CN115273077A - 细胞模型构建方法、计算机设备及存储介质 - Google Patents

细胞模型构建方法、计算机设备及存储介质 Download PDF

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Abstract

本申请涉及一种细胞模型构建方法、计算机设备及存储介质，所述方法包括：获取细胞不同时间节点的生长曲线和形态特征数据，并根据细胞形态特征数据确定细胞分化程度；根据细胞不同时间节点的生长曲线、形态特征数据以及细胞分化程度与收集的细胞物理和生化特征数据构建细胞培养特征参数数据库；利用三维建模技术构建包括培养容器、培养基质、培养条件参数的虚拟培养环境，并基于所述细胞培养特征参数数据库，生成虚拟靶细胞并添加至虚拟培养环境中，以利用渲染引擎生成逐帧的细胞信息和培养环境信息，并根据逐帧的细胞信息和培养环境信息构建仿真细胞培养系统下的细胞模型，能够快速有效、并且可重复地获得细胞培养过程中的细胞特征参数。

Description

细胞模型构建方法、计算机设备及存储介质
本申请是申请日为2021年12月9日，申请号为202111501192.0，发明创造名称为细胞共培养模型及细胞模型构建方法、计算机设备及存储介质的申请的分案申请。
技术领域
本申请涉及深度学习技术领域，尤其涉及一种细胞模型构建方法、计算机设备及存储介质。
背景技术
临床生物实验中的细胞共培养一直是个难题，存在着很多局限性。以间充质干细胞与其他细胞进行共培养为例，间充质干细胞是一种多能干细胞，它具有干细胞的所有共性，即自我更新和多向分化能力。在临床应用也最多，来源最多的为骨髓间充质干细胞BMSC，既往也被称为骨髓基质成纤维细胞，是一类起源于中胚层的成体干细胞，具有自我更新及多向分化潜能，可分化为多种间质组织，如骨骼、软骨、脂肪、骨髓造血组织等。间充质干细胞临床应用于解决多种血液系统疾病，心血管疾病，肝硬化，神经系统疾病，膝关节半月板部分切除损伤修复，自身免疫性疾病等方面取得了重大突破，在神经系统修复方面具有长远的发展前景。
由于间充质干细胞在体内发挥作用的具体机制尚未完全清楚，近年来多项研究发现间充质干细胞与其它细胞共培养存在多种机制效应。现有技术中，已发现间充质干细胞与自然杀伤细胞共培养能够增强七对树突状细胞的杀伤活性，还发现了间充质干细胞与中性粒细胞共培养能够延长中性粒细胞寿命并维持其生物学活性等等。现有研究往往着重强调间充质干细胞对目标细胞的共培养效应，但对于间充质干细胞共培养特征参数的了解较少，并且在间充质干细胞与目标细胞共培养过程中，难以控制共培养条件参数，同时共培养结束后不同细胞的快速分离和后续分析方法也是亟待解决的问题。
现有的多细胞共培养方法主要包括直接接触共培养和间接接触共培养两种方式。直接接触共培养，是把两种或两种以上细胞放在同一培养体系中，使之直接接触，此方法适用于体内邻近的组织细胞。由于这些细胞在体内可通过通讯连接、封闭连接和锚定连接等方式传递所产生的细胞因子，因而通过直接接触式培养可保留这些连接信息，使培养的细胞更接近体内自然状态。但其缺点是，共培养结束后，两种细胞很难分离，只能通过将其中一种细胞进行荧光标记后通过流式分选分离，或者将其中一种细胞进行免疫磁珠标记后通过磁场分离获得，这种分离方法非常繁琐而且价格昂贵。与此同时，难以用一般方法将两种形态相同的细胞进行区分，不利用后续的实验研究。而间接接触共培养，是将两种细胞分别培养，通过培养基分别进行接触，两种细胞不直接接触，而细胞因子可以交流。其优点是突出条件细胞对目的细胞的作用，较容易实现两种细胞的分离，然而这种方法严格上并非同时进行培养，并且一般只能进行两种细胞的共培养，而无法进行更多种细胞共培养，由于两种细胞间没有发生接触，并未显示出基质细胞对实质细胞具有显著的支持功能。
目前，已有多种多细胞共培养模型被提出，现有技术中已提出一种包括若干个相互连接的培养孔、活塞、聚碳酸酯隔膜的六孔细胞共培养培养板，包括若干个相互连接的培养孔，相邻的培养孔之间设有通孔，通孔可由活塞密封，活塞上设有手柄方便装卸，使用时根据实验需求，可卸下1个或多个活塞，使培养孔之间互通，达到培养液互通，缺点是一次性的，混合之后细胞统一无法分离。
快速有效地细胞行为观察也是共培养过程中的一种亟待解决的技术问题。目前，对细胞进行长时间连续观察的方法主要包括显微镜目视检查，其缺陷是时间长，只能观察特定时间点的状态；通过代谢产物间接观察，用一种特定化学物质MTT加入细胞中，通过检测MTT间接获取细胞状态，缺点是会干扰细胞的正常生长，另外对扩增过程实时检测不敏感；以及利用实时传感器观察，包括电阻传感器和热传感器，缺点是可能会损伤细胞，同时误差较大，容易受到细胞电化学过程的影响。但是，细胞的状态观察往往是一过性的，实验过程中往往会错过最佳观察时间。
