CN115246636B - 一种生物活性高聚磷酸钙的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种生物活性高聚磷酸钙的制备方法，所述制备方法包括如下步骤：(1)将多聚磷酸盐和聚乙烯吡咯烷酮溶于水配制得到混合溶液，调节溶液pH为10以上，搅拌后超声，得到溶液A；(2)将氯化钙溶解在水中，制得氯化钙溶液，即溶液B；(3)将步骤(2)制得的溶液B滴加至步骤(1)制得的溶液A中，时刻保证反应体系中的pH大于10，产生白色沉淀，反应结束后离心、洗涤、烘干，制得所述生物活性高聚磷酸钙。本发明所述方法制备过程所加原料简单、无需特殊处理、操作简捷，所得生物活性高聚磷酸钙纳米材料为球形结构，且形貌均匀、性能优异，具有良好的生物相容性。

Description

一种生物活性高聚磷酸钙的制备方法
技术领域
本发明涉及无机纳米材料技术领域，尤其是涉及一种生物活性高聚磷酸钙的制备方法。
背景技术
多聚磷酸盐(PolyP)是由阿瑟·科恩伯格等人首次发现的，由三个至数千个磷酸基团经高能磷酸键连接形成的线性无机多聚物，广泛存在于原核生物和真核生物中，而不同聚合度的多聚磷酸盐又具有不同的生理功能。
溃疡性肠炎(UC)作为一种慢性疾病，正在成为全球性的健康问题。溃疡性肠炎(UC)常见药物治疗手段为美沙拉嗪及类固醇药物。有研究表明，美沙拉嗪能够通过抑制PPK酶活性来抑制肠道菌群内源PolyP的积累，进而影响肠道菌群在体内的活性，达到改善肠炎的效果。
迄今为止报道的用于生物医药领域的PolyP材料存在下列问题。首先，受限于现在的合成技术，PolyP的聚合度低，因此相应的材料生物活性较差，难以产生；其次，采用的PolyP原料为化学合成，杂质中可能含有害重金属，对人体危害较大；再者，一些复合材料的成分复杂，获取方法和途径有限。
发明内容
针对现有技术存在的低聚合度及化学合成的PolyP无法很好地满足生物医用需求的问题，本发明提供了一种生物活性高聚磷酸钙的制备方法。本发明选用生物合成的高聚合度PolyP为原料，针对PolyP柔韧性大、电负性强的特点，通过引入Ca2+离子作为抗衡离子，引入聚乙烯吡咯烷酮作为形貌指导剂，在室温下合成了生物活性高聚磷酸钙。本发明所述方法制备过程所加原料简单、无需特殊处理、操作简捷，所得生物活性高聚磷酸钙纳米材料为球形结构，且形貌均匀、性能优异，具有良好的生物相容性。
本发明的技术方案如下：
一种生物活性高聚磷酸钙的制备方法，所述制备方法包括如下步骤：
(1)配制多聚磷酸盐
将多聚磷酸盐和聚乙烯吡咯烷酮溶于水配制得到混合溶液，调节溶液pH为10以上，搅拌后超声，得到溶液A；
(2)配制氯化钙溶液
将氯化钙溶解在水中，制得氯化钙溶液，即溶液B；
(3)将步骤(2)制得的溶液B滴加至步骤(1)制得的溶液A中，时刻保证反应体系中的pH大于10，产生白色沉淀，反应结束后离心、洗涤、烘干，制得所述生物活性高聚磷酸钙。
步骤(1)中，所述多聚磷酸盐为生物合成的高聚合度多聚磷酸盐，其链长为20-75，纯度＞95％。
步骤(1)中，溶液A中多聚磷酸盐的质量浓度为5-20mg/mL，聚乙烯吡咯烷酮的质量浓度为5-50mg/mL。
步骤(1)中，所述超声的功率为20-60W，时间为5-30min；所述搅拌的速度为500-1200r/min，时间为1-6h。
步骤(2)中，氯化钙溶液的浓度为5-50mg/mL
步骤(2)中，溶液A与溶液B的体积比为1:1-3。
步骤(3)中，滴加是以600-1200r/min搅拌速度下同时滴加，滴加的速度为0.5-2ml/min。
步骤(3)中，反应的温度为15～35℃，时间为30～120min；离心的速度为600～1200r/min，时间为2～5min；烘干的温度为60～80℃，时间为12～24h。
优选地，用氢氧化钠溶液调节体系的pH。
一种所述制备方法制得的生物活性高聚磷酸钙的应用，用于制备治疗肠炎的药物。
