CN108815137A - 一种具有放疗增敏的氧化铪（HfO2）纳米颗粒的制备方法 - Google Patents

一种具有放疗增敏的氧化铪（HfO2）纳米颗粒的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种具有放疗增敏的氧化铪（HfO2）纳米颗粒的制备方法。此方法是利用微波水热技术，其基本步骤为：含铪前驱体溶液制备、微波水热、离心洗涤、冷冻干燥。通过微波水热制备得到的HfO2纳米颗粒具有良好的分散性且大小为～65nm。研究表明HfO2颗粒具有良好的生物相容性以及放疗增敏效果。本发明制备过程简单，制备所需时间短，原料成本低廉，整个制备过程在空气气氛中进行，无需特殊装置。

Description

一种具有放疗增敏的氧化铪(HfO2)纳米颗粒的制备方法
技术领域
本发明涉及一种具有放疗增敏的HfO2纳米材料制备方法，用于肿瘤的治疗。
背景技术
恶性肿瘤导致人类死亡的主要病因之一，对人类的健康构成了巨大的威胁。放射治疗、手术治疗以及化学治疗是目前临床上常用的治疗肿瘤三种手段。其中，放射治疗主要通过高能X射线或γ射线所产生的自光电子照成细胞的自由基或DNA损伤，诱导其凋亡来达到杀伤癌细胞破坏癌组织，使其缩小甚至消失以达到治疗效果。然而，由于肿瘤的异质性及各种原因引起的辐射抗性(例如缺氧)，临床上不得不增加放疗的剂量以提高疗效，这局限了其在肿瘤治疗中的效果。此外，对肿瘤组织的定位诊断不够精确，以至于在放射治疗中不能有效区别肿瘤组织及周围正常组织，导致放疗剂量过大，对周围正常组织造成不必要的损伤，引起放疗相关并发症，亦或放疗剂量不足，对肿瘤杀伤效果不能达到预期，使得肿瘤的抑制效果欠佳或复发率增高。
为了解决上诉问题，近年来诸多学者展开了研究并提出了各种解决方案，其中通过放疗增敏剂来放大放射治疗的效果是所有方案中可行性较高的一种。放疗增敏是指利用某种能与肿瘤细胞特异性结合的物质，使放射线对肿瘤细胞的放射损伤效应增大，或通过抑制肿瘤细胞的修复途径，使得X射线对肿瘤细胞产生的杀伤效应增强，同时对周围正常组织的放射损伤得以降低。目前，被证实具有成为放疗增敏剂潜力的材料很多，然而，由于临床治疗的不确定性及复杂性，实验结果与临床治疗效果往往存在着很大的差异，各类放疗增敏剂在临床的应用都存在着或多或少的问题：如生物相容性欠佳，肿瘤靶向性不足以及影像导航性缺失等缺点严重制约其应用前景。所以，研发一种具有低毒性、良好生物相容性、优秀放疗增敏作用及影像学成像效果的放疗增敏剂具有重要的意义。
发明内容
本发明的目的是针对当前纳米颗粒合成的复杂性，分散性以及稳定性等问题，提出一种具有放疗增敏功能的HfO2纳米颗粒的简易制备方法。
本发明采用如下技术方案：一种具有放疗增敏功能的HfO2纳米颗粒的制备方法，包括以下步骤：
(1)将1.601g四氯化铪(HfCl4)溶解100mL超纯水溶中，在60℃恒温水浴中磁力搅拌2h得到溶液A；
(2)将(1)中所得的A溶液分别取10mL分放在三个烧杯中，分别缓慢的滴加0.05mol/L氢氧化钠(NaOH)溶液10mL到三个HfCl4溶液的烧杯中，在常温下继续搅拌1h得到透明的微波水热前驱体；
(3)将(2)中得到的前驱体溶液，分别装入3个微波水热釜中，随后放入微波水热设备中，三个水热釜构成正三角形布置，正三角形中心与微波水热设备中心重合；设置参数为：10min上升120℃，并在120℃保温5min，继续在 5min内上升到160℃，最后在160℃保温120min。微波水热热处理工艺完成后，自然冷却至室温。
(4)步骤(3)中微波水热后得到的混合液分别倒入三个离心管中，以6000 转/分钟离心洗涤，洗涤后的产物冷冻干燥得到HfO2纳米粒子。
(5)称取100mg的HfO2纳米粒子分散在100mL的超纯水溶液中，超声分散0.5h，随后加入聚丙烯酸(PAA)的水溶液(分子量为1800，浓度为2mg/mL) 50mL，搅拌4h后离心并用超纯水洗涤多次去除多余的PAA分子。然后，再次将PAA改性的HfO2纳米颗粒继续分散在100mL的超纯水中，缓慢滴加10mL 的PEG-NH2的水溶液(10mg/mL，PEG-NH2分子量为5000kDa)继续搅拌1h。称量100mg的N-(3-二甲基氨基丙基)-N'-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC)加入到上述溶液中，避光继续搅拌12h后，离心，洗涤，并放在37℃真空干燥箱中干燥。