另外，实际多细胞培养过程中需要通过移动培养皿的方式来观察或获取培养皿中细胞的生长状态和形态规律，然而，频繁地改变培养皿的状态将可能影响培养皿内细胞的存活和发育。此外，目前，区分不同细胞的主要方式是使用形态学方法检测，或者用双标免疫组化技术或原位杂交技术，或用不同的荧光标记，上述方法均涉及对细胞的直接操作，都可能会影响细胞的自然生长，不利于观察细胞实际生长规律。
现有技术对于细胞培养过程中的快速观察已经有不少的研究，但仍然无法系统全面的提供细胞共培养过程中不同细胞的实时特征参数，也无法实现细胞共培养生长状态的预测和评估。
近年来，随着虚拟现实、生物医学、高性能计算以及人工智能等技术的快速发展，如何利用信息技术赋能人体生命功能与疾病治疗，实现更加深入的定性定量的研究与预测，已经成为21世纪的一项重大科学技术问题。人体虚拟孪生旨在构建具有逼真几何形态和行为，并且能够支持医学和健康应用的活体人体数字模型，并以此作为人工智能、虚拟现实、大数据、5G网络、生物医学、现在诊疗技术高度交叉融合汇聚平台，为医疗诊断及研究提供重要的信息支撑手段。对人体虚拟孪生而言，人体各种尺度单元的生理生化模型构建是核心，其中就包括人体微观尺度下的行为建模描述。
发明内容
为了解决上述技术问题或者至少部分地解决上述技术问题，本申请提供了一种细胞模型构建方法、计算机设备及存储介质。
第一方面，本申请提供了一种细胞共培养模型构建方法，包括以下步骤：
实时采集预设细胞接种密度和细胞接种比例下细胞共培养过程中的细胞图像，提取细胞图像中每个细胞不同时间节点下的细胞特征参数，并对细胞图像中细胞的类别和数量进行标记；
以共培养细胞接种密度、细胞接种比例、培养细胞类别和细胞共培养时间节点为输入，以每种细胞的细胞特征参数为输出训练神经网络，得到细胞共培养模型。
优选地，在所述实时采集预设细胞接种密度和预设细胞接种比例下细胞共培养过程中的细胞图像之前，所述方法还包括：
按照相同共培养条件，根据预设细胞接种密度和细胞接种比例对不同种类的细胞进行细胞共培养，用于下一步采集细胞共培养过程中的细胞图像。
优选地，所述实时采集预设细胞接种密度和细胞接种比例下细胞共培养过程中的细胞图像，提取细胞图像中每个细胞不同时间节点下的细胞特征参数，包括：
利用多个显微镜头实时采集预设细胞接种密度和预设细胞接种比例下细胞共培养过程中的细胞图像，并将采集的细胞图像发送至投影装置；
利用投影装置将同一采集时间节点的全部细胞图像去重汇总，将接收的细胞图像处理为三维细胞图像进行显示；
利用多个视觉捕捉装置对显示的不同采集时间节点下的三维细胞图像分别提取细胞特征参数。
优选地，所述以共培养细胞接种密度、细胞接种比例、培养细胞类别和细胞共培养时间节点为输入，以每种细胞的细胞特征参数为输出训练神经网络，得到细胞共培养模型，包括：
汇总预设共培养细胞接种密度和细胞接种比例下，每个细胞的种类以及在各细胞共培养时间节点下的细胞特征，得到各细胞共培养时间节点下的细胞特征数据集；
将各细胞共培养时间节点下的细胞特征数据集随机分为细胞特征训练集和细胞特征测试集两部分；
将细胞特征训练集中的共培养细胞接种密度、细胞接种比例、培养细胞类别和细胞共培养时间节点作为输入，每种细胞的细胞特征参数作为输出训练神经网络，得到初始细胞共培养模型；
将细胞特征测试集中的共培养细胞接种密度、细胞接种比例、培养细胞类别和细胞共培养时间节点作为输入，每种细胞的细胞特征参数作为输出测试初始细胞共培养模型，用于调整初始细胞共培养模型的权重值，得到预测准确率大于预设阈值的细胞共培养模型。
优选地，所述将细胞特征测试集中的共培养细胞接种密度、细胞接种比例、培养细胞类别和细胞共培养时间节点作为输入，每种细胞的细胞特征参数作为输出测试初始细胞共培养模型通过动态时间节点规整算法实现。
优选地，所述细胞特征参数包括细胞膜形态、细胞核形态、细胞相对共培养皿中心点的坐标、细胞大小、细胞面积、细胞平均生长速度和细胞表面标志物及代谢产物的数量中的至少一种，其中，所述细胞表面标志物及代谢产物的数量通过细胞上标记有不同荧光物质或同位素物质的细胞图像中计算得到。
第二方面，本申请提供了一种细胞模型构建方法，包括以下步骤：
获取细胞不同时间节点的生长曲线和形态特征数据，并根据细胞形态特征数据确定细胞分化程度；
根据细胞不同时间节点的生长曲线、形态特征数据以及细胞分化程度与收集的细胞物理和生化特征数据构建细胞培养特征参数数据库；
利用三维建模技术构建包括培养容器、培养基质、培养条件参数的虚拟培养环境，并基于所述细胞培养特征参数数据库，利用运动规划技术生成虚拟靶细胞并添加至虚拟培养环境中，以利用渲染引擎生成逐帧的细胞信息和培养环境信息，并根据逐帧的细胞信息和培养环境信息构建仿真细胞培养系统下的细胞模型。
优选地，当所述虚拟培养环境为共培养虚拟环境时，所述细胞不同时间节点的生长曲线和形态特征数据基于预先构建好的细胞共培养模型获取。
第三方面，本申请提供了一种计算机设备，包括处理器、通信接口、存储器和通信总线，其中，处理器，通信接口，存储器通过通信总线完成相互间的通信；
存储器，用于存放计算机程序；
处理器，用于执行存储器上所存放的程序时，实现上述的细胞共培养模型构建方法或上述的细胞模型构建方法的步骤。
