CN115279385A - 用作抗氧化剂的益生菌组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及由鼠李糖乳杆菌、干酪乳杆菌和长双歧杆菌组成的益生菌组合物、及其作为抗氧化剂的用途，优选菌株鼠李糖乳杆菌CECT8361、干酪乳杆菌CECT9104和长双歧杆菌CECT7347。该组合物尤其适用于在分子水平上治疗和/或预防氧化应激引起的损伤，优选在高强度身体锻炼期间。
Description
技术领域
本发明属于医学领域，优选运动医学和具有抗氧化作用的益生菌食品或营养补充剂。具体而言，本发明包含在益生菌食品或药物组合物中，旨在减少氧化应激，优选由剧烈身体锻炼引起的氧化应激。
背景技术
活性氧(ROS)，如超氧阴离子(O2-)、过氧化氢(H2O2)和羟基自由基(HO·)，是由氧的部分还原引起的自由基和非自由基氧物种。细胞内ROS是在线粒体氧化磷酸化过程中内源性产生的，或者可来自与外源物质(如外源化合物)的相互作用。当ROS通过浓度增加或由于细胞抗氧化能力下降而破坏抗氧化细胞防御系统时，就会发生氧化应激。这种反应会破坏核酸、蛋白质和脂质。它还参与多种病理过程，如癌变、神经变性、动脉粥样硬化、糖尿病和衰老。事实上，有许多疾病与氧化应激和自由基的产生有关。因此，抗氧化剂疗法和富含抗氧化剂或富含抗氧化剂的饮食有助于防止或至少减少过度氧化应激引起的有机功能退化。
幸运的是，人体已经开发了许多酶和非酶防御机制来对抗ROS的有害影响。因此，抗氧化酶，如超氧化物歧化酶(SOD)、过氧化氢酶(CAT)和谷胱甘肽过氧化物酶(GPx)，在防止自由基对生物体造成的损害方面发挥着重要作用。
身体锻炼，定期进行，有许多健康益处，包括降低死亡率和心血管疾病、癌症和糖尿病的风险。然而，长时间和强烈的肌肉骨骼收缩会产生自由基，并对细胞成分造成氧化损伤。因此，在身体锻炼期间诱导氧化应激被认为是心肌细胞膜受损的原因，从而导致炎症反应加剧，并因此运动后过度疼痛和肌肉疲劳。
世界卫生组织将益生菌定义为活的微生物，当给予适量的益生菌时，会对健康产生有益的影响。近年来，与益生菌抗氧化特性相关的体外和体内研究数量显著增加(Kleniewska,P.,et al.,2016,Oxidative Medicine and Cellular Longevity,doi:10.1155/2016/1340903；Poljsak,B.,2011,Oxidative Medicine and CellularLongevity,doi:10.1155/2011/194586；Hybertson,B.M.,et al.,2011,Mol.AspectsMed.,32,234–246；Banegas JR,et al.,2006,Rev Esp Cardiol.,6:3-12)。
一个例子是由Ali Akbar Mohammadi,et al.描述的研究(Ali Akbar Mohammadi,et al.,2015Int J Prev Med.,6:82)，该研究分析并证明益生菌胶囊的抗氧化和抗炎作用，该胶囊作为营养补充剂，每天服用1粒，为期6周，用于石化行业的工人。所述胶囊由干酪乳杆菌、嗜酸乳杆菌、鼠李糖乳杆菌、保加利亚乳杆菌、短双歧杆菌、长双歧杆菌和嗜热链球菌组成。这项研究的结果得出结论，益生菌胶囊对氧化应激生物标志物具有有益的作用。
CN101333505中描述干酪乳杆菌的特定菌株也被建议作为抗氧化剂产品。
而且，已进行描述菌株长双歧杆菌CECT7347和干酪乳杆菌CECT9104结合B.animalis subsp.Lactis(作为益生菌组合物的一部分)用于治疗和/或预防特应性皮炎(EP3272396)。
包含菌株B.animalis subsp.lactis以及菌株长双歧杆菌CECT7347和鼠李糖乳杆菌CECT8361的益生菌组合物的另一实例已在文件EP3222282中描述，其中建议用于治疗和/或预防银屑病。
最后，文件EP3241893描述一种配制物，包含菌株长双歧杆菌CECT7347和鼠李糖乳杆菌CECT8361，用于提高男性生育能力。
简言之，希望有替代现有益生菌成分的益生菌成分，具有抗氧化特性，能够减少体内分子水平氧化应激引起的有害影响，尤其是在剧烈运动后。
发明概述
本发明涉及用作抗氧化剂的由鼠李糖乳杆菌、干酪乳杆菌和长双歧杆菌、优选菌株鼠李糖乳杆菌CECT8361、干酪乳杆菌CECT9104和长双歧杆菌CECT7347、连同食品基和/或药学上可接受的载体和/或赋形剂组成的益生菌组合物。该组合物在分子水平上特别有用于治疗和/或预防身体锻炼期间或之后由氧化应激引起的损伤。
菌株鼠李糖乳杆菌CECT8361、干酪乳杆菌CECT9104和长双歧杆菌CECT7347，从一名仅以母乳喂养的3个月以下西班牙婴儿的粪便中分离出。在所有病例中，菌株均在乳酸杆菌和双歧杆菌的选择性培养基中分离，并通过16S rRNA基因测序明确鉴定。
