CN115282297B - 放射性金属核素标记的金属有机纳米材料、制备及应用 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种放射性金属核素标记的金属有机纳米材料、制备及应用，所述放射性金属核素标记的金属有机纳米材料为先制备锆钌金属有机纳米材料，再标记放射性金属核素。所述锆钌金属有机纳米材料为将锆源和钌源通过一步水热合成法制成。所述放射性金属核素标记的金属有机纳米材料对肿瘤的治疗效果好，辐射利用率高。

Description

放射性金属核素标记的金属有机纳米材料、制备及应用
技术领域
本发明涉及一种放射性金属核素标记的金属有机纳米材料、制备及应用，属于金属有机纳米材料技术领域。
背景技术
癌症治疗的三大主流方式为手术、化疗和放疗。其中放疗作为一种局部治疗且创伤性小而成为最常见和最有前景的治疗方式。广义的放疗既包括放射治疗科的常规放疗，也包括核医学科的放射性核素治疗，都是利用射线进行疾病的治疗。常规放疗，是利用高能X射线损伤组织。放射性核素治疗，主要通过将放射性核素递送到肿瘤组织部位进行衰变而产生的高能α、β射线、俄歇电子等杀伤癌细胞。放疗的治疗关键在于向肿瘤递送足够的放射性剂量，提高放射线的利用率，同时减少对正常组织器官的毒副作用。放疗分为外放疗和内放疗。在外放疗方面，已经做出了相当多的努力来提高治疗效果。为了提高病灶的辐射剂量和均匀度，技术不断革新立体定向(体)放疗(SBRT)、调强放疗(IMRT)和改进的影像引导放疗等升级设备层出不穷。药物层面，放疗增敏剂的也得到了广泛的开发。根据μ＝κZ4λ3理论，研究人员利用高的X射线沉积能力高质子数元素而开发了很多含金、铂等高质子数元素的金属纳米材料实现高的X射线吸收；同时协同光敏剂而增加活性氧(ROS)的产生，从而提高放疗效果。然而，在内放疗方面，由于常规的纳米载体放射性核素和协同单元能量转移效率较低无法充分发挥核素全部的作用，导致内放疗发展缓慢。因此，开发一种用于内放疗增敏的制剂是亟待解决的关键问题。
发明内容
本发明提供了放射性金属核素标记的金属有机纳米材料、制备及应用，可以有效解决上述问题。
本发明是这样实现的：
一种放射性金属核素标记的金属有机纳米材料的制备方法，先制备锆钌金属有机纳米材料，再标记放射性金属核素。
在一些实施例中，所述锆钌金属有机纳米材料为将锆源和钌源通过一步水热合成法制成。
在一些实施例中，所述锆源为四氯化锆，所述钌源为4,4-二羧酸-三(2,2- 比吡啶)二氯钌(II)。
在一些实施例中，所述放射性金属核素为68Ga、64Cu、177Lu、90Y、89Zr、89Sr等中的一种或几种。
在一些实施例中，所述标记放射性核素的pH范围为4.0-7.0。
在一些实施例中，所述制备锆钌金属有机纳米材料的方法具体包括以下步骤：
S1，在避光条件下，取2,2'-联吡啶-4,4-二甲酸、二(2,2-联吡啶)二氯钌(II)粉末于容器中，加入N,N-二甲基甲酰胺(DMF)和甲醇的混合溶液，超声溶解后加热回流进行反应；收集并纯化产物4,4-二羧酸-三(2,2- 联吡啶)二氯钌(II)；
S2，分别取四氯化锆、2,2'-联吡啶-4,4-二甲酸和4,4-二羧酸-三(2,2-联吡啶)二氯钌(II)于不同的容器中，分别加入DMF进行超声溶解，再分别加入冰醋酸继续超声至分散均匀；
S3，将步骤S2得到的三种原料混合，搅拌均匀加入反应釜中，通过水热法得到锆钌金属有机纳米材料ZrRu-MON。
在一些实施例中，步骤S1中，所述加热回流的温度为90-100℃，时间为10-14h。
在一些实施例中，步骤S3中，所述水热反应的温度为130-150℃，反应时间为22-26h。