第四方面，本申请提供了一种计算机可读存储介质，其上存储有计算机程序，所述计算机程序被处理器执行时实现上述的细胞共培养模型构建方法或上述的细胞模型构建方法的步骤。
本申请实施例提供的上述技术方案与现有技术相比具有如下优点：
本申请实施例提供的方法，实时采集预设细胞接种密度和细胞接种比例下细胞共培养过程中的细胞图像，提取细胞图像中每个细胞不同时间节点下的细胞特征参数，并对细胞图像中细胞的类别和数量进行标记；以共培养细胞接种密度、细胞接种比例、培养细胞类别和细胞共培养时间节点为输入，以每种细胞的细胞特征参数为输出训练神经网络，得到细胞共培养模型，能够对细胞培养的过程进行实时观察，能够快速有效、并且可重复地获得细胞共培养过程中的细胞特征参数，对于研究细胞功能状态，特别是细胞与其它细胞共培养时，细胞间的相互作用十分重要。
附图说明
此处的附图被并入说明书中并构成本说明书的一部分，示出了符合本发明的实施例，并与说明书一起用于解释本发明的原理。
为了更清楚地说明本发明实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，对于本领域普通技术人员而言，在不付出创造性劳动性的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。
图1为本申请实施例提供的一种细胞共培养模型构建方法的流程示意图；
图2为本申请实施例的间充质干细胞单独培养第4天时显微镜示意图；
图3为本申请另一实施例提供的一种细胞共培养模型构建方法的流程示意图；
图4为本申请实施例步骤S1的具体流程示意图；
图5为本申请实施例中细胞培养及捕捉图像用于建模的装置示意图；
图6为本申请实施例步骤S2的具体流程示意图；
图7为本申请实施例提供的一种细胞模型构建方法的流程示意图；
图8为以虚拟培养环境为共培养虚拟环境且共培养细胞包括两种细胞为例的细胞共培养模型构建以及细胞状态信息获取方法的流程示意图；
图9是本发明实施例提供的一种细胞共培养模型构建以及细胞状态信息获取装置结构示意图；
图10是本发明实施例提供的一种计算机设备结构示意图。
具体实施方式
为使本申请实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将结合本申请实施例中的附图，对本申请实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例是本申请的一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本申请中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动的前提下所获得的所有其他实施例，都属于本申请保护的范围。
图1为本申请实施例提供的一种细胞共培养模型构建方法的流程示意图。如图1所示，本申请的细胞共培养模型构建方法，包括以下步骤：
S1，实时采集预设细胞接种密度和细胞接种比例下细胞共培养过程中的细胞图像，提取细胞图像中每个细胞不同时间节点下的细胞特征参数，并对细胞图像中细胞的类别和数量进行标记；
在实际应用中，所述细胞特征参数包括细胞膜形态、细胞核形态、细胞相对共培养皿中心点的坐标、细胞大小、细胞面积、细胞平均生长速度和细胞表面标志物及代谢产物的数量中的至少一种，其中，所述细胞表面标志物及代谢产物的数量通过细胞上标记有不同荧光物质或同位素物质的细胞图像中计算得到。
在一实施例中，共培养细胞分别为脐带间充质干细胞和为脑肿瘤干细胞，以无生长因子的SFM培养基重悬制备成浓度为106个/ml的单细胞悬液备用。其余操作同实施例1，同时在培养的第2、4、6、8、10天分别取部分共培养细胞，以流式细胞仪测定CD133(脑肿瘤干细胞标志物)和CD29(间充质干细胞标志物)的表达情况，其中，间充质干细胞单独培养第4天时显微镜示意图如图2所示。
上述步骤中，靶细胞除了脑肿瘤干细胞，还可以是其它类型的干细胞，如表皮干细胞、造血干细胞或者脂肪干细胞等，也可以是常规的分化细胞，如成纤维细胞，上皮细胞等。
上述细胞共培养中，靶细胞的加入量可以根据需要进行调整，如间充质干细胞：靶细胞的比例可以是1：5-5：1。
用于采集细胞图像的细胞捕捉摄像头可以是普通光学摄像头或荧光成像摄像头或电子显微成像摄像头，上述两种细胞可以通过不同荧光物质进行标记或者通过同位素物质进行标记，上述细胞捕捉摄像头通过移动和旋转捕捉不同角度下的细胞图像，并对细胞图像进行分析处理得到细胞形态结构用于显示或存储。
S2，以共培养细胞接种密度、细胞接种比例、培养细胞类别和细胞共培养时间节点为输入，以每种细胞的细胞特征参数为输出训练神经网络，得到细胞共培养模型。
图3为本申请另一实施例提供的一种细胞共培养模型构建方法的流程示意图。如图3所示，本申请的细胞共培养模型构建方法，除了步骤S1和S2，还包括以下步骤：
S31，按照相同共培养条件，根据预设细胞接种密度和细胞接种比例对不同种类的细胞进行细胞共培养，用于下一步采集细胞共培养过程中的细胞图像。
