CN115243732A - 眼科组合物及用于医疗装置的检测仪器 - Google Patents

Abstract

本发明涉及包含至少一种粘弹性聚合物(2)和至少一种热响应性化合物(3)的眼科组合物(1)，其在预定波长范围内根据温度不连续地改变来自由颜色和透射率组成的组的至少一种物理特性。本发明还涉及用于医疗装置的检测仪器(7)，所述检测仪器包括：至少一个光学传感器系统(6)，通过该光学传感器系统可以检测根据本发明的第一方面的眼科组合物(1)的来自由颜色和透射率组成的组的物理特性的不连续变化；以及至少一个人机界面(8)，其联接到该传感器系统(6)用于数据传输，通过该人机界面，可以在检测不连续变化的情况下产生给用户的视觉和/或听觉和/或触觉指示。

Description

眼科组合物及用于医疗装置的检测仪器

技术领域

本发明涉及眼科组合物和用于医疗装置的检测仪器。

现有技术

在白内障手术中，在眼科手术过程中使用透明和凝胶状眼科组合物(称为眼科粘弹性手术装置或眼科粘弹性装置，OVD)在眼睛前房中产生和维持空间并保护角膜内皮。传统的OVD提供粘性和弹性特性，取决于希望的体积保持和涂层保护水平。特别是在超声乳化术中，OVD的使用提供显著益处以便降低并发症的风险。

美国和加拿大的一项大型调查记录了此类眼手术的角膜伤口灼伤发生率为0.037％(Sorensen T等(2012)：美国和加拿大的超声引起的角膜切口挛缩调查，JCataract Refract Surg[白内障与屈光手术杂志]，38(2)：227-233)。角膜伤口灼伤(角膜灼伤)是相对罕见但严重的超声乳化术并发症，其发生率(根据Sorensen)与外科医生的手术量呈显著负相关。用于超声乳化术的超声乳化针的超声运动会产生热量，其在一定的约60℃或更高的切口温度下会导致切口部位的急性胶原损伤。此类灼伤通常与角膜水肿和严重的手术引起的散光有关。此外，角膜内皮会因角膜温度升高而被不可逆地破坏。有助于热量产生的因素包括使用的超声乳化能量的量和缺乏足够的冲洗和抽吸。因此，超声乳化针通常通过冲洗来冷却。然而，液流中的任何扰动或设置过低的液流都可能导致不希望的温度升高。角膜灼伤的另一个风险因素是使用的OVD类型。当与超声结合时，某些OVD会产生放热特性，其导致额外的热能输入。

发明内容

本发明的目的是降低眼手术期间角膜伤口灼伤的风险。

根据本发明，该目的通过如权利要求1所述的眼科组合物和如权利要求10所述的用于医疗装置的检测仪器来实现。在从属权利要求中详细说明了具有本发明的适当构型的有利实施例，其中本发明每个方面的有利实施例应被认为是本发明相应其他方面的有利实施例。

本发明的第一方面涉及包含至少一种粘弹性聚合物的眼科组合物。根据本发明，该眼科组合物包括至少一种热响应性化合物，该热响应性化合物在预定波长范围内发生来自颜色和透射率的组的至少一种物理特性的温度相关的不连续变化。换言之，本发明提出了一种热响应性眼科组合物，当超过限定的温度阈值时，热响应性眼科组合物热致变色响应，即，在预定波长范围内其光吸收特性发生不连续变化，和/或热致响应，即，由于相变而在预定波长范围内其透射率/半透明度发生变化。本发明的眼科组合物也可以称为OVD(眼科粘弹性溶液)并且通常可以具有不同的粘度。例如，本发明的OVD可以设计为色散OVD或内聚OVD或组合色散-内聚OVD。尽管外科医生已经在超声乳化术中改变了手术参数，但目前还没有关于这些参数在眼内温度或温度分布方面的有效性的反馈。借助本发明的OVD，首次可以显著降低眼手术期间角膜伤口灼伤的风险，因为OVD给予外科医生关于眼内温度的反馈并且特别是立即的警示(当超过预定的温度阈值时)。除了已知的OVD的常规特征之外，本发明的OVD的额外热响应性特性提供了温度指示，该温度指示使外科医生能够在必要时立即改变手术技术以便避免热损伤。这使外科医生更好地控制当前应用的超声乳化能量以及当前的冲洗和抽吸速率如何影响眼内温度。在白内障手术中超声乳化术期间对眼内温度的这种反馈使得手术治疗更加安全，当然原则上可以将本发明的眼科组合物不仅用于白内障的治疗，而且也可以用于其他类型的手术。设想将热响应性化合物添加到色散OVD中的主要益处，色散OVD典型地在手术期间用于保护不再生的角膜内皮。术中手术创伤可导致不可逆的内皮衰竭。由于不会发生角膜内皮的伤口愈合或再生，具有热响应性特性的色散OVD既提供角膜内皮的涂层保护，又提供角膜内皮上的温度传感器。因此，它们提供了有关该敏感细胞层温度变化的重要信息。OVD内的热响应性化合物优选设计为使得高于温度阈值，它们的外观发生从无色到有色(热致变色)和/或从透明到不透明(热致性)的变化。除了从无色到有色或从透明到不透明的变化之外，颜色和/或透明度也可能有多种变化，每一种都具有不同的温度阈值。在眼内温度升高的情况下，热响应性OVD的着色/透明程度为外科医生提供了以低至高着色和/或高至低透明度指示眼内温度的机会。热响应性化合物优选是无毒的或毒理学可容忍的和/或可生物降解的。

