CN105992597A - 眼科粘弹性手术装置 - Google Patents

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Abstract

本发明提供在眼睛治疗过程中适用作OVD的独特族的材料。

Description

眼科粘弹性手术装置
技术领域
本发明大体上涉及适用作眼科粘弹性手术装置(OVD)的材料和组合物。
背景技术
存在对人体为外来并且用于直接接触其器官、组织和流体的广泛多种材料。这些材料被称作生物材料，并且其中聚合物起关键作用。在一些情况下，一旦完成，保持在其中它执行其功能的位置处对装置是不利的或甚至是危险的。因此，在外部作用或刺激之后，需要从该部位去除此类装置。
白内障是整个眼睛晶状体的区域或整个眼睛晶状体的混浊，产生模糊或视力扭曲，这一般出现在老年人中。通常，白内障手术包括从囊袋去除白内障晶状体，并且用人工眼内晶状体(IOL)将其替代。此操作包括两个切口；一个通过巩膜或角膜到患者的眼睛的前房中，并且另一个到囊袋中。
白内障手术使用超声乳化技术进行白内障手术，该技术利用高强度超音波能量用于白内障晶状体的破碎以及乳化。一旦已去除混浊天然晶状体，就将IOL插入到囊袋中并且在其中展开。整体操作潜在地创伤前房周围的组织。为了降低对患者的眼睛的创伤量，将眼科粘弹性手术装置(OVD)注入前房中并且到囊袋中。OVD提供物理屏障并且产生空间、平衡在眼睛的前段和后段中的压力、稳定组织，并且最重要的是保护角膜内皮细胞。在世界上白内障去除是最经常进行的外科手术(全世界每年进行约2千万次)。
角膜内皮由存在于后角膜表面上的单层细胞构成，并且因为它们不具有再生能力，所以在手术期间破坏的内皮细胞为不可逆失去。角膜的普通厚度和透明度通过由连续并且健康内皮提供的扩散阻隔以及通过由角膜内皮细胞进行的激活的流体泵作用维持。
因此，最重要的是在白内障手术期间保护角膜内皮的完整性。在白内障手术并且特别是白内障晶状体的超声乳化期间的眼内操作可显著损坏内皮。在高能超声乳化阶段期间，除超声波能量的直接有害效果之外，形成白内障晶状体的分段并且其强有力地推向内皮表面，破坏内皮细胞。
OVD还在青光眼手术期间使用。存在治疗青光眼的熟知手术技术。最广泛使用的是小梁切除术，其包括去除的包括小梁网和许莱姆氏(Schlemm′s)管的一部分的一部分巩膜组织。
治疗青光眼的另一种方式是以手术方式在眼睛中植入引流装置。引流装置起使水状液从前房排出并且从而降低眼内压的作用。引流装置通常使用侵入性外科手术操作植入。根据此类操作，在巩膜中以手术方式切割瓣；瓣折回以形成小凹穴并且引流装置通过该瓣插入到眼睛中。此操作可相当成问题，因为插入物大并且可导致各种不利事件，如感染、糜烂和疤痕，产生再手术的需要。
因为在20世纪70年代初期在眼科手术中引入透明质酸钠，所以粘弹性材料在前段手术中已呈现主要作用。已经开发新型粘弹性材料以主要改进在超声乳化期间角膜内皮细胞的保护。当前，存在用于加强保护角膜内皮的两种主要类型的粘弹性材料：(1)高粘度、粘性材料(例如，透明质酸钠)，其为维持形式，以及(2)低粘度、分散的材料，如软骨素硫酸钠4％-透明质酸钠3％，如和羟丙基甲基纤维素2％，如)，其粘附到角膜内皮，在整个外科手术操作中提供保护层。此类材料通常用于具有低手术前内皮细胞数、浅前腔室和硬核的患者。这两类OVD中的每种具有优点但也具有固有缺点。
虽然低粘度OVD易于注射，但是它们对角膜内皮提供差的保护。另一方面，高粘度OVD对内皮细胞提供较好保护，但是它们难以注射以及去除。另外，同感接受的是当前在临床使用中的OVD不提供足够的内皮保护，这在其中存在硬核、浅腔室和差内皮的情况下特别明显。
Almeida H等人[1]报告关于温度和pH刺激-响应聚合物及其在控制和自调节药物递送中的应用。
Kushwaha SK等人[2]报告关于用于眼科药物递送的刺激敏感水凝胶。
参考文献
[1]Almeida H等人，应用药学科学杂志(Journal of Applied PharmaceuticalScience)07/2012；2(6)：1-10。
[2]Kushwaha SK等人，国际药学研究杂志(Int J Pharm Investig)2012；2(2)：54-60。
发明内容
伴随各种类型的眼科手术操纵(例如，白内障和青光眼治疗)的困难是维持眼睛的前段的普通(‘非收缩’)构形。对眼睛前房的损坏可导致对重要角膜内皮细胞的不可逆损坏，产生永久性角膜水肿以并且从而模糊视力。
在眼科手术操纵期间使用眼科粘弹性手术装置(OVD)的手术好处包括维持前房、保护角膜内皮以及便于眼内晶状体植入。然而，虽然通过使用OVD采用内皮保护的白内障和多种其它手术以及激光眼操作步骤被认为是常规操作，但是这些操作步骤带有手术后OVD留在眼睛中的风险，产生不希望的以及有时危害的影响，如手术后眼内压力(IOP)剧增。举例来说，来自剩余OVD材料的此类IOP剧增可危及患有青光眼的患者。
