 및 쉘(shell)을 사용하여 제조할 수 있다. 이러한 고체 제형에서 활성 화합물은 적어도 하나의 불활성 희석제 예컨대 수크로오스, 락토오스 또는 전분과 혼합될 수 있다. 이러한 제형은 또한 보통의 실행에서와 같이, 불활성 희석제 이외의 추가 물질, 예컨대 정제화 활택제 및 기타 정제화 보조제, 예컨대 마그네슘 스테아레이트 및 미세결정질 셀룰로오스를 포함할 수 있다. 캡슐, 정제 및 환제의 경우, 제형은 또한 완충제를 포함할 수 있다.
본 출원의 화합물의 국소 또는 경피 투여를 위한 제형은 연고, 페이스트, 크림, 로션, 젤, 분말, 용액, 스프레이, 흡입제 또는 패치가 포함된다. 활성 성분을 멸균 상태 하에서 약제학적으로 허용가능한 담체 및 필요에 따라 임의의 필요한 보존제 또는 완충제와 혼합한다. 안과용 제제, 점이제(ear drops), 안연고(eye ointment), 분말 및 용액은 또한 본 출원의 범위 내에 있는 것으로 고려된다.
연고, 페이스트, 크림, 및 젤은 본 출원의 활성 화합물 이외에, 부형제 예컨대 동물성 및 식물성 지방, 오일, 왁스, 파라핀, 전분, 트라가칸트, 셀룰로오스 유도체, 폴리에틸렌 글리콜, 실리콘, 벤토나이트, 규산, 활석 및 산화아연, 또는 이의 혼합물을 함유할 수 있다.
분말 및 스프레이는 본 출원의 화합물 이외에, 부형제 예컨대 락토오스, 활석, 규산, 수산화 알루미늄, 칼슘 실리케이트 및 폴리아미드 분말, 또는 이들 물질의 혼합물을 함유할 수 있다. 스프레이는 클로로플루오로탄화수소와 같은 통상적인 분사제를 추가적으로 함유할 수 있다.
경피 패치는 신체에 화합물의 제어 전달을 제공하는 부가적인 장점이 있다. 이러한 제형은 화합물을 적절한 매질에 용해 또는 분산시킴으로써 제조할 수 있다. 흡수 증강제는 또한 피부를 가로 지르는 화합물의 유동성을 증가시키기 위해 사용될 수 있다. 속도는 속도 제어 막을 제공함에 의해, 또는 중합체 매트릭스 또는 젤에 화합물을 분산시킴으로써 제어할 수 있다.
본 출원의 화합물 및 조성물은 하나 이상의 치료제(약제학적 조합) 또는 양식(modality), 예컨대, 항증식제, 항암제, 면역조절제 또는 항염증제와의 조합 요법에서 치료적 유효량으로 투여될 수 있다. 본 출원의 화합물이 다른 치료제와 함께 투여되는 경우, 동시 투여되는 화합물의 투여량은 물론 사용되는 병용 약물의 유형, 사용되는 특정 약물, 치료되는 상태 등에 의존하여 변화될 것이다. 본 출원의 화합물 및 조성물은 하나 이상의 치료제(약제학적 조합) 또는 양식, 예컨대, 항증식제, 항암제, 면역조절제 또는 항염증제 및/또는 비약물 요법 등과의 조합 요법에서 치료적 유효량으로 투여될 수 있다. 예를 들어, 시너지 효과는 항증식 물질, 항암 물질, 면역조절 물질 또는 항 염증 물질과 함께 발생할 수 있다. 본 출원의 화합물이 다른 치료와 함께 투여되는 경우, 동시 투여되는 화합물의 투여량은 물론 사용된 병용 약물의 유형, 사용된 특정 약물, 치료되는 상태 등에 의존하여 변화될 것이다.
조합 요법은 하나 이상의 다른 생물학적 활성 성분(예컨대, 이것으로 제한되는 것은 아니지만, 제2 BTK 억제제, 제2 및 상이한 항신생물제, 키나아제 억제제) 및 비약물 요법(예컨대, 이것으로 제한되는 것은 아니지만, 수술 또는 방사선 치료)과의 추가의 조합으로 대상 화합물을 투여하는 것을 포함한다. 예를 들어, 본 출원의 화합물은 다른 약제학적 활성 화합물, 바람직하게는 본 출원의 화합물의 효과를 증강시킬 수 있는 화합물과의 조합으로 사용될 수 있다. 본 출원의 화합물은 다른 약물 요법 또는 치료 양식으로 동시적으로(단일 제제 또는 개별 제제로서) 또는 순차적으로 투여될 수 있다. 일반적으로, 조합 요법은 단일 주기 또는 치료 과정 동안 2 이상의 약물의 투여를 구상한다.
본 출원의 또 다른 양상에서, 화합물은 하나 이상의 개별 약제, 예컨대 화학요법제, 면역요법제 또는 보조 치료제와 조합하여 투여될 수 있다.
실시예
분석 방법, 물질, 및 계측
