KR20220127817A - 항산화제로 사용하기 위한 프로바이오틱 조성물 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 박테리아 락토바실러스 람노서스, 락타바실러스 카세이 및 비피도박테리움 롱검, 바람직하게는 균주 L. 람노서스 CECT8361, L. 카세이 CECT9104 및 B. 롱검 CECT7347로 구성된 프로바이오틱 조성물, 및 항산화제로서 그의 용도에 관한 것이다. 이 조성물은 분자 수준에서, 바람직하게는 고강도 신체 운동 동안 산화적 스트레스에 의해 야기되는 손상의 치료 및/또는 예방에 특히 유용하다.
Description
본 발명은 의약, 바람직하게는 스포츠 의약, 및 항산화 효과를 발휘하는 프로바이오틱(probiotic) 식품 또는 영양 보충물의 분야에 속한다. 특히, 본 발명은 바람직하게는 격렬한 신체 운동에 의해 야기되는 산화적 스트레스를 감소시키는 것을 목표로 하는 프로바이오틱 식품 또는 약제학적 조성물 내에 포함된다.
초과산화물 음이온(O2-), 과산화수소(H2O2), 하이드록실 라디칼(HO가운점기호)과 같은 활성 산소종(ROS)은 산소의 부분 환원에 의해 발생하는 라디칼 및 비-라디칼 산소종이다. 세포 ROS는 미토콘드리아 산화적 인산화 과정에서 내인적으로 생성되거나 생체이물질 화합물과 같은 외인성 공급원과의 상호작용에서 생길 수 수 있다. 산화적 스트레스는 ROS가 농도 증가 또는 세포 항산화 능력 감소로 인해 항산화 세포 방어 시스템을 붕괴시킬 때 발생한다. 이 반응은 핵산, 단백질 및 지질을 손상시킨다. 또한 발암, 신경퇴행, 죽상동맥경화증, 당뇨병 및 노화와 같은 다양한 병리학적 과정에 관여한다. 사실, 산화적 스트레스 및 자유 라디칼 생성과 관련된 질환이 많이 있다. 따라서 항산화 요법과 항산화제가 풍부하거나 풍부한 식이는 과도한 산화적 스트레스에 의해 야기된 유기적 기능 저하를 예방하거나 최소한 줄이는 데 도움이 된다.
다행스럽게도 인체는 ROS의 유해한 영향에 대해 많은 효소적 및 비-효소적 방어 메커니즘을 개발하였다. 따라서 항산화제 효소, 예컨대 초과산화물 디스뮤타제(SOD), 카탈라제(CAT) 및 글루타티온 과산화효소(GPx)는 살아있는 유기체의 자유 라디칼에 의해 야기된 손상을 예방하는 데 중요한 역할을 한다.
규칙적으로 실시하는 실체 운동은 사망률 감소, 심혈관 질환, 암 및 당뇨병 위험 감소를 포함하는 많은 건강상의 이점이 있다. 그러나 장기간의 격렬한 근골격 수축은 자유 라디칼을 생성하고 세포 구성요소에 산화 손상을 일으킨다. 따라서, 신체 운동 중 산화적 스트레스의 유도는 근세포막 손상의 원인으로서 염증 반응을 악화시켜 결과적으로 운동 후 과도한 통증 및 근육 피로를 유발하는 것으로 제시되고 있다.
세계보건기구(WHO)는 프로바이오틱스를 적절한 양을 투여했을 때 건강에 유익한 효과가 있는 살아있는 미생물로 정의한다. 최근 몇 년 동안, 프로바이오틱스의 항산화 특성과 관련된 시험관 내 및 생체 내 연구 수가 크게 증가하였다(문헌[Kleniewska, P., 등, 2016, Oxidative Medicine and Cellular Longevity, doi: 10.1155/2016/1340903, Poljsak, B., 2011, Oxidative Medicine and Cellular Longevity, doi:10.1155/2011/194586, Hybertson, B.M., 등, 2011, Med.2,3 Banega2s, Mol. JR, 등, 2006, Rev Esp Cardiol., 6: 3-12]).
한 가지 예는 Ali Akbar Mohammadi 등에 의해 기재된 연구이고(Ali Akbar Mohammadi, 등, 2015 Int J Prev Med., 6: 82), 이는 석유화학 산업의 작업자에게 6주 동안 1 캡슐/일로 영양 보충물로서 투여된 프로바이오틱 캡슐의 항산화 및 항염증 효과를 분석하고 입증하였다. 상기 캡슐은 박테리아 종 락타바실러스 카세이 (Lactobacillus casei ), L. 악시도필루스 (L. acidophilus), L. 람노서스 (L. rhamnosus), L. 불가리쿠스 (L. bulgaricus ), 비피도박테리움 브레베 (Bifidobacterium breve ), B. 롱검 (B. longum ) 및 스트렙토코쿠스 써모필루스 (Streptococcus thermophilus )의 혼합물로 구성되었다. 이 연구의 결과는 프로바이오틱 캡슐이 산화적 스트레스 바이오마커에 유익한 효과가 있다는 결론을 유도하였다.
CN101333505에 기재된 L. 카세이의 특정 균주도 항산화 제품으로 제안되었다.
더욱이, 박테리아 균주 B. 롱검 CECT7347 및 L. 카세이 CECT9104는 아토피 피부염의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한 프로바이오틱 조성물의 일부로서 B. 아니말리스 subsp. 락티스와 조합하여 기재되었다(EP3272396).
B. 아니말리스 subsp. 락티스의 균주 및 균주 B. 롱검 CECT7347 및 L. 람노서스 CECT8361를 포함하는 프로바이오틱 조성물의 다른 예는 건선의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위해 제안된 파일 EP32222282에 기재되었다.
마지막으로, 파일 EP3241893은 남성 생식력을 높이는 데 사용하기 위한 B. 롱검 CECT7347 및 L. 람노서스 CECT8361의 균주를 포함하는 제형을 기재한다.
요약하면, 특히 격렬한 신체 운동 후에 체내 분자 수준에서 산화적 스트레스에 의해 야기된 유해한 영향을 감소시킬 수 있는 항산화 특성을 가진 기존의 프로바이오틱 조성물에 대한 대안적인 프로바이오틱 조성물을 갖는 것이 바람직하다.
본 발명은 항산화제로 사용하기 위해 식품 기반 및/또는 약제학적으로 허용 가능한 비히클 및/또는 부형제와 함께, 박테리아 락토바실러스 람노서스, 락타바실러스 카세이 및 비피도박테리움 롱검, 바람직하게는 균주 L. 람노서스 CECT8361, L. 카세이 CECT9104 및 B. 롱검 CECT7347로 구성된 프로바이오틱 조성물과 관련이 있다. 이 조성물은 분자 수준에서, 신체 운동 동안 산화적 스트레스에 의해 야기되는 손상의 치료 및/또는 예방에 특히 유용하다.
균주 L. 람노서스 CECT8361, L. 카세이 CECT9104 및 B. 롱검 CECT7347은 전적으로 수유로 먹인 3개월 미만의 스페인 아기의 대변에서 단리되었다. 모든 경우에 균주는 락터바실러스 및 비피도박테리아에 대한 선택 배지에서 단리되었고 16S rRNA 유전자를 시퀀싱하여 명확하게 식별되었다.
하기에 나타낸 실시예는 인간이 본 발명의 조성물을 바람직하게는 매일 및 6주 동안 섭취하는 것이 고강도 및 장기간의 신체 운동으로 인한 지질 및 DNA에 대한 산화적 손상을 감소시킨다는 것을 입증한다. 특히, 혈청 말론디알데하이드 및 산화된 LDL(산화성 지질 손상을 나타냄) 및 소변 8-옥소 2'-데옥시구아노신(산화성 DNA 손상을 나타냄)의 수준은 본 발명의 조성물을 소비한 피험자에서 덜 증가시켰다. 따라서, 본 발명의 조성물의 섭취는 피험자의 항산화 상태를 향상시키는 것으로 나타났다. 마지막으로, 이들 실시예는 본 발명의 조성물의 투여가 안전하다는 것을 보여주며, 단 그의 섭취와 연관된 부작용, 또는 연구 피험자의 혈액수 또는 간 및 신장 기능의 변화가 임상 시험 동안 관찰되지 않았다.