在本发明的有利实施例中，至少一种物理特性的温度相关的变化是可逆的或不可逆的。在热响应性化合物可逆变化的情况下，眼科组合物不仅可以指示已超过阈值温度，而且还可以指示温度随后降至低于该值，例如当外科医生对手术参数做了适当的修正时。在热响应性化合物的不可逆变化的情况下，眼科组合物可以发出操作终止的信号，例如当已经达到不允许的高温值时。替代地或此外，在超过预定温度阈值之后，至少一种物理特性的温度相关的变化在不超过10秒内、优选不超过2秒内发生。换言之，根据本发明，热响应性化合物在超过温度阈值后以最大可能的速度，即优选在10s、9s、8s、7s、6s、5s、4s、3s、2s、1s或更短内，发生其光学特性的不连续变化。这允许尽可能及时地对不允许的温度升高进行反馈，这意味着可以在对眼组织造成损伤之前对手术参数进行相应的快速校正。

当至少一种热响应性化合物选自包括以下的组时产生另外的优点：聚合物、互穿聚合物网络、半互穿聚合物网络、液晶(特别是胆甾相液晶)、颜料、染料、油墨、微胶囊和其任何组合。这使得不仅可以优化调节热响应性特性，还可以优化调节眼科组合物的额外特性，如流变学、各个组分的混溶性等。通过使用微胶囊，还可以使用短链热响应性化合物和难溶或与粘弹性聚合物混溶性差的热响应性化合物。微囊化优选采用无色或透明的化合物，在其中封装热响应性化合物。例如，明胶、取代或未取代的(甲基)丙烯酸酯、糖胺聚糖等可以用作微胶囊的壳。在另一个实施例中，微胶囊可以共价附接至粘弹性聚合物，这确保了特别可靠的保护以防止热响应性化合物向外扩散。

在本发明的另一个有利的实施例中，该至少一种热响应性化合物包含至少一个选自由以下组成的组的构成单元：聚(N-异丙基丙烯酰胺)、聚(N，N-二乙基丙烯酰胺)、聚(甲基乙烯基醚)、聚(N-乙烯基己内酰胺)、聚(环氧乙烷)和聚(环氧丙烷)的嵌段共聚物、弹性蛋白的聚(五肽)、聚丙烯酰胺和聚丙烯酸的互穿网络及其共聚物。在本披露的上下文中，共聚物应理解为不仅意指具有两种单体类型或两种重复单元的共聚物，而且还意指具有三种单体类型或重复单元(三嵌段共聚物)或四种或更多种单体类型或重复单元的聚合物。此外，在本披露的上下文中的术语共聚物包括构成重复单元的所有可能序列，因此例如无规共聚物、交替共聚物、嵌段共聚物、接枝共聚物、梯度共聚物等。同样，大分子中各个重复单元的所有可能的立构规整度，即，无规立构、等规立构和间规立构排列应被认为包括在本披露中。此外，不同均聚物和/或共聚物的聚合物共混物是可能的。通过选择构成单元或重复单元并通过改变它们的组成和它们的连接方式，可以优化地适应特定情况下的用途，不仅相变的阈值温度值，而且还有高于和低于阈值温度值或相变的颜色和透射特性。

在本发明的另一个有利实施例中，该至少一种粘弹性聚合物包含选自由以下组成的组的多糖：糖胺聚糖，纤维素，具有甲基和/或乙基和/或丙基的纤维素醚，特别是羟丙基甲基纤维素，羟乙基甲基纤维素和/或甲基纤维素，糖胺聚糖，特别是透明质酸，硫酸软骨素，硫酸皮肤素，肝素，硫酸乙酰肝素，硫酸角质素，海藻酸，聚甘露糖醛酸，聚古洛糖醛酸，聚葡萄糖醛酸，直链淀粉，支链淀粉，愈创葡聚糖，壳聚糖，聚半乳甘露聚糖，葡聚糖，黄原胶和/或其任何混合物、其共聚物及其药理学上可接受的盐。这尤其允许OVD的粘弹性特性优化适应在特定情况下的预期用途。OVD原则上还可以包含两种或更多种相同类型的多糖，这些多糖仅在一个或多个参数方面不同。

在本发明的另一个有利实施例中，该至少一种热响应性化合物与该至少一种粘弹性聚合物共价连接，尤其是通过间隔基。这有利地防止热响应性化合物扩散出眼科组合物。任选地，间隔基或交联剂可用于容易的共价附接和/或避免热响应性化合物和/或粘弹性聚合物中的任何位阻。替代地或此外，至少一种热响应性化合物以分散在至少一种粘弹性聚合物中的颗粒和/或微球的形式存在。此类热响应性颗粒，例如微粒和/或纳米颗粒或微球，可以例如通过掺杂热致变色染料来实现。这些热致变色染料可以可逆地形成稳定的离域电子体系(当温度升高时能够吸收可见光谱中的光，例如通过可逆的闭环反应)。替代地或此外，至少一种粘弹性聚合物和至少一种热响应性化合物形成半互穿和/或互穿网络。互穿聚合物网络(IPN)具有包含两个或更多个网络的特征，这些网络至少部分地在分子水平上缠结，但彼此没有共价结合。因此，除非化学键断裂，否则它们无法分离。这也可靠地防止热响应性化合物扩散出去。半互穿聚合物网络(SIPN)具有包含一个或多个网络和一种或多种直链或支链聚合物(在分子水平上互穿)的特征。这意味着直链或支链聚合物原则上可以与构成聚合物网络分离，而不必破坏化学键。然而，这里通常也有可靠的保护，防止不希望的向外扩散。