以下所示实例证明，人类优选每天和连续六周摄入本发明组合物，可减少高强度和长时间身体锻炼对脂质和DNA的氧化损伤。具体而言，在食用本发明组合物的受试者中，血清丙二醛和氧化LDL(指示氧化脂质损伤)和尿8-氧代2-脱氧鸟苷(指示氧化DNA损伤)的水平增加较少。由此表明，摄入本发明组合物可改善受试者的抗氧化状态。最后，这些实施例表明，鉴于在临床试验期间未观察到与摄入本发明组合物相关的不良反应，也未观察到研究受试者的血细胞计数或肝肾功能的变化，施用本发明组合物是安全的。
因此，本发明的一个方面涉及一种组合物，以下称为“本发明组合物”，由细菌鼠李糖乳杆菌、干酪乳杆菌和长双歧杆菌、连同一种或多种载体和/或食品添加剂和/或药学上可接受的载体组成。
本发明的组合物是益生菌组合物。“益生菌组合物”是指包含至少一种活微生物或其部分的组合物，其在摄入时与个体的新陈代谢相互作用并对个体产生有益影响。
在本发明组合物的优选实施方案中，鼠李糖乳杆菌是保藏在西班牙典型培养物保藏中心中的菌株BPL0015，保藏编号CECT8361；干酪乳杆菌是保藏在西班牙典型培养物保藏中心中的菌株BPL0004，保藏编号CECT9104；和长双歧杆菌是保藏在西班牙典型培养物保藏中心中的菌株IATA-ES1，保藏编号CECT7347。
鼠李糖乳杆菌是主要存在于发酵产品(乳制品和植物基)以及婴儿牛奶中的细菌。鼠李糖乳杆菌的科学分类为：菌界：细菌，门：厚壁菌门，纲：杆菌，目：乳杆菌目，科：乳杆菌科，属：乳杆菌属，种：鼠李糖乳杆菌。
菌株鼠李糖乳杆菌CECT8361从一名三个月以下的健康儿童的粪便中分离出来，完全通过母乳喂养。该菌株于2013年5月27日根据《布达佩斯条约》作为国际保藏机构保藏在西班牙典型培养物保藏中心(总部位于Edificio 3CUE,Parc Científic Universitat deValencia,C/Catedrático Agustín Escardino,9,46980Paterna(Valencia),西班牙)。指定的保藏编号为CECT 8361。在本发明中，该菌株也将被称为BPL0015。
干酪乳杆菌是主要存在于发酵产品(乳制品和植物基)以及婴儿牛奶中的细菌。干酪乳杆菌的科学分类为：菌界：细菌，门：厚壁菌门，纲：杆菌，目：乳杆菌目，科：乳杆菌科，属：乳杆菌属，种：干酪乳杆菌。
菌株干酪乳杆菌CECT9104从一名三个月以下的健康儿童的粪便中分离出来，完全通过母乳喂养。该菌株于2016年2月25日根据《布达佩斯条约》作为国际保藏机构保藏在西班牙典型培养物保藏中心(总部位于Edificio 3CUE,Parc Científic Universitat deValencia,C/Catedrático Agustín Escardino,9,46980Paterna(Valencia),西班牙)。指定的保藏编号为CECT9104。在本发明中，该菌株也将被称为BPL0004。
长双歧杆菌是革兰氏阳性、过氧化氢酶阴性、双歧形状的细菌，常见于胃肠道，其中其主要产生醋酸和乳酸。长双歧杆菌的科学分类为：菌界：细菌，门：厚壁菌门，纲：放线菌纲，目：双歧杆菌目，科：双歧杆菌科，属：双歧杆菌属，种：长双歧杆菌。
菌株长双歧杆菌CECT 7347从一名三个月以下的健康儿童的粪便中分离出来，完全通过母乳喂养，并且于2007年12月20日根据《布达佩斯条约》作为国际保藏机构保藏在西班牙典型培养物保藏中心(总部位于Edificio 3CUE,Parc Científic Universitat deValencia,C/Catedrático Agustín Escardino,9,46980Paterna(Valencia),西班牙)。指定的保藏编号为CECT7347。在本发明中，该菌株也将被称为IATA-ES1或ES1。
另一方面涉及一种组合物，包含以保藏编号CECT8361保藏于西班牙型培养物保藏中心的菌株鼠李糖乳杆菌BPL0015、以保藏编号CECT9104保藏于西班牙型培养物保藏中心的菌株干酪乳杆菌BPL0004和以保藏编号CECT7347保藏于西班牙型培养物保藏中心的长双歧杆菌IATA-ES1。在优选实施方案中，该组合物还包含一种或多种食品和/或药学上可接受的载体和/或赋形剂。在另外优选的实施方案中，该组合物还包含另外微生物，优选另外细菌。该其他细菌可属于上述细菌属(双歧杆菌和乳酸杆菌)，以及其他细菌属，例如但不限于芽孢杆菌、乳球菌、片球菌、链球菌或维氏菌等；以及属于克鲁维酵母属、毕赤酵母属或酵母菌属的酵母种类等。在另外优选的实施方案中，该组合物还包含一种或多种具有抗氧化作用的活性物质，例如但不限于脂肪酸、谷胱甘肽、植物提取物(尤其是富含多酚的物质，例如花青素、类胡萝卜素、姜黄素、番茄红素、叶黄素、褪黑素、白藜芦醇或玉米黄质)、肽、硒、维生素(例如A、C或E)等。