따라서, 본 발명의 한 양태는 하나 이상의 비히클 및/또는 식품 첨가물 및/또는 약제학적으로 허용 가능한 비히클과 함께 박테리아 락토바실러스 람노서스 , 락타바실러스 카세이 및 비피도박테리움 롱검으로 구성된 조성물, 이하 "본 발명의 조성물"에 관한 것이다.
본 발명의 조성물은 프로바이오틱 조성물이다. '프로바이오틱 조성물'은 섭취 시 개체의 대사와 상호작용하고 개체에게 유익한 효과를 생성하는 하나 이상의 살아있는 미생물 또는 이의 일부를 포함하는 조성물을 의미한다.
본 발명의 조성물의 바람직한 구현예에서, L. 람노서스는 스페인 생물자원센터(Spanish Type Culture Collection)에 기탁 번호 CECT8361로 기탁된 균주 BPL0015이고, L. 카세이는 스페인 생물자원센터에 기탁 번호 CECT9104로 기탁된 균주 BPL0004이고, 그리고 B. 롱검은 스페인 생물자원센터에 기탁 번호 CECT7347로 기탁된 균주 IATA-ES1이다.
락토바실러스 람노서스는 발효 제품(유제품 및 식물성 제품)과 영아 우유에서 주로 발견되는 박테리아이다. L. 람노서스의 과학적 분류는 다음과 같다: 계: 박테리아(Bacteria), 문: 피르미쿠테스(Firmicutes), 강: 바실러스(Bacilli), 목: 락토바실랄레스(Lactobacillales), 과: 락토바실라세아에(Lactobacillaceae), 속: 락토바실러스, 종: 락토바실러스 람노서스.
균주 L. 람노서스 CECT8361은 전적으로 수유로 먹인 3개월 미만의 건강한 아동의 대변으로부터 단리되었다. 이 균주는 국제 기탁 기관으로서 스페인 생물자원센터(스페인 46980 파테르나(발렌시아) 9, 쎄/카테드라티코 아구스틴 에스카르디노, 파르크 시엔티픽 유니버시타트 데 발렌시아, 에디피씨오 3 쎄우에에 본부를 가진)에 부다페스트 조약 하에 2013년 5월 27일에 기탁되었다. 할당된 기탁 번호는 CECT 8361이다. 본 발명에서, 이 균주는 또한 BPL0015로 지칭될 것이다.
락타바실러스 카세이는 발효 제품(유제품 및 식물성 제품)과 영아 우유에서 주로 발견되는 박테리아이다. L. 카세이의 과학적 분류는 다음과 같다: 계: 박테리 아, 문: 피르미쿠테스, 강: 바실러스, 목: 락토바실랄레스, 과: 락토바실라세아에, 속: 락토바실러스, 종: 락토바실러스 카세이.
L. 카세이 CECT9104 균주는 전적으로 수유로 먹인 3개월 미만의 건강한 아동의 대변으로부터 단리되었다. 이 균주는 국제 기탁 기관으로서 스페인 생물자원센터(스페인 46980 파테르나(발렌시아) 9, 쎄/카테드라티코 아구스틴 에스카르디노, 파르크 시엔티픽 유니버시타트 데 발렌시아, 에디피씨오 3 쎄우에에 본부를 가진)에 부다페스트 조약 하에 2016년 2월 25일에 기탁되었다. 할당된 기탁 번호는 CECT9104이다. 이 균주는 또한 본 발명에서 BPL0004로 지칭될 것이다.
비피도박테리움 롱검은 주로 아세트산 및 락트산을 생성하는 위장관에서 흔히 발견되는 그람 양성, 카탈라아제 음성, 비피드(bifid) 형상의 박테리아이다. B. 롱검의 과학적 분류는 다음과 같다: 계: 박테리아, 문: 피르미쿠테스, 강: 악티노박테리아, 목: 비피도박테리알레스, 과: 비피도박테리아세아에, 속: 비피도박테리 움, 종: 비피도박테리움 롱검.
균주 B. 롱검 CECT 7347은 수유에 의해 독점적으로 공급된 3개월령 미만의 건강한 영아의 대변으로부터 단리되었고 국제 기탁 기관으로서 스페인 생물자원센터(스페인 46980 파테르나(발렌시아) 9, 쎄/카테드라티코 아구스틴 에스카르디노, 파르크 시엔티픽 유니버시타트 데 발렌시아, 에디피씨오 3 쎄우에에 본부를 가진)에 부다페스트 조약 하에 2007년 12월 20일에 기탁되었다. 할당된 기탁 번호는 CECT7347이다. 이 균주는 또한 본 발명에서 IATA-ES1 또는 ES1로 지칭될 것이다.
다른 양태는 기탁 번호 CECT8361로 스페인 생물자원센터(Spanish Type Culture Collection)에 기탁된 균주 L. 람노서스 BPL0015, 기탁 번호 CECT9104로 스페인 생물자원센터에 기탁된 L. 카세이 BPL0004의 균주 및 기탁 번호 CECT7347로 스페인 생물자원센터에 기탁된 균주 B. 롱검 IATA-ES1을 포함하는 조성물과 관련이 있다. 바람직한 구현예에서, 이 조성물은 또한 식품 및/또는 약제학적으로 허용 가능한 하나 이상의 비히클 및/또는 부형제를 포함한다. 또 다른 바람직한 구현예에서, 이 조성물은 또한 또 다른 미생물, 바람직하게는 또 다른 박테리아를 포함한다. 이 다른 박테리아는 상기에 기재된 박테리아 속(비피도박테리움 및 락토바실러스), 뿐만 아니라 그 중에서도 바실러스 , 락토코쿠스 , 페디오코쿠스 , 스트렙토코쿠스 또는 베일로넬라로 제한되지 않은 것과 같은 다른 박테리아 속; 뿐만 아니라 그 중에서도 클루이베로마이세스 , 피치아 또는 사카로마이세스 속에 속하는 효모 종에 속할 수 있다. 또 다른 바람직한 구현예에서, 이 조성물은 또한 항산화 효과를 갖는 하나 이상의 활성 물질, 예컨대 그 중에서도 지방산, 글루타티온, 식물 추출물(특히 폴리페놀 예컨대 안토시아닌, 카로테노이드, 쿠르쿠민, 라이코펜, 루테인, 멜라토닌, 레스베라트롤 또는 제아크산틴에 풍분한 것들), 펩티드, 셀레늄, 비타민 예컨대 A, C 또는 E로 제한되지 않는 것을 포함한다.
본 발명에는 또한 L. 람노서스 , B. 롱검 및 L. 카세이 (또는 이의 상응하는 균주 L. 람노서스 BPL0015 CECT8361 , L. 카세이 BPL0004 CECT9104 및 B. 롱검 IATA-ES1 CECT7347)로부터 유래된 박테리아가 있으며, 이들은 구체적으로 지시된 균주에 대한 대안으로서 본 발명의 프로바이오틱 조성물의 일부를 형성할 수 있으며, 단 이들은 유기체에서 산화적 스트레스에 의해 야기되는 손상을 예방, 완화 및/또는 개선하는 능력을 보유한다. 본 발명의 구체적으로 언급된 균주로부터 유래된 균주의 예는 본 발명에 기재된 균주의 게놈과 비교하여 그들의 게놈에 변이를 나타내는 돌연변이체 및 유전적으로 변형된 유기체일 수 있지만, 이러한 변이가 균주의 능력에 영향을 미치지 않는 경우 유기체에 대한 산화적 스트레스에 의해 야기된 손상을 예방, 완화 및/또는 개선한다. L. 람노서스 , B. 롱검 및 L. 카세이 (또는 이의 상응하는 균주 L. 람노서스 BPL0015 CECT8361, L. 카세이 BPL0004 CECT9104 및 B. 롱검 IATA-ES1 CECT7347)로부터 유래된 균주는 천연적으로 또는 의도적으로 최신 기술에 공지된 돌연변이유발 방법에 의해, 예를 들어 돌연변이유발 또는 스트레스 유발 제제의 존재 하에 원래의 균주의 성장에 의해 또는 목적하는 돌연변이를 수득하는 것을 목표로 하는 유전공학에 의해(이에 제한되지는 않음) 발생할 수 있다. L. 람노서스 , B. 롱검 및 L. 카세이 (또는 이의 상응하는 균주 L. 람노서스 BPL0015 CECT8361, L. 카세이 BPL0004 CECT9104 및 B. 롱검 IATA-ES1 CECT7347)로부터 유래한 유전자 변형 유기체가 또한 고려되며, 이는 신체에서 산화적 스트레스에 의해 야기되는 손상을 예방, 완화 및/또는 개선하는 능력을 보유하고, 따라서 산화적 스트레스의 치료 및/또는 예방에 사용된다. 미생물이 신체의 산화적 스트레스에 의해 야기된 손상을 예방, 완화 및/또는 개선할 수 있는지 여부를 점검하는 분석은 이 설명에 첨부된 예에 기재되어 있다.