另外，如上所述，迄今已知的OVD中的许多在手术或眼睛治疗期间难以处理或对角膜内皮提供差的保护。
为了防止此类困难和手术后在眼睛的前段中的OVD剩余物的风险，以有助于并且提高OVD作用，其还可易于在完成手术后从眼睛抽吸出，本发明人已经开发新颖类型的眼科粘弹性手术装置(OVD)，其与已知OVD相比具有优良优点，并且进一步避免对于可用的和已知OVD所已知的许多缺点。
本发明的OVD表征为具有以下特点中的一个或多个：
-对眼组织，主要对内皮细胞层无毒；
-易于通过小孔针插入和去除；
-在整个手术中保持清洁；
-在整个手术中保持为凝胶；
-在整个手术中保持在原位，不渗漏；
-不会机械损坏内皮；
-不引起发炎/葡萄膜炎；和/或
-不引起压力/青光眼。
因为一种较低粘度OVD通常在低于24小时后注射后渗漏，所以本发明的OVD是合适的替代品，因为它保持(例如，在刺激后以及转变到第二物理状态下)高粘性组成并且可因此填充前房维持需要的时段。
本发明的OVD可在各种眼科操作步骤中采用，并且已经示出能够在眼睛手术期间维持眼睛的前段的完整性。由此，利用根据本发明的OVD的一般方法允许其给药到眼睛，并且其在眼睛区域的手术或其它治疗之后从眼睛中抽出。
如本文所使用，“眼科粘弹性手术装置”(OVD)(在本文中与OVD材料可互换)一般是指用于眼睛手术或眼睛治疗(例如，适合于给药到哺乳动物眼睛)的相容的(例如，基于水溶液等渗、pH平衡的)至少一种材料。本发明的OVD的“维持眼睛的前段的完整性”的能力使得有可能实现至少一个有益的效果并且能够实现用于眼睛手术或眼睛治疗的稳定并且安全又柔性的环境，伴有在将OVD引入(例如，通过注射)到眼睛中之后较好的视力恢复。由此，维持眼睛的前段的完整性可涵盖在使用本发明的OVD后的以下期望结果的全部或任何组合：在超声乳化期间保护角膜、虹膜和其它眼部结构；分离由超声乳化破坏的虹膜；保护(例如，通过创建保护屏障)角膜内皮以防止内皮细胞损失；在超声乳化术-小梁切除术(phaco-trabecalectomy)或单独小梁切除术(trabecalectomy)后维持前房的完整性；帮助减小自由基、在前房内创建并且维持空间，辅助在手术期间眼睛组织的处理、维持在整个术野的清晰。
如本领域的技术人员将理解，眼睛的前段是指眼睛的前房和囊袋两者。
为了允许易于处理，本发明的OVD由响应于一种或多种预选择的刺激和响应此类刺激改变其物理状态的材料构成。因此，利用根据本发明的OVD的方法可包含将处于在眼睛外部刺激下所测量的第一物理状态的OVD给药到受试者的眼睛中，例如第一物理状态可为较低粘度；以及影响第二刺激，同时OVD在眼睛中以转变到第二期望物理状态。在一些情况下，在减轻刺激时可自发转变到第二物理状态。
因此，本发明涵盖包含以下的方法：
-将处于在眼睛外部刺激下所测量(以及形成的)第一物理状态的OVD给药到受试者的眼睛中，例如第一物理状态可为较低粘度；以及
-影响对在眼睛中的OVD的刺激以转变到具有较高粘度的第二物理状态(例如不同于第一物理状态并且其例如为固态或半固体的状态)。
在一些实施例中，将形成第一物理状态的第一刺激应用到当在第二物理状态下的OVD，以将OVD转变到第一物理状态，并且一旦刺激停滞，OVD就转变回到其原始的第二物理状态。举例来说，在其中为了易于递送，OVD可用于以固体或半固体形式使用的情况下，它可被刺激以采用更流体、液体物理形式。一旦传递到眼睛，液体OVD就可自发地转变回到固体或半固体形式。因此，液体形式可被看作是第一物理形式，并且固体或半固体形式可被看作是第二物理形式。
一旦将OVD被放入眼睛中，眼睛的外科手术或任何治疗就可开始。因此，涉及OVD的方法可进一步包含：
-进行眼科操作并且一旦完成操作，就将另一刺激(其与此前施用的刺激可相同或可不相同)施用到在眼睛中的OVD，从而将OVD恢复到其第一物理状态或不同于第一状态和第二状态并且允许OVD去除的第三物理状态(例如，第一物理状态或第三物理状态可为较低粘度的液体状态或半液体状态)；以及
-从眼睛中去除在其第一物理状态或第三物理状态下的OVD。
用于本发明的方法和组合物中的OVD通常为“智能”聚合物和/或共聚物，其选自定制以响应于化学、物理或生物刺激(如并且(不限于)温度、pH、生物化学试剂、机械应力、磁场和电场)显示基本特性改变的高级类型的材料。
特性改变通常在OVD的物理状态下，即在影响从液体或半液体状态转变到凝胶或固体或半固体状态的能力中。在物理状态之间转变的这种能力，如本文所定义当维持眼睛的前段的完整性的维持能力时，使得本发明的OVD优于本领域中已知的OVD。
将OVD递送到前段因此需要OVD以用户友好并且易于获得的形式或物理状态存在。如本文所使用，OVD可以以“第一物理状态”(即以不高于(或低于或至多)约100,000Pa的低到中等粘度的状态)递送到眼睛中。