在本发明中，还包括来自鼠李糖乳杆菌、长双歧杆菌和干酪乳杆菌(或其对应菌株鼠李糖乳杆菌BPL0015 CECT8361、干酪乳杆菌BPL0004CECT9104和长双歧杆菌IATA-ES1CECT7347)的细菌，并且这些细菌可以构成本发明益生菌组合物的一部分，作为特定指示菌株的替代品，前提是它们保留预防、缓解和/或改善生物体内氧化应激造成的损害的能力。从本发明特别提及的菌株衍生的菌株的例子可以是突变体和转基因生物，与本发明所述菌株的基因组相比，它们的基因组存在变化，但这些变化不影响菌株预防、缓解和/或改善氧化应激对生物体造成的损害的能力。来自鼠李糖乳杆菌、长双歧杆菌和干酪乳杆菌(或其对应菌株鼠李糖乳杆菌BPL0015 CECT8361、干酪乳杆菌BPL0004 CECT9104和长双歧杆菌IATA-ES1 CECT7347)的菌株可通过最新技术中已知的诱变方法自然或有意发生，例如但不限于在存在诱变剂或应激剂的情况下，原始菌株的生长，或通过旨在获得所需突变的基因工程。还考虑来自鼠李糖乳杆菌、长双歧杆菌和干酪乳杆菌(或其对应菌株鼠李糖乳杆菌BPL0015 CECT8361、干酪乳杆菌BPL0004 CECT9104和长双歧杆菌IATA-ES1 CECT7347)的转基因生物，它们保持预防、缓解和/或改善体内氧化应激造成的损害的能力，因此可用于治疗和/或预防氧化应激。本说明随附的示例中描述了一种检测微生物是否有能力预防、缓解和/或改善体内氧化应激引起的损伤的方法。
此外，本发明还涵盖由鼠李糖乳杆菌、长双歧杆菌和干酪乳杆菌(或其对应菌株鼠李糖乳杆菌BPL0015 CECT8361、干酪乳杆菌BPL0004CECT9104和长双歧杆菌IATA-ES1CECT7347)分泌的细胞成分、代谢物和/或分子、以及包含所述细胞成分、代谢物和/或分泌分子的组合物、及其用于治疗和/或预防氧化应激的用途。“细胞成分”可包括细胞壁成分(例如肽聚糖)、核酸、膜成分或其他成分(例如蛋白质、脂质和碳水化合物)及其组合(例如脂蛋白、糖脂或糖蛋白)。“代谢物”包括细菌在生长、用于工艺过程或产品(本发明组合物)储存期间因其代谢活性而产生或修饰的任何分子。这些代谢物的示例包括但不限于有机和无机酸、蛋白质、肽、氨基酸、酶、脂质、碳水化合物、脂蛋白、糖脂、糖蛋白、维生素、盐、矿物质和核酸。“分泌分子”包括细菌在生长、用于工艺过程(如食品或药物加工)或产品储存(本发明组合物)期间分泌或释放的任何分子。这些分子的示例包括但不限于有机和无机酸、蛋白质、肽、氨基酸、酶、脂质、碳水化合物、脂蛋白、糖脂、糖蛋白、维生素、矿物质、盐和核酸。
术语“赋形剂”系指有助于吸收本发明组合物中所含任何成分(即本发明菌株)的物质，或有助于稳定所述成分和/或有助于制备组合物的物质，因为它提供了稠度或风味，使其更可口。因此，赋形剂可作用于结合成分(例如淀粉、糖或纤维素)、增甜、着色、保护活性成分(例如，将其与空气和/或水分隔离)、形成药丸、胶囊或任何其他剂型的内容物或分解其以促进成分的溶解，不排除本段中未提及的其他类型赋形剂。因此，术语“赋形剂”被定义为添加到活性成分中的材料，以促进其制备和稳定性，改变其感官特性和/或确定组合物的物理化学特性及其生物利用度。“药学上可接受的”赋形剂不得妨碍组合物活性成分的活性，即，它必须与本发明菌株的活性和功能性兼容。
“媒介物”或“载体”“最好是惰性物质。载体的功能是促进其他成分或化合物的掺入，促进剂量和/或给药和/或使组合物具有稠度和形状。因此，载体是用于将本发明组合物中所含任何成分稀释至一定体积或重量的物质；或者，即使不稀释这些成分，也能够促进剂量和/或给药和/或使组合物具有稠度和形状。当剂型为液体时，载体为稀释剂。药理学上可接受的载体的示例包括但不限于水、盐溶液、酒精、植物油、聚乙二醇、明胶、乳糖、淀粉、直链淀粉、硬脂酸镁、滑石粉、表面活性剂、硅酸、粘胶石蜡、香精油、脂肪酸单甘酯和二甘油三酯、石油四脂肪酸酯、羟甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮和类似的物质。
此外，赋形剂和载体必须是食品或在药理学上可接受的，即它们必须经过评估和批准，以使它们不会伤害服用本发明组合物的受试者。此外，赋形剂和/或载体可以是天然的，即它们在自然界中存在，或者是非天然的，如果它们在自然界中，则不能与本发明的细菌结合自然发现。
细菌鼠李糖乳杆菌、长双歧杆菌和干酪乳杆菌，优选菌株鼠李糖乳杆菌BPL0015CECT8361、干酪乳杆菌BPL0004 CECT9104和长双歧杆菌IATA-ES1 CECT7347，必须以治疗有效量存在于本发明组合物中，以使其发挥其预防、缓解和/或改善生物体内氧化应激引起的损伤的作用。
在本发明中，“治疗有效量”是指当向受试者施用时足以产生所需效果的量。如本领域技术人员所知，治疗有效量可根据例如受试者的年龄、体重、一般健康状况、饮食和性别、以及给药方式和时间或排泄率等因素而变化。因此，在本发明组合物的更优选实施方案中，与所述组合物中包含的细菌总浓度相比，鼠李糖乳杆菌的浓度为45％，干酪乳杆菌的浓度为45％，并且长双歧杆菌的浓度为10％。
在另外优选的实施方案中，本发明组合物中细菌的总量为109CFU。