在实际应用中，以骨髓间充质干细胞与神经干细胞的共培养为例，按照相同共培养条件，根据预设细胞接种密度和细胞接种比例对不同种类的细胞进行细胞共培养，包括以下步骤：
第一步，骨髓间充质干细胞BMSCs的复苏和传代：取出冻存间充质干细胞，用10mlL-DMEM完全培养基重悬后，接种于10mm细胞培养皿上，置于5％CO2，37℃恒温培养箱中培养。隔天换液，无菌PBS溶液清洗3次，此后每隔2-3天换液，镜下观察细胞生长形态呈梭形或扁平形。细胞汇合度达75％-85％进行传代；
第二步，神经干细胞的复苏和传代：取冻存神经干细胞短暂离心去上清，加入2ml无血清神经干细胞完全培养基重悬调整细胞密度为105个/ml接种于T25细胞培养瓶，放入恒温培养箱中培养，每隔3天换液，待细胞汇合度达75％-85％进行传代；
第三步，直接共培养：将第3代间充质干细胞分别以(2×105/ml、4×105/ml、6×105/ml、8×105/ml以及10×105/ml)的密度均匀接种于10cm透明无菌培养皿(1)中，再接种处于对数生长期的第2代神经干细胞(接种比例分别为5:1，2:1，1:1，1:2，1:5)，以后每隔3天换液，共培养10天，每组密度和接种比例做5个重复共培养皿。
图4为本申请实施例步骤S1的具体流程示意图。如图4所示，所述实时采集预设细胞接种密度和细胞接种比例下细胞共培养过程中的细胞图像，提取细胞图像中每个细胞不同时间节点下的细胞特征参数，包括：
S41，利用多个显微镜头实时采集预设细胞接种密度和预设细胞接种比例下细胞共培养过程中的细胞图像，并将采集的细胞图像发送至投影装置；
S42，利用投影装置将同一采集时间节点的全部细胞图像去重汇总，将接收的细胞图像处理为三维细胞图像进行显示；
S43，利用多个视觉捕捉装置对显示的不同采集时间节点下的三维细胞图像分别提取细胞特征参数。
参见图5，细胞培养及捕捉图像用于建模的装置(5)展示了多个显微镜、投影装置和多个视觉捕捉装置之间的连接关系，进一步地，利用如图5所示的装置观察共培养的细胞并对细胞图像进行捕捉：
观察：从第0天开始，打开37℃恒温培养箱的开口(6)将共培养皿(1)放在放置平台(2)上，有个自动吸附培养皿的装置(7)将培养皿吸附在固定位置，共培养皿中培养有细胞A(a)和细胞B(b)，调整平台的多个显微镜头(3)对焦，显微镜物镜安置在可调节移动的平板(4)上，平板内置的显微镜(3)目镜与投影装置(8)连接，对多个显微镜观察到的影像进行实时整合，在投影装置中投影出来；
图像捕捉：投影装置将同一时间点的全部细胞图像去重汇总，由多个显微镜头进行记录获取的细胞图像重编程为实际共培养皿中的放大三维细胞图像，投影装置正前方中心对称放置有多个视觉捕捉摄像头(10a,10b,10c,10d,10e)的装置(9)对三维细胞图像进行实时采集，分别提取细胞图像中的特征参数，所述特征参数包括细胞膜，细胞核，细胞相对共培养皿中心点坐标，细胞大小和面积，细胞平均生长速度等，并对全部间充质干细胞和神经干细胞分别进行数字标记，以连续数字A1-An表示间充质干细胞，B1-Bn表示神经干细胞，每隔1小时记录并存储两种细胞的特征参数将通过传感器录入计算机(11)，共获得240次细胞特征参数，建立机器识别信息化数据集合。
图6为本申请实施例步骤S2的具体流程示意图。如图6所示，所述以共培养细胞接种密度、细胞接种比例、培养细胞类别和细胞共培养时间节点为输入，以每种细胞的细胞特征参数为输出训练神经网络，得到细胞共培养模型，包括：
S61，汇总预设共培养细胞接种密度和细胞接种比例下，每个细胞的种类以及在各细胞共培养时间节点下的细胞特征，得到各细胞共培养时间节点下的细胞特征数据集；
S62，将各细胞共培养时间节点下的细胞特征数据集随机分为细胞特征训练集和细胞特征测试集两部分；
S63，将细胞特征训练集中的共培养细胞接种密度、细胞接种比例、培养细胞类别和细胞共培养时间节点作为输入，每种细胞的细胞特征参数作为输出训练神经网络，得到初始细胞共培养模型；
S64，将细胞特征测试集中的共培养细胞接种密度、细胞接种比例、培养细胞类别和细胞共培养时间节点作为输入，每种细胞的细胞特征参数作为输出测试初始细胞共培养模型，用于调整初始细胞共培养模型的权重值，得到预测准确率大于预设阈值的细胞共培养模型。在实际应用中，所述将细胞特征测试集中的共培养细胞接种密度、细胞接种比例、培养细胞类别和细胞共培养时间节点作为输入，每种细胞的细胞特征参数作为输出测试初始细胞共培养模型通过动态时间节点规整算法实现。
在一实施例中，利用训练集进行机器学习训练，输入共培养细胞类别、细胞接种密度、细胞接种比例和细胞共培养时间，输出特征参数为细胞大小、细胞图像、细胞位置、细胞生长曲线等，通过机器学习建立间充质干细胞-神经干细胞共培养模型。对于每一种特征参数，模型输出值与实际值的误差＜5％表示模型预测准确，以DTW法(Dynamic TimeWarpping，动态时间节点规整算法)评估模型有效。
下面以共培养细胞分别为脐带间充质干细胞和脑肿瘤干细胞为例说明细胞共培养模型构建方法。