모든 반응물은 액퀴티 UPLC® BEH C18 컬럼(2.1 x 50 mm, 1.7 μm 입자 크기): 용매 구배 = 0분에서 90% A, 1.8분에서 1% A; 용매 A = 물 중 0.1% 포름산; 용매 B = 아세토니트릴 중 0.1% 포름산; 유속: 0.6mL/min을 사용하는 워터스 액퀴티(Waters Acquity) UPLC/MS 시스템(워터스 PDAeλ 검출기, QDa 검출기, 샘플 매니저-FL, 2 성분 용매 매니저)에서 모니터된다. 반응 생성물은 텔레다인 이스코(Teledyne Isco) RediSep ® Rf 하이 퍼포먼스 골드(High Performance Gold) 또는 실리사이클(Silicycle) SiliaSep TM 하이 퍼포먼스 컬럼(4 g, 12 g, 24 g, 40 g, 또는 80 g)을 갖는 콤비플래시®Rf를 사용하는 플래시 컬럼 크로마토그래피, SunFireTM Prep C18 컬럼(19 x 100 mm, 5 μm 입자 크기): 용매 구배 = 0분에서 80% A, 25분에서 5% A; 용매 A = 물 중에서 0.035% TFA; 용매 B = MeOH 중에서 0.035% TFA; 유속: 25 mL/min을 사용한 워터스 HPLC 시스템(방법 A), 및 액퀴티 UPLC® BEH C18 컬럼(2.1 x 50 mm, 1.7 μm 입자 크기): 용매 구배 = 0분에서 80% A, 2분에서 5% A; 용매 A = 물 중에서 0.1% 포름산; 용매 B = 아세토니트릴 중에서 0.1% 포름산; 유속: 0.6 mL/min을 사용한 워터스 액퀴티 UPLC/MS 시스템(워터스 PDA eλ 검출기, QDa 검출기, 샘플 매니저 - FL, 2 성분 용매 매니저)(방법 B)으로 정제한다. 모든 화합물의 순도는 95% 이상이고 워터스 LC/MS 시스템으로 분석된다. 1H NMR은 500 MHz 브루커 어밴스(Bruker Avance) III을 사용하여 얻어진다. 화학 시프트는 1H NMR에 대해 디메틸술폭시드(δ = 2.50)와 비교하여 보고한다. 데이터는 (br = 브로드(broad), s = 단일선(singlet), d = 이중선(doublet), t = 삼중선(triplet), q = 사중선(quartet), m = 다중선(multiplet))으로 보고한다.
이하의 실시예 및 본원의 다른 곳에서 사용된 약어는 하기이다:
br 브로드
DCM 디클로로메탄
DMF N,N-디메틸포름아미드
DMSO 디메틸술폭시드
EDCI 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드
ESI 전자분무 이온화
EtOAc 에틸 아세테이트
HCl 염산
h 시간(들)
HPLC 고성능 액체 크로마토그래피
LCMS 액체 크로마토그래피-질량 분광법
m 다중선
MeOH 메탄올
MHz 메가헤르츠
min 분
MS 질량 분광법
NMR 핵자기 공명
Pd(PPh3)4 테트라키스(트리페닐포스핀)디팔라듐(0)
ppm 백만분율(parts per million)
TFA 트리플루오로아세트산
실시예 1: 4-( tert -부틸)-N-(2-메틸-3-(4-메틸-5-옥소-6-((4-(피페라진-1-카르보닐)페닐)아미노)-4,5-디히드로피라진-2-일)페닐)벤즈아미드 트리플루오로아세트산 염(중간체 2-1)의 합성
Figure pct00081
단계 1. tert -부틸 4-(4-니트로벤조일)피페라진-1-카르복실레이트(2c)
무수 DCM(40 mL) 중의 tert-부틸 피페라진-1-카르복실레이트(2a, 3.1 g, 16.6 mmol, 1 당량), 4-니트로벤조산(2b, 2.8 g, 16.6. mmol, 1 당량), N,N-디이소프로필에틸아민(5.8 mL, 33.2 mmol, 2 당량), 및 히드록시벤조트리아졸(2.2 g, 16.6 mmol, 1 당량)의 용액에 N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드(3.8 g, 20.0 mmol, 1.2 당량)을 0℃에서 첨가하였다. 생성된 용액을 실온으로 가온하고 그 후 24시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고 혼합물은 DCM으로 3회 추출하였다. 조합된 유기층을 Na2SO4로 건조, 여과, 및 농축하였다. 생성된 조 생성물은 그 후 실리카 겔 컬럼크로마토그래피를 통해 정제하여 생성물 2c를 황색 고체로서 수득하였다(4.6 g, 13.7 mmol, 82% 수율).
단계 2. Tert -부틸 4-(4-아미노벤조일)피페라진-1-카르복실레이트(2d)
무수 MeOH(40 mL) 중의 tert-부틸 4-(4-니트로벤조일)피페라진-1-카르복실레이트(2c, 4.1 g, 12.3 mmol, 1 당량)의 탈기된 용액에 Pd/C(10 중량%, 건조; 600 mg)를 첨가하였다. 반응물을 밀봉하고, H2 풍선으로 고정시킨 다음, 실온에서 3시간 동안 교반 하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고 그 후 농축하여 백색 발포체로서 생성물 2d를 수득하였다(3.7 g, 12 mmol, 98% 수율).