本发明有益的技术效果在于：
本发明克服了polyP作为一种柔韧性和电负性都很强的无机多聚阴离子，很难自组装成纳米球的技术壁垒。通过引入Ca2+离子作为抗衡离子，引入聚乙烯吡咯烷酮作为形貌指导剂，在室温下合成了球形多聚磷酸-钙纳米材料。
本发明利用液相沉积法制备生物活性高聚磷酸钙，具有所需设备简单，原料容易获得、反应耗能低，可快速大量制备等优点；产物形貌均一，为独特的球形纳米颗粒，是一种方便快捷的多聚磷酸盐-钙纳米球的制备方法。
本发明采用中长链的PolyP，有增强肠道黏膜屏障功能的作用，且高聚合度PolyP具有很好的抗炎效果。因此，高聚合度多聚磷酸盐基于其增强肠道屏障和抗炎的效果，可能具有治疗肠炎的潜力。
本发明制备中，多聚磷酸盐、钙离子和聚乙烯吡咯烷酮(PVP)都发挥着不可或缺的作用。本发明在形貌指导剂PVP的作用下，以polyP和CaCl2为原料，通过分级自组装合成了多聚磷酸盐-钙纳米球。具体的来说，polyP和PVP通过静电相互作用，组装成polyP-PVP杂化前体，然后polyP-PVP杂化前体与Ca2+通过多价相互作用自发的缔结成热力学上稳定、结构上确定、性能上特殊的聚集体，自动排列成有序的球形。
本发明制备的生物活性高聚磷酸钙为形貌均一的球形纳米颗粒。纳米球作为一种独特的三维纳米材料，具有高比表面积、高表面活性、丰富的化学修饰和高稳定性等特性；在肿瘤诊断、药物的靶向递送、燃料电池等的催化和光声动力治疗等领域均表现出应用潜力，是药物、光敏剂和生物染料等的优良载体。
本发明制备的高聚磷酸钙纳米球在三维纳米材料优越的材料特性的基础上，具有良好的生物活性和生物相容性。
附图说明
图1为实施例1添加5mg/mL PVP获得的PolyP-Ca的TEM图(scale bar：500nm)。
图2为实施例2添加25mg/mL PVP获得的PolyP-Ca的TEM图(scale bar：500nm)。
图3为实施例3添加50mg/mL PVP获得的PolyP-Ca的TEM图(scale bar：1μm)。
图4为对比例1不添加PVP的PolyP-Ca的TEM图(scale bar：1μm)。
图5为实施例3制备的PolyP-Ca的SEM图。
图6为实施例3制备的PolyP-Ca的XRD图。
图7为正常小鼠结肠切片的H&E染色结果。
图8为小鼠DSS结肠炎模型结肠切片的H&E染色结果。
图9为实施例3制备的PolyP-Ca处理后的小鼠DSS结肠炎模型结肠切片的H&E染色结果。
具体实施方式
下面结合附图和实施例，对本发明进行具体描述。
实施例1
一种生物活性高聚磷酸钙，其制备方法包括如下步骤：
(1)将多聚磷酸盐(生物合成的高聚合度多聚磷酸盐，其链长为20，纯度＞95％)和聚乙烯吡咯烷酮溶于水配制得到混合溶液，调节溶液pH为10以上，600r/min转速下6h，之后超声5min(功率为20W)，得到溶液A；多聚磷酸盐的质量浓度为5mg/mL，聚乙烯吡咯烷酮的质量浓度为5mg/mL；
(2)将氯化钙溶解在水中，制得浓度为25mg/mL的氯化钙溶液，即溶液B；
(3)按照按照溶液A与溶液B体积比为1:1，将步骤(2)制得的溶液B滴加(滴加的速度为0.5ml/min，边滴加边搅拌，搅拌速度为600r/min)至步骤(1)制得的溶液A中，时刻保证反应体系中的pH大于10，产生白色沉淀，反应结束后离心、洗涤、烘干，制得所述生物活性高聚磷酸钙；即PolyP-Ca。
反应的温度为15℃，时间为120min；离心的速度为600r/min，时间为2min；烘干的温度为60℃，时间为24h。
实施例2
一种生物活性高聚磷酸钙，其制备方法包括如下步骤：
(1)将多聚磷酸盐(生物合成的高聚合度多聚磷酸盐，其链长为45，纯度＞95％)和聚乙烯吡咯烷酮溶于水配制得到混合溶液，调节溶液pH为10以上，900r/min转速下3h，之后超声15min(功率为40W)，得到溶液A；多聚磷酸盐的质量浓度为10mg/mL，聚乙烯吡咯烷酮的质量浓度为25mg/mL；