本发明的组合物可配制用于药物施用，即形成将给受试者施用的医药产品的一部分(例如口服、局部等)，和/或用于食品施用(即形成在受试者饮食中消费的食品的一部分)，和/或其可作为营养补充剂或补充剂施用。因此，在另外优选的实施方案中，本发明的组合物是药物或食品组合物。
“药物组合物”或“药物”“是一组活性成分或化合物，至少由微生物鼠李糖乳杆菌、长双歧杆菌和干酪乳杆菌、优选鼠李糖乳杆菌BPL0015CECT8361、干酪乳杆菌BPL0004CECT9104和长双歧杆菌IATA-ES1CECT7347以任何浓度、最好上述浓度组成，此外，可包含一种或多种具有某些生物和/或药理学活性的成分或化合物，其在向受试者施用后可增加、增强和/或增强本发明组合物中所含菌株的活性。如本领域技术人员所理解的，其他组分或化合物必须与本发明组合物中的细菌相容。在本发明的上下文中，兽医组合物也包括在术语“药物组合物”内。
“食品组合物”或“营养组合物”是指有益于影响一种或多种身体功能的食物或营养补充剂，从而改善食用者的健康状况。在本发明中，所述食品组合物旨在防止、缓解和/或改善氧化应激对身体造成的损害。本发明中提及的食品组合物包括但不限于食品、功能性食品、益生菌或营养补充剂或补充剂。在本发明的组合物被配制成营养组合物的情况下，所述组合物可以是食品，也可以被并入拟用于动物(优选人类)的食品或食品中。因此，在更优选的实施方案中，食品组合物选自食品(可以是但不限于用于特定营养目的的食品或药用食品)和营养补充剂。
术语“补充剂”或“添加剂”与下列任何术语同义：“膳食补充剂”、“营养补充剂”、“食品补充剂”、“膳食补充品”或“膳食添加剂”及类似产品，是指旨在补充正常饮食的产品或制剂，由营养素或其他物质的浓缩来源组成，对个人具有有益的营养或生理影响。在本发明中，对个体具有有益营养或生理作用的“物质”由微生物鼠李糖乳杆菌、长双歧杆菌和干酪乳杆菌、优选鼠李糖乳杆菌BPL0015 CECT8361、干酪乳杆菌BPL0004CECT9104和长双歧杆菌IATA-ES1 CECT7347组成，它们构成本发明组合物的一部分。食品补充剂可以以简单或组合形式存在，并以剂型销售，即胶囊、片剂、药丸和其他类似形式、粉末小袋、液体安瓿和滴管瓶以及其他类似形式的液体和粉末，并且以单位量服用。
本发明的组合物也可以是所谓的“特殊组营养食品或补充剂”的一部分，即满足特定营养需求的食品或补充剂。具体而言，本发明的组合物优选用于进行剧烈身体锻炼、更优选定期进行的个人。
可包含本发明组合物的食品示例包括但不限于饲料、乳制品、植物制品、肉制品、零食、巧克力、饮料、脱水粉状食品、食品凝胶、婴儿食品、谷物、油炸食品、工业糕点和饼干。乳制品的示例包括但不限于从发酵乳(例如酸奶或奶酪)或未发酵乳(例如冰淇淋、黄油、人造黄油或乳清)中提取的产品。例如，基于植物的产品是任何形式的谷物，经过发酵(例如大豆发酵产品或燕麦发酵产品)或未发酵，以及开胃酒。饮料可以是液态或粉末状的未发酵牛奶或冰沙，以便用水进行复原。在特定实施例中，包含本发明组合物的饲料或食品选自以下组：果汁或蔬菜汁、冰淇淋、婴儿配方奶粉、牛奶、酸奶、奶酪、发酵乳、奶粉、谷物、糕点制品、乳制品、肉制品、饮料和糖果，基于胶的产品(例如，水果胶，添加或不添加糖)。
在另外优选的实施方案中，本发明的组合物配制用于口服施用。
在另外优选的实施方案中，本发明的组合物通过饮食施用到个人。
本发明组合物的剂型应适合所使用的给药途径。因此，该组合物可以配制成溶液、悬浮液、乳液、糖浆或任何其他临床允许的剂型。考虑到优选给药途径为口服，本发明组合物优选以固体、半固体或液体形式呈现，更优选固体，用于口服给药。固体制剂的示例包括片剂、胶囊、粉末、颗粒或颗粒状产品、颗粒或包衣片、栓剂、片剂、丸剂、凝胶、分散膜或微球。更优选地，本发明的组合物以胶囊形式呈现。
或者，缓释形式可用于递送本发明组合物，包括例如其在脂质体、微泡、微粒或微胶囊中的封装、以及类似物。适当的缓释形式以及其制备材料和方法在最新技术中广为人知。因此，本发明组合物的口服形式可以是另外包含涂层或基质的缓释形式。缓释涂层或基质包括但不限于水不溶性或改性、天然、半合成或合成聚合物、蛋白质、蜡、脂肪、脂肪醇、脂肪酸、半合成或合成天然增塑剂，或上述两种或两种以上的组合。可使用本领域专家已知的常规工艺涂覆肠衣。
本发明的另一方面涉及本发明组合物作为医药产品的用途
本规范中使用的术语“药物”是指用于预防、缓解、治疗、减少或治愈动物(优选人类)疾病或临床状况的任何物质。在本发明的上下文中，疾病或临床状况是氧化应激或氧化应激引起的对身体、优选对脂质和DNA的分子损伤。
本发明的另一方面涉及本发明组合物，其用于治疗和/或预防个体中的氧化应激，或用于治疗和/或预防由个体中的氧化应激引起的分子损伤，优选脂质和DNA损伤。优选地，氧化应激由身体活动或身体锻炼引起。