本发明的OVD的粘度在本文中定义为G′[Pa](G′为溶液的储能模量)并且一般使用赛默飞世尔-哈克旋转变流仪(Thermo-HAAKE ROl rheometer)测量，该变流仪采用板-板配置并且在5Pa恒定剪切应力和10Hz恒定频率下用PP35传感器进行振荡与温度测试。在此类粘度下，OVD可被引入(例如，通过注射)到眼睛的前房中。低到中等粘度状态有利之处在于它使用小注射器和插管实现OVD的给药，这当试图引入较高粘度的OVD时通常是困难的。
在一些实施例中，第一物理状态由不高于约100,000Pa的粘度限定。
在一些实施例中，第一物理状态的粘度在0.01和约90,000Pa之间，或在0.01和约80,000Pa之间，或在0.01和约70,000Pa之间，或在0.01和约60,000Pa之间，或在0.01和约50,000Pa之间，或在0.01和约40,000Pa之间，或在0.01和约30,000Pa之间，或在0.01和约20,000Pa之间。
在一些实施例中，第一物理状态由在约20,000Pa和约100,000Pa之间的粘度限定。
当在眼睛中时，OVD应转变到更固态，在本文中被称作“第二物理状态”，其一般是指第一物理状态的粘度的至少两倍的中等到高粘度状态。在此类粘度下，眼科操作可以以安全且快速的方式进行。因此，根据本发明，OVD的第二物理状态允许OVD保留在眼睛中从而提供在前房内的足够空间，以允许处理眼内组织和/或涂覆并且保护细胞结构持续期望时段，同时根据通过在眼睛中进行的眼科操作的类型(例如，在整个超声乳化过程中保留在前房中以保护内皮细胞)调节的特定需要来维持空间并且便于机械操作。OVD的第二物理状态能够获得粘性固定OVD，其粘度基本上不随剪切率改变。
在一些实施例中，第二物理状态由高达第一物理状态的粘度的至少两倍的粘度限定。换句话说，第二物理状态的粘度等于或高于约200,000Pa。
在一些实施例中，第二物理状态的粘度在约200,000和约400,000Pa之间，或在约200,000和约600,000Pa之间，或在约200,000和约1000,000Pa之间，或在约200,000和约2000,000Pa之间，或在约200,000和约3000,000Pa之间，或在约200,000和约4000,000Pa之间，或在约200,000和约6000,000Pa之间，或在约200,000和约8000,000Pa之间，或在约200,000和约10,000,000Pa之间。
在一些实施例中，第二物理状态的粘度高于第一物理状态的粘度。在一些实施例中，第二物理状态的粘度为第一物理状态的粘度的1.2倍，或为第一物理状态的粘度的1.4、1.6、1.8、2、2.2、2.4、2.6、2.8、3、3.2、3.3、3.4、3.5、3.6、3.7、3.8、4、5、6、7、8、9或10倍。
出于从眼睛的前段去除OVD的目的，OVD的物理状态应返回到以上表示的第一物理状态或不同于第一物理状态和第二物理状态的不同状态，但是其类似于第一状态赋予允许去除OVD的粘度。因此，如本文所使用，OVD以粘度不高于约100,000Pa的“第一物理状态或第三物理状态”(亦即以低到中等粘度的状态)从眼睛去除。
在一些实施例中，第三物理状态的粘度由不高于约100,000Pa的粘度限定。
在一些实施例中，第三物理状态的粘度在0.01和约90,000Pa之间，或在0.01和约80,000Pa之间，或在0.01和约70,000Pa之间，或在0.01和约60,000Pa之间，或在0.01和约50,000Pa之间，或在0.01和约40,000Pa之间，或在0.01和约30,000Pa之间，或在0.01和约20,000Pa之间。
在一些实施例中，第三物理状态由在约20,000Pa和约100,000Pa之间的粘度限定。
“眼科操作”可为任何手术或非手术任务，其用于益于哺乳动物眼睛(人或动物眼睛)或其任何部分和/或用于保护眼睛免受创伤(例如，作为用于虹膜和囊保护的粘弹性，作为空间填料/保持器)。眼科操作的一些非限制性实例包括超声乳化手术(包括在破裂期间作为超声乳化术)、角膜移植、前房眼内晶状体植入、超声乳化术-小梁切除术或单独小梁切除术、白内障手术(包括内和外囊白内障手术)、青光眼手术、校正性激光眼睛手术、角膜成形术、椎管形成术、屈光手术、角膜手术(包括角膜“插口”装置)、玻璃体-视网膜手术、眼睛肌肉手术、眼整形手术(例如，眼皮手术、眼眶手术)、内视觉晶状体植入、移植(例如，角膜)手术、视网膜操作以及眼创伤治疗。
通常，根据本发明的实施例本发明的OVD不用于药物递送。在一些实施例中，当OVD包含一种或多种治疗剂时，它仅用于与本发明的方法步骤结合。
在一些实施例中，OVD不含任何治疗剂。在另外的实施例中，OVD由聚合物材料构成，如本文所定义，为OVD材料。