在本发明的另一个有利的实施例中，当在10℃与80℃之间的温度范围内的预定温度值被超过时，该至少一种热响应性化合物展现出热致变色和/或热致性行为。换言之，在温度升高的情况下，该至少一种热响应性化合物在一超过预定温度值(例如10℃、11℃、12℃、13℃、14℃、15℃、16℃、17℃、18℃、19℃、20℃、21℃、22℃、23℃、24℃、25℃、26℃、27℃、28℃、29℃、30℃、31℃、32℃、33℃、34℃、35℃、36℃、37℃、38℃、39℃、40℃、41℃、42℃、43℃、44℃、45℃、46℃、47℃、48℃、49℃、50℃、51℃、52℃、53℃、54℃、55℃、56℃、57℃、58℃、59℃、60℃、61℃、62℃、63℃、64℃、65℃、66℃、67℃、68℃、69℃、70℃、71℃、72℃、73℃、74℃、75℃、76℃、77℃、78℃、79℃或80℃)其颜色和/或透射率独立地发生急剧变化。由此，可以实现对光学特性的不连续变化的希望温度变化的最佳调整。优选地选择至少一种热响应性化合物，使得针对外观变化预定的温度值不高于约60℃，因为预计角膜灼伤必须高于该温度。预定温度值优选地不高于40℃并且特别优选地在高于眼内温度的温度范围内，即在约35℃与约38℃之间。在其光学特性可发生可逆变化的热响应性化合物情况下，一旦温度降至低于阈值，热响应性化合物将相应地重新采取其原始光学特性或在室温下具有的特性。加热时的预定温度值和冷却时的温度阈值在一些情况下可能相同。由于滞后效应，在一些情况下，当再次加热和冷却时还可能出现不同的阈值。替代地或此外，该至少一种热响应性化合物在低于60℃、尤其低于45℃、并且优选高于38℃的第一温度范围内具有第一颜色和/或透射特性，以及在高于该第一温度范围的第二温度范围内具有不同于该第一颜色和/或透射特性的第二颜色和/或透射特性。优选地，该至少一种热响应性化合物在任一状态下都不具有可见光发射或强光散射状态，因为这在白内障手术期间将产生可能损害外科医生视力的永久着色或永久不透明或至少不清晰半透明的OVD。

在本发明的另一个有利的实施例中，该至少一种热响应性化合物在第一温度范围内至少基本上无色和/或至少大部分透明，和/或该至少一种热响应性化合物在第二温度范围内有色和/或至少大部分是不透明的。换言之，在因此被认为是可容忍且无风险或至少低风险的第一温度范围内，该至少一种热响应性化合物尽可能不由于色度(至少在人可见的波长范围内)和/或透射率降低而引起任何光学干涉。这意味着外科医生在眼手术期间不会受到不利影响，只要温度在可接受的范围内并且只要不超过第一与第二温度范围之间的温度阈值。然而，一旦超过该温度阈值，这导致通过该至少一种热响应性化合物呈现颜色或改变其颜色和/或变为至少大部分不透明的立即视觉警示，从而给予治疗医生需要采取降温措施的清楚警示信号。

在本发明的另一个有利实施例中，该预定的波长范围在50μm与200nm之间、尤其是在780nm与315nm之间。换言之，根据本发明，该至少一种热响应性化合物在UV-B、UV-A、人可见的光、近红外(IR A、IR B)或中红外范围(IR C)中发生温度相关的颜色和/或透射率的不连续变化。可见光范围(约380nm至780nm)中的变化具有的优点在于其可以由治疗医生立即检测到并且无需额外的帮助。另一方面，IR或UV范围中的变化可以使用合适的检测仪器来检测，并且具有的优点在于光学特性的变化在可见范围内没有影响，允许外科医生不受干扰地继续进行手术。

预定波长范围特别优选为780nm、775nm、770nm、765nm、760nm、755nm、750nm、745nm、740nm、735nm、730nm、725nm、720nm、715nm、710nm、705nm、700nm、695nm、690nm、685nm、680nm、675nm、670nm、665nm、660nm、655nm、650nm、645nm、640nm、635nm、630nm、625nm、620nm、615nm、610nm、605nm、600nm、595nm、590nm、585nm、580nm、575nm、570nm、565nm、560nm、555nm、550nm、545nm、540nm、535nm、530nm、525nm、520nm、515nm、510nm、505nm、500nm、495nm、490nm、485nm、480nm、475nm、470nm、465nm、460nm、455nm、450nm、445nm、440nm、435nm、430nm、425nm、420nm、415nm、410nm、405nm、400nm、395nm、390nm、385nm、380nm、375nm、370nm、365nm、360nm、355nm、350nm、345nm、340nm、335nm、330nm、325nm、320nm或315nm，所有中间值和范围也被认为被披露。