一种上述的方法制备的放射性金属核素标记的金属有机纳米材料。
一种上述的放射性金属核素标记的金属有机纳米材料在制备放疗药物中的应用。
一种锆钌金属有机纳米材料，为将锆源和钌源通过一步水热合成法制成。
本发明的有益效果是：
(1)本发明中利用锆钌金属有机纳米结构作为放射性金属核素的标记前体，可实现快速高效的标记，标记率达到95％以上，同时延长放射性核素在肿瘤部位的滞留时间。
(2)本发明中锆钌金属有机纳米结构含有由高质子数金属元素锆钌组成的金属光敏剂成分，一方面大大提高放射线沉积能力，另一方面可发挥放射性核素激发的动力学性能，从而有效地协同增强单纯的放射性核素的治疗效果。所述的锆钌金属有机纳米结构可提高辐射的沉积和传递能力，实现由结构限域到能量限域的转化。
(3)本发明中锆钌金属有机纳米结构在放射性核素的激发下，可实现切伦科夫诱导的荧光成像，从而用于实施的疗效监控，实现诊疗一体化。
(4)本发明以锆钌金属有机纳米结构作为放射性核素标记的前体，所述的锆钌金属有机纳米结构在放射性核素射线的激发下产生ROS，以杀伤癌细胞，增强了肿瘤的治疗效果，并且通过鳌合作用将放射性核素固定于肿瘤区域，减少了放射性核素因快速代谢导致的全身毒性。
(5)本发明的放射性金属核素标记的金属有机纳米结构材料将激发源 (放射性核素)和响应源(金属光敏剂成分)整合为一体，大大缩短了响应射程，从而显著提高了放射性核素激发源能量利用率，最大程度发挥金属光敏剂的功能，从而提高了内放疗的治疗效果。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施方式的技术方案，下面将对实施方式中所需要使用的附图作简单地介绍，应当理解，以下附图仅示出了本发明的某些实施例，因此不应被看作是对范围的限定，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他相关的附图。
图1是本发明实施例1提供的不同pH条件下CuCl2标记的金属有机纳米结构的TEM图。
图2本发明实施例2提供的不同pH条件下LuCl3标记的金属有机纳米结构的TEM图。
图3本发明试验例1提供的64Cu和177Lu标记的金属有机纳米结构的放射性核素诱导的动力学功能。
图4本发明试验例2提供的64Cu标记的金属有机纳米结构的切伦科夫诱导的荧光成像性能。
图5本发明试验例2提供的177Lu标记的金属有机纳米结构的切伦科夫诱导的荧光成像性能。
图6本发明试验例3提供的64Cu标记的金属有机纳米结构在皮下瘤小鼠模型的治疗效果图。
图7本发明试验例3提供的177Lu标记的金属有机纳米结构在皮下瘤小鼠模型的治疗效果图。
具体实施方式
为使本发明实施方式的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将结合本发明实施方式中的附图，对本发明实施方式中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施方式是本发明一部分实施方式，而不是全部的实施方式。基于本发明中的实施方式，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施方式，都属于本发明保护的范围。因此，以下对在附图中提供的本发明的实施方式的详细描述并非旨在限制要求保护的本发明的范围，而是仅仅表示本发明的选定实施方式。基于本发明中的实施方式，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施方式，都属于本发明保护的范围。