“氧化应激”是一种由活性氧和/或过氧化物的产生与身体修复所造成损伤的能力之间的不平衡引起的状况。细胞这种正常氧化还原状态的失衡会产生过氧化物和自由基，破坏所有细胞成分，包括蛋白质、脂质和DNA，从而产生毒性作用。在人类中，氧化应激以及所谓的活性氧(ROS)参与了一百多种具有重要临床和社会意义的疾病的主要致病机制或其后果，如动脉粥样硬化、帕金森病、肌痛性脑病、多种化学敏感性、牙周炎、精索静脉曲张和阿尔茨海默病也可在衰老中起重要作用。
氧化应激是由活性氧物种的产生与生物系统恢复中间试剂和/或修复所造成损害的能力之间的不平衡引起的。氧化应激的影响取决于所发生变化的程度，以及细胞是否能够克服小干扰并恢复其原始状态。中度氧化可引发细胞凋亡，而重度氧化应激可导致细胞坏死甚至死亡。氧化应激的一个特别具有破坏性的方面是活性氧的产生，其中包括自由基和过氧化物。大多数活性氧在正常有氧代谢条件下以低水平产生，它们造成的细胞损伤不断修复。然而，在坏死引起的严重氧化应激水平下，损伤导致ATP耗竭，通过控制凋亡阻止细胞死亡，通过向培养基中释放大量细胞毒性化合物导致细胞死亡。
如在本发明中所使用的，术语“身体锻炼”或“身体活动”是指由骨骼肌产生的需要能量消耗的任何身体运动，也包括计划的、结构化的、重复的体力活动，其目的是改善或维持身体健康的一个或多个组成部分，例如运动。这一术语包括专业以及娱乐或休闲身体锻炼。此外，日常任务(工作、家庭护理和维护、家庭护理等)的能量消耗通常与定向身体锻炼后的能量消耗相当。因此，此类职责也包括在本发明中使用的术语“身体活动”中。该术语包括高强度日常家务(高强度体力劳动、家庭护理等)引起的剧烈身体磨损。本发明中提及的身体锻炼或身体活动可以是有氧或无氧，优选有氧。
本发明中提及的身体锻炼或身体活动是剧烈的身体锻炼，即高强度和长时间(优选至少30分钟，更优选至少60分钟；或>6MET)。强度反映了活动进行的速度，或进行此类锻炼或活动所需的努力程度。不同形式的身体活动的强度因人而异。身体活动的强度取决于每个人的锻炼量和身体素质。MET用于表示身体活动。MET是一个人的工作代谢率与休息代谢率之间的比率(1MET＝安静坐着的能量成本，相当于消耗1千卡/千克/小时)。与这种情况相比，当进行中等强度的活动时，卡路里消耗量估计高出约3-6倍(3-6MET)，当进行剧烈活动时，卡路里消耗量估计高出6倍以上(>6MET)。
本发明组合物可在身体锻炼之前、期间或之后、优选之前或期间、更优选之前施用。
最优选地，每天施用一次本发明组合物，优选在早餐时施用，甚至更优选6周。
在另外优选的实施方案中，本发明的组合物用于治疗和/或预防与氧化应激相关或相关的疾病或临床状况，例如但不限于癌症、神经退行性疾病、动脉粥样硬化和糖尿病。
“预防”是指防止与个人氧化应激相关的分子损伤，最好是脂质和DNA损伤，尤其是当个人易受氧化应激影响时，例如，因为他或她通常进行剧烈的身体锻炼。
术语“治疗(treat)”或“治疗(treatment)”包括抑制或缓解与氧化应激相关的分子损伤，优选对脂质和DNA的分子损伤。
本发明的另一方面涉及本发明组合物作为抗氧化剂的用途。该用途优选地指非治疗性用途，即化妆品用途，更优选地用于治疗和/或预防受试者的衰老。
本发明中使用的术语“受试者”、“个体”或“有机体”是指属于任何物种的任何动物，优选健康动物，优选哺乳动物，更优选人类。受试者的示例包括但不限于具有商业利益的动物，如家禽(母鸡、鸵鸟、鸡、鹅、鹧鸪等)、兔子、野兔、家畜(狗、猫等)、绵羊和山羊类家畜(绵羊、山羊等)、猪类家畜(野猪、猪等)、马类家畜(马、小马等)、牛或牛类家畜(公牛、奶牛、阉割的公牛等)，狩猎物或猎物(如鹿、驯鹿等)、以及人类。在特定实施方案中，受试者是哺乳动物，优选任何种族、性别或年龄的人。
在整个描述和权利要求中，“包含”一词及其变体并不旨在排除其他技术特征、添加剂、组件或步骤。以下示例和附图作为示例提供，并不旨在限制本发明。
附图简述
图1：每组(安慰剂和益生菌)的血清丙二醛，每次试验以及每次试验的初始和最终阶段。*p<0.05每个试验的初始和最终阶段之间的比较。
图2：每组(安慰剂和益生菌)身体锻炼试验期间的血清丙二醛升高。*p<0.05试验比较。
图3：每组(安慰剂和益生菌)的血清氧化LDL，每次试验以及每次试验的初始和最终阶段。*p<0.05每个试验的初始和最终阶段之间的比较。
图4：每组(安慰剂和益生菌)身体锻炼试验期间的血清氧化LDL升高。*p<0.05试验比较。
图5：每组(安慰剂和益生菌)24小时尿中的8-氧代2'-脱氧鸟苷(pg/ml)，每次试验以及每次试验的初始和最终阶段。*p<0.05每个试验的初始和最终阶段之间的比较。
图6：每组(安慰剂和益生菌)身体锻炼试验期间的24小时尿中的8-氧代2'-脱氧鸟苷(pg/ml)升高。*p<0.05试验比较。
发明详述
下面，我们将使用发明人进行的营养临床试验来展示本发明，该试验强调了本发明组合物在减少高强度长时间身体锻炼期间氧化应激引起的分子损伤方面的有效性。
实施例1临床试验确定本发明组合物与安慰剂相比在高强度长时间身体锻炼期间减少氧化应激的有效性，以及确定该组合物的耐受性和安全性。
1.1研究设计