本发明的有益效果在于：本发明利用铪氯化前驱体水溶液，在碱性条件下生成均匀混合的铪的氢氧化物。随后，在微波水热条件下，生成了水相的HfO2纳米粒子，整个过程在水相中反应，保证了亲水性能，且制备所需时间短，无需特殊改性过程。HfO2纳米颗粒中的Hf元素分别具有CT造影与放疗增敏功能，实现了一个纳米载体诊疗一体化的性能。
附图说明
图1是产物HfO2纳米粒子的SEM照片，以及EDX能谱分析；
图2是产物HfO2纳米粒子的TEM(a)以及HRTEM照片(b)；
图3是产物HfO2纳米粒子的细胞相容性图；
图4是产物HfO2纳米粒子在不同强度射线照射下的细胞克隆曲线(a)和照片(b)；
图5是产物HfO2纳米粒子的体内放疗增敏效果图。其中，a为肿瘤时间-体积曲线图，b为实体肿瘤的实物图，c为实体肿瘤的重量，d为治疗后荷瘤小白鼠的实物图。
具体实施方式
下面结合实施例和附图对发明作进一步说明；本实施例中，以体外以及HfO2纳米粒子尾静脉打入小白鼠体内的抗肿瘤效果来说明放疗增敏的功能。
一种具有放疗增敏功能的HfO2纳米颗粒的制备方法，该方法包括以下步骤：
(1)将1.601g四氯化铪(HfCl4)溶解100mL超纯水溶中，在60℃恒温水浴中磁力搅拌2h得到溶液A；
(2)将(1)中所得的A溶液分别取10mL分放在三个烧杯中，分别缓慢的滴加0.05mol/L氢氧化钠(NaOH)溶液10mL到三个HfCl4溶液的烧杯中，在常温下继续搅拌1h得到透明的微波水热前驱体；
(3)将(2)中得到的前驱体溶液，分别装入3个微波水热釜中，随后放入微波水热设备中，三个水热釜构成正三角形布置，正三角形中心与微波水热设备中心重合；设置参数为：10min上升120℃，并在120℃保温5min，继续在5min内上升到160℃，最后在160℃保温120min。微波水热热处理工艺完成后，自然冷却至室温。该步骤中，正三角形布置是合成本发明产物的关键。
(4)步骤(3)中微波水热后得到的混合液分别倒入三个离心管中，以6000 转/分钟离心洗涤，洗涤后的产物冷冻干燥得到HfO2纳米粒子。
(5)称取100mg的HfO2纳米粒子分散在100mL的超纯水溶液中，超声分散0.5h，随后加入聚丙烯酸(PAA)的水溶液(分子量为1800，浓度为2mg/mL) 50mL，搅拌4h后离心并用超纯水洗涤多次去除多余的PAA分子。然后，再次将PAA改性的HfO2纳米颗粒继续分散在100mL的超纯水中，缓慢滴加10mL 的PEG-NH2的水溶液(10mg/mL，PEG-NH2分子量为5000kDa)继续搅拌1h。称量100mg的N-(3-二甲基氨基丙基)-N'-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC)加入到上述溶液中，避光继续搅拌12h后，离心，洗涤，并放在37℃真空干燥箱中干燥。
(6)将PEG分子改性的HfO2纳米粒子分散在PBS溶液中，通过瘤内注射方式打入到小白鼠体内，定期观察并测量放疗增敏作用对肿瘤的生长的影响规律。
图1为HfO2纳米粒子的SEM和EDX能谱图，纳米粒子尺寸均一，分散性较好，可以看出，Hf,O元素均存在HfO2纳米粒子基中，证明HfO2纳米粒子的成功制备。
图2为产物HfO2纳米粒子的TEM和HRTEM图，其中图2a为HfO2纳米粒子的TEM图，可以看出均匀分散的纺锤形HfO2纳米粒子，尺寸为～65nm；图 2b为HfO2纳米粒子微区高分辨图，可以看到清晰的晶格条纹，且条纹间距为～0.285nm，为典型的氧化铪多晶材料的(111)晶面
3.图3是产物HfO2纳米粒子的细胞相容性图
图3为产物HfO2纳米粒子细胞毒性MTT结果，可以看出在样品浓度为0-500 μg/mL的范围内与细胞孵育24，48h后观察到对4T1细胞没有明显的毒性，细胞的存活率保持在85％以上，表明HfO2纳米粒子具有良好的细胞相容性。
图4是在不同照射剂量条件下的4T1细胞克隆形成实验结果，可以看出4T1 细胞在不同射线剂量2Gy，4Gy，6Gy和8Gy下，与相对应的HfO2+2Gy，HfO2+4Gy，HfO2+6Gy和HfO2+8Gy相较，HfO2联合射线治疗组4T1细胞克隆数明显减少，差异具有统计学意义放疗增敏说明PLK1抑制剂HS-10159能增强A549细胞对射线治疗的敏感性。
如肿瘤时间-体积曲线图(图5a)所示，对照组及单纯HfO2纳米粒子组荷瘤小白鼠的肿瘤体积无明显差异，均明显增大。单纯放疗组(6Gy)荷瘤小鼠在经过放疗后，在9天后，肿瘤体积增长较为缓慢，而HfO2纳米粒子联合放疗组荷瘤小鼠的肿瘤体积则在9天后持续降低，可见HfO2纳米粒子联合放疗能明显抑制肿瘤的生长，且效果比单纯放疗更加优秀(图5b&c&d)。