首先，我们在预设系统中记录取名，例如实验1。
接着，完成初始记录包括：输入两种细胞名称(例如脐带间充质干细胞和为脑肿瘤干细胞)、选择培养基类型(含有生长因子的SFM培养基)、选择加入共培养间充质干细胞的接种密度(分别按照2×105/ml、4×105/ml、6×105/ml、8×105/ml、10×105/ml的接种量加入培养皿)、靶细胞的比例(即脑肿瘤干细胞与间充质干细胞的接种数量比例＝1:5、1:3、1:1、3:1或者5:1)，连续培养。
之后，进行培养过程中的数据采集。
其中，在数据采集之前，通过以下步骤从多种培养参数中识别出与目的细胞发育预后相关的特征。
第一步：采用了基于lasso回归和Cox比例风险回归相结合的策略。一方面，所有的共培养参数都被组合在一起，其中15项被识别为使用单变量Cox比例风险模型对细胞发育的大小具有显著独立影响的因素，分别为：细胞培养时间、细胞类型、培养基类型(细胞类型和培养基类型均为分类变量，根据已知的细胞和培养基种类分别编码为1，2，3……N)、培养基体积(单位ml)、培养基pH值、培养箱实时温度、培养箱CO2浓度百分比、细胞密度(单位体积细胞数量，单位“个/ml”)、平均细胞间距、细胞存活率(取样检测每100个细胞中活细胞的百分比例)、细胞生长速度(单位时间1小时内细胞增加的个数)、细胞平均直径(平均值，不规则细胞使用(长径+短径)/2计算)、细胞中心点坐标(xi，yi，为细胞中心点相对培养装置中心点的位置)、细胞膜厚度、细胞核占比(细胞核直径/细胞平均直径，不规则细胞使用细胞核体积/平均体积)、细胞标志物的表达含量(不同细胞的标志物不同，例如Oct-4是胚胎干细胞的标志物，CD34是造血干细胞的标志物，CD133是神经干细胞的标志物等)。
采用lasso回归模型来排除贡献较小的变量。最终保留了9个变量，分别为：细胞类型、培养基类型(均为分类变量，根据已知的细胞和培养基种类分别编码为1，2，……N)、培养基体积、培养基pH值、培养箱实时温度、培养箱CO2浓度百分比、细胞密度(单位体积细胞数量)、平均细胞间距、细胞存活率(取样检测的每100个细胞中活细胞的比例)。
例如，
Figure BDA0003791475510000091
其中，(xi，xj，yi，yj)分别是观察细胞相对培养装置中心点的坐标，N为待观察细胞总数，D为细胞平均直径。
第二步，建立多元Cox比例风险回归模型。将收集到的细胞样本数据随机分为训练和独立测试集。三分之一的样本(n＝156)轮流作为独立的测试集，另外三分之二用作训练集，从而构建了两对样本集。经过训练的多元Cox比例风险回归模型的性能令人满意，平均一致性指数(C指数)等于0.836。接下来，根据已建立的多元Cox比例风险回归模型计算每个样本的风险评分，这对细胞生长发育状态具有很大的判别力。训练集在共培养的第2天，4天，6天，8天和10天细胞大小预测的平均AUC值分别达到0.861、0.859、0.867、0.871和0.918。关于测试集的预测，性能表现略有下降，第2天，4天，6天，8天和10天细胞大小预测的平均AUC值分别为0.786、0.796、0.756、0.761和0.767。Cox比例风险回归模型整合细胞种类等加工相关预后模型建立综合列线图。通过RMS曲线、时间依赖性ROC分析、校准曲线和决策曲线分析(DCA)来评价综合列线图的性能，以及内外验证集(HMU和GEO)验证该预测能力，结果表明该综合列线图具有可靠性和稳定性。
第三步：利用现有的软件(例如MATLAB 7.0)的神经网络工具箱构建训练组的BP神经网络模型，用测试集加以验证，并与第一步的COX比例风险回归模型进行结合，例如，COX比例风险回归模型对测试集中第2天，4天，6天，8天和10天细胞大小预测的平均AUC值预测的平均AUC值不小于预设AUC值，且神经网络模型对测试集预测的准确率不小于预设阈值，以综合确定BP神经网络模型的预测准确性。BP(back propagation)神经网络是一种按照误差逆向传播算法训练的多层前馈神经网络，是应用最广泛的神经网络模型之一。
其中，神经网络模型包括但不限于以下三种：
第一种，以细胞的特征大小作为输出参数训练神经网络，输入值为细胞名称、培养基名称、共培养细胞加入接种密度及比例、培养天数；
第二种，以细胞的繁殖数量作为输出参数训练神经网络，输入值为细胞名称、培养基名称、共培养细胞加入接种密度及比例、培养天数；
第三种，以细胞的生长曲线作为输出参数训练神经网络，输入值为细胞名称、培养基名称、共培养细胞加入接种密度及比例、培养天数。
本发明实施例的细胞共培养模型的构建可为多组学特征提供准确的细胞生长发育状态预测，以提高临床工作人员的实验效率。本发明实施例通过完成对细胞共培养的实时观察，更加详尽的记录了细胞共培养的过程，为未来细胞研究提供了更好的数据获取基础。
本发明实施例通过对细胞共培养的实时观察所获得的大量研究数据进行机器学习，为获取细胞培养中的特征数据提供了良好的数据分析基础。