基于所消费的产品(实验或安慰剂)，双盲和单中心，随机、安慰剂对照临床试验由两个平行研究组进行，设计为评估该产品对减少高强度长时间身体锻炼产生的氧化应激的效果。
所选受试者为18至45岁的健康白人男性受试者，从普通人群中选择，每周进行2至4次有氧身体锻炼。排除在本研究之外的是有任何慢性疾病史，尤其是消化道疾病史的受试者，他们在研究前三个月内接受过腹部手术，有支气管哮喘或慢性阻塞性肺疾病史，反应性呼吸道疾病，如支气管哮喘、窦性心动过缓、二度或三度房室传导阻滞，明显心力衰竭或心源性休克，对研究产品的任何成分过敏或耐受性差，在研究前三个月参加另一项临床试验，被诊断和/或正在接受高血压治疗的受试者，吸烟者(>每天10支香烟)，体重指数大于35kg/m2(BMI>30)的受试者，有药物或酒精滥用史或其他物质史或其他限制其在研究期间合作能力的因素的受试者。
作为对照，选择与试验产品具有相同感官特征和相同视觉外观的安慰剂。
研究产品的特点如下：
-药物形式：胶囊，试验产品和安慰剂。
-内容物：赋形剂在任何情况下都不会改变活性物质的药代动力学或药效学，它们的添加仅出于技术原因。
-给药途径：口服。
-剂量学：1粒/天。
-剂量方案：6周。
本发明的组合物由以下混合物组成：
-鼠李糖乳杆菌BPL0015(CECT8361)(45％)
-干酪乳杆菌BPL0004(CECT9104)(45％)，和
-长双歧杆菌IATA-ES1(CECT7347)(10％)
最终产品含有109CFU/胶囊。
1.2.研究方案
为了证明提出的目标，研究受试者经历氧化应激模型，包括进行高强度长时间身体活动(90分钟)的表现。这增加研究受试者的氧化应激，并显示与安慰剂相比，该产品(本发明组合物)在改善受试者氧化状态方面的功效。提出的氧化模型由初步试验和两个高强度和恒定强度的非最大应激试验组成，此后称为试验1和试验2。每一个都在下面描述。
-初步试验：该试验的目的是能够单独计算受试者(骑自行车者)应进行后续身体活动的强度，即试验1和2。在试验实现的过程中，受试者未摄入研究中使用的任何产品(益生菌或安慰剂)。本试验在具有电磁电阻的自行车压路机(Technogym Spin Trainer)上进行，该压路机上的自行车具有模拟12km/h速度的启动负载，负载每分钟增加2km/h，保持2％的恒定坡度。骑自行车的人采用自由的方式。为了计算后续身体活动的强度，受试者接受了ergo-肺活量和心电图监测。因此，在此之前，受试者在进行试验时准备进行呼吸气体分析(呼吸、开路(open circuit)、Jaeger Oxicom Pro品牌气体分析仪)。本试验期间评估的主要变量是绝对和相对氧气的最大/峰值消耗量(VO2 max)，即在试验中测得的最大氧气体积，以毫升/分钟或毫升/千克x分钟为单位，或该变量的最大值，在此之后，即使用力强度增加也不会增加。然后，在初步试验中产生的氧化应激经过7天的清除期后，进行以下试验。
-第一应激试验(试验1)：在第一试验一周后，研究受试者进行以下高强度身体活动，持续90分钟。研究受试者在放置自行车的具有电磁电阻的自行车压路机上进行了恒定强度的应激试验。维持的最大负荷相当于初步试验中计算的受试者最大耗氧量的75％对应的心率，并保持2％的恒定斜率。本试验的目的是使受试者产生高氧化应激，以便评估试验产品和安慰剂的抗氧化作用。在试验期间，研究对象没有食用任何产品，只是随意饮用水。受试者完成试验1后，开始为期6周的产品消费(益生菌或安慰剂)。
-第二应激试验(试验2)：在6周的产品消费期后，研究受试者进行了试验2，其中包括试验1中进行的相同高强度体力活动。
在试验1和试验2之前和之后，研究受试者进行抽血和24小时尿液采集。在受试者进行试验1和试验2前半小时以及每次试验后半小时采集血样。同样，在每次试验的前一天和后一天，进行24小时尿液采集。测量24小时内排出的尿液总量后，提取9ml样品，并在-80℃下在三个不同的冷冻瓶中冷冻，直至进一步分析。
1.3.研究变量分析
所有变量均在基线检查时和连续服用该产品6周后进行分析。
1.3.1.高强度长时间身体锻炼引起的氧化损伤变量。
有氧和无氧身体锻炼都会增加自由基的产生。某些水平的这些氧化化合物对身体的免疫功能、组织置换和细胞抵抗力，甚至对肌肉收缩和对系统运动的适应都有积极影响。然而，身体锻炼可以引发机体内自由基生成和抗氧化防御机制之间的失衡，导致不同类型的分子损伤，这可以通过脂质、蛋白质和DNA分子损伤的不同生物标记来证明。在这项研究中，受试者受到氧化应激源(试验1和试验2)的影响，以评估益生菌与安慰剂的抗氧化效果，即减缓高强度长时间身体锻炼引起的氧化损伤的能力，这可能超过抗氧化防御机制。
脂质氧化损伤
-血清丙二醛分析。使用MDA oxLDL ELISA(MDA (Malondialdehyde)ELISA KITELABSCIENCE Houston,Texas(USA))分析血清丙二醛。这项分析是对每次应激试验前后半小时进行的血液提取所获得的血清进行的。