在本发明的描述中，术语“第一”、“第二”仅用于描述目的，而不能理解为指示或暗示相对重要性或者隐含指明所指示的技术特征的数量。由此，限定有“第一”、“第二”的特征可以明示或者隐含地包括一个或者更多个该特征。在本发明的描述中，“多个”的含义是两个或两个以上，除非另有明确具体的限定。
本发明实施例提供一种放射性金属核素标记的金属有机纳米材料的制备方法，先制备锆钌金属有机纳米材料(ZrRu-MON)，再标记放射性金属核素。本发明中ZrRu-MON为联吡啶钌和锆团簇通过联吡啶配体桥联而成。其中，联吡啶钌为光敏剂，联吡啶配体桥可以实现对金属放射性核素的标记。由金属节点和有机配体连接构成的金属有机纳米结构(MON)，天然含金属元素，是放疗增敏剂的优选；同时三维孔道的特殊框架限域结构，使得放射线产生的电子和能量能被介孔的二次构筑单元捕获，通过散射和反弹增加碰撞和传输的可能性，从而大大提高了辐射利用效率，而表现出比其对应的固体纳米颗粒更好的放疗增敏性能。
在一些实施例中，所述锆钌金属有机纳米材料为将锆源和钌源通过一步水热合成法制成。
在一些实施例中，所述锆源为四氯化锆，所述钌源为4,4-二羧酸-三(2,2- 比吡啶)二氯钌(II)。
在一些实施例中，所述放射性金属核素为68Ga、64Cu、177Lu、90Y、89Zr、89Sr等中的一种或几种。进一步优选为64Cu和177Lu。
在一些实施例中，放射性金属核素标记锆钌金属有机纳米材料 (ZrRu-MON)的方式为螯合的方式。
在一些实施例中，所述标记放射性核素的pH范围为4.0-7.0。在此pH 范围内，所制备的放射性金属核素标记的金属有机纳米材料具有较好的纳米形貌，粒径均一，为肿瘤内药物的深部渗透和长期滞留提供了保障。其中，64Cu和177Lu标记条件分别优选为7.0和5.0。所述的放射性核素的标记可在15分钟内完成。
在一些实施例中，所述制备锆钌金属有机纳米材料的方法具体包括以下步骤：
S1，在避光条件下，取2,2'-联吡啶-4,4-二甲酸、二(2,2-联吡啶)二氯钌(II)粉末于容器中，加入N,N-二甲基甲酰胺(DMF)和甲醇的混合溶液，超声溶解后加热回流进行反应；收集并纯化产物4,4-二羧酸-三(2,2- 联吡啶)二氯钌(II)；
S2，分别取四氯化锆、2,2'-联吡啶-4,4-二甲酸和4,4-二羧酸-三(2,2-联吡啶)二氯钌(II)于不同的容器中，分别加入DMF进行超声溶解，再分别加入冰醋酸继续超声至分散均匀；
S3，将步骤S2得到的三种原料混合，搅拌均匀加入反应釜中，通过水热法得到锆钌金属有机纳米材料ZrRu-MON。
在一些实施例中，步骤S1中，所述加热回流的温度为90-100℃，时间为10-14h。
在一些实施例中，步骤S3中，所述水热反应的温度为130-150℃，反应时间为22-26h。
在一些实施例中，2,2'-联吡啶-4,4-二甲酸、二(2,2-联吡啶)二氯钌(II) 的摩尔比为1:0.5-1.5，进一步优选为1:1。
在一些实施例中，四氯化锆、2,2'-联吡啶-4,4-二甲酸和4,4-二羧酸-三 (2,2-联吡啶)二氯钌(II)的摩尔比为1.8-2.2:0.8-1.2:1，进一步优选为 2:1:1。
本发明实施例提供一种上述的方法制备的放射性金属核素标记的金属有机纳米材料。其中，64Cu标记的金属有机纳米材料颗粒尺寸大约为250nm，能较好的在肿瘤部位渗透和长期滞留。该放射性金属核素标记的金属有机纳米材料颗粒在放射性核素的作用下，可以产生大量的ROS，发挥放射性核素诱导的动力学功能。
本发明实施例提供一种上述的放射性金属核素标记的金属有机纳米材料在制备放疗药物中的应用。该放射性金属核素标记的金属有机纳米材料可用于肿瘤的局部放射性消融治疗。肿瘤局部放射性消融治疗方法，包括以下步骤：(a)测量所要治疗肿瘤大小并计算出体积；(b)根据其体积给与相同体积的药物量；(c)注射方式为原位注射。