本发明实施例将时间变量与细胞特征参数进行关联，可对不同时间节点共培养过程中的细胞状态进行分析，利于观察细胞培养过程中的不同时间段的差异，并进行总结与分析。
本发明实施例不仅关注了细胞本身的生理生化参数，同时通过选择性标记对细胞表面标志物及代谢产物进行标记，便于对细胞间相互作用情况进行分析。
图7为本申请实施例提供的一种细胞模型构建方法的流程示意图。如图7所示，本申请的细胞模型构建方法，包括以下步骤：
S71，获取细胞不同时间节点的生长曲线和形态特征数据，并根据细胞形态特征数据确定细胞分化程度；
S72，根据细胞不同时间节点的生长曲线、形态特征数据以及细胞分化程度与收集的细胞物理和生化特征数据构建细胞培养特征参数数据库；
S73，利用三维建模技术构建包括培养容器、培养基质、培养条件参数的虚拟培养环境，并基于所述细胞培养特征参数数据库，利用运动规划技术生成虚拟靶细胞并添加至虚拟培养环境中，以利用渲染引擎生成逐帧的细胞信息和培养环境信息，并根据逐帧的细胞信息和培养环境信息构建仿真细胞培养系统下的细胞模型。
优选地，当所述虚拟培养环境为共培养虚拟环境时，所述细胞不同时间节点的生长曲线和形态特征数据基于预先构建好的细胞共培养模型获取。
图8为以虚拟培养环境为共培养虚拟环境且共培养细胞包括两种细胞为例的细胞共培养模型构建以及细胞状态信息获取方法的流程示意图，如图8所示，本申请的细胞共培养模型构建方法，包括：
待研究目的细胞A和细胞B的共培养；
结合观察系统和投影系统，以视觉捕捉装置获取细胞培养参数，其中，所述观察系统包括多个显微镜，所述投影系统至少包括投影装置；
收集包括细胞形态、大小、位置、生长等机器识别信息数据集；
构建共培养机器学习程序；
根据信息数据集构建训练库和测试库，并输入共培养机器学习程序，得到共培养模型；
利用共培养模型对待研究目的细胞进行识别和确认，获得不同时间节点共培养细胞状态，以获取细胞不同时间节点的生长曲线和形态特征数据。
以虚拟培养环境为共培养虚拟环境为例，构建仿真细胞培养系统，包括以下步骤：
基于间充质干细胞共培养模型，获得间充质干细胞不同时间节点的生长曲线和形态特征数据，根据细胞形态特征识别确定间充质干细胞分化程度，利用细胞物理和生化特征数据集合定义获得间充质细胞共培养特征参数数据库，根据不同需求输出细胞特征数据并进行后续统计分析。
(1)细胞共培养模型的建立；
(2)仿真细胞共培养模型的构建：基于数据模型和共培养特征参数数据库，首先，利用三维建模技术构建虚拟共培养环境，包括培养容器、培养基质、培养条件参数等，然后，运用运动规划技术生成靶细胞(包括待研究靶细胞和条件观察细胞等)并添加到共培养环境中，最后，利用渲染引擎生成逐帧的传感器信息并构建仿真间充质干细胞共培养系统。
以虚拟培养环境为不规则细胞虚拟培养环境为例，构建仿真细胞培养系统，包括以下步骤：
采用以骨髓间充质干细胞与神经干细胞的共培养为例的方法，在培养皿中仅加入一种细胞，本实施例以HepG2细胞为例，将HepG2细胞以接种密度为1×104/cm2接种到含有84.5％DMEM+15％胎牛血清+0.5％双抗的培养皿中，隔天换液，培养5天后按照1:3比例传代；消化步骤先用pH7.2的PBS洗涤三遍后，再用0.25％的胰蛋白酶溶液消化0.5分钟；整个培养过程保持培养环境、温度、pH等不变，由投影系统显示并记录细胞形态，同时利用特异性引物PCR及蛋白印迹法检测细胞特征蛋白的表达情况。
培养结果：直接观察细胞呈现堆积生长，单个细胞形态不明显，细胞贴壁性不牢固，不容易区分细胞间隙。PCR检测结果显示HepG2细胞能够表达甲胎蛋白、白蛋白、α-2-巨球蛋白、α-1-抗胰蛋白酶、转铁蛋白、α-1-抗凝乳蛋白酶、结合珠蛋白、铜蓝蛋白、纤溶酶原等，不表达HBV。
根据培养结果和获得的细胞特征参数数据库，采用C++程序语言将HepG2细胞形态进行数字化模拟，使细胞生物信号转变成为可识别和处理的数字和电子信号，构建HepG2细胞的3D模型，并进一步对生物信号自动存储、处理、分析、整合和应用，成为虚拟细胞，存储虚拟细胞信息和真实培养过程后，可模拟再现细胞形态以及培养过程，为未来进一步的虚拟孪生细胞等技术的应用提供可能。
本发明实施例通过对实体细胞进行模拟数字细胞建模，从而获得的数字模型能够对未来模拟大体量的细胞群奠定基础。
如图9所示，本发明实施例提供了一种细胞共培养模型构建以及细胞状态信息获取装置，所述装置包括：细胞特征数据接收与预处理模块、细胞特征数据读取与输入模块、时间特征输入模块、机器学习训练模块、机器学习测试模块、虚拟数字细胞共培养模型和细胞特征参数输出模块。
在本实施例中，细胞特征数据接收与预处理模块，其用于接收并预处理训练虚拟数字细胞共培养模型的细胞特征数据。
在本实施例中，细胞特征数据读取与输入模块，其用于读取和输入预处理后的细胞特征数据，以训练虚拟数字细胞共培养模型。
在本实施例中，时间特征输入模块，其用于输入时间特征。
在本实施例中，机器学习训练模块，其用于时间特征以及与其对应的细胞特征数据训练虚拟数字细胞共培养模型。
机器学习测试模块，其用于对虚拟数字细胞共培养模型进行测试。