“刺激”可为如本文进一步描述的任何化学、物理或生物刺激，例如温度(包括室温)、pH、离子强度、生物化学试剂、机械应力以及磁场和电场的施用。如本领域的技术人员将理解，刺激及其强度的选择取决于各种参数，如打算在眼睛中进行的眼科操作以及OVD的性质。始终选择刺激以对眼睛或眼睛区域或对眼科操作不具有负效果。
OVD在材料给药时形成，以其低粘度形式到动物(人或非人类哺乳动物)的眼睛(例如，眼睛的前房)中。材料转化到具有较高粘度或半固体或固体稠度(第二物理状态)的形式出现在其中转化到需要较高粘度的部位中，即在眼睛中。转化到较高粘度形式可通过眼睛的天然条件或参数(例如，眼睛温度)并且可在操作期间或通过外部手段维持的刺激实现，即应用到材料的刺激(如离子强度或电流)。
在用于形成第一物理状态OVD或用于手术后从眼睛中去除OVD(即在第一物理状态或第三物理状态下)的方法中使用的刺激可相同或可不相同。实际上，在一些实施例中，用于降低或维持OVD的粘度的刺激可不同于用于增加OVD粘度的刺激。
在一些实施例中，OVD材料在刺激下具有一种粘度并且在第二或不同刺激下具有第二较高粘度。在其它实施例中，可通过再次施用所采用刺激中的一种或通过施用新的并且不同的刺激来调节(增加或降低)粘度。
用于方法的不同阶段以影响第一物理状态、第二物理状态和/或第三物理状态的刺激可为相同类型(例如，不同温度)或为不同类型(一种温度以及一种电流或pH)，并且通常选自温度、pH、生物化学试剂的存在、离子强度、机械应力、电场的存在、磁场的存在以及其组合。
根据一些实施例，刺激为温度。
在一些实施例中，不断施用刺激；例如，在整个眼科操作中OVD维持在一定温度下。在另外的实施例中，刺激是暂时的或在足以将OVD的全部或预定部分转变成期望物理状态的时间段上施用。
根据其它实施例，材料在低于体温的温度下具有较低粘度，并且在体温(例如，眼睛的温度)下具有较高粘度。
如在本文中使用，“给药”一般是指OVD给药到眼睛的任何方法，其包括(但不限于)注射。给药的其它替代的方法包括滴眼剂。
如本文所使用，“去除”OVD材料一般是指通过抽吸(例如，使用插管)、冲洗或通过任何通常可供从业者使用的已知手段去除OVD材料。
如本文中所述，本发明的OVD在眼睛手术期间可另外用于维持眼睛的前段的完整性的方法中。
本发明另外关注用于制备OVD的至少一种材料的使用，如本文中详述，所述材料在施用预先确定的刺激时改变其粘度。
在其方面中的又一者中，本发明提供用于形成在哺乳动物眼睛的前房和/或囊袋中的眼科粘弹性手术装置(OVD)的方法，所述方法包含：
-将OVD材料给药到眼睛中，OVD材料在眼睛外部处于第一物理状态；以及
-影响对在眼睛中的OVD材料的刺激以转变到第二物理状态(例如，到固体或半固体粘度)。
一旦放置OVD，就可开始外科手术，并且因此该方法可进一步包含：
-进行眼科操作；
-一旦完成操作，就将刺激施用到在眼睛中的材料以恢复到第一物理状态或第三物理状态；以及
-从眼睛中去除材料。
如本领域技术人员可以理解，在其第一物理状态下、在其第二物理状态下或在定义在两个状态之间的转变的时段中的OVD材料保护眼细胞结构并且在本文描述的眼科操作期间便于机械操作。
在一些实施例中，OVD用于涂覆手术工具和眼内晶状体(IOL)。
在一些实施例中，OVD用于涂覆并且保护眼结构。
在一些实施例中，OVD用于维持在眼睛中的前房空间。
在一些实施例中，OVD用于在超声乳化期间保护角膜虹膜和其它眼部结构。
在一些实施例中，OVD用于分离由超声乳化破坏的虹膜。
在一些实施例中，OVD用于创建用于眼睛手术的稳定又柔性的环境。
在一些实施例中，OVD在角膜移植期间使用。
在一些实施例中，OVD在前房眼内晶状体植入期间使用。
在一些实施例中，OVD用于在超声乳化术-小梁切除术或单独小梁切除术后维持前房。
形成OVD的材料可包含单一化合物或化合物的混合物或若干化合物的复合物。如下所述，材料可为聚合物材料或非聚合物材料。无论任何材料被选择用于本发明的OVD，材料或材料组合应能够当施用预定义刺激时改变其粘度。
在一些实施例中，当材料为两种或更多种化合物的组合(混合物)时，材料的每种组分可分别(例如，同时或连续)或作为组合给药(例如，通过注射)。
在一些实施例中，根据本发明采用的材料为聚合物。在一些实施例中，聚合物为热敏聚合物；聚合物能够在小温度差异下进行化学、机械、物理和/或生物改变。改变基于不同机理，如由于释放水分子电离和熵增以及其它(Alexandridis和Hatton，《胶体与表面A(Colloids and Surfaces A)》，96，1(1995))。
根据本发明采用的热敏凝胶可分级成两个类别：(a)正敏感水凝胶-其具有上临界溶液温度(UCST)；这些水凝胶当在UCST以下冷却时收缩，以及(b)负敏感水凝胶-其具有下临界溶液温度(LCST)；这些当在高于LCST温度加热时收缩。
在一些实施例中，凝胶为LCST显示系统。