–氧化LDL分析。使用MDA oxLDL ELISA(Human OxLDL(Oxidized Low DensityLipoprotein)ELISA KIT ELABSCIENCE Houston,Texas(USA))对氧化形式的血清LDL进行定量。这项分析是对每次应激试验前后半小时进行的血液提取所获得的血清进行的。
DNA氧化损伤
24小时尿中8-氧代-2-脱氧鸟苷的分析。使用DNA/RNA Oxidative Damage EIAKit(80HdG(8-Hydroxideoxyguanosine)ELISA KIT ELABSCIENCE Houston,Texas(USA))分析24小时尿液中的8-氧-2-脱氧鸟苷。这项分析是在每次应激试验前后收集的24小时尿样中进行的。
1.3.2.安全变量
分析血液生化曲线，以测定GOT、GPT、GGT、LDH酶值，测定胆红素以评估肝功能，测定尿素和肌酐等生物分子以评估肾功能。还进行血液计数，以评估红细胞、白细胞和血小板。在研究期间，分别在基线和结束时采集两次血样。
还记录并评估不良事件。
1.4.统计分析
对研究中的所有变量进行描述性分析(平均值和标准偏差)，包括每个变量及其发展的基线情况。该分析针对参与研究的全部受试者组进行。
还分析基线时人群在人口统计学变量、病史和其他临床参数方面的同质性。对于定量变量，对两个研究组的t-Student进行了比较。当期望值可能时，通过基于卡方分布的同质性检验对定性变量进行分析，否则通过精确的Fisher检验进行分析。
为了分析不同变量趋势的组间差异(实验和对照)，对两个目标内因素(试验：食用前和食用8周后，时间：每次试验前后)和目标间因素(产品：实验产品和安慰剂产品)的重复测量进行方差分析。这样，在考虑到这些因素的情况下，确定所分析的每个变量的差异。Tukey或Bonferroni试验用于事后分析。对这些显著影响进行了比较，选择假设或不假设相等的方差。
在一组统计检验中，使用的显著性水平为0.05。用SPSS 21.0软件进行统计分析。
1.5.结果
这项研究由45名受试者开始，其中一人在第一次试验前被排除在外。其余44名受试者被随机分为两个研究组。在研究期间，安慰剂组的一名受试者因未参加随访而退出。因此，对43名受试者进行了分析：22名服用益生菌产品的受试者和21名服用安慰剂产品的受试者。
在食用益生菌产品的组中，平均年龄为25.3±7.2岁，而在安慰剂组中，平均年龄为27.1±8.4岁。
1.5.1.血清丙二醛分析
描述性统计如下表所示：
表1：血清丙二醛的统计水平(ng/ml)(平均值、标准误差、平均差、每次试验前后水平差异的P1统计显著性水平以及安慰剂和益生菌水平增加差异的P2显著性水平)。
在对比分析中得出以下结论：
-初始状态下变量值的比较。在初始阶段比较该变量的值时，没有显著差异，因此可以说各组在每个测试的初始阶段对该变量是同质的。
-安慰剂组。在第一试验期间，结果显示血清丙二醛水平无显著增加(P<0.094)，继发于高强度长时间身体锻炼造成的损伤。在进行第二试验时，在摄入安慰剂产品后，身体锻炼产生的该参数水平增加与试验1相同(p<0.149)。因此，我们不能肯定，在应激测试过程中，服用安慰剂改变了该变量的趋势(图1)。
-实验组。在第一试验期间，血清丙二醛水平显著升高(P<0.001)。在进行第二试验时，在摄入益生菌产品后，身体锻炼导致该参数的增加远低于试验1(p<0.623)。当比较试验1中该参数的变化与试验2中获得的变化时，观察到显著差异(p<0.005)，即在第二试验中，食用益生菌产品的受试者的丙二醛增加低于第一试验中的受试者(图1)。因此，可以说，在应激测试期间，益生菌产品的消费改变了这一变量的趋势。
在比较两组(图2)之间的趋势时，观察到显著差异(p＝0.047)，即可以说明两种产品的趋势不同，因此可以得出结论，与安慰剂相比，6周摄入益生菌产品对该变量产生了显著改善。
1.5.2.–氧化LDL分析
描述性统计如下表所示：
表2：血清中氧化LDL的统计水平(ng/ml)(平均值、标准误差、平均差、每次试验前后水平差异的P1统计显著性水平以及安慰剂和益生菌水平增加差异的P2显著性水平)。
在对比分析中得出以下结论：
-初始状态下变量值的比较。在初始阶段比较该变量的值时，未观察到显著差异，因此可以说，在每个测试的初始阶段，各组对于该变量是同质的。
-安慰剂组。在第一试验期间，观察到血清氧化LDL水平显著升高(P<0.001)，继发于高强度长时间身体锻炼造成的损伤。在进行第二试验时，在摄入安慰剂产品后，身体锻炼产生的该参数水平增加与试验1相同(p<0.001)(图3)。因此，不能说安慰剂的摄入改变了应激测试中这一变量的趋势。
–实验组。在第一试验期间，观察到血清氧化LDL水平显著增加(P<0.001)。在进行第二试验时，在摄入益生菌产品后，身体锻炼产生的该参数增加值远远低于试验1(p<0.467)(图3)。将试验1中的该参数变化与试验2中获得的参数变化进行比较，发现存在显著差异(p<0.042)，即在第二试验中，食用益生菌产品的受试者氧化LDL的增加低于第一试验中的受试者。因此，可以说，在身体试验期间，益生菌产品的消费改变了该变量的趋势。