또한, 본 발명은 또한 L. 람노서스 , B. 롱검 및 L. 카세이 (또는 이의 상응하는 균주 L. 람노서스 BPL0015 CECT8361, L. 카세이 BPL0004 CECT9104 및 B. 롱검 IATA-ES1 CECT7347)에 의해 분비된 세포 구성요소, 대사산물 및/또는 분자, 뿐만 아니라 상기 세포 구성요소, 대사산물 및/또는 분비된 분자를 포함하는 조성물, 및 산화적 스트레스의 치료 및/또는 예방을 위한 그의 용도를 포함한다. "세포 구성요소"은 세포벽의 구성요소(예컨대, 예를 들어, 펩티도글리칸), 핵산, 멤브레인 구성요소, 또는 기타 예컨대 단백질, 지질 및 탄수화물, 및 이들의 조합(예컨대 지질단백질, 당지질 또는 당단백질)을 포함할 수 있다. "대사산물"은 그의 대사 활성의 결과로서, 그의 성장 동안, 기술적 과정에서의 그의 사용 동안 또는 생성물(본 발명의 조성물)의 저장 동안 박테리아에 의해 생산 또는 변형된 임의의 분자를 포함한다. 이러한 대사산물의 예는 유기 및 무기 산, 단백질, 펩티드, 아미노산, 효소, 지질, 탄수화물, 지질단백질, 당지질, 당단백질, 비타민, 염, 미네랄 및 핵산을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. "분비된 분자"는 박테리아의 성장, 기술적 과정(예를 들어, 식품 또는 약물 프로세싱)에서의 사용 또는 생성물 저장(본 발명의 조성물) 동안 박테리아에 의해 분비되거나 방출되는 임의의 분자를 포함한다. 이들 분자의 예는 유기 및 무기 산, 단백질, 펩티드, 아미노산, 효소, 지질, 탄수화물, 지질단백질, 당지질, 당단백질, 비타민, 미네랄, 염 및 핵산을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
용어 "부형제"는 본 발명의 조성물, 즉 본 발명의 균주에 함유된 임의의 구성요소의 흡수를 돕거나, 또는 상기 구성요소를 안정화시키고/거나, 보다 맛좋게 하는 점조도를 제공하거나 향미를 제공한다는 점에서 조성물의 제조를 돕는 물질을 지칭한다. 따라서 부형제는 구성요소(예를 들어, 전분, 당 또는 셀룰로오스)을 결합하고, 감미하고, 착색하고, 활성 성분을 보호하고(예를 들어, 공기 및/또는 습기로부터 단리), 이 단락에 언급되지 않은 다른 유형의 부형제를 제외하지 않고, 알약, 캡슐 또는 임의의 다른 복용 형태의 내용물을 형성하거나 구성요소의 용해를 촉진하기 위해 이를 붕해하도록 작용한다. 따라서, 용어 '부형제'는 활성 성분의 제조 및 안정성을 용이하게 하고, 관능적 특성을 변경하고/하거나 조성물의 물리-화학적 특성 및 생체 이용률을 결정하기 위해 활성 성분에 첨가되는 물질로 정의된다. "약제학적으로 허용 가능한" 부형제는 조성물의 활성 성분의 활성을 방해해서는 안 되며, 즉, 본 발명의 균주의 생존력 및 기능성과 양립할 수 있어야 한다.
"비히클" 또는 "담체"는 바람직하게는 불활성 물질이다. 비히클의 기능은 다른 구성요소 또는 화합물의 혼입을 용이하게 하고, 복용 및/또는 투여를 용이하게 하고/거나 조성물에 일관성 및 형상을 제공하는 것이다. 따라서, 비히클은 본 발명의 조성물에 포함된 임의의 구성성분을 특정 부피 또는 중량으로 희석하는 데 사용되거나, 또는 그러한 구성성분을 희석하지 않고도 복용 및/또는 투여를 용이하게 하고/하거나 조성물에 일관성 및 형태를 제공할 수 있는 물질이다. 복용 형태가 액체인 경우, 비히클은 희석제이다. 약리학적으로 허용 가능한 비히클의 예는 물, 식염수, 알코올, 식물성 오일, 폴리에틸렌 글리콜, 젤라틴, 락토스, 전분, 아밀로스, 스테아르산마그네슘, 탈크, 계면활성제, 규산, 비스코스 파라핀, 향수 오일, 지방산 모노글리세라이드 및 디글리세라이드, 페트로에트랄 지방산 에스테르, 하이드록시메틸셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 및 유사한 것을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
또한, 부형제 및 비히클은 식품이거나 약리학적으로 허용 가능한 것이어야 하며, 즉, 본 발명의 조성물이 투여되는 피험자에 해를 끼치지 않도록 평가 및 승인되어야 한다. 또한, 부형제 및/또는 비히클은 천연일 수 있으며, 즉 자연에 존재하거나 자연에 존재하는 경우 본 발명의 박테리아와 조합하여 자연적으로 발견되지 않는 비천연적일 수 있다.
박테리아 L. 람노서스, B. 롱검 및 L. 카세이, 바람직하게는 균주 L. 람노서스 BPL0015 CECT8361, L. 카세이 BPL0004 CECT9104 및 B. 롱검 IATA-ES1 CECT7347은 치료적으로 효과적인 양으로 본 발명의 조성물에 존재해야 하고, 이로써 유기체의 산화적 스트레스에 의해 야기된 손상을 예방, 완화 및/또는 개선하는 효과를 발휘하도록 한다.
본 발명에서 "치료적 유효량"은 피험자에게 투여되었을 때 원하는 효과를 나타내기에 충분한 양을 의미한다. 당업자에게 공지된 바와 같이, 치료적 유효량은 다른 요인들 중에서 예를 들어 연령, 체중, 일반적인 건강 상황, 피험자의 식이 및 성별, 뿐만 아니라 투여 방식 및 시간, 또는 배설 속도에 따라 달라질 수 있다. 따라서, 본 발명의 조성물의 보다 바람직한 구현예에서, 조성물에 포함된 박테리아의 총 농도와 비교하여, L. 람노서스는 45%의 농도이고, L. 카세이는 45%의 농도이고, 그리고 B. 롱검은 10%의 농도이다.
또 다른 바람직한 구현예에서, 본 발명의 조성물 중 박테리아의 총량은 109 CFU이다.
본 발명의 조성물은 약제학적 투여를 위해, 즉, 피험자에게 투여될 의약품의 일부를 형성하고/거나(예를 들어, 경구로, 국소로 등), 식품 투여를 위해, 즉 피험자의 식이에서 소비되는 식품의 일부를 형성하기 위해 제형화될 수 있고/거나 영양 보체 또는 보충물로서 투여될 수 있다. 따라서, 또 다른 바람직한 구현예에서, 본 발명의 조성물은 약제학적 또는 식품 조성물이다.
"약제학적 조성물" 또는 "약물"은 임의의 농도, 바람직하게는 상기에 표시된 것들에서 적어도, 미생물 L. 람노서스 , B. 롱검 및 L. 카세이, 바람직하게는, L. 람노서스 BPL0015 CECT8361, L. 카세이 BPL0004 CECT9104 및 B. 롱검 IATA-ES1 CECT7347로 구성되고, 추가로, 피험자에게 투여한 후, 본 발명의 조성물에 포함된 균주의 활성을 증가, 강화 및/또는 증강시킬 수 있는 일부 생물학적 및/또는 약리학적 활성을 갖는 하나 이상의 구성요소 또는 화합물을 포함할 수 있는 활성 성분 또는 화합물의 세트이다. 당업자가 이해하는 바와 같이, 추가 구성요소 또는 화합물은 본 발명의 조성물의 박테리아와 양립가능해야 한다. 본 발명의 맥락에서, 수의과 조성물은 또한 용어 "약제학적 조성물" 내에 포함된다.