本发明的第二方面涉及一种用于白内障手术的检测仪器。本发明的检测仪器包括：至少一个光学传感器系统，通过该光学传感器系统可以检测根据本发明的第一方面的眼科组合物(OVD)的来自颜色和透射率的组的物理特性的不连续变化；以及至少一个联接到该传感器系统用于数据交换的人机界面，在检测OVD的颜色和/或透明度的不连续变化的情况下，可以通过该人机界面产生给用户的视觉和/或听觉和/或触觉指示。这使得可以显著降低眼手术期间角膜伤口灼伤的风险，因为由检测仪器检测到的颜色和/或透明度的变化可以通过人机界面立即向外科医生发出信号。然后外科医生可以立即采取对策将温度降低到可接受的水平。根据OVD的实施例，传感器系统可以适应不同的波长或波长范围，以便监测热响应性化合物的热致变色或热致性行为。例如，传感器系统可以设计成在UV-B和/或UV-A范围内、在人可见的光范围内、在近红外(IR A、IR B)和/或中红外(IR C)内进行监测。还可以想到其任何组合。检测仪器原则上可以设计为独立的单独的装置。优选地，这里的检测仪器的所有元件都布置在共同的外壳中。替代地，检测仪器的某些元件可以彼此间隔开。例如，传感器系统与人机界面之间的数据交换可以以有线和/或无线方式发生。替代地，检测仪器可以部分或完全集成到另一个装置中，或者利用现有装置。例如，已经存在于OP显微镜中的照相机可以有利地用作用于采集图像数据的传感器系统。同样，现有的计算装置可以有利地用于分析和检查传感器系统的图像数据和/或根据图像数据的测试结果来控制或调节人机界面。

本发明的进一步特征从权利要求、附图和附图的描述是显而易见的。以上描述中提及的特征和特征组合、以及在下文对附图的描述中提及的和/或仅在附图中示出的特征和特征组合不仅可以以相应规定的组合来使用，而且还可以以其他组合来使用，并不背离本发明的范围。因此，本发明也应当被认为包括并且披露了本发明的构型，这些构型没有在附图中明确示出和阐述，但是从所阐述的构型由特征的单独组合产生并且可以通过其创造。披露内容还应被认为扩展到构型和特征的组合，因此这些构型和特征的组合不具有如最初措辞中所述的独立权利要求的所有特征。此外，披露内容应被认为扩展到构型和特征的组合，尤其是经由以上陈述的构型，这些构型和特征的组合超出或背离权利要求的从属引用中陈述的特征的组合。在附图中：

图1示出在不同温度下本发明的眼科组合物(OVD)的示意图，该OVD包含粘弹性聚合物和在可见光波长范围内发生温度相关的不连续颜色变化的热响应性化合物；

图2示出在不同温度下本发明的OVD的示意图，该OVD包含粘弹性聚合物和在红外波长范围内发生温度相关的不连续颜色变化的热响应性化合物；

图3示出在各种局部温度下本发明的OVD的示意图，该OVD包含粘弹性聚合物和以微珠形式存在于粘弹性聚合物中的热响应性化合物；

图4示出通过将热响应性化合物与粘弹性聚合物交联来生产热响应性OVD的第一种方法；

图5示出通过将热响应性化合物的微珠与粘弹性聚合物交联来生产热响应性OVD的第二种方法；

图6示出通过EDC/NHS介导的肽偶联将热响应性化合物直接附接到透明质酸的机制；

图7示出通过亲核取代将热响应性化合物直接附接到透明质酸的机制；

图8示出在热响应性化合物与透明质酸之间实施间隔基的机制；并且

图9示出本发明的用于眼手术的检测仪器的基本图解。

具体实施方式

图1示出在约30℃与60℃之间的温度范围内在约35℃、约45℃和约55℃下的本发明的眼科组合物(OVD)1的三个示意图。OVD 1包含热响应性化合物3均匀分散在其中的粘弹性聚合物2。在本发明工作实例中，热响应性化合物3具有热致变色特性并且在人可见的波长范围内发生温度相关的不连续颜色变化。为清楚起见，OVD 1示于代表手术视野的样品容器4中，该手术视野具有笛卡尔坐标系5。可以看出OVD 1在低于40℃下(例如在35℃下)是无色且高度透明的，在约45℃下变得稍微有色，并且在约55℃下发生了用肉眼或用相应的传感器系统6(见图9)可以检测到的不连续的颜色变化。

图2示出在约30℃与60℃之间的温度范围内在约35℃、约45℃和约55℃下的本发明的OVD 1的示意图。与前面的工作实例相比，热响应性化合物3在近红外波长范围内发生温度相关的不连续颜色变化。低于40℃，OVD 1再次无色且高度透明，并且在高于约40℃下变得以不连续方式着色，随着温度升高，OVD 1发射比可见光更长的波长。因此，这种颜色变化通常是眼睛无法检测到的，但可以用相应的传感器系统6检测到。