在比较两组(图4)之间的趋势时，观察到显著差异(p＝0.05)，即两种产品的趋势可以说是不同的，因此可以得出结论，与安慰剂相比，6周的益生菌产品摄入对该变量产生了显著的改善。
1.5.3.4小时尿中8-氧代-2-脱氧鸟苷的分析
描述性统计如下表所示：
表3：24小时尿液中8-氧代2'-脱氧鸟苷的统计水平(pg/ml)(平均值、标准误差、平均差、每次试验前后水平差异的P1统计显著性水平以及安慰剂和益生菌水平增加差异的P2显著性水平)。
在对比分析中得出以下结论：
-初始状态下变量值的比较。在初始阶段比较该变量的值时，未观察到显著差异，因此可以说，在每个测试的初始阶段，各组对于该变量是同质的。
–安慰剂组。在第一试验期间，观察到24小时尿液中8-氧代-2'-脱氧鸟苷的水平显著增加(p<0.001)，这是由于高强度长时间身体锻炼造成的损伤所致。在进行第二试验时，在摄入安慰剂产品后，身体锻炼产生的该参数水平增加与试验1相同(p<0.001)(图5)。因此，不能说安慰剂的摄入改变了应激测试中这一变量的趋势。
–实验组。在第一试验期间，观察到24小时尿中8-氧代-2'-脱氧鸟苷水平显著增加(15.7pg/ml；p<0.001)。在进行第二试验时，在摄入益生菌产品后，身体锻炼导致该参数的增加远低于试验1，但也显著(4.8pg/ml；p<0.007)(图5)。将试验1中的该参数变化与试验2中获得的参数变化进行比较，发现存在显著差异(p<0.001)，即在第二试验中，食用益生菌产品的受试者24小时尿8-氧代-2'-脱氧鸟苷水平的增加低于第一试验中的受试者(图5)。因此，我们可以说，在应激测试期间，益生菌产品的消费改变了这一变量的趋势。
在比较两组之间的趋势时(图6)，观察到显著差异(p＝0.001)，即两种产品的趋势可以说是不同的，因此可以得出结论，与安慰剂相比，6周的益生菌产品摄入对该变量有显著改善。
总之，摄入本发明的益生菌产品6周可减少高强度长时间身体锻炼对脂质和DNA的氧化损伤。
高强度长时间的身体锻炼会对脂质、蛋白质和DNA产生氧化损伤。这可以通过分析不同的代谢物来证明：脂质的氧化损伤导致血清丙二醛和血清氧化低密度脂蛋白胆固醇的增加，而DNA的氧化损伤导致尿液中8-氧代-2'-脱氧鸟苷的水平增加。摄入益生菌可降低24小时尿中血清丙二醛、血清氧化胆固醇LDL和8-氧代-2'-脱氧鸟苷的升高。也就是说，结果表明，摄入益生菌后，高强度长时间身体锻炼引起的脂质和DNA氧化损伤减少；之前已经证明，这种运动会对脂质和DNA产生氧化损伤。
1.5.4.安全变量
在任何研究对象中均未观察到与摄入本发明益生菌相关的不良事件。受试者的血液计数、肝或肾功能未发现任何变化。因此，本发明组合物的摄入是安全的。
综上所述，每日消耗本发明益生菌6周：
-减少高强度长时间身体锻炼对脂质和DNA产生的氧化损伤。
-改善受试者的抗氧化状态。
-在任何研究受试者中均未观察到与其摄入相关的不良事件，在受试者中未观察到肝或肾功能的变化，因此可以得出结论，它是安全的。
Claims (13)
1.一种组合物，由细菌鼠李糖乳杆菌、干酪乳杆菌和长双歧杆菌连同药学上可接受的和/或作为食品添加剂的一种或多种载体和/或赋形剂组成。
2.根据权利要求1所述的组合物，其中鼠李糖乳杆菌是保藏在西班牙典型培养物保藏中心中的菌株BPL0015，保藏编号CECT8361；干酪乳杆菌是保藏在西班牙典型培养物保藏中心中的菌株BPL0004，保藏编号CECT9104；和长双歧杆菌是保藏在西班牙典型培养物保藏中心中的菌株IATA-ES1，保藏编号CECT7347。
3.根据权利要求1或2所述的组合物，其中与所述组合物中包含的细菌总浓度相比，鼠李糖乳杆菌的浓度为45％，干酪乳杆菌的浓度为45％，并且长双歧杆菌的浓度为10％。
4.根据权利要求1至3中任一权利要求所述的组合物，其中所述组合物中的细菌总量为109CFU。
5.根据权利要求1至4中任一权利要求所述的组合物，其中所述组合物是药物或食品组合物。
6.根据权利要求1至5中任一权利要求所述的组合物，配制用于口服施用。
7.根据权利要求1至6中任一权利要求所述的组合物，其中所述组合物以固体形式呈现。
8.根据权利要求7所述的组合物，其中所述组合物以胶囊形式呈现。
9.根据权利要求1至8中任一权利要求所述的组合物作为医药产品的用途。
10.根据权利要求1至8中任一权利要求所述的组合物用于在受试者中治疗和/或预防氧化应激的用途。
11.根据权利要求10所述的组合物的用途，其中氧化应激由身体活动引起。
12.根据权利要求9至11中任一权利要求所述的组合物的用途，其中所述组合物每天施用一次。
13.根据权利要求9至12中任一权利要求所述的组合物的用途，其中所述组合物施用6周。
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