本发明实施例提供一种锆钌金属有机纳米材料，为将锆源和钌源通过一步水热合成法制成。该锆钌金属有机纳米材料含有由高质子数金属元素锆钌组成的金属光敏剂成分，一方面大大放射线沉积能力，另一方面可发挥放射性核素激发的动力学性能，从而有效地协同增强单纯的放射性核素的治疗效果。
下面通过具体的实施例对本发明进行详细说明，但并不限制本发明的保护范围。
实施例1
(1)首先合成4,4-二羧酸-三(2,2-联吡啶)二氯钌(II)，再合成用于放射性核素标记的金属有机纳米结构：(a)将0.2mmol 2,2'-联吡啶-4,4- 二甲酸和0.2mmol二(2,2-联吡啶)二氯钌(II)粉末于100mL双颈瓶中，加入30mL N,N-二甲基甲酰胺(DMF)和甲醇1：1的混合溶液，超声溶解，95℃，加热回流进行反应12小时，整个过程在避光条件；(b)反应结束后，用旋转蒸发仪除去反应溶剂；(c)加入12mL甲醇超声溶解，滤纸渗漏，收集甲醇溶液；(d)再用冰乙醚进行沉淀，离心(5000rpm，4min) 收集产物，60℃烘干即可得纯净的4,4-二羧酸-三(2,2-联吡啶)二氯钌(II)。
(2)(a)分别称取43μmol四氯化锆，21.5μmol 2,2'-联吡啶-4,4-二甲酸和21.5μmol 4,4-二羧酸-三(2,2-联吡啶)二氯钌(II)于3个独立EP管中，分别加入适量DMF进行超声溶解；(b)待均分散均匀后，将三种反应物溶液混合，并用DMF定容至10mL，在超声条件下，加入25μL冰醋酸；(c)然后将溶液转移到高温反应釜中，置于烘箱中加热至140℃，反应 24小时，待反应结束后缓慢降至室温；(d)将反应液转移至离心管中，8000 rpm离心10分钟去掉上清废液，收集淡粉色结晶沉淀物；再加入10mL DMF 清洗1遍，10mL无水乙醇清洗3遍，得到ZrRu-MON，冻干-20℃保存。
(3)(a)首先配置3.5mg/mL ZrRu-MON和5mCi/mL64CuCl2溶液，所用溶剂PBS(pH7.4)溶液；(b)将两种反应液混合后，超声15分钟，充分反应后，用PBS(pH 7.4)溶液稀释10倍即可得到放射性金属核素标记的金属有机纳米材料64Cu-ZrRu-MON。
调整不同的pH，观察Cu2+可与ZrRu-MON螯合的效果，实验结果如图 1所示。
如图1所示，在pH 5-7范围内，Cu2+可与ZrRu金属有机纳米结构螯合，并且具有较好的纳米形貌，其中pH 7左右时所形成颗粒大小大约为196 nm。为肿瘤内药物的深部渗透和长期滞留提供了保障。
经测算，Cu2+的标记率为96％。
实施例2
(1)首先合成4,4-二羧酸-三(2,2-联吡啶)二氯钌(II)，再合成用于放射性核素标记的金属有机纳米结构：(a)将0.2mmol 2,2'-联吡啶-4,4-二甲酸和0.2mmol二(2,2-联吡啶)二氯钌(II)粉末于100mL双颈瓶中，加入30mL N,N-二甲基甲酰胺(DMF)和甲醇1:1的混合溶液，超声溶解， 95℃，加热回流进行反应12小时，整个过程在避光条件；(b)反应结束后，用旋转蒸发仪除去反应溶剂；(c)加入12mL甲醇超声溶解，滤纸渗漏，收集甲醇溶液；(d)再用冰乙醚进行沉淀，离心(5000rpm，4min)收集产物，60℃烘干即可得纯净的4,4-二羧酸-三(2,2-联吡啶)二氯钌(II)。