"식품 조성물" 또는 "영양 조성물"은 하나 이상의 신체 기능에 유익한 영향을 미치므로 이를 소비하는 개체의 건강 및 웰빙 상태를 개선하는 식품 또는 영양 보충물을 지칭한다. 본 발명에서, 상기 식품 조성물은 신체에 대한 산화적 스트레스에 의해 야기되는 손상을 예방, 완화 및/또는 개선하기 위한 것이다. 본 발명에서 언급된 식품 조성물은 식품, 기능성 식품, 프로바이오틱, 또는 영양 보체 또는 보충물을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 본 발명의 조성물이 영양 조성물로서 제형화되는 경우, 상기 조성물은 식품일 수 있거나 동물, 바람직하게는 인간을 위한 식품 또는 식료품에 혼입될 수 있다. 따라서, 보다 바람직한 구현예에서, 식품 조성물은 식료품(특정 영양 목적을 위한 식품 또는 의약 식품일 수 있지만 이에 제한되지 않음) 및 영양 보충물로부터 선택된다.
용어 "보충물" 또는 "첨가물"은 다음의 용어들; "식이 보충물", "영양 보충물", "식품 보충물", "식이 보충물" 또는 "식이 첨가제", 및 유사한 것 중 임의의 것과 동의어이고, 개체에게 유익한 영양 또는 생리학적 효과를 갖는 영양소 또는 다른 물질의 농축된 공급원으로 구성된, 정상 식이을 보충하도록 의도된 제품 또는 제제를 지칭한다. 본 발명에서, 개체에 유익한 영양학적 또는 생리학적 효과를 갖는 "물질"은 미생물 L. 람노서스 , B. 롱검 및 L. 카세이, 바람직하게는, L. 람노서스 BPL0015 CECT8361, L. 카세이 BPL0004 CECT9104 및 B. 롱검 IATA-ES1 CECT7347로 구성되고, 이는 본 발명의 조성물의 일부를 형성한다. 식품 보충물은 단순 또는 조합 형태로 발견될 수 있고, 단위량으로 섭취되는 복용 형태, 즉, 캡슐, 정제, 환제 및 다른 유사한 형태, 분말의 사세트, 액체 및 점적기 병의 앰플 및 액체 및 분말의 다른 유사한 형태로 판매될 수 있다.
본 발명의 조성물은 또한 소위 "특수 그룹 영양 식품 또는 보충물", 즉 특정 영양 요구를 충족시키는 식품 또는 보충물의 일부일 수 있다. 특히, 본 발명의 조성물은 바람직하게는 격렬한 신체 운동을, 보다 바람직하게는 규칙적으로 수행하는 개체을 위한 것이다.
본 발명의 조성물을 포함할 수 있는 식품의 예는 사료, 유제품, 식물성 제품, 육류 제품, 스낵, 초콜릿, 음료, 탈수 분말 식품, 식품 젤, 이유식, 시리얼, 튀긴 식품산업용 페이스트리 및 쿠키를 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 유제품의 예에는 발효유(예를 들어, 요거트 또는 치즈) 또는 비발효유(예를 들어, 아이스크림, 버터, 마가린 또는 유청)에서 유래된 제품을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 식물 기반 제품은 예를 들어 발효(예를 들어, 발효 대두 기반 제품 또는 발효 귀리 기반 제품) 또는 비발효된 임의 형태의 시리얼, 및 반주이다. 음료는 발효되지 않은 우유 또는 액체 형태의 스무디 또는 물로 재구성하기 위한 분말 형태일 수 있다. 특정 구현예에서, 본 발명의 조성물을 포함하는 사료 또는 식품은 다음으로 구성된 군으로부터 선택된다: 과일 또는 야채 쥬스, 아이스크림, 유아용 조유, 우유, 요거트, 치즈, 발효유, 분유, 시리얼, 패이스트리 제품, 유제품, 육류 제품, 음료 및 과자류, 껌 기반 제품(예를 들어, 설탕이 첨가되거나 첨가되지 않은 과일 껌).
또 다른 바람직한 구현예에서, 본 발명의 조성물은 경구 투여용으로 제형화된다.
또 다른 바람직한 구현예에서, 본 발명의 조성물은 식이를 통해 개체에게 투여된다.
본 발명의 조성물의 복용 형태는 사용되는 투여 경로에 적합해야 한다. 따라서, 조성물은 용액, 현탁액, 에멀젼, 시럽 또는 임의의 다른 임상적으로 허용 가능한 복용 형태로 제형화될 수 있다. 바람직한 투여 경로가 경구임을 고려하면, 본 발명의 조성물은 바람직하게는 경구 투여를 위해 고체, 반고체 또는 액체 형태, 보다 바람직하게는 고체로 제공된다. 고체 제형의 예는 정제, 캡슐, 분말, 과립 또는 과립 제품, 입자 또는 코팅된 정제, 좌약, 정제, 환제, 겔, 분산성 필름 또는 미소구형체를 포함한다. 보다 바람직하게는, 본 발명의 조성물은 캡슐 형태로 제공된다.
대안적으로, 예를 들어, 리포솜, 마이크로 기포, 마이크로 입자 또는 마이크로캡슐 등의 캡슐화를 포함하는 서방성 형태를 사용하여 본 발명의 조성물을 전달할 수 있다. 적절한 서방성 형태뿐만 아니라 이의 제조를 위한 물질 및 방법은 최신 기술 분야에 널리 알려져 있다. 따라서, 본 발명의 조성물의 경구 투여 형태는 코팅 또는 매트릭스를 추가로 포함하는 서방성 형태일 수 있다. 서방성 코팅 또는 매트릭스에는 수불용성 또는 개질된 천연, 반합성 또는 합성 중합체, 단백질, 왁스, 지방, 지방 알코올, 지방산, 반합성 또는 합성 천연 가소제, 또는 위의 둘 이상의 조합을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 장용 코팅은 당업자에게 공지된 통상적인 공정을 사용하여 적용될 수 있다.
본 발명의 또 다른 양태는 의약품으로 사용하기 위한 본 발명의 조성물에 관한 것이다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "의약품"은 동물, 바람직하게는 인간의 질환 또는 임상 상태의 예방, 완화, 치료, 감소 또는 치유를 위해 사용되는 모든 물질을 지칭한다. 본 발명의 맥락에서, 질환 또는 임상 상태는 산화적 스트레스 또는 산화적 스트레스에 의해 야기되는 신체, 바람직하게는 지질 및 DNA에 대한 분자 손상이다.
본 발명의 또 다른 양태는 개체에서 산화적 스트레스의 치료 및/또는 예방, 또는 바람직하게는 개체에서 산화적 스트레스에 의해 야기되는 지질 및 DNA에 대한 분자 손상의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한 본 발명의 조성물에 관한 것이다. 바람직하게는, 산화적 스트레스는 신체 활동 또는 신체 운동에 의해 유발된다.
"산화적 스트레스"는 활성 산소 종 및/또는 과산화물 생성과 그로 인한 손상을 복구하는 신체 능력 간의 불균형에 의해 야기된 상태이다. 세포의 정상적인 산화환원 상태의 불균형은 단백질, 지질 및 DNA를 포함한 모든 세포 구성요소를 손상시키는 과산화물 및 자유 라디칼 생성을 통해 독성 효과를 유발할 수 있다. 인간의 경우, 산화적 스트레스, 및 따라서 소위 반응성 산소 종(ROS)은 죽상동맥경화증, 파킨슨병, 근육통성 뇌병증, 다중 화학적 감수성, 치주염, 정계정맥류 및 알츠하이머병과 같은 큰 임상적 및 사회적 중요성을 갖는 100 개 초과의 질환에서 주요 무병인발생 기전, 또는 이의 결과에 관여하고, 또한 노화에 중요할 수 있다.