在其它实施例中，根据本发明采用的聚合物是在具有反热胶凝(RTG)特性的那些聚合物中选择。反热响应现象通常被称为反热胶凝(RTG)，并且它构成用于开发可注射系统的最有前景的策略中的一个。这些材料的水溶液在低温(低于、处于或高于环境温度)下显示低粘度，并且当温度在非常窄温度区间内上升时呈现急剧的粘度增加，一旦它们达到体温就产生半固体凝胶。在本发明的情况下，热转化必须低于与OVD性能相关的眼睛组织的温度。
本发明的OVD可包含任何聚合物或非聚合物热响应材料，其显示所需的温度依赖的粘度差异。为简单和简明起见，本文的其余内容将其自身限制为聚合物材料，但是这不应以任何方式或形式解释为本发明仅限于聚合物。在一些实施例中，将OVD中聚合物的浓度调节到使得OVD具有期望的液体-凝胶转变。
热响应材料在一些实施例中为聚合物的，并且其中(不限于)聚合物，如聚(环氧乙烷)-聚(环氧丙烷)-聚(环氧乙烷)(PEO-PPO-PEO)三嵌段、无规或交替的反热响应PEO-PPO嵌段共聚物、用乙二胺缩合的聚氧化乙烯和聚氧化丙烯的四官能嵌段聚合物、N-烷基取代的丙烯酰胺(优选聚-N-异丙基丙烯酰胺[PNIPAAm])、纤维素衍生物(选自由羟丙基甲基纤维素和羟丙基纤维素组成的群组)、交替或无规以及各种两亲聚合物，如聚(环氧乙烷)-聚乳酸嵌段共聚物以及其组合。
在一些实施例中，选择根据本发明使用的聚合物以在与OVD相关的生理相关的温度范围内具有热转化。OVD可包括任何热响应聚合物，如聚(环氧乙烷)-聚(环氧丙烷)-聚(环氧乙烷)(PEO-PPO-PEO)三嵌段、无规或交替的反热响应PEO-PPO嵌段共聚物，如描述于美国专利申请第10/211,228号(其教导内容以引用的方式并入本文中)中的那些，以及包含PEO和PPO片段的其它聚合物。在其它RTG显示聚合物体系中还相关的为N-烷基取代的丙烯酰胺(例如，聚-N-异丙基丙烯酰胺[PNIPAAm])、纤维素衍生物(例如，羟丙基甲基纤维素和羟丙基纤维素)、交替或无规、以及各种两亲聚合物，如聚(环氧乙烷)-聚乳酸嵌段共聚物以及其组合。
在一些实施例中，OVD包含聚(N-异丙基丙烯酰胺)(PNIPAAm)。
在其他实施例中，OVD包含在属于聚(环氧乙烷)/聚(环氧丙烷)/聚(环氧乙烷)(PEO-PPO-PEO)三嵌段的族的聚合物中间所选择的至少一种聚合物，市售为Pluronic。
在另外的实施例中，OVD包含{EO}99-{PO}67-{EO}99三嵌段，被称为PluronicF127。
在一些实施例中，OVD包含用乙二胺缩合的聚氧化乙烯和聚氧化丙烯的四官能嵌段聚合物(市售为Tetronic)。
基于选择用于制备本发明的OVD的聚合物，OVD可在其热转化以下在眼睛中展开，其中它们呈现低粘度，使将其注射到眼睛变得容易并且简单。当与眼睛的组织接触时，由于其较高温度，通常在34℃，低粘度溶液适当地凝胶以产生用于角膜内皮细胞的防护屏。由于在本发明的OVD中所采用的聚合物的变通性，在宽范围的流变和机械特性上调整并且细调节所形成的凝胶。
这些OVD的关键特征为创建刺激响应装置，其使其展开、性能和去除变得安全并且有效。在OVD组合物包含超过一种热响应组分的情况下，(一或多种)热响应组分可一次、同时或依次施用。其组分可具有相同组合物和/或浓度，并且它们还可不仅对一种而是对两种或更多种不同环境刺激响应，或可执行其它任务，如(不限于)其它化学、物理、机械或生物功能。(一或多种)热响应组分的组合物和特性还可在OVD的不同点处在空间上和在时间上沿全部方向，各向同性地或各向异性地变化。
在其他实施例中，(一或多种)热响应组分可“程序化”使得其粘度随时间推移改变。产生包括(不限于)(一或多种)热响应组分的(一或多种)环境响应组分的固体颗粒也是本发明的目的。
OVD的不同组分，热响应或非热响应、聚合物的或非聚合物的以及OVD的不同部分可同时或依次展开。
在一些实施例中，OVD为Pluronic F127和L101的共聚物(PF228)。
在一些实施例中，在F127和L101之间的比率为50∶50。
在一些实施例中，OVD为F127和P103的共聚物(PF230)。
在一些实施例中，在F127和P103之间的比率选自10∶90、37∶63以及86∶14。
在一些实施例中，OVD为F127和P123的共聚物(PF250)。
在一些实施例中，在F127和P123之间的比率为50∶50。
本发明此外公开多组分OVD，其可通过降低温度并且简单地液化(部分或完全)OVD的(一或多种)热响应组分中的一种或多种使其消失。
出于展开和/或去除OVD和/或，或在外科手术期间在其性能期间的目的和/或出于任何其它目的，OVD可包含响应于不同刺激起的组分(添加剂，例如非治疗添加剂)。这些附加目的可为(但不限于)化学、物理、机械、生物或其组合。