虚拟数字细胞共培养模型，其用于基于输入的时间特征，得到与时间特征对应的细胞特征参数；
细胞特征参数输出模块，其用于输出与输入的时间特征对应的细胞特征参数。
上述装置中各个单元的功能和作用的实现过程具体详见上述方法中对应步骤的实现过程，在此不再赘述。
对于装置实施例而言，由于其基本对应于方法实施例，所以相关之处参见方法实施例的部分说明即可。以上所描述的装置实施例仅仅是示意性的，其中所述作为分离部件说明的单元可以是或者也可以不是物理上分开的，作为单元显示的部件可以是或者也可以不是物理单元，即可以位于一个地方，或者也可以分布到多个网络单元上。可以根据实际的需要选择其中的部分或者全部模块来实现本发明方案的目的。本领域普通技术人员在不付出创造性劳动的情况下，即可以理解并实施。
基于同一发明构思，如图10所示，本发明实施例提供了一种计算机设备，包括处理器1110、通信接口1120、存储器1130和通信总线1140，其中，处理器1110，通信接口1120，存储器1130通过通信总线1140完成相互间的通信；
存储器1130，用于存放计算机程序；
处理器1110，用于执行存储器1130上所存放的程序时，实现如下所示细胞共培养模型构建方法：
实时采集预设细胞接种密度和细胞接种比例下细胞共培养过程中的细胞图像，提取细胞图像中每个细胞不同时间节点下的细胞特征参数，并对细胞图像中细胞的类别和数量进行标记；以共培养细胞接种密度、细胞接种比例、培养细胞类别和细胞共培养时间节点为输入，以每种细胞的细胞特征参数为输出训练神经网络，得到细胞共培养模型。
上述的通信总线1140可以是外设部件互连标准(Peripheral ComponentInterconnect，简称PCI)总线或扩展工业标准结构(Extended Industry StandardArchitecture，简称EISA)总线等。该通信总线1140可以分为地址总线、数据总线、控制总线等。为便于表示，图中仅用一条粗线表示，但并不表示仅有一根总线或一种类型的总线。
通信接口1120用于上述电子设备与其他设备之间的通信。
存储器1130可以包括随机存取存储器(Random Access Memory，简称RAM)，也可以包括非易失性存储器(non-volatile memory)，例如至少一个磁盘存储器。可选的，存储器1130还可以是至少一个位于远离前述处理器1110的存储装置。
上述的处理器1110可以是通用处理器，包括中央处理器(Central ProcessingUnit，简称CPU)、网络处理器(Network Processor，简称NP)等；还可以是数字信号处理器(Digital Signal Processing，简称DSP)、专用集成电路(Application SpecificIntegrated Circuit，简称ASIC)、现场可编程门阵列(Field-Programmable Gate Array，简称FPGA)或者其他可编程逻辑器件、分立门或者晶体管逻辑器件、分立硬件组件。
本发明实施例提供了一种计算机可读存储介质，所述计算机可读存储介质存储有一个或者多个程序，所述一个或者多个程序可被一个或者多个处理器执行，以实现上述任意可能的实现方式中的细胞共培养模型构建方法的步骤。
可选地，存储介质可以是非临时性计算机可读存储介质，例如，所述非临时性计算机可读存储介质可以是ROM、随机存取存储器(RAM)、CD-ROM、磁带、软盘和光数据存储设备等。
本发明实施例还提供了一种计算机程序产品，包括计算机程序，所述程序被处理器执行时实现上述任意可能的实现方式中的细胞共培养模型构建方法的步骤。
在上述实施例中，可以全部或部分地通过软件、硬件、固件或者其任意组合来实现。当使用软件实现时，可以全部或部分地以计算机程序产品的形式实现。计算机程序产品包括一个或多个计算机指令。在计算机上加载和执行计算机程序指令时，全部或部分地产生按照本发明实施例的流程或功能。计算机可以是通用计算机、专用计算机、计算机网络、或者其他可编程装置。计算机指令可以存储在计算机可读存储介质中，或者从一个计算机可读存储介质向另一个计算机可读存储介质传输，例如，计算机指令可以从一个网站站点、计算机、服务器或数据中心通过有线(例如同轴电缆、光纤、数字用户线(DSL))或无线(例如红外、无线、微波等)方式向另一个网站站点、计算机、服务器或数据中心进行传输。计算机可读存储介质可以是计算机能够存取的任何可用介质或者是包含一个或多个可用介质集成的服务器、数据中心等数据存储设备。可用介质可以是磁性介质，(例如，软盘、硬盘、磁带)、光介质(例如，DVD)、或者半导体介质(例如固态硬盘Solid State Disk(SSD))等。
最后应说明的是：以上实施例仅用以说明本发明的技术方案，而非对其限制；尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明，本领域的普通技术人员应当理解：其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换；而这些修改或者替换，并不使相应技术方案的本质脱离本发明各实施例技术方案的精神和范围。