(2)(a)分别称取43μmol四氯化锆，21.5μmol 2,2'-联吡啶-4,4-二甲酸和21.5μmol 4,4-二羧酸-三(2,2-联吡啶)二氯钌(II)于3个独立EP管中，分别加入适量DMF进行超声溶解；(b)待均分散均匀后，将三种反应物溶液混合，并用DMF定容至10mL，在超声条件下，加入25μL冰醋酸； (c)然后将溶液转移到高温反应釜中，置于烘箱中加热至140℃，反应24小时，待反应结束后缓慢降至室温；(d)将反应液转移至离心管中，8000rpm 离心10分钟去掉上清废液，收集淡粉色结晶沉淀物；再加入10mL DMF 清洗1遍，10mL无水乙醇清洗3遍，得到ZrRu-MON，冻干-20℃保存。
(3)(a)首先配置3.5mg/mL ZrRu-MON和5mCi/mL177LuCl3溶液，所用溶剂为柠檬酸钠调配的pH为6左右的PBS溶液；(b)将两种反应液混合后，超声15分钟，充分反应后，用PBS(pH 7.4)溶液稀释10倍即可得到放射性金属核素标记的金属有机纳米材料177Lu-ZrRu-MON。
调整不同的pH，观察Lu3+可与ZrRu-MON螯合的效果，实验结果如图 2所示。
如图2所示，在pH 4-7范围内，Lu3+可与ZrRu金属有机纳米结构螯合，并且具有较好的纳米形貌，其中pH小于7时所形成颗粒大小均小于 100nm。为肿瘤内药物的深部渗透和长期滞留提供了保障。
经测算，Lu3+的标记率为95％。
试验例1
按上述方法分别制备母液64Cu-ZrRu-MON(50μg/mL,150μCi,pH 7) 和177Lu-ZrRu-MON(50μg/mL,10μCi,pH 6)，然后逐级稀释至图3所标示浓度，置于96黑色孔板，每个浓度5个复孔；
配置活性氧检测探针2,7-二氯二氢荧光素二乙酸酯(DCFH-DA)：取5 μL DCFH-DA母液添加到20μL浓度为10mM的氢氧化钠溶液中混匀，在室温避光孵育30分钟(DCFH-DA会被氢氧化钠活化成DCFH，可以作为ROS荧光探针)，然后加入1mL PBS中和反应，得到ROS探针。
将制备好的不同浓度的64Cu-ZrRu-MON和177Lu-ZrRu-MON溶液与 ROS探针1:1混合，通过全波长扫描式多功能读数酶标仪检测其在激发波长为488nm处505-600nm发射波长的荧光强度(Relative FL intensity)，进而对其产生ROS的量进行分析。
如图3所示，64Cu-ZrRu-MON和177Lu-ZrRu-MON均可产生大量的ROS，甚至在较低的放射剂量下，都可产生相当高的ROS，且具有放射性活度依赖性。
试验例2
按上述方法分别制备母液64Cu-ZrRu-MON(50μg/mL,150μCi,pH 7) 和177Lu-ZrRu-MON(100μg/mL,200μCi,pH 6)，然后逐级稀释至图4和图 5所标示浓度，置于96黑色孔板，通过IVIS Lumina II小动物成像系统进行荧光成像。(无滤光片，曝光时间2min，BIN＝4，光学信号为每立方厘米每立体弧每秒的光子数p/s/cm2/sr)。
如图4和图5所示，64Cu-ZrRu-MON和177Lu-ZrRu-MON可被激发产生荧光，为活体荧光成像监测治疗提供了保障。
试验例3
本发明中放射性金属核素标记的金属有机纳米结构通过肿瘤原位注射进行抗肿瘤治疗。
小鼠生长至18-20g时，对其进行皮下肿瘤接种。每只裸鼠约接种 5,000,000个细胞。接种时，将肿瘤细胞消化后，重悬于PBS中，每只小鼠接种100μL细胞悬液。
设置三组实验，分别为空白对照组、治疗组1、治疗组2。治疗组1 给药实施例1制备的64Cu/ZrRu-MON，治疗组2给药等剂量的64CuCl2，空白对照组给等剂量的PBS。
在给药之前，先进行肿瘤长度以及宽度的测定，并且计算出肿瘤体积。然后根据肿瘤体积大小进行原位瘤内注射同等体积量的放射性核素纳米材料，其中ZrRu-MON:1.5±0.5mg/kg；64CuCl2:≤250μCi；当体积不足而无法完全浸润整个肿瘤体积时，用PBS(pH 7.4)进行定容至目标体积后再进行注射。然后对治疗后小鼠进行肿瘤大小及体重的监测。