Claims (5)

1.一种具有放疗增敏的氧化铪(HfO2)纳米颗粒的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)将1.601g四氯化铪(HfCl4)溶解100mL超纯水中，在60℃恒温水浴中磁力搅拌2h得到溶液A；
(2)将(1)中所得的A溶液分别取10mL分放在三个烧杯中，分别滴加0.05mol/L氢氧化钠(NaOH)溶液10mL到三个HfCl4溶液的烧杯中，在常温下继续搅拌1h得到透明的微波水热前驱体；
(3)将(2)中得到的前驱体溶液，分别装入3个微波水热釜中，随后放入微波水热设备中，三个水热釜构成正三角形布置，正三角形中心与微波水热设备中心重合；设置参数为：10min上升120℃，并在120℃保温5min，继续在5min内上升到160℃，最后在160℃保温120min。微波水热热处理工艺完成后，自然冷却至室温。
(4)步骤(3)中微波水热后得到的产物分别倒入三个离心管中，离心洗涤，洗涤后的产物冷冻干燥得到HfO2纳米粒子。
(5)称取100mg的HfO2纳米粒子分散在100mL的超纯水溶液中，超声分散0.5h，随后加入聚丙烯酸(PAA)的水溶液50mL，搅拌4h后离心并用超纯水洗涤多次去除多余的PAA分子。然后，再次将PAA改性的HfO2纳米颗粒继续分散在100mL的超纯水中，滴加10mL的PEG-NH2的水溶液继续搅拌1h。加入100mg的N-(3-二甲基氨基丙基)-N'-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC)，避光继续搅拌12h后，离心，洗涤，并放在37℃真空干燥箱中干燥。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤4中离心洗涤的离心速度为6000转/分钟。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤5中，聚丙烯酸(PAA)的水溶液浓度为2mg/mL。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤5中，PAA分子量为1800。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤5中，PEG-NH2的水溶液浓度为10mg/mL，PEG-NH2分子量为5000kDa。
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