Claims (10)

1.一种细胞模型构建方法，其特征在于，包括以下步骤：
获取细胞不同时间节点的生长曲线和形态特征数据，并根据细胞形态特征数据确定细胞分化程度；
根据细胞不同时间节点的生长曲线、形态特征数据以及细胞分化程度与收集的细胞物理和生化特征数据构建细胞培养特征参数数据库；
利用三维建模技术构建包括培养容器、培养基质、培养条件参数的虚拟培养环境，并基于所述细胞培养特征参数数据库，利用运动规划技术生成虚拟靶细胞并添加至虚拟培养环境中，以利用渲染引擎生成逐帧的细胞信息和培养环境信息，并根据逐帧的细胞信息和培养环境信息构建仿真细胞培养系统下的细胞模型。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，当所述虚拟培养环境为共培养虚拟环境时，所述细胞不同时间节点的生长曲线和形态特征数据基于预先构建好的细胞共培养模型获取。
3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，所述细胞共培养模型通过以下步骤构建得到：
实时采集预设细胞接种密度和细胞接种比例下细胞共培养过程中的细胞图像，提取细胞图像中每个细胞不同时间节点下的细胞特征参数，并对细胞图像中细胞的类别和数量进行标记；
以共培养细胞接种密度、细胞接种比例、培养细胞类别和细胞共培养时间节点为输入，以每种细胞的细胞特征参数为输出训练神经网络，得到细胞共培养模型。
4.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，在所述实时采集预设细胞接种密度和预设细胞接种比例下细胞共培养过程中的细胞图像之前，所述方法还包括：
按照相同共培养条件，根据预设细胞接种密度和细胞接种比例对不同种类的细胞进行细胞共培养，用于下一步采集细胞共培养过程中的细胞图像。
5.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，所述实时采集预设细胞接种密度和细胞接种比例下细胞共培养过程中的细胞图像，提取细胞图像中每个细胞不同时间节点下的细胞特征参数，包括：
利用多个显微镜头实时采集预设细胞接种密度和预设细胞接种比例下细胞共培养过程中的细胞图像，并将采集的细胞图像发送至投影装置；
利用投影装置将同一采集时间节点的全部细胞图像去重汇总，将接收的细胞图像处理为三维细胞图像进行显示；
利用多个视觉捕捉装置对显示的不同采集时间节点下的三维细胞图像分别提取细胞特征参数。
6.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，所述以共培养细胞接种密度、细胞接种比例、培养细胞类别和细胞共培养时间节点为输入，以每种细胞的细胞特征参数为输出训练神经网络，得到细胞共培养模型，包括：
汇总预设共培养细胞接种密度和细胞接种比例下，每个细胞的种类以及在各细胞共培养时间节点下的细胞特征，得到各细胞共培养时间节点下的细胞特征数据集；
将各细胞共培养时间节点下的细胞特征数据集随机分为细胞特征训练集和细胞特征测试集两部分；
将细胞特征训练集中的共培养细胞接种密度、细胞接种比例、培养细胞类别和细胞共培养时间节点作为输入，每种细胞的细胞特征参数作为输出训练神经网络，得到初始细胞共培养模型；
将细胞特征测试集中的共培养细胞接种密度、细胞接种比例、培养细胞类别和细胞共培养时间节点作为输入，每种细胞的细胞特征参数作为输出测试初始细胞共培养模型，用于调整初始细胞共培养模型的权重值，得到预测准确率大于预设阈值的细胞共培养模型。
7.根据权利要求6所述的方法，其特征在于，所述将细胞特征测试集中的共培养细胞接种密度、细胞接种比例、培养细胞类别和细胞共培养时间节点作为输入，每种细胞的细胞特征参数作为输出测试初始细胞共培养模型通过动态时间节点规整算法实现。
8.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，所述细胞特征参数包括细胞膜形态、细胞核形态、细胞相对共培养皿中心点的坐标、细胞大小、细胞面积、细胞平均生长速度和细胞表面标志物及代谢产物的数量中的至少一种，其中，所述细胞表面标志物及代谢产物的数量通过细胞上标记有不同荧光物质或同位素物质的细胞图像中计算得到。
9.一种计算机设备，其特征在于，包括处理器、通信接口、存储器和通信总线，其中，处理器，通信接口，存储器通过通信总线完成相互间的通信；
存储器，用于存放计算机程序；
处理器，用于执行存储器上所存放的程序时，实现权利要求1-8所述的细胞模型构建方法的步骤。
10.一种计算机可读存储介质，其上存储有计算机程序，其特征在于，所述计算机程序被处理器执行时实现权利要求1-8所述的细胞模型构建方法的步骤。
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