단계 3. tert -부틸 4-(4-((6-브로모-4-메틸-3-옥소-3,4-디히드로피라진-2-일)아미노)벤조일)피페라진-1-카르복실레이트(2f)
N,N-디메틸아세트아미드(5 mL) 중의 tert-부틸 4-(4-아미노벤조일)피페라진-1-카르복실레이트(2d, 1.7 g, 5.7 mmol, 1 당량), 3,5-디브로모-1-메틸피라진-2(1H)-온(2e, 1.8 g, 6.8 mmol, 1.2 당량) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(1.48 mL, 8.5 mmol, 1.5 당량)의 용액을 105℃에서 30시간 동안 밀봉된 바이알 내에서 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각하고 EtOAc(20 mL)를 그 후 첨가하였다. 고체 침전물을 여과하고 고 진공에서 밤새 건조하여 tert-부틸 4-(4-((6-브로모-4-메틸-3-옥소-3,4-디히드로피라진-2-일)아미노)벤조일)피페라진-1-카르복실레이트 2f를 제공하였다. 생성물을 추가의 정제없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 4. Tert -부틸 4-(4-((6-(3-아미노-2-메틸페닐)-4-메틸-3-옥소-3,4-디히드로피라진-2-일)아미노)벤조일)피페라진-1-카르복실레이트(2h)
Tert-부틸 4-(4-((6-브로모-4-메틸-3-옥소-3,4-디히드로피라진-2-일)아미노)벤조일)피페라진-1-카르복실레이트(2f, 1 g, 2.0 mmol, 1 당량)를 무수 1,4-디옥산(6 mL) 및 Na2CO3(323 mg, 3.0 mmol, 1.5 당량) 내에서 용해시키고 H2O(1.2 mL)를 첨가하였다. N2 가스를 반응 용액을 통해 10 분 동안 버블링시켜 혼합물을 탈기시켰다. Pd(PPh3)4(328 mg, 0.28 mmol, 0.14 당량)를 그 후 첨가하고 바이알을 밀봉한 후 105℃에서 16시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 실온으로 냉각하고 셀라이트를 통해 여과하였다. 여액을 농축하고, 생성된 잔류물은 EtOAc 내에서 재용해시키며, 유기층은 포화 NaHCO3(aq)로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조, 여과, 및 진공에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼크로마토그래피로 정제하여 생성물 2h를 백색 고체로서 제공하였다(244 mg, 0.47 mmol, 27% 수율).
단계 5. 4-( tert -부틸)-N-(2-메틸-3-(4-메틸-5-옥소-6-((4-(피페라진-1-카르보닐)페닐)아미노)-4,5-디히드로피라진-2-일)페닐)벤즈아미드 트리플루오로아세트산 염(2j) .
무수 DCM(4 mL) 중의 tert-부틸 4-(4-((6-(3-아미노-2-메틸페닐)-4-메틸-3-옥소-3,4-디히드로피라진-2-일)아미노)벤조일)피페라진-1-카르복실레이트(2h, 238 mg, 0.46 mmol, 1 당량)의 용액에 무수 피리딘(56 μL, 0.68 mmol, 1.5 당량) 및 4-tert--부틸 벤조일 클로라이드(107 μL, 0.55 mmol, 1.2 당량)를 첨가하였다. 실온에서 1시간 동안 교반 후, 반응 혼합물을 농축하여 조질 고체로서 2j를 제공하고, 이것을 추가의 정제없이 직접 다음 단계에서 사용하였다.
단계 6. 4-( tert -부틸)-N-(2-메틸-3-(4-메틸-5-옥소-6-((4-(피페라진-1-카르보닐)페닐)아미노)-4,5-디히드로피라진-2-일)페닐)벤즈아미드 트리플루오로아세트산 염(2-1) .