산화적 스트레스는 반응성 산소 종의 생성과 생물학적 시스템의 능력 사이의 불균형에 의해 야기되어 중간 시약을 복원시키고/시키거나 생성된 손상을 복구시킨다. 산화적 스트레스의 영향은 발생한 변화의 크기와 세포가 작은 장애를 극복하고 원래 상태를 회복할 수 있는지 여부에 달려 있다. 중간 정도의 산화는 세포자멸사를 유발할 수 있으며 심한 산화적 스트레스는 괴사와 심지어 세포사를 유발할 수 있다. 산화적 스트레스의 특히 파괴적인 양태 중 하나는 자유 라디칼과 과산화물을 포함하는 ROS의 생성이다. 이러한 ROS의 대부분은 정상적인 유산소 대사 조건에서 낮은 수준으로 생성되며 이로 인한 세포 손상은 지속적으로 복구된다. 그러나, 괴사에 의해 야기된 심각한 수준의 산화적 스트레스 하에서, 손상은 ATP 고갈을 초래하여, 제어된 세포자멸사에 의한 세포사를 방지하고, 다수의 세포독성 화합물을 배지 내로 방출시킴으로써 세포가 사멸되게 한다.
본 발명에서 사용되는 바와 같이, 용어 "신체 운동" 또는 "신체 활동"은 에너지 소모를 필요로 하고, 또한 신체적 적응, 예를 들어 스포츠의 하나 이상의 구성요소의 개선 또는 유지와 관련된 목적으로 수행되는 계획된, 구조화된, 반복적인 신체 활동으로 이루어진 골격근에 의해 생성된 임의의 신체 운동을 지칭한다. 이 용어는 전문적인 운동은 물론 레크리에이션 또는 여가를 위한 신체 운동을 포함한다. 또한, 일간 작업(작업, 자택 요양 및 유지, 가족의 관리 등)은 종종 지시된 신체 운동 후에 소비된 에너지 소모에 필적하는 에너지 소모를 수반한다. 따라서 이러한 의무는 본 발명에서 사용되는 "신체 활동"이라는 용어에도 포함된다. 이 용어에는 고강도 일상 잡무(물리적 마모가 심한 작업, 가정 및 가족 돌봄 등)으로 인한 심한 물리적 마모가 포함된다. 본 발명에서 언급되는 신체 운동 또는 신체 활동은 유산소성 또는 무산소성, 바람직하게는 유산소성일 수 있다.
본 발명에서 언급되는 신체 운동 또는 신체 활동은 격렬한 신체 운동, 즉 고강도 및 장기간(바람직하게는 적어도 30분, 보다 바람직하게는 적어도 60분; 또는 > 6 MET)의 격렬한 운동이다. 강도는 활동이 수행되는 속도 또는 그러한 운동이나 활동을 수행하는 데 필요한 노력의 크기를 반영한다. 상이한 형태의 신체 활동의 강도는 사람마다 다르다. 신체 활동의 강도는 각 사람이 운동하는 정도와 신체 적성에 따라 다르다. MET는 신체 활동을 표현하는 데 사용된다. MET는 그의 휴지 대사율에 대한 사람의 작업 대사율의 비 사이의 비이다(1 MET = 조용히 앉아 있는 에너지 비용 및 1 kcal/kg/h의 소비와 동등함). 이러한 상황과 비교하여, 중간 강도 활동을 수행할 때 칼로리 소비가 약 3 내지 6배(3 내지 6 MET) 초과이고 격렬한 활동을 수행할 때 6배 이상(>6 MET) 초과인 것으로 추정된다.
본 발명의 조성물은 신체 운동 전, 운동 동안 또는 운동 후에, 바람직하게는 운동 전 또는 운동 동안, 보다 바람직하게는 운동 전에 투여될 수 있다.
가장 바람직하게는, 본 발명의 조성물은 1일 1회, 바람직하게는 아침 식사 시에, 더욱 바람직하게는 6주 동안 투여된다.
또 다른 바람직한 구현예에서, 본 발명의 조성물은 예를 들어, 암, 신경퇴행성 질환, 죽상동맥경화증 및 당뇨병으로 제한되지 않는 것과 같은 산화적 스트레스와 관련된 질환 또는 임상 상태의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한 것이다.
"예방"은 특히 개체가 그에게 소인이 있을 때, 예를 들어 개체가 통상적으로 강한 신체 운동을 수행하기 때문에, 개체에서 산화적 스트레스와 관련된 분자 손상, 바람직하게는 지질 및 DNA에 대한 분자 손상을 방지하는 것을 의미한다.
용어 "치료하다" 또는 "치료"는 산화적 스트레스와 관련된 분자 손상, 바람직하게는 지질 및 DNA에 대한 분자 손상을 억제 또는 완화하는 것을 포함한다.
본 발명의 또 다른 양태는 항산화제로서의 본 발명의 조성물의 용도에 관한 것이다. 이러한 용도는 바람직하게는 비치료적 용도, 즉 화장품 용도를 지칭하며, 보다 바람직하게는 피험자의 노화를 치료 및/또는 예방하기 위한 것이다.
본 발명에서 사용되는 용어 "피험자", "개체" 또는 "유기체"는 임의의 종, 바람직하게는 포유동물, 보다 바람직하게는 인간에 속하는 임의의 동물, 바람직하게는 건강한 모든 동물을 지칭한다. 피험자의 예는 상업적 관심 동물 예컨대 가금류(암탉, 타조, 닭, 거위, 자고새 등), 토끼, 산토끼, 가축(개, 고양이 등), 양 및 염소 가축(양, 염소 등), 돼지 가축(멧돼지, 돼지 등), 말 가축(말, 조랑말 등), 소 또는 보빈(bovine) 가축(황소, 암소, 거세숫소 등), 사냥감 또는 채석장, 예컨대 사슴, 순록, 등, 및 인간을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 특정 구현예에서, 피험자는 포유동물, 바람직하게는 임의의 인종, 성별 또는 연령의 인간이다.
설명 및 청구범위 전반에 걸쳐 "포함한다"라는 단어와 그 변형은 다른 기술적 특성, 첨가제, 구성요소 또는 단계를 배제하도록 의도되지 않는다. 하기 실시예 및 도면은 예시로서 제공되며, 본 발명을 제한하도록 의도되지 않는다.
도 1. 각 군(위약 및 프로바이오틱 ), 각 테스트 및 각 테스트의 초기 및 최종 단계에 대한 혈청 말론디알데하이드 . * p<0.05 각 테스트의 초기 단계와 최종 단계 간의 비교.
도 2. 각 군(위약 및 프로바이오틱스 )에 대한 신체 운동 테스트 동안 혈청 말론디알데하이드의 증가. * p<0.05 테스트 비교.
도 3. 각 군(위약 및 프로바이오틱 ), 각 테스트 및 각 테스트의 초기 및 최종 단계에 대한 혈청 산화된 LDL. * p<0.05 각 테스트의 초기 단계와 최종 단계 간의 비교.
도 4. 각 군(위약 및 프로바이오틱스 )에 대한 신체 운동 테스트 동안 혈청 산화된 LDL의 증가. * p<0.05 테스트 비교.
도 5. 각 군(위약 및 프로바이오틱 ), 각 테스트 및 각 테스트의 초기 및 최종 단계에 대한 24-시간 소변 중 8-옥소 2'- 데옥시구아노신(pg /ml). * p<0.05 각 테스트의 초기 단계와 최종 단계 간의 비교.
도 6. 각 군(위약 및 프로바이오틱스 )에 대한 신체 운동 테스트 동안 24시간 동안 소변 중 8-옥소 2'- 데옥시구아노신(pg /ml)의 증가. * p<0.05 테스트 비교.
도 2. 각 군(위약 및 프로바이오틱스 )에 대한 신체 운동 테스트 동안 혈청 말론디알데하이드의 증가. * p<0.05 테스트 비교.
도 3. 각 군(위약 및 프로바이오틱 ), 각 테스트 및 각 테스트의 초기 및 최종 단계에 대한 혈청 산화된 LDL. * p<0.05 각 테스트의 초기 단계와 최종 단계 간의 비교.
도 4. 각 군(위약 및 프로바이오틱스 )에 대한 신체 운동 테스트 동안 혈청 산화된 LDL의 증가. * p<0.05 테스트 비교.