OVD 1内的一种或多种热响应性化合物3优选设计成使得当超过限定的温度阈值时它们的外观发生从无色到有色(热致变色)和/或从透明到不透明(热致性)的变化。除了从无色到有色或从透明到不透明的变化之外，颜色和/或透明度也可能存在多种温度相关的变化。热响应性OVD 1的着色/透明程度为外科医生提供了指示眼内温度的可能性或者-当由于眼内温度升高而超过温度阈值时-示出在弱着色与强着色之间和/或在高透明度与低透明度之间的快速转变的可能性。对于外观变化限定的温度被优化到某个阈值，例如40℃。对于人角膜安全的温度值通常在从约32℃至约38℃的范围内。角膜灼伤的临界温度通常被认为是60℃。

生产热响应性OVD 1的一种方法是用热响应性颗粒改性粘弹性聚合物。这可以例如通过将热致变色化合物3形式的染料结合到聚合物网络中来实现。这些染料3能够可逆地形成稳定的离域电子体系(当温度升高时能够吸收可见光谱中的光，例如通过可逆的闭环反应)。优选地，这里使用染料3，该染料在温度低于临界温度阈值时在远或近红外光谱中发射，并且在温度高于预定温度阈值时在人可见的光谱(或近红外光谱)中发射(参见图1、图2)。优选地，染料3在任一种状态下都不具有可见光发射，因为这会产生永久性着色的OVD1，其会在白内障手术期间损害外科医生的视力。

作为热致变色化合物3的替代或补充，还可以使用当超过预定温度阈值时产生混浊的热致性化合物3。这可以通过实验研究，例如通过比浊法，在本披露的上下文中，在50％的限定透射率时的温度被认为是温度闽值。

图3示出在各种局部温度下本发明的OVD 1的四个示意图。热响应性化合物3以微珠的形式分散在粘弹性聚合物2中存在。微珠3可以共价附接到聚合物2上。低于它们的相变温度，微珠3是不可见的(a)。当热源将温度局部加热到高于相变温度/阈值温度TT，这些微珠3发生相变并变得可见(b)。一旦温度回落到低于相变温度TT，微珠3再次变得不可见(c)。如果另一个位置的温度局部升高到高于相变温度TT，微珠3在相关位置再次变得可见(d)。

除了或代替短链化合物或以微珠3形式存在的化合物，当达到限定的温度阈值时可逆地改变其光学特性的热响应性聚合物也是可能的。合适聚合物的实例包括聚(N-异丙基丙烯酰胺)(PNIPAM)或多种类似共聚物如聚(乙二醇)(PEG)和/或聚(ε-己内酯)(PCL)的重复单元。在它们的相变期间，此类聚合物发生完全透明与大部分或完全不透明之间的变化。这意味着它们在低于其相变温度TT下是眼睛不可见的并在高于相变温度TT下变得可见。此外，还可以使用这些聚合物来生产微粒或其他可以发生最快可能相变的小型结构。此外，可以在这些聚合物中掺入反应基团，这些反应基团可用于与OVD 1内的粘弹性聚合物链进行化学连接。因此，所得到的OVD 1可以说具有局部热响应性传感器，这些传感器能够检测到高于某个阈值的局部温度升高。

这提供了这些微球是肉眼完全不可见的优点，只要温度低于这些聚合物的相变温度。这意味着外科医生能够进行手术而没有由“传感器”3引起的视觉障碍，只要眼内温度低于临界阈值。一旦温度升高，热响应性颗粒3的相变将在加热的区域中变得对人眼可见，并警示医生温度升高。替代地，可以通过集成到手术显微镜中的成像传感器记录热响应性颗粒3的相变。与外科医生的眼睛相比，精密的成像照相机具有更高灵敏度的优点。通过手术显微镜的目镜和/或在作为人机界面的数字屏幕上，手术图像和从热响应性OVD 1检测到的任选地放大颜色信号的实时叠加可以提供有关手术视野内温度分布的信息。此选择还使得能够检测弱OVD颜色/透明度信号，并可以缩短外科医生的响应时间。原则上，可以在手术显微镜与超声乳化机器之间提供接口，该接口允许对超声乳化机器参数进行任何必要的控制和/或调节，以自动调整当前供应的超声乳化能量和/或冲洗和/或抽吸速率。

下文描述了基于热响应性聚合物2的热响应性OVD 1的各种生产选择。所用的热响应性化合物3应优选是无毒或毒理学上可容忍的，提供与粘弹性聚合物2附接的机制，并在限定的温度阈值或在最窄的可能温度范围内(例如5-10K内)展现出不连续的颜色和/或透明度转变。

各种热响应性聚合物2本身是已知的并且先前已经制备成各种变体，例如聚(N-异丙基丙烯酰胺)(PNIPAM)、聚[甲基丙烯酸2-(二甲基氨基)乙基酯]、羟丙基纤维素或聚乙烯基甲基醚。这些聚合物中最受欢迎的一组是基于具有通式I的PNIPAM：

由于PNIPAM的生产基于丙烯酸酯聚合，因此有多种选择用于生产基于这种丙烯酰胺的具有各种不同相变温度的共聚物。热响应性聚合物相变的基本机制在所有情况下都是相同的，即聚合物与水之间的热力学相互作用的温度相关的急剧变化。低于相变温度，聚合物链与周围的水分子相互作用在热力学上更有利。在这种状态下，聚合物链以细长链的形式存在并且是眼睛不可见的。高于相变温度，聚合物链与自身相互作用并从其网络中排除水变得更有利。在这种状态下，它们以收缩的聚合物链形式存在并且能够散射光。这种相互作用意味着PNIPAM或类似聚合物的水溶液在低于相变温度下是透明的并且在高于该温度下变得不透明。