4-(tert-부틸)-N-(2-메틸-3-(4-메틸-5-옥소-6-((4-(피페라진-1-카르보닐)페닐)아미노)-4,5-디히드로피라진-2-일)페닐)벤즈아미드 트리플루오로아세트산 염 (2j)을 무수 DCM(3 mL) 중에 용해시키고 트리플루오로아세트산(3 mL)을 첨가하였다. 2시간 동안 교반 후, 반응 혼합물을 농축하였다. 생성된 조 생성물을 DMSO 중에 용해시키고 역상 C18 컬럼 상에서 HPLC 크로마토그래피를 사용하여 정제하여 중간체 2-1을 백색 고체로서 수득하였다(154 mg, 0.22 mmol, 두 단계에 걸쳐 48% 수율). 1H NMR(500 MHz, DMSO) δ 9.90(s, 1H), 9.50(s, 1H), 8.85(s, 2H), 8.11(d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.95(d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.55(d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.42 - 7.34(m, 3H), 7.33 - 7.27(m, 3H), 3.67(bs, 4H), 3.57(s, 3H), 3.17(bs, 4H), 2.28(s, 3H), 1.33(s, 9H).
실시예 2: 4-( tert -부틸)-N-(3-(6-((4-(4-(2-(2-(2-(2-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-4-일)아미노)아세트아미도)에톡시)에톡시)에틸)피페라진-1-카르보닐)페닐)아미노)-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로피라진-2-일)-2-메틸페닐)벤즈아미드(I-5)의 합성.
Figure pct00082
단계 1. tert -부틸(2-(2-(4-(4-((6-(3-(4-(tert-부틸)벤즈아미도)-2-메틸페닐)-4-메틸-3-옥소-3,4-디히드로피라진-2-일)아미노)벤조일)피페라진-1-일)에톡시)에틸)카르바메이트(2j).
4-(tert-부틸)-N-(2-메틸-3-(4-메틸-5-옥소-6-((4-(피페라진-1-카르보닐)페닐)아미노)-4,5-디히드로피라진-2-일)페닐)벤즈아미드 트리플루오로아세트산 염(2-1, 112 mg, 0.163 mmol, 1 당량), tert-부틸(2-(2-(2-브로모에톡시)에톡시)에틸)카르바메이트(2i, 111 mg, 0.356 mmol, 2 당량), 및 K2CO3(113 mg, 0.815 mmol, 5 당량)를 무수 DMF(2 mL) 중에 용해시킨 후 8시간 동안 밀봉된 바이알 내에서 80℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 물(3 mL)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc(4 x 10 mL)로 추출하였다. 조합된 유기층을 H2O(2 x 3 mL) 및 염수(1 x 3 mL)로 세척, Na2SO4로 건조, 여과 및 농축하여 다음 단계에서 추가의 정제없이 사용되는 2j를 오일로서 수득하였다.
단계 2. N-(3-(6-((4-(4-(2-(2-(2-아미노에톡시)에톡시)에틸)피페라진-1-카르보닐)페닐)아미노)-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로피라진-2-일)-2-메틸페닐)-4-(tert-부틸)벤즈아미드 트리플루오로아세트산 염(2k).
tert-부틸(2-(2-(4-(4-((6-(3-(4-(tert-부틸)벤즈아미도)-2-메틸페닐)-4-메틸-3-옥소-3,4-디히드로피라진-2-일)아미노)벤조일)피페라진-1-일)에톡시)에틸)카르바메이트(2j)를 무수 DCM(2 mL) 중에서 용해시키고, 트리플루오로아세트산(2 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 20분 동안 교반하였다. 생성된 용액을 농축하고 역상 C18 컬럼 상의 HPLC를 사용하여 정제하여 2k 를 백색 고체로서 수득하였다(16 mg, 0.02 mmol, 두 단계에 걸쳐 12% 수율). 1H NMR(500 MHz, DMSO) δ 9.91(s, J = 8.0 Hz, 1H), 9.51(s, J = 18.5 Hz, 1H), 8.12(d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.95(d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.84(s, J = 18.4 Hz, 3H), 7.58 - 7.51(m, 2H), 7.43 - 7.33(m, 3H), 7.33 - 7.23(m, 3H), 3.82 - 3.68(m, 2H), 3.65 - 3.52(m, 10H), 3.40 - 3.23(m, 7H), 3.19 - 3.04(m, 2H), 3.04 - 2.87(m, 2H), 2.29(s, 3H), 1.33(s, 9H).