最终产物可部分或全部由共混物、半IPN、IPN或共聚物组成，其包括以任何组合的(一或多种)热响应组分的全部或部分。最终OVD可在空间上均相，或可由显示不同特性的不同区构成，这些区能够为纳米的直到宏观的、连续或不连续的在系统内创建独立或互连的域，具有均相或非匀相各向同性地或各向异性地分散的若干几何结构、架构和空间阵列。
在一些实施例中，OVD包含一种或多种环境响应组分，如尤其但不限于响应于其它环境刺激(如尤其但不限于离子强度、光、电场和/或磁场以及其组合)的热响应或pH敏感试剂。
在其它实施例中，OVD可部分或全部可生物降解。本发明的另一实施例是所述可生物降解性可在时间上和在空间上被限制。生物相容性和可消毒性为本文公开的OVD的两个附加重要属性。此外，材料以及其降解产物无毒，并且因此可在身体的表面上以及内部使用。
在一些实施例中，选择OVD聚合物以显示在液态介质中温度依赖的成螺旋-解开能力。热响应链可共价接枝到表面上或以任何其它方式(如但不限于通过产生氢键、离子键或通过用基板机械互锁)附接。
本发明的组合物另外的目的还包括满足其它作用的附加材料，所述其它作用包括(但不限于)使OVD具有期望机械或流变特性或具有适当传递特性或具有合适的对组织或器官的附接行为或任何其它期望并且有利的化学、物理或生物特征以及其组合。
在一些实施例中，本发明的OVD包含至少一种如本文中所公开的添加剂。
在一些实施例中，本发明的OVD由一种或多种如本文中所公开的聚合材料组成。
本发明的目的是设计由一层或多层组成的OVD。在一些实施例中，形成面对组织的层。在其它实施例中，所述面对组织的层旨在双重目的：在展开阶段之后，最大化其对部位的附接以及，以及最小化其对部位的附接并且在需要时允许其最低限度地破坏组织而去除。
在一些实施例中，在操作期间，OVD允许始终通过OVD直接观测OVD与组织或器官接触并且在其下方。
在一些实施例中，OVD包含以粒子形式的添加剂。在一些实施例中，粒子为纳米的。在其它实施例中，固体颗粒随时间推移溶解或降解，促进OVD的性能。
在一些实施例中，OVD由(一或多种)RTG显示聚合物组成。在一些实施例中，OVD由超过一种RTG显示聚合物组成，并且每种可作为从部位去除OVD的形式被连续液化。
在其它实施例中，所公开的OVD包含使表面层具有期望的特性(如但不限于使表面具有粘附或抗粘附特性)的组分。
应强调，在整个文本中，术语“反热响应聚合物”和“热响应聚合物”将互换使用，并且它们将意指“反热响应聚合物”。
附图说明
为了更好地理解本文公开的主题并且为了举例说明它可如何在实践中进行，现将仅以非限制性实例的方式参照附图描述实施例，其中：
图1示出层状反热响应结构。
图2A到图2B示出层状反热响应结构。
图3示出在34℃下与市售OVD相比PF溶液的储能模量。
图4示出与PF溶液相比市售OVD折射率。
图5示出与异硫氰酸荧光素的染色反应。
图6A到图6B示出健康角膜内皮细胞(6A)，创伤后角膜内皮细胞(6B)。
图7示出了在使用PF溶液后(左)和在Biolon溶液后(右)的内皮细胞层。
图8示出市售的竞争材料的G′。
图9A到9B示出在5℃到37℃下PF25050∶5015wt％的RTG行为(9A)；PF25050∶5015wt％凝胶的透明度测试(9B)。
图10示出具有不同DP的在水中25wt％的PF的RTG(反热响应)行为。
图11示出在水中5wt％到25wt％的PF-3.6的RTG行为。
图12示出在5℃到37℃下F127∶P103为86∶14的RTG行为。
图13示出在5℃到37℃下F127∶P103为68∶32的RTG行为。
图14示出在5℃到37℃下F127∶P103为37∶63的RTG行为。
具体实施方式
在下文，以下实例将说明本文所公开的本发明。本发明人已选择将自身限制到最简单的OVD，即使更复杂的组合物是预期的。已经根据本发明制备复杂的OVD，但是未提供相应的数据。
此外，为清楚、简明以及简单起见，并且不以任何方式或形式限制本发明的范围，本发明人已选择通过关注包含反热响应聚合物的OVD并且描述包含一种反热响应聚合物的OVD来说明在此公开的本发明。已经根据本发明制备附加OVD，但是未提供对应的数据。
此外，为清楚、简明以及简单起见，并且不以任何方式或形式限制本发明的范围，本发明人已选择通过采用包含聚(环氧乙烷)和聚(环氧丙烷)嵌段的热响应聚合物来说明本发明，即使本发明的组合物包括热响应聚合物的全部族并且还可设计以响应于其它环境刺激以及其组合。使用热响应聚合物的具体族关注并且例示本发明不应被解释为限制本发明的范围。