按照同样的方法应用实施例2制备的177Lu/ZrRu-MON进行抗肿瘤治疗。
实验结果如图6和图7所示。
如图6所示，64CuCl2的肿瘤放射消融效果和PBS相当，64Cu-ZrRu-MON 产生快速、强力的肿瘤放射消融效果，治愈率近100％，并且几乎没有复发的风险。
如图7所示，177LuCl2有一定的肿瘤放射消融效果，177Lu-ZrRu-MON 可产生快速、强力的肿瘤放射消融效果，治愈率近100％，并且几乎没有复发的风险。
以上所述仅为本发明的优选实施方式而已，并不用于限制本发明，对于本领域的技术人员来说，本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (6)

1.一种放射性金属核素标记的金属有机纳米材料的制备方法，其特征在于，先制备锆钌金属有机纳米材料，再标记放射性金属核素；所述锆钌金属有机纳米材料为将锆源和钌源通过一步水热合成法制成；所述锆源为四氯化锆，所述钌源为4,4-二羧酸-三(2,2-联吡啶)二氯钌(II)；所述放射性金属核素为64Cu、177Lu中的一种或几种；所述标记放射性核素的pH范围为4.0-7.0；所述制备锆钌金属有机纳米材料的方法具体包括以下步骤：
S1，在避光条件下，取2,2'-联吡啶-4,4-二甲酸、二(2,2-联吡啶)二氯钌(II)粉末于容器中，加入N,N-二甲基甲酰胺DMF和甲醇的混合溶液，超声溶解后加热回流进行反应；收集并纯化产物4,4-二羧酸-三(2,2-联吡啶)二氯钌(II)；
S2，分别取四氯化锆、2,2'-联吡啶-4,4-二甲酸和4,4-二羧酸-三(2,2-联吡啶)二氯钌(II)于不同的容器中，分别加入DMF进行超声溶解，再分别加入冰醋酸继续超声至分散均匀；
S3，将步骤S2得到的三种原料混合，搅拌均匀加入反应釜中，通过水热法得到锆钌金属有机纳米材料ZrRu-MON。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤S1中，所述加热回流的温度为90-100℃，时间为10-14h。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤S3中，所述水热反应的温度为130-150℃，反应时间为22-26h。
4.一种权利要求1至3任一项所述的方法制备的放射性金属核素标记的金属有机纳米材料。
5.一种权利要求4所述的放射性金属核素标记的金属有机纳米材料在制备放疗药物中的应用。
6.一种锆钌金属有机纳米材料，其特征在于，所述锆钌金属有机纳米材料为将锆源和钌源通过一步水热合成法制成；所述锆源为四氯化锆，所述钌源为4,4-二羧酸-三(2,2-联吡啶)二氯钌(II)；
所述制备锆钌金属有机纳米材料的方法具体包括以下步骤：
S1，在避光条件下，取2,2'-联吡啶-4,4-二甲酸、二(2,2-联吡啶)二氯钌(II)粉末于容器中，加入N,N-二甲基甲酰胺DMF和甲醇的混合溶液，超声溶解后加热回流进行反应；收集并纯化产物4,4-二羧酸-三(2,2-联吡啶)二氯钌(II)；
S2，分别取四氯化锆、2,2'-联吡啶-4,4-二甲酸和4,4-二羧酸-三(2,2-联吡啶)二氯钌(II)于不同的容器中，分别加入DMF进行超声溶解，再分别加入冰醋酸继续超声至分散均匀；
S3，将步骤S2得到的三种原料混合，搅拌均匀加入反应釜中，通过水热法得到锆钌金属有机纳米材料ZrRu-MON。。
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