相变温度可以通过引入其他单体类型(如丙烯酸酯和/或丙烯酰胺)来调节，以便产生定制的共聚物。这允许产生能够“检测”各种温度阈值的热响应性化合物3。此外，可以将这些化合物3引入到各种结构中，如宏观凝胶或微粒。还可以设想封装。此外，共聚允许引入其他反应基团，这些反应基团可用于将此类热响应性化合物3共价附接至其他载体分子，例如透明质酸或其他粘弹性聚合物。

下文呈现了两种可能性，作为可以如何实现热响应性OVD 1的实例。图4中所示的第一种可能性由热响应性聚合物链TRP与粘弹性聚合物OVDP的共价附接组成。图5中所示的第二种可能性由热响应性微球TRP与粘弹性聚合物OVDP的共价附接组成。在这一点上应该强调的是，本发明不限于这些实施例，因为存在用于实现本发明的OVD 1的多种可能的聚合物/共聚物和生产选择。

如前所述，用于生产热响应性OVD 1的一种可能策略是用热响应性化合物3改性粘弹性聚合物2。这可以用以下通用方法来实现：

1)用反应基团对OVD 1的粘弹性聚合物(OVDP)2进行改性(图4、图5：1b)。

2)用反应基团RG对“热响应性聚合物”(TRP)3进行改性(图4、图5：2b)，其在互补RG的情况下，允许将TRP 3直接连接到OVDP 2(图4、图5：3a)。

3)通过相应的交联剂CL将OVDP 2的反应基团RG与TRP 3的反应基团RG共价连接(图4、图5：3b)。反应基团RG通常可以彼此独立地选择并且可以相同或不同。根据OVD 1的后续预期用途，TRP 3可以作为单独的聚合物链(图4)或以聚合物微粒的形式(图5)附接。

在第一种方法中，TRP 3的单个链与OVDP 2共价连接。这可以通过用化学反应基团RG改性两种反应物来实现。如果这些RG基团相互补充，则它们可以直接彼此反应并允许TRP3直接附接到OVDP2(图4、图5：3a)。在达到它们的阈值温度时，TRP 3然后可以发生相变，产生局部混浊和/或着色。这是生产热响应性OVD 1的最简单方法。然而，两种反应物之间的短距离会产生空间/物理相互作用，这些相互作用对TRP 3发生温度相关的相变的能力产生不利影响。因此，在替代构型中，交联剂CL可用于将TRP 3锚定在距OVDP 2更大距离处。TRP链3然后能够表现得更独立于OVDP 2，这取决于所选择的交联剂CL的长度。

如已经提及的，替代方法是使用TRP微粒代替单独的TRP链。这些实体可以发生非常快速的相变，这是有利的以便允许快速检测在眼手术期间是否超过了预定的温度阈值。根据这些颗粒的大小和分布，达到温度阈值时的视觉反应不是加热的区域的普遍不透明或着色，而是如图3所示的小“点”出现。在一些情况下，这为医生提供了更希望的视觉反馈，该反馈对手术的破坏性影响更小。然而，这使得生产过程稍微更复杂，因为微粒首先必须由单独的TRP链合成。

来自多糖组的化合物通常用作OVD 1的粘弹性聚合物2。透明质酸(HA，式II a))(非常常用的用于OVD 1的生物聚合物)已被发现特别合适。这组大分子的主要优点是它们通过存在羧基官能团而容易地被另外的化学基团通过充分探索和建立的EDC(1-乙基-3-[3-二甲基氨基丙基]碳二亚胺)/NHS(N-羟基琥珀酰亚胺)肽偶联化学进行改性的能力。这在式II b)中示意性地示出：

用于进一步化学改性的HA的反应性羧基在式II a)中圈出。式II b)示出EDC/NHS介导的肽偶联反应的反应方案。这里的“HA”代表透明质酸骨架。“R”是附接至HA的反应基团、直接引导至TRP的间隔基、或随后附接至任选相应改性的TRP的交联剂。

这种类型的反应可用于引入酰胺改性的TRP可以键合的反应基团。同样，这种类型的反应可用于将另一反应基团附接至HA，以便随后附接到TRP或交联到第三基团。

因此，多糖并且尤其是HA是该实施例的有利候选物。然而，其他粘弹性聚合物也可以以其他方式进行改性、与热响应性化合物2化学偶联、并用于生产热响应性OVD 1。

如已经提及的，一大组热响应性化合物和聚合物基于PNIPAM。因此，还存在各种各样的PNIPAM衍生物、共聚物(简单共聚物、三嵌段共聚物等)用于生产具有广泛选择的相变温度、流变特性以及甚至对其他变化参数(如pH和/或盐浓度)的敏感性的TRP。

在第一实施例中，选择PNIPAM共聚物以便描述生产热敏OVD 1的可能方法。该共聚物主要由N-异丙基酸和小比例(＜1％)的丙烯酸组成，该丙烯酸含有用于与透明质酸附接的必要反应基团RG。丙烯酸的比例通常应尽可能小，以免对PNIPAM的热敏特性产生不利影响，并避免可能与多于一个反应基团附接。