所公开的本发明的实施例中的一些使用包含聚(环氧乙烷)(PEO)和聚(环氧丙烷)(PPO)链的聚合物的族例示。这些可为二嵌段如聚(环氧乙烷)-聚(环氧丙烷)分子的一部分或三嵌段如聚(环氧乙烷)-聚(环氧丙烷)-聚(环氧乙烷)(PEO-PPO-PEO)三嵌段，市售为Pluronic，并且主要为被称为Pluronic F127的{EO}99-{PO}67-{EO}99。此外，其中也使用通过使用反应性双官能分子(如二异氰酸酯、二酰基氯和光气)共价结合PEO-PPO-PEO三嵌段所产生的高分子量反热响应聚合物。其中，通常使用六亚甲基二异氰酸酯(HDI)。另外，其中也使用由聚(环氧乙烷)(PEO)和聚(环氧丙烷)(PPO)链段组成，经由不同偶联剂(如二异氰酸酯、二酰基氯和光气)偶联的嵌段聚合物。
[a]合成PF-127。
将Pluronic F-127(分子量12,600)倒入三颈烧瓶中并且干燥。然后，将相应量的HDI和SnOct2(0.64wt％)添加到反应混合物，并且在机械搅拌(160RPM)和干燥氮气气氛下在80℃下反应30分钟。将所产生的聚合物溶解于氯仿中，并且在石油醚40-60/乙醚混合物(1∶1)中沉淀。最后，用部分石油醚反复地洗涤聚合物并且干燥。不同F-127/HDI比率产生不同聚合度(DP)。
[b]合成与PPG结合的F127。
将Pluronic F-127(分子量12,600)和PPG(各种分子量)倒入三颈烧瓶中并且干燥。然后，将相应量的HDI和SnOct2(0.64wt％)添加到反应混合物，并且在机械搅拌(160RPM)和干燥氮气气氛下在80℃下反应30分钟。将所产生的聚合物溶解于氯仿中，并且在石油醚40-60/乙醚混合物(1∶1)中沉淀。最后，用部分石油醚反复地洗涤聚合物并且干燥。不同(F-127∶PPG)/HDI比率产生不同聚合度(DP)。
[c]合成与PEG结合的F127。
将Pluronic F-127(分子量12,600)和PEG(各种分子量)倒入三颈烧瓶中并且干燥。然后，将相应量的HDI和SnOct2(0.64wt％)添加到反应混合物，并且在机械搅拌(160RPM)和干燥氮气气氛下在80℃下反应30分钟。将所产生的聚合物溶解于氯仿中，并且在石油醚40-60/乙醚混合物(1∶1)中沉淀。最后，用部分石油醚反复地洗涤聚合物并且干燥。不同(F-127∶PEG)/HDI比率产生不同聚合度(DP)。
[d]合成PF-228。
将Pluronic F-127(分子量12,600)和Pluronic L-101(分子量4,950)倒入三颈烧瓶中并且干燥。然后，将相应量的HDI和SnOct2(0.64wt％)添加到反应混合物，并且在机械搅拌(160RPM)和干燥氮气气氛下在80℃下反应30分钟。将所产生的聚合物溶解于氯仿中，并且在石油醚40-60/乙醚混合物(1∶1)中沉淀。最后，用部分石油醚反复地洗涤聚合物并且干燥。不同(F-127∶L-101)/HDI比率产生不同聚合度(DP)。
[e]合成PF-230。
将Pluronic F-127(分子量12,600)和Pluronic L-103(分子量5,750)倒入三颈烧瓶中并且干燥。然后，将相应量的HDI和SnOct2(0.64wt％)添加到反应混合物，并且在机械搅拌(160RPM)和干燥氮气气氛下在80℃下反应30分钟。将所产生的聚合物溶解于氯仿中，并且在石油醚40-60/乙醚混合物(1∶1)中沉淀。最后，用部分石油醚反复地洗涤聚合物并且干燥。不同(F-127∶P-103)/HDI比率产生不同聚合度(DP)。
[f]合成PF-248。
将Pluronic F-127(分子量12,600)和Pluronic L-121(分子量5,750)倒入三颈烧瓶中并且干燥。然后，将相应量的HDI和SnOct2(0.64wt％)添加到反应混合物，并且在机械搅拌(160RPM)和干燥氮气气氛下在80℃下反应30分钟。将所产生的聚合物溶解于氯仿中，并且在石油醚40-60/乙醚混合物(1∶1)中沉淀。最后，用部分石油醚反复地洗涤聚合物并且干燥。不同(F-127∶L-121)/HDI比率产生不同聚合度(DP)。
[g]合成PF250。
将Pluronic F-127(分子量12,600)和Pluronic L-123(分子量5,750)倒入三颈烧瓶中并且干燥。然后，将相应量的HDI和SnOct2(0.64wt％)添加到反应混合物，并且在机械搅拌(160RPM)和干燥氮气气氛下在80℃下反应30分钟。将所产生的聚合物溶解于氯仿中，并且在石油醚40-60/乙醚混合物(1∶1)中沉淀。最后，用部分石油醚反复地洗涤聚合物并且干燥。不同(F-127∶P-123)/HDI比率产生不同聚合度(DP)。
[h]合成聚(醚-碳酸酯)。
这些聚合物通过利用光气作为耦联分子将聚(乙二醇)和聚(丙二醇)链段共聚合来合成。光气的两个官能度的不同反应性允许以交替或无规模式结合两种成分。交替的聚(醚-碳酸酯)的合成按照如本领域中已知的两步反应进行。第一步是PEO二氯甲酸酯合成，随后在PEO衍生物和PPG链之间反应，以产生最终嵌段共聚物。无规聚(醚-碳酸酯)通过如其它地方详细描述的类似的一锅反应合成。
[i]合成聚(醚-酯)。