(2)将氯化钙溶解在水中，制得浓度为20mg/mL的氯化钙溶液，即溶液B；
(3)按照溶液A与溶液B体积比为1:2，将步骤(2)制得的溶液B滴加(滴加的速度为1.5ml/min，边滴加边搅拌，搅拌速度为900r/min)至步骤(1)制得的溶液A中，时刻保证反应体系中的pH大于10，产生白色沉淀，反应结束后离心、洗涤、烘干，制得所述生物活性高聚磷酸钙；即PolyP-Ca。
反应的温度为20℃，时间为30min；离心的速度为900r/min，时间为3min；烘干的温度为70℃，时间为18h。
实施例3
一种生物活性高聚磷酸钙，其制备方法包括如下步骤：
(1)将多聚磷酸盐(生物合成的高聚合度多聚磷酸盐，其链长为75，纯度＞95％)和聚乙烯吡咯烷酮溶于水配制得到混合溶液，调节溶液pH为10以上，1200r/min转速下1h，之后超声10min(功率为60W)，得到溶液A；多聚磷酸盐的质量浓度为20mg/mL，聚乙烯吡咯烷酮的质量浓度为50mg/mL；
(2)将氯化钙溶解在水中，制得浓度为50mg/mL的氯化钙溶液，即溶液B；
(3)按照溶液A与溶液B体积比为1:3，将步骤(2)制得的溶液B滴加(滴加的速度为1.5ml/min，边滴加边搅拌，搅拌速度为1200r/min)至步骤(1)制得的溶液A中，时刻保证反应体系中的pH大于10，产生白色沉淀，反应结束后离心、洗涤、烘干，制得所述生物活性高聚磷酸钙；即PolyP-Ca。
反应的温度为35℃，时间为20min；离心的速度为1200r/min，时间为5min；烘干的温度为80℃，时间为16h。
对比例1
一种生物活性高聚磷酸钙，其制备方法包括如下步骤：
(1)将多聚磷酸盐溶于水，其中，多聚磷酸盐的链长为45；多聚磷酸盐的质量浓度为5mg/mL；以20W的功率超声5min后，以600r/min搅拌1h；调节溶液pH使得多聚磷酸盐溶液pH大于10，搅拌后超声，得到溶液A；
(2)将氯化钙溶解在水中，制得浓度为5mg/mL的氯化钙溶液，即溶液B；(3)将步骤(2)得到的溶液B以600r/min搅拌的同时以0.5ml/min滴加到步骤(1)制备的溶液A中，并时刻保证混合溶液体系pH大于10，其中，溶液A与溶液B的体积比为(1:1)，于15℃反应30min，产生白色沉淀。反应后，以600r/min离心2min、洗涤后，置于60℃烘箱中烘12h，得到生物活性高聚磷酸钙，即PolyP-Ca。
测试例：
(1)材料形貌测试：
为了探究不同PVP的量对产物形貌的影响，图1-4是本发明实施例1-3和对比例1所得PolyP-Ca的TEM图。图5是本发明实施例3所得PolyP-Ca的扫描电镜图，图6是本发明实施例3所得PolyP-Ca的X射线衍射图。
图1-3分别为添加5mg/mL、25mg/mL、50mg/mL PVP获得的PolyP-Ca的TEM图，图4为不添加PVP获得的PolyP-Ca的TEM图，图5为添加50mg/mL PVP获得的PolyP-Ca的SEM图，图6为添加50mg/mL PVP获得的PolyP-Ca的XRD图。由图1-5可知，随着PVP的量的增加，PolyP-Ca的形貌趋于球形，当PVP的量为50mg/mL时，产物的形貌为规整的球状结构，尺寸约为1μm左右。而不添加PVP的对比例1所得的产物得到的产物是不规则的颗粒。由图6可知，实施例3制得的PolyP-Ca材料的XRD无衍射峰，说明其为非晶态。由图1-6可知，实施例3是最优的实施例，在该实施例限定条件下制备的纳米材料的结构明显优于其他实施例及对比例。
(2)材料应用测试：
对实施例3制备的PolyP-Ca纳米材料用于改善结肠炎。
具体的测试过程为：
1、造模