在另一个实施例中，可以进行进一步改性以调节相变温度，因为纯PNIPAM具有约32℃的相变温度。这可以例如通过与其他丙烯酸酯共聚和/或通过调节聚合物链长来实现。为此目的，许多不同丙烯酸衍生物的可用性是有利的，丙烯酸链反应聚合允许将多种不同丙烯酸衍生物组合成具有不同特性的聚丙烯酸酯。

然而，必须指出，本发明不限于PNIPAM及其衍生物。在所希望的阈值温度下展现出适当相变的任何合适聚合物基本上都可用于本发明的目的。优选使用满足以下要求的热响应性化合物2：

-它们具有用于附接到OVDP的反应基团，或者可以用此种反应基团进行改性(例如通过交叉聚合)。

-它们的生物相容性方式为在白内障手术期间或之后不损害患者的眼内环境。

-如果要使用微粒，则热响应性化合物必须适用于生产此类微粒。

附接机制的选择

与TRP的选择一样，有许多化学反应类型可用于将TRP与OVDP连接。下面列出了许多反应类型，尽管此列表并不详尽。

特别有利的选择由用伯胺官能团改性PNIPAM共聚物并通过EDC/NHS偶联将其直接附接到HA的羧基官能团上组成。

这种用于通过EDC/NHS介导的肽偶联将TRP直接附接到透明质酸(或其他合适的聚合物)的机制示于图6中。TRP可能需要首先用伯胺改性，通过使带有此种伯胺的适当改性的丙烯酸共聚或者通过使用另一反应使聚合物官能化。在这点上，指出的是，本披露上下文中的术语“丙烯酸”或“丙烯酸酯”还包括烷基丙烯酸或烷基丙烯酸酯，例如甲基丙烯酸或甲基丙烯酸酯、乙基丙烯酸、乙基丙烯酸酯等。

替代地，HA(或其他合适的聚合物)的羧基可以转化为酯基，其随后通过亲核取代与PNIPAM共聚物(或其他TRP)的亲核基团反应。通过亲核取代将TRP直接附接到透明质酸的此种机制在图7中以实例的方式示出。为此目的，HA的羧基首先被甲氧基化，这允许随后被TRP的亲核基团攻击。该额外的反应步骤允许更灵活地选择TRP，因为与图6相比，更多的反应基团选择可以被认为是共反应物。

作为另一种替代方式，也可以使用“点击化学”将两种起始材料彼此结合，例如迈克尔加成或狄尔斯-阿尔德加成。因为透明质酸(或其他粘弹性聚合物)和PNIPAM共聚物(或其他热响应性化合物)都易于改性，因此可以引入多种反应基团并进行大量可能的连接反应。

为了增加粘弹性聚合物与热响应性化合物之间的距离，可以使用相同的化学反应类型来偶联间隔基。这可以通过用作交联剂或通过在反应前附接至HA或TRP来完成。间隔基的实例是官能化的聚乙二醇(PEG)，其已经用各种可能的官能团进行了很好的探索。此外，众所周知的是PEG具有非常有利的毒性特征。

图8示出了在TRP与透明质酸之间实施间隔基以增加分开距离的方法。TRP用带有末端伯胺的间隔基改性，该伯胺然后可以以已经描述的方式偶联至透明质酸的羧基上。这可以通过生产在聚合物链的一端具有丙烯酸官能团且在另一端具有伯胺的PEG并且然后将其与TRP共聚来实现。

此处也应注意，虽然在将TRP附接到透明质酸的实例中优选使用EDC/NHS介导的肽偶联，但它只是实现此目的的许多可能方法之一。在化学领域，存在许多其他可能的机制。

热响应性的额外特性通常适用于所有OVD类型。它为降低对眼睛结构的热损伤的风险提供了巨大的潜力。在色散OVD的情况下具有特别大的优势，色散OVD典型地在手术期间用于保护不再生的角膜内皮。术中手术创伤可导致不可逆的内皮损伤。由于不会发生角膜内皮的伤口愈合或再生，具有热响应性特性的色散OVD 1既提供角膜内皮的涂层保护，又提供角膜内皮上的温度传感器。因此，它们提供了有关该敏感细胞层温度变化的重要信息。

借助所提出的发明，通过集成在例如手术显微镜中的成像传感器自动检测OVD着色/混浊度还可以允许人机界面8(图9)在记录温度超过临界阈值温度时输出警示信号。此外，当光学传感器系统6/人机界面8与超声乳化机器之间存在适当的有线和/或无线接口时，超声乳化机器的参数的自动调整是可能的。

为此目的，图9示出了用于人眼或动物眼9手术的本发明的检测仪器7的基本图解，该手术例如是用于治疗白内障的晶状体10的超声乳化术。检测仪器7包括至少一个光学传感器系统6，通过该光学传感器系统，可以检测本发明的热响应性OVD 1的来自颜色和透射率的组的物理特性的不连续变化。在所示的工作实例中，传感器系统6集成到手术显微镜中，但原则上它也可以作为单独的系统存在或集成在另一个系统中。此外，检测仪器7包括至少一个人机界面8，其联接到传感器系统6用于数据交换的目的，通过该人机界面，可以在检测OVD 1的光学特性的不连续变化的情况下产生给用户的视觉和/或听觉和/或触觉指示。如果需要，检测仪器7可以具有基本上任选的滤光器13以便改进OVD 1的检测。