단계 3. 4-(tert-부틸)-N-(3-(6-((4-(4-(2-(2-(2-(2-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-4-일)아미노)아세트아미도)에톡시)에톡시)에틸)피페라진-1-카르보닐)페닐)아미노)-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로피라진-2-일)-2-메틸페닐)벤즈아미드(I-5).
무수 DMF(1 mL) 중의 N-(3-(6-((4-(4-(2-(2-(2-아미노에톡시)에톡시)에틸)피페라진-1-카르보닐)페닐)아미노)-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로피라진-2-일)-2-메틸페닐)-4-(tert-부틸)벤즈아미드 트리플루오로아세트산 염(2k, 8 mg, 0.0815 mmol), (2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-4-일)글리신(2l, 40 mg, 0.122 mmol, 1.5 당량), 및 디이소프로필에틸아민(43 μL, 0.244 mmol, 3 당량)의 용액에 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트(50 mg, 0.130 mmol, 1.6 당량)를 첨가하고 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 역상 C18 컬럼 상의 HPLC를 사용하여 정제하고 이어서 실리카 겔 컬럼을 통해 추가로 정제하여 I-5를 황색 고체로서 제공하였다(9.4 mg, 0.0092 mmol, 11% 수율). 1H NMR(500 MHz, DMSO) δ 11.09(s, 1H), 9.88(s, 1H), 9.44(s, 1H), 8.14(t, J = 5.4 Hz, 1H), 8.07(d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.94(d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.56(dd, J = 18.7, 8.0 Hz, 3H), 7.42 - 7.20(m, 6H), 7.06(d, J = 7.0 Hz, 1H), 6.94(t, J = 5.6 Hz, 1H), 6.85(d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.07(dd, J = 12.7, 5.3 Hz, 1H), 3.92(d, J = 5.5 Hz, 2H), 3.69 - 3.36(m, 16H), 3.28 - 3.19(m, 2H), 2.89(dd, J = 21.4, 9.5 Hz, 1H), 2.56(dd, J = 26.9, 13.2 Hz, 3H), 2.41(s, 4H), 2.28(s, 3H), 2.09 - 1.96(m, 1H), 1.32(s, 9H).
실시예 3: 세포 어세이 및 웨스턴 블롯팅
MOLM14 세포를 DMSO 또는 본원의 BTK 이작용성 억제제 화합물 40nM, 200nM, 1μM로 4 또는 12시간 동안 처리하고, 이어서 단백질 용해물을 수거하고 BTK, 오로라 A, 및 α- 튜불린 레벨의 웨스턴 블롯팅 분석을 실시하였다. 화합물 I-5로 처리된 세포는 BTK 분해를 나타내었다(도 1).
웨스턴 블롯팅
세포를 프로테아제 억제제 칵테일(Roche) 및 phosSTOP 포스파타아제 억제제 칵테일(Roche)이 보충된 RIPA 완충액을 사용하여 얼음에서 15분 동안 용해시킨다. 용해물을 4℃에서 15 분간 20,000xg로 회전시키고 단백질 농도를 BCA 어세이(Pierce)를 사용하여 결정한다. 하기의 일차 항체를 이 연구에 사용한다: BTK, GADPH, 튜불린 및 오로라 A 키나아제(모두 Cell Signaling Technology로부터 입수). 블롯은 OdysseyCLxImager(LI-COR)에서 형광 표지 2 차 항체(LI-COR)를 사용하여 이미지화된다. 밴드 강도의 정량화는 OdysseyCLx 소프트웨어(LI-COR)를 사용하여 수행된다.
균등물
당업자라면 통상적인 실험만으로도 본원에 기재된 특정 실시양태 및 방법에 대한 다수의 균등물을 인식할 수 있거나 또는 확인할 수 있을 것이다. 이러한 균등물은 본 출원의 영역에 포함되는 것으로 의도된다.
본원에서 인용된 모든 특허, 특허 출원 및 참고 문헌은 본원에서 명시적으로 참고 인용된다.