选用周龄为6w～8w雌性Balb/c小鼠。随机分为空白组(n＝5)、3％DSS组(n＝5)与3％DSS+polyP-Ca组(n＝5)，饲养于SPF环境。3％DSS组和3％DSS+polyP-Ca组使用3％DSS(MW＝36,000–50,000kDa；MP Biomedicals)溶液(两天换一次)自由饲喂小鼠，空白组饲喂ddH2O。造模过程中每两天测量一次体重，7天后，换ddH2O饲喂，继续每隔两天测量小鼠体重。
2、给药
更换ddH2O恢复2天后，3％DSS+polyP-Ca组禁食。将实施例3制备的纳米材料分散在PBS中，配制成质量浓度为0.2mg/mL的溶液，及不添加纳米材料的空白组，3％DSS+polyP-Ca组禁食2天后开始灌肠给药(2天/次)，持续测量体重，给药3次。给药结束2天后将所有小鼠处死，测全结肠长度，取结肠中段固定于4％多聚甲醛液中24h。之后进行肠道样本石腊切片、HE染色，光镜观察并拍照。
测试结果分别如图7-8所示。图7为正常小鼠结肠切片的H&E染色结果，图8为小鼠DSS结肠炎模型结肠切片的H&E染色结果，图9为实施例3制备的PolyP-Ca处理后的小鼠DSS结肠炎模型结肠切片的H&E染色结果。由图6-8可知，3％DSS处理组小鼠结肠切片的肠绒毛结构破损，杯状细胞减少，隐窝损伤且有炎性细胞浸润，判断小鼠结肠炎模型造模成功；而3％DSS和PolyP-Ca纳米材料处理后的结肠切片再次出现杯状细胞结构，炎性细胞浸润更少，肌层完整。推测其具有改善肠炎的功能。
上述实验表明，本发明所合成的PolyP-Ca纳米球可以减少炎性细胞浸润，改善肠炎引起的损伤。
以上结果描述了本发明的主要特征和本发明的优点。本发明不受上述实施例的限制，上述描述仅为说明本发明的原理和优点。在不脱离本发明原理的基础上，本发明还会有各种改进和变化，这些改进和变化应包括在本发明专利保护范围内。

Claims (7)

1.一种生物活性高聚磷酸钙的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括如下步骤：
(1)配制多聚磷酸盐
将多聚磷酸盐和聚乙烯吡咯烷酮溶于水配制得到混合溶液，调节溶液pH为10以上，搅拌后超声，得到溶液A；
溶液A中多聚磷酸盐的质量浓度为5-20mg/mL，聚乙烯吡咯烷酮的质量浓度为5-50mg/mL；
(2)配制氯化钙溶液
将氯化钙溶解在水中，制得氯化钙溶液，即溶液B；
氯化钙溶液的浓度为5-50mg/mL；溶液A与溶液B的体积比为1:1-3；
(3)将步骤(2)制得的溶液B滴加至步骤(1)制得的溶液A中，时刻保证反应体系中的pH大于10，产生白色沉淀，反应结束后离心、洗涤、烘干，制得所述生物活性高聚磷酸钙。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述多聚磷酸盐为生物合成的高聚合度多聚磷酸盐，其链长为20-75，纯度＞95％。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述超声的功率为20-60W，时间为5-30min；所述搅拌的速度为500-1200r/min，时间为1-6h。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(3)中，滴加是以600-1200r/min搅拌速度下同时滴加，滴加的速度为0.5-2ml/min。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(3)中，反应的温度为15～35℃，时间为30～120min；离心的速度为600～1200r/min，时间为2～5min；烘干的温度为60～80℃，时间为12～24h。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，用氢氧化钠溶液调节体系的pH。
7.一种权利要求1所述制备方法制得的生物活性高聚磷酸钙的应用，其特征在于，用于制备治疗肠炎的药物。
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