도 5. 각 군(위약 및 프로바이오틱 ), 각 테스트 및 각 테스트의 초기 및 최종 단계에 대한 24-시간 소변 중 8-옥소 2'- 데옥시구아노신(pg /ml). * p<0.05 각 테스트의 초기 단계와 최종 단계 간의 비교.
도 6. 각 군(위약 및 프로바이오틱스 )에 대한 신체 운동 테스트 동안 24시간 동안 소변 중 8-옥소 2'- 데옥시구아노신(pg /ml)의 증가. * p<0.05 테스트 비교.
실시예
이하, 본 발명자들이 수행한 영양 임상 테스트를 사용하여 본 발명을 보여주고, 본 발명의 조성물은 고강도 장기간 신체 운동 동안 산화적 스트레스에 의해 야기되는 분자 손상을 감소시키는 유효성을 강조한다.
실시예 1. 고강도 장기 신체 운동 동안 산화적 스트레스의 감소에 있어서 위약과 비교하여 본 발명의 조성물의 유효성을 결정할 뿐만 아니라 조성물의 내성 및 안전성을 결정하기 위한 임상 시험.
1.1. 연구 설계
무작위의 위약 대조 임상 시험은 이중 맹검 및 단심 소비 제품(실험 또는 위약)을 기반으로 하는 2개의 병렬 연구 그룹으로 수행되었으며, 이는 고강도 장기간 신체 운동에 의해 생성된 산화적 스트레스 감소에 대한 제품의 효과를 평가하기 위해 설계되었다.
선정된 피험자는 18 내지 45세의 건강한 백인 남성으로 일반 인구에서 선택되었으며 일주일에 2 내지 4회 유산소 신체 운동을 하였다. 연구에서 제외된 피험자는 임의의 만성 질환, 특히 소화관 질환의 병력이 있고 연구 전 3개월 이내에 복부 수술을 받은 적이 있는 피험자, 기관지 천식 또는 만성적 폐쇄성 폐 질환, 반응성 기도 질환 예컨대 기관지 천식, 동성 서맥, 2도 또는 3도 방실 차단, 분명한 심부전 또는 심장성 쇼크의 이력, 연구 중인 생성물의 임의의 성분에 대한 알레르기 과민증 또는 불량한 내성의 병력, 연구 전 3개월에 또 다른 임상 시험에 참여가 있는 피험자, 고혈압으로 진단 및/또는 치료를 받고 있는 피험자, 흡연자(하루에 >10 담배), 체질량 지수가 35 kg/m2(BMI>30) 초과인 피험자, 연구 동안 협력할 수 있는 그의 능력을 제한하는 약물 또는 알코올 남용 또는 다른 물질 또는 다른 인자의 병력을 갖는 피험자이다.
대조군으로서, 시험 생성물과 동일한 관능적 특성 및 동일한 시각적 양태를 갖는 위약을 선택하였다.
연구 생성물의 특성은 다음과 같다:
- 약제학적 형태: 캡슐, 시험 생성물 및 위약 모두.
- 함량: 부형제가 활성 물질의 약동학 또는 약력학을 변형시키지 않는 경우, 이들은 기술적 이유로만 첨가하였다.
- 투여 경로 : 경구
- 약용량: 1 캡슐/일.
- 용량 레지멘: 6주.
본 발명의 조성물은 다음의 혼합물로 구성되었다:
- L. 람노서스 BPL0015(CECT8361)(45%)
- L. 카세이 BPL0004(CECT9104)(45%), 및
- B. 롱검 IATA-ES1(CECT7347)(10%)
최종 생성물은 109 CFU/캡슐을 함유하였다.
1.2. 연구 프로토콜
제안된 목적를 입증하기 위해, 연구 피험자들은 고강도 장기간 신체 활동(90분)의 수행으로 구성된 산화적 스트레스 모델을 거쳤다. 이는 연구 피험자의 산화적 스트레스를 증가시켰고 피험자의 산화 상태를 개선하는 관점에서 위약과 비교하여 생성물(본 발명의 조성물)의 효능을 보여주었다. 제안된 산화 모델은 예비 테스트 및 높고 일정한 강도의 2가지 비최대 스트레스 테스트로 구성되었으며, 이후에는 테스트 1 및 테스트 2라고 한다. 각각에 대해 아래에 설명되어 있다.
- 예비 테스트: 이 테스트의 목적은 피험자(자전거 타는 사람)가 후속 신체 활동, 즉 테스트 1 및 2를 수행해야 하는 강도를 개별적으로 계산할 수 있도록 하는 것이었다. 이 테스트를 실현하는 동안, 피험자는 연구에 사용된 생성물(프로바이오틱 또는 위약)을 섭취하지 않았다. 2%의 일정한 기울기를 유지하면서, 매분 2 Km/h의 하중 증가와 함께 12 km/h의 속도를 시뮬레이션하는 시작 하중으로 자전거를 올려 놓고 전자기 저항을 갖는 자전거 롤러(Technogym Spin Trainer)에서 상기 테스트를 수행하였다. 자전거 타는 사람은 자유형을 사용하였다. 후속 신체 활동의 강도를 계산하기 위해, 피험자들은 폐활량측정(ergo-spirometric) 및 심전계 모니터링을 받았다. 따라서, 이전에, 피험자는 테스트를 진행하면서 호흡 가스 분석(호흡별, 개방 회로, 가스 분석기 브랜드 Jaeger Oxicom Pro)을 준비하였다. 이 테스트의 수행 동안 평가된 주요 변수는 절대 및 상대 산소의 최대/피크 소모(VO2 max)였고, 이는 테스트에서 검출된 산소의 최대 부피(ml/분 또는 ml/Kg x 분) 또는 그 변수가 증가되지 않은 후, 노력 강도가 증가되더라도 그 변수의 최대 값이었다. 그 후, 예비 테스트에서 생성된 산화적 스트레스를 7일간의 워시아웃(wash-out) 기간 후, 다음 테스트를 수행하였다.
- 1차 스트레스 테스트(테스트 1): 1차 테스트 후 1주일에, 연구 피험자는 90분 동안의 고강도 신체 활동으로 구성된 다음을 수행하였다. 연구 피험자는 자신의 자전거를 올려놓은 전자기 저항이 있는 자전거 롤러에 대해 일정한 강도의 스트레스 테스트를 수행하였다. 유지된 최대 부하는 예비 테스트에서 계산된 피험자의 최대 산소 소비량의 75%에 해당하는 심박수와 동일하며 2%의 일정한 기울기를 유지하였다. 이 테스트의 목적은 피험자에서 높은 산화적 스트레스를 유발하여, 시험 제품과 위약의 항산화 효과를 평가할 수 있도록 하는 것이었다. 테스트 동안, 연구 피험자는 임의의 생성물을 소비하였고 물만을 임의로 소비하였다. 피험자가 테스트 1을 수행한 후, 6-주간의 제품 소비 기간(프로바이오틱 또는 위약)이 시작되었다.
- 2차 스트레스 테스트(테스트 2): 6-주간의 제품 소비 기간 후, 연구 피험자는 테스트 1에서 수행한 것과 동일한 고강도 신체 활동으로 구성된 테스트 2를 수행하였다.
테스트 1과 2 전후에, 연구 피험자는 혈액 추출과 24-시간 소변 수집을 받았다. 혈액 샘플은 피험자가 테스트 1 및 테스트 2를 수행하기 30분 전에 및 각 테스트 30분 후에 채취하였다. 마찬가지로, 각 테스트 전후의 날에 24-시간 소변 수집을 수행하였다. 24-시간 이내에 배설된 소변의 총 부피를 측정한 후, 9 ml의 샘플을 추출하고 추가 분석이 있을 때까지 3개의 상이한 크라이오바이알에서 -80°C에서 동결하였다.
1.3. 분석된 연구 변수
모든 변수는 기준선에서 그리고 생성물의 중단 없는 소비 6주 후에 분석되었다.
1.3.1. 고강도 장기간 신체 운동으로 인한 산화적 손상의 변수.