Claims (33)

  1. 하기 화학식 X의 이작용성 화합물:
    Figure pct00083

    식 중,
    표적화 리간드는 BTK에 결합할 수 있고;
    링커는 표적화 리간드 및 데그론(Degron)에 공유 결합하는 기이며;
    데그론은 유비퀴틴 리가아제에 결합할 수 있다.
  2. 제1항에 있어서, 표적화 리간드는 하기 화학식 TL-I의 표적화 리간드, 또는 이의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 또는 입체 이성질체, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염인 이작용성 화합물:
    Figure pct00084

    식 중,
    B는 페닐이거나, 또는 N 및 S로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 5원 또는 6원 헤테로아릴이며, 상기 페닐 또는 헤테로아릴은 1 내지 3개의 R9로 임의로 치환되고, Y1이 부재일 때, B는
    Figure pct00085
    에서 탄소 원자 또는 Y4에 결합하고;
    Y1은 부재 또는 C(O)이며, 상기 Y1은
    Figure pct00086
    에서 탄소 원자 또는 Y4에 결합하고;
    Y2는 NR10a 또는 O이며;
    Y3은 C(O)NR10b 또는 NR10bC(O)이고;
    Y4는 NR5'이거나, Y1이 Y4에 결합할 때 또는 Y1이 부재이고 B가 Y4에 결합할 때, Y4는 N이며;
    R5'는 H, (C1-C4) 알킬, (C1-C4) 할로알킬, (C1-C4) 알콕시, (C1-C4) 할로알콕시, 또는 할로겐이고;
    각각의 R5는 독립적으로 (C1-C4) 알킬, (C1-C4) 할로알킬, (C1-C4) 알콕시, (C1-C4) 할로알콕시, 할로겐, 또는 옥소이며;
    R6은 H, (C1-C4) 알킬, 또는 (C1-C4) 할로알킬이고;
    각각의 R7은 독립적으로 (C1-C4) 알킬, (C1-C4) 할로알킬, (C1-C4) 알콕시, (C1-C4) 할로알콕시, (C1-C4) 히드록시알킬, 할로겐, OH, 또는 NH2이며;
    각각의 R8은 독립적으로 (C1-C4) 알킬, (C1-C4) 할로알킬, (C1-C4) 알콕시, (C1-C4) 할로알콕시, 할로겐, OH, 또는 NH2이고;
    각각의 R9는 독립적으로 (C1-C4) 알킬, (C1-C4) 할로알킬, (C1-C4) 알콕시, (C1-C4) 할로알콕시, 또는 할로겐이며;
    R10a 및 R10b는 각기 독립적으로 H, (C1-C4) 알킬, 또는 (C1-C4) 할로알킬이고;
    o1, o2 및 o3은 각기 독립적으로 0, 1, 2, 또는 3이고;
    상기 표적화 리간드는
    Figure pct00087
    옆의
    Figure pct00088
    를 통해 링커에 결합된다.
  3. 제2항에 있어서, R6은 (C1-C4) 알킬인 이작용성 화합물.
  4. 제2항 또는 제3항에 있어서, 각각의 R7은 독립적으로 (C1-C4) 알킬 또는 (C1-C4) 히드록시알킬인 이작용성 화합물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R7은 독립적으로 (C1-C4) 알킬인 이작용성 화합물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, Y2는 NH인 이작용성 화합물.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, Y3은 C(O)NR10b인 이작용성 화합물.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, B는 페닐 또는 피리디닐인 이작용성 화합물.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, B는 페닐인 이작용성 화합물.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R8은 독립적으로 (C1-C4) 알킬 또는 할로겐인 이작용성 화합물.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, Y1은 C(O)인 이작용성 화합물.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, o1은 0인 이작용성 화합물.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, o2는 1인 이작용성 화합물.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, o3은 1인 이작용성 화합물.
  15. 제2항에 있어서, 표적화 리간드는 하기 화학식 TL-Ia, TL-Ib, TL-Ic, TL-Id, 또는 TL-Ie의 표적화 리간드인 이작용성 화합물:
    Figure pct00089