可以看出，本发明的热响应性OVD 1不仅允许应用于角膜的前表面(例如，当它从外部应用于角膜11时)，而且允许应用于眼内结构(例如，当它引入前房12时)。OVD 1可以在配备有鲁尔锁安全系统的注射器中输送。然而，当然也可以想到其他形式的输送和应用。

在文献中规定的用于限定用于表征本发明的主题的具体特性的过程和测定条件的参数值也应被认为是在例如由于测量误差、系统误差、DIN公差等而导致的偏差的情况下被涵盖在本发明的范围内。

附图标记清单

1 眼科组合物(OVD)

2 粘弹性聚合物(OVDP)

3 热响应性化合物(TRP)

4 样品容器

5 坐标系

6 传感器系统

7 检测仪器

8 人机界面

9 眼睛

10 晶状体

11 角膜

12 前房

13 滤光器

HA 透明质酸

RG 反应基团

CL 交联剂

TT 温度阈值

Nu 亲核试剂。

Claims (10)

1.一种包含至少一种粘弹性聚合物(2)的眼科组合物(1)，

其特征在于，

所述组合物包括至少一种热响应性化合物(3)，该热响应性化合物在预定波长范围内发生来自颜色和透射率的组的至少一种物理特性的温度相关的不连续变化。

2.如权利要求1所述的眼科组合物(1)，

其特征在于，

该至少一种物理特性的温度相关的变化是可逆的或不可逆的，和/或在于，该至少一种物理特性的温度相关的变化在已经超过预定的温度阈值后的不超过10秒内、优选不超过2秒内发生。

3.如权利要求1或2所述的眼科组合物(1)，

其特征在于，

该至少一种热响应性化合物(3)选自包括以下的组：聚合物、互穿聚合物网络、半互穿聚合物网络、液晶、颜料、染料、油墨、微胶囊及其任何组合。

4.如权利要求3所述的眼科组合物(1)，

其特征在于，

该至少一种热响应性化合物(3)包含至少一个选自由以下组成的组的构成单元：聚(N-异丙基丙烯酰胺)、聚(N，N-二乙基丙烯酰胺)、聚(甲基乙烯基醚)、聚(N-乙烯基己内酰胺)、聚(环氧乙烷)和聚(环氧丙烷)的嵌段共聚物、弹性蛋白的聚(五肽)、聚丙烯酰胺和聚丙烯酸的互穿网络和/或其共聚物。

5.如权利要求1至4中任一项所述的眼科组合物(1)，

其特征在于，

该至少一种粘弹性聚合物(2)包含选自由以下组成的组的多糖：糖胺聚糖，纤维素，具有甲基和/或乙基和/或丙基的纤维素醚，特别是羟丙基甲基纤维素，羟乙基甲基纤维素和/或甲基纤维素，糖胺聚糖，特别是透明质酸，硫酸软骨素，硫酸皮肤素，肝素，硫酸乙酰肝素，硫酸角质素，海藻酸，聚甘露糖醛酸，聚古洛糖醛酸，聚葡萄糖醛酸，直链淀粉，支链淀粉，愈创葡聚糖，壳聚糖，聚半乳甘露聚糖，葡聚糖，黄原胶和/或其任何混合物、其共聚物及其药理学上可接受的盐。

6.如权利要求1至5中任一项所述的眼科组合物(1)，

其特征在于，

该至少一种热响应性化合物(3)与该至少一种粘弹性聚合物(2)共价连接，尤其是通过间隔基，和/或在于，该至少一种热响应性化合物(3)以分散在该至少一种粘弹性聚合物(2)中的颗粒和/或微球的形式存在，和/或在于，该至少一种粘弹性聚合物(2)和该至少一种热响应性化合物(3)形成半互穿和/或互穿网络。

7.如权利要求1至6中任一项所述的眼科组合物(1)，

其特征在于，

当在10℃与80℃之间的温度范围内的预定温度值(T_S)被超过时，该至少一种热响应性化合物(3)展现出热致变色的和/或热致性的行为，和/或在于，该至少一种热响应性化合物(3)在低于60℃、尤其低于40℃、并且优选高于35℃的第一温度范围内具有第一颜色和/或透射特性，以及在高于该第一温度范围的第二温度范围内具有不同于该第一颜色和/或透射特性的第二颜色和/或透射特性。

8.如权利要求7所述的眼科组合物(1)，

其特征在于，

该至少一种热响应性化合物(3)在该第一温度范围内是至少基本上无色和/或至少大部分透明的，和/或在于，该至少一种热响应性化合物(3)在该第二温度范围内是有色的和/或至少大部分是不透明的。

9.如权利要求1至8中任一项所述的眼科组合物(1)，

其特征在于，

该预定波长范围是在50μm与200nm之间、尤其是在780nm与315nm之间。

10.一种用于医疗装置的检测仪器(7)，该检测仪器包括：

-至少一个光学传感器系统(6)，通过该光学传感器系统，可以检测根据权利要求l至9中任一项的眼科组合物(1)的来自颜色和透射率的组的物理特性的不连续变化；以及

-至少一个人机界面(8)，其联接到该传感器系统(6)用于数据交换的目的，通过该人机界面，可以在检测不连续变化的情况下产生给用户的视觉和/或听觉和/或触觉指示。

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