유산소 및 무산소 신체 운동 모두 자유 라디칼 생성을 증가시킨다. 이러한 산화 화합물의 특정 수준은 신체의 면역 기능, 조직 대체 및 세포 내성, 심지어 근육 수축 및 체계적인 운동에 대한 적응에 긍정적인 영향을 미칩니다. 그러나 신체 운동은 유기체에서 자유 라디칼 생성과 항산화 방어 메커니즘 사이의 불균형을 유발할 수 있으며 지질, 단백질 및 DNA에 대한 분자 손상의 다양한 생물학적 마커를 통해 입증되는 다양한 유형의 분자 손상을 유발할 수 있다. 이 연구에서, 위약 대비 프로바이오틱의 항산화 효과, 즉 항산화 방어 메커니즘을 초과할 수 있는 고강도 장기간 신체 운동에 의해 야기된 산화 손상을 늦추는 능력을 평가하기 위해 산화적 스트레스의 공급원(테스트 1 및 테스트 2)에 피험자들을 적용하였다.
지질에 대한 산화적 손상
- 혈청 말론디알데하이드 분석. 혈청 말론디알데하이드는 MDA oxLDL ELISA(MDA(말론디알데하이드) ELISA KIT ELABSCIENCE Houston, Texas(USA))로 분석되었다. 이 분석은 수행된 각 스트레스 테스트 전후 30분 동안 수행된 혈액 추출에서 얻은 혈청으로 이루어졌다.
- 산화된 LDL 분석. 산화된 형태의 혈청 LDL을 MDA oxLDL ELISA(인간 OxLDL(산화된 저밀도 지질단백질) ELISA KIT ELABSCIENCE Houston, Texas(USA))를 사용하여 정량화하였다. 이 분석은 수행된 각 스트레스 테스트 전후 30분 동안 수행된 혈액 추출에서 얻은 혈청으로 이루어졌다.
DNA에 대한 산화적 손상
24-시간 소변에서 8-옥소 2'-데옥시구아노신의 분석. 24-시간 소변에서 8-옥소-2-데옥시구아노신을 DNA/RNA 산화적 손상 EIA 키트(80HdG(8-하이드록사이드옥시구아노신) ELISA KIT ELABSCIENCE Houston, Texas(USA))을 사용하여 분석하였다. 이 분석은 각 스트레스 테스트 전후에 수집된 24-시간 소변 샘플에서 이루어졌다.
1.3.2. 안전성 변수.
생화학적 혈액 프로파일을 분석하여 GOT, GPT, GGT, LDH 효소 값을 결정하고 빌리루빈의 간 기능을 평가하고 요소 및 크레아티닌과 같은 생체 분자의 신장 기능을 평가하였다. 적혈구, 백혈구 및 혈소판 세포를 평가하기 위해 혈구 수도 수행하였다. 혈액 샘플은 연구 동안 기준선과 종료 시점에 2회 얻었다.
유해 사례도 등록 및 평가되었다.
1.4. 통계적 분석
서술적 분석(평균 및 표준 편차)은 연구 하의 모든 변수로 이루어졌고, 이들 각각에 대한 기준선 및 그의 개발 둘 다에서 이루어졌다. 이 분석은 연구에 참여한 전체 피험자 그룹에 대해 수행되었다.
인구통계학적 변수, 병력 및 기타 임상 매개변수와 관련하여 기준선에서 인구의 동질성도 분석되었다. 정량적 변수의 경우, 두 연구 그룹 간의 t-스튜던트(t-Student)를 비교하였다. 정성적 변수는 예상 값에 의해 가능한 경우 카이-제곱 분포를 기반으로 하는 동질성 테스트에 의해 분석되고 그렇지 않은 경우 정확한 피셔(Fisher) 테스트에 의해 분석되었다.
상이한 변수의 경향에 대한 군간 차이(실험군과 대조군)를 분석하기 위해, 2개의 표적내 인자(테스트: 소비 전 및 8주의 소비 후 및 시간: 각각의 테스트 전 및 후) 및 표적간 인자(제품: 실험 제품 및 위약 제품)를 사용하여 반복 측정을 위해 분산 분석을 수행하였다. 이러한 방식으로 이러한 요인을 고려하여 분석된 각 변수에 차이가 설정되었다. 사후 분석을 위해 터키(Tukey) 또는 본페로니(Bonferroni) 테스트를 실행하였다. 등분산을 가정할 지 여부를 선택하여 이러한 유의한 효과를 비교하였다.
통계적 테스트의 세트에서 사용된 유의 수준은 0.05였다. 통계적 분석을 SPSS 21.0 소프트웨어로 수행하였다.
1.5. 결과
연구는 45명의 피험자에 의해 시작되었으며 그 중 1명은 첫 번째 테스트 전에 제외되었다. 나머지 44명의 피험자는 2개의 연구 그룹으로 무작위 배정되었다. 연구 동안, 위약군의 한 피험자는 후속 방문에 참석하지 않았기 때문에 철회되었다. 따라서 43명의 피험자가 분석되었다: 프로바이오틱스 제품을 섭취한 22명 및 위약 제품을 소비한 21명.
프로바이오틱스 제품을 소비한 군의 평균 연령은 25.3±7.2세였고, 위약군의 평균 연령은 27.1±8.4세였다.
1.5.1. 혈청 말론디알데하이드 분석.
설명적 통계는 다음 표에 제공된다:
표 1. 혈청 내 말론디알데하이드의 통계적 수준(ng/ml)(평균, 표준 오차, 평균 차이, 각 테스트 전후 수준의 차이에 대한 통계적 유의성의 P1 수준 및 위약 및 프로바이오틱에 대한 수준 증가의 차이에 대한 P2 유의 수준).
비교 분석에서 다음을 얻었다:
- 초기 상태의 변수 값 비교. 초기 단계에서 이 변수의 값을 비교할 때 유의한 차이가 없으므로, 각 테스트의 초기 단계에서 이 변수에 대해 군이 동질적이라고 말할 수 있다.
- 위약군. 첫 번째 테스트 결과 동안, 혈청 말론디알데하이드 수준이 비-유의한 증가(P<0.094)를 나타내었고, 이는 고강도 장기 신체 운동에 의해 발생된 손상에 부차적이다. 두 번째 테스트를 수행할 때, 위약 제품을 섭취한 후, 신체 운동은 테스트 1에서와 같이 이 매개변수의 수준에서 동일한 증가를 보였다(p<0.149). 따라서 위약 소비가 스트레스 테스트를 실현하는 동안 이 변수의 경향을 변경했다고 단언할 수 없다(도 1).
- 실험군. 첫 번째 테스트 동안 혈청 말론디알데하이드 수준이 유의하게 증가하였다(P<0.001). 두 번째 테스트를 수행할 때, 프로바이오틱 제품을 섭취한 후, 신체 운동은 테스트 1보다 이 매개변수의 증가가 훨씬 낮았다(p<0.623). 테스트 1에서 이 매개변수의 변화를 테스트 2에서 얻은 것과 비교할 때, 유의한 차이가 관찰되었고(p<0.005), 즉, 두 번째 테스트에서, 프로바이오틱 제품을 소비한 대상자는 첫 번째 테스트 동안보다 말론디알데하이드의 더 낮은 증가를 나타내었다(도 1). 따라서, 프로바이오틱 제품의 소비가 스트레스 테스트 동안 이 변수의 경향을 변화시켰다고 말할 수 있다.
두 그룹의 경향을 비교해보면(도 2), 유의한 차이(p=0.047)가 관찰되었고, 즉, 두 제품의 경향이 다르다고 말할 수 있으므로, 프로바이오틱 제품의 6-주 섭취가 위약에 비해 상기 변수에 대해 유의한 개선을 생성한다고 결론지을 수 있다.
1.5.2. - 산화된 LDL 분석.
설명적 통계는 다음 표에 제공된다:
표 2. 혈청 내 산화된 LDL의 통계적 수준(ng/ml)(평균, 표준 오차, 평균 차이, 각 테스트 전후 수준의 차이에 대한 통계적 유의성의 P1 수준 및 위약 및 프로바이오틱에 대한 수준 증가의 차이에 대한 P2 유의 수준).
비교 분석에서 다음을 얻었다:
- 초기 상태의 변수 값 비교. 초기 단계에서 이 변수의 값을 비교할 때 유의한 차이가 관찰되지 않았으므로, 각 테스트의 초기 단계에서 이 변수에 대해 군이 동질적이라고 말할 수 있다.