    Figure pct00090
  16. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 링커는 하기 화학식 L1의 링커, 또는 이의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 또는 입체 이성질체인 이작용성 화합물:
    Figure pct00091

    식 중,
    p1은 0 내지 12로부터 선택된 정수이며;
    p2는 0 내지 12로부터 선택된 정수이고;
    p3은 1 내지 6으로부터 선택된 정수이며;
    각각의 W는 독립적으로 부재, CH2, O, S, 또는 NR24이고;
    Z1은 부재, C(O), CH2, O, (CH2)jNR24, O(CH2)jC(O)NR24, C(O)NR24, (CH2)jC(O)NR24, NR24C(O), (CH2)jNR24C(O), (CH2)kNR24(CH2)jC(O)NR24, 또는 NR24(CH2)jC(O)NR24이며;
    각각의 R24는 독립적으로 H 또는 C1-C3 알킬이고;
    j는 1, 2, 또는 3이며;
    k는 1, 2, 또는 3이고;
    Q1은 부재, C(O), NHC(O)CH2, OCH2C(O), 또는 O(CH2)1-2이며;
    상기 링커는 Q1 옆의
    Figure pct00092
    를 통해 데그론에 공유 결합되며, Z1 옆의
    Figure pct00093
    를 통해 표적화 리간드에 공유 결합된다.
  17. 제16항에 있어서, 링커는 하기 화학식(L1a) 내지 화학식(L1o)로부터 선택되는 것인 이작용성 화합물:
    Figure pct00094

    Figure pct00095
  18. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 링커는 하기 화학식 L2의 링커, 또는 이의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 또는 입체 이성질체인 이작용성 화합물:
    Figure pct00096

    식 중,
    p4 및 p4'는 각기 독립적으로 0 내지 12로부터 선택된 정수이며;
    p5는 0 내지 12로부터 선택된 정수이고;
    p6은 1 내지 6으로부터 선택된 정수이며;
    각각의 W1은 독립적으로 부재, CH2, O, S, 또는 NR25이고;
    W2는 NR25C(O)(CH2)0-2 또는
    Figure pct00097
    이며;
    각각의 W3은 독립적으로 부재, CH2, O, S, 또는 NR25이고;
    Z2는 부재, C(O), CH2, O, (CH2)j1NR25, O(CH2)j1C(O)NR25, C(O)NR25, (CH2)j1C(O)NR25, NR25C(O), (CH2)j1NR25C(O), (CH2)k1NR25(CH2)j1C(O)NR25, 또는 NR25(CH2)j1C(O)NR25이며;
    각각의 R25는 독립적으로 H 또는 C1-C3 알킬이고;
    j1은 1, 2, 또는 3이며;
    k1은 1, 2, 또는 3이고;
    Q2는 부재, C(O), NHC(O)CH2, 또는 O(CH2)1-2이며;
    상기 링커는 Q2 옆의
    Figure pct00098
    를 통해 데그론에 공유 결합되고, Z2 옆의
    Figure pct00099
    를 통해 표적화 리간드에 공유 결합된다.
  19. 제18항에 있어서, 링커는 하기 화학식(L2a) 내지 화학식(L2x)으로부터 선택되는 것인 이작용성 화합물:
    Figure pct00100