- 위약군. 첫 번째 테스트 동안, 고강도의 장기간 신체 운동에 의해 야기된 손상에 따른 혈청 산화 LDL 수치의 유의한 증가(P<0.001)가 관찰되었다. 두 번째 테스트를 수행할 때 위약 제품을 섭취한 후, 신체 운동은 테스트 1에서와 같이 이 매개변수의 수준에서 동일한 증가를 보였다(p<0.001)(도 3). 따라서 위약 소비가 스트레스 테스트 동안 이 변수의 경향을 변화시켰다고 말할 수는 없다.
- 실험군. 혈청 산화 LDL 수치의 유의한 증가(P<0.001)가 첫 번째 테스트 동안 관찰되었다. 두 번째 테스트를 수행할 때, 프로바이오틱 제품을 섭취한 후, 신체 운동은 테스트 1보다 이 매개변수의 증가가 훨씬 낮았다(p<0.467)(도 3). 테스트 1에서의 이러한 파라미터의 변화와 테스트 2에서 수득된 파라미터의 변화의 비교는 유의한 차이를 나타내었으며(p<0.042), 즉, 두 번째 테스트에서, 프로바이오틱 제품을 소비한 피험자는 첫 번째 테스트 동안보다 산화된 LDL의 더 낮은 증가를 나타내었다. 따라서, 프로바이오틱 제품의 소비가 신체 테스트 동안 이 변수의 경향을 변화시켰다고 말할 수 있다.
두 그룹의 경향을 비교해 보면(도 4), 유의한 차이(p=0.05)가 관찰되었고, 즉, 두 제품의 경향이 다르다고 말할 수 있으므로, 프로바이오틱 제품의 6-주 섭취가 위약에 비해 상기 변수에 대해 유의한 개선을 생성한다고 결론지을 수 있다.
1.5.3. 24-시간 소변에서 8-옥소 2'-데옥시구아노신의 분석.
설명적 통계는 다음 표에 제공된다:
표 3. 24-시간 소변 내 8-옥소 2'-데옥시구아노신의 통계적 수준(pg/ml)(평균, 표준 오차, 평균 차이, 각 테스트 전후 수준의 차이에 대한 통계적 유의성의 P1 수준 및 위약 및 프로바이오틱에 대한 수준 증가의 차이에 대한 P2 유의 수준).
비교 분석에서 다음을 얻었다:
- 초기 상태의 변수 값 비교. 초기 단계에서 이 변수의 값을 비교할 때 유의한 차이가 관찰되지 않았으므로, 각 테스트의 초기 단계에서 이 변수에 대해 군이 동질적이라고 말할 수 있다.
- 위약군. 첫 번째 테스트 동안, 24-시간 소변에서 8-옥소 2'-데옥시구아노신 수준의의 유의한 증가(p<0.001)가 고강도 장기간 신체 운동에 의해 야기된 손상에 이차적으로 관찰되었다. 두 번째 테스트를 수행할 때 위약 제품을 섭취한 후, 신체 운동은 테스트 1에서와 같이 이 매개변수의 수준에서 동일한 증가를 보였다(p<0.001)(도 5). 따라서 위약 소비가 스트레스 테스트 동안 이 변수의 경향을 변화시켰다고 말할 수는 없다.
- 실험군. 첫 번째 테스트 동안 24-시간 소변 8-옥소 2'-데옥시구아노신 수준의 상당한 증가(15.7 pg/ml; p<0.001)가 관찰되었다. 두 번째 테스트 수행 시, 프로바이오틱 제품 섭취 후, 신체 운동은 테스트 1보다 이 매개변수의 증가가 훨씬 낮았지만 유의미하였다(4.8 pg/ml; p<0.007)(도 5). 테스트 1에서의 이러한 파라미터의 변화와 테스트 2에서 수득된 파라미터의 변화의 비교는 유의한 차이를 나타내었으며(p<0.001), 즉, 두 번째 테스트에서, 프로바이오틱 제품을 소비한 피험자는 제1 테스트 동안보다 24-시간 소변 8-옥소 2'-데옥시구아노신 수준이 더 낮게 증가하였다(도 5). 따라서, 프로바이오틱 제품의 소비가 스트레스 테스트 동안 이 변수의 경향을 변화시켰다고 말할 수 있다.
두 그룹의 경향을 비교해보면(도 6), 유의한 차이(p=0.001)가 관찰되었고, 즉, 두 제품의 경향이 다르다고 말할 수 있으므로, 프로바이오틱 제품의 6-주 섭취가 위약에 비해 상기 변수에 대해 유의한 개선을 생성한다고 결론지을 수 있다.
결론적으로, 본 발명의 프로바이오틱 제품을 6주간 섭취하면 고강도의 장기간 신체 운동에 의해 생성되는 지질 및 DNA에 대한 산화적 손상을 감소시켰다.
고강도 장기간 신체 운동은 지질, 단백질 및 DNA에 산화적 손상을 일으킨다. 이는 상이한 대사산물을 분석함으로써 입증될 수 있다: 지질에 대한 산화적 손상은 혈청 말론디알데하이드의 증가 및 혈청 산화된 LDL-콜레스테롤의 증가를 야기하고, DNA에 대한 산화성 손상은 8-옥소 2'-데옥시구아노신의 소변 수준의 증가를 야기한다. 프로바이오틱 섭취는 24-시간 소변에서 혈청 말론디알데하이드, 혈청 산화된 콜-LDL 및 8-옥소 2'-데옥시구아노신의 증가를 감소시켰다. 다시 말해서, 결과는 프로바이오틱스 섭취 후 고강도 장기간 신체 운동에 의해 야기된 지질 및 DNA에 대한 산화적 손상이 감소한다는 것을 입증하고; 이 운동은 이전에 지질과 DNA에 산화적 손상을 일으키는 것으로 밝혀졌다.
1.5.4. 안전성 변수.
본 발명의 프로바이오틱 섭취와 관련된 유해 사례는 임의의 연구 피험자에서 관찰되지 않았다. 평가된 피험자의 혈구 수, 간 또는 신장 기능에 변화가 발견되지 않았다. 따라서, 본 발명의 조성물의 섭취는 안전하다.
결론적으로, 본 발명의 프로바이오틱을 6주 동안 매일 소비하였다:
- 고강도 장기간 신체 운동으로 생성되는 지질 및 DNA의 산화적 손상 감소.
- 피험자의 항산화 상태의 개선.
- 임의의 연구 피험자에서 섭취와 관련된 유해 사례가 관찰되지 않았으며, 평가된 피험자에서 간 또는 신장 기능의 변화가 없어, 안전한 것으로 결론지을 수 있다.
Claims (13)
- 약제학적으로 허용 가능한 하나 이상의 비히클 및/또는 부형제와 함께 및/또는 식품 첨가물로서 박테리아 락토바실러스 람노서스(Lactobacillus rhamnosus), 락토바실러스 카세이(Lactobacillus casei) 및 비피도박테리움 롱검(Bifidobacterium longum)으로 구성된, 조성물.
- 제1항에 있어서, L. 람노서스는 스페인 생물자원센터(Spanish Type Culture Collection)에 기탁 번호 CECT8361로 기탁된 균주 BPL0015이고, L. 카세이는 스페인 생물자원센터에 기탁 번호 CECT9104로 기탁된 균주 BPL0004이고, 그리고 B. 롱검은 스페인 생물자원센터에 기탁 번호 CECT7347로 기탁된 균주 IATA-ES1인, 조성물.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 조성물에 포함된 박테리아의 총 농도와 비교하여, L. 람노서스는 45%의 농도이고, L. 카세이는 45%의 농도이고, 그리고 B. 롱검은 10%의 농도인, 조성물.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물 중 박테리아의 총량은 109 CFU인, 조성물.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 약제학적 또는 식품 조성물인, 조성물.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 경구 투여용으로 제형화된, 조성물.
- 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 고체 형태로 제공되는, 조성물.
- 제7항에 있어서, 캡슐 형태로 제공되는, 조성물.
- 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 의약품으로 사용하기 위한 것인, 조성물.
- 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 피험자에서 산화적 스트레스의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한 것인, 조성물.
- 제10항에 있어서, 산화적 스트레스는 신체 활동에 의해 야기되는 것인, 조성물.
- 제9항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 1일 1회 투여되는 것인, 조성물.
- 제9항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 6주 동안 투여되는 것인, 조성물.
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