    Figure pct00101

    Figure pct00102

    Figure pct00103
  20. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 데그론은 하기 화학식 D1의 데그론, 또는 이의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 또는 입체 이성질체인 이작용성 화합물:
    Figure pct00104

    식 중,
    Y는 결합, (CH2)1-6, (CH2)0-6-O, (CH2)0-6-C(O)NR26, (CH2)0-6-NR26C(O), (CH2)0-6-NH, 또는 (CH2)0-6-NR27이며;
    Z3은 C(O) 또는 C(R28)2이고;
    R26은 H 또는 C1-C6 알킬이며;
    R27은 C1-C6 알킬 또는 C(O)-C1-C6 알킬이고;
    각각의 R28은 독립적으로 H 또는 C1-C3 알킬이며;
    각각의 R29는 독립적으로 C1-C3 알킬이고;
    R30은 H, 중수소, C1-C3 알킬, F, 또는 Cl이며;
    각각의 R31은 독립적으로 할로겐, OH, C1-C6 알킬, 또는 C1-C6 알콕시이고;
    q는 0, 1, 또는 2이며;
    v는 0, 1, 2, 또는 3이고,
    상기 데그론은
    Figure pct00105
    를 통해 링커에 공유 결합된다.
  21. 제20항에 있어서, Z3은 C(O) 또는 CH2인 이작용성 화합물.
  22. 제20항 또는 제21항에 있어서, Y는 결합, O, 또는 NH인 이작용성 화합물.
  23. 제20항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 데그론은 하기 화학식 D1a, D1b, D1c, D1d, D1e, D1f, D1g, D1h, D1i, D1j, D1k, 또는 D1l의 데그론인 이작용성 화합물:
    Figure pct00106

    Figure pct00107
  24. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 데그론은 하기 화학식 D2의 데그론, 또는 이의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 또는 입체 이성질체인 이작용성 화합물:
    Figure pct00108

    식 중,
    각각의 R32는 독립적으로 C1-C3 알킬이고;
    q'는 0, 1, 2, 3 또는 4이며;
    R33은 H 또는 C1-C3 알킬이고,
    상기 데그론은
    Figure pct00109
    를 통해 링커에 공유 결합된다.
  25. 제24항에 있어서, R33은 메틸인 이작용성 화합물.
  26. 제24항에 있어서, 데그론은 하기 화학식 D2a, D2b, D2c, 또는 D2d의 데그론인 이작용성 화합물:
    Figure pct00110

    Figure pct00111
  27. 치료적 유효량의 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항의 이작용성 화합물, 또는 이의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 또는 입체 이성질체, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
  28. 브루톤 티로신 키나아제(BTK: Bruton's tyrosine kinase)의 양을 억제 또는 조절하는 방법으로서, 유효량의 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항의 화합물을 그러한 억제 또는 조절을 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함하는 방법.
  29. BTK가 역할을 하는 질환을 치료 또는 예방하는 방법으로서, 유효량의 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항의 화합물을 그러한 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함하는 방법.
  30. 제29항에 있어서, 질환은 암 또는 증식성 질환인 방법.
  31. 제30항에 있어서, 암은 폐암, 결장암, 유방암, 전립선암, 간암, 이자암(pancreas cancer), 뇌암, 신장암, 난소암, 위장암(stomach cancer), 피부암, 골암, 위암(gastric cancer), 유방암, 췌장암(pancreatic cancer), 교종, 교모세포종, 간세포 암종, 유두상 신장 암종, 두경부 편평 세포 암종, 백혈병, 림프종, 골수종, 또는 고형 종양인 방법.
  32. BTK가 역할을 하는 질환을 치료 또는 예방하기 위한 의약의 제조에서의, 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항의 이작용성 화합물의 용도.
  33. 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, BTK가 역할을 하는 질환을 치료 또는 예방하기 위한 이작용성 화합물.
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