该合成在此例示含PEO6000和PPO3000链段的共聚物。将等摩尔的量的干燥PEG6000和干燥PPG3000溶解于在250mL烧瓶中的30mL干燥氯仿中。将三乙胺(与PEG 2∶1摩尔比)添加到反应混合物，随后在磁力搅拌下在40℃下在30分钟的时间段内在干燥氯仿中逐滴添加二酰氯(与PEG 2∶1摩尔比)。然后，将温度上升到60℃并且反应持续另外90分钟。所产生的聚合物通过将它添加到约600ml石油醚40-60与反应混合物分离。分离所产生的两相系统的下部相并且在RT下干燥。最后，用石油醚彻底洗涤聚合物并且干燥。得到淡黄色脆的并且可溶于水的粉末。
[j]合成聚(醚-酯-碳酸酯)。
该合成在此例示含PEO6000和PPO3000链段、包含四种重复单元和光气的己内酯嵌段的共聚物。如下合成(CL)4-PEO6000-(CL)4三嵌段：将30.3g PEG6000在真空下在120℃下干燥2小时。然后，添加10.1g s-己内酯和0.05g的2-乙基-己酸锡。反应混合物在145℃下在干燥氮气氛围中加热2.5小时。最后，将反应混合物冷却到室温，溶解于氯仿中，在石油醚中沉淀并且在室温下干燥。
一旦得到(CL)4-PEO6000-(CL)4三嵌段，就如上文所描述进行与光气的反应和与PPG链的最终反应。
在一些情况下，通过将生物活性分子共混到OVD的一或多种组分中将其添加到系统。在其它情况下，活性分子经由可生物降解或非可生物降解耦联分子共价结合到OVD的组分中的任一种。
在一些实施例中，通过改变各种实验和组成的参数将浓度梯度设计到OVD中。目的是结合坚固性和角膜的最大保护，在OVD和角膜内皮之间的特有介面处具有增强的链迁移率。图1和图2示出此实施例，其包含不同于RTG显示聚合物的浓度的层。在图2A中(上方及下方)的SEM显微图示出在不同层之间形成的紧介面。
图2A到图2B示出三层热响应凝胶，出于观测的目的为彩色的。
除了一种或多种RTG显示组分之外，本发明的OVD可由具有不同降解比率的两种或更多种可生物降解组分组成。
在一些实施例中，除了一种或多种RTG组分之外，OVD还可包含不显示RTG行为的水溶性聚合物。
流变分析
流变分析使用平行板哈克(HAAKE)RheoScope-1光学变流仪进行。首先，测量通过在37℃下相对高浓度的各种溶液获得的G′值。表1示出在各种溶液和基于透明质酸(HA)的市售产品之间的差异。
表1.在各种溶液和基于透明质酸(HA)的市售产品之间的差异。Biolon和Viscoat基于透明质酸钠。
呈现较低G′值(在34℃下)的更稀释的PF溶液与市售溶液相比。在具有DP＝4.0的聚合物的情况下，G′随浓度增加，从5wt％凝胶偏移约160Pa，对于7wt％浓度高达700Pa以上。本发明的若干OVD，一方面在低温下显示比当前用于临床的OVD的那些更低的G′值，并且另一方面高于通过当前在临床应用中的OVD所显现的G′值(图3)。这些数据明确示出了本文所公开的新颖OVD的独特并且高度有利的性能。更具体来说，通过本发明所教导的OVD在展开和去除阶段结合低粘度，因此它们可易于展开并且完全且快速从眼睛去除，以及当需要保护角膜内皮时较高粘度和增强鲁棒性。
凝胶透明度
在白内障手术期间，在去除白内障晶状体之前将OVD注射到囊袋中，并且它不可减弱眼睛的手术完全清晰视野。从而，凝胶必须完全透明，其中折射率类似于在囊袋内部的生物介质的折射率。
测量本发明的若干OVD的折射率并且与将其生物介质的折射率比较。此外，使用UV分光光度计测量OVD的浑浊度和透明度(图4)。
流变特性
此外评估本发明的OVD的处理和用户友好特征。首先，测量可注入性并且将其与基于HA的市售产品(Biolon、Healon5、Viscoat)比较。另外，在闭合空腔内部建构人工囊袋模型以测试在植入期间和其后在34℃下的凝胶迁移率。
可注入性测试被设计成用于解答两个主要问题：[i]PF溶液的胶凝时间为多少以及[ii]PF溶液如何流经27G插管。
评估三种PF(DP＝4.0)聚合物溶液(5％、6％和7％)。下表2示出胶凝时间随着凝胶浓度增加尔降低。在那些条件下，将0.1ml的PF溶液放置在34℃(以模仿在眼睛中的温度)下的垂直安置的手掌上以测量胶凝时间和距离(以厘米计)(表2)，溶液在胶凝之前覆盖。
表2.胶凝时间对凝胶浓度。
如上所述，PF溶液必须可通过27G插管递送。在两个温度(10℃和21℃)下测试全部溶液，后者为手术室(OR)温度。在两个温度下低浓度溶液(5％、6％和7％)易于通过27G插管注射。
为了模拟囊袋，使用聚乙烯膜制备模型囊袋。人工囊袋的尺寸为2×2cm。在21℃下将1.0ml的聚合物溶液注射到聚合物袋中，随后注射0.1ml的空气。对于每种聚合物，制备6个塑料袋，三个放入在34℃下的水浴中1min，并且剩余的保持在OR温度下作为对照组。在34℃下1min后，我们跟踪在凝胶中空气气泡运动。在所有凝胶中，除低浓度凝胶(5％)(其甚至更快)外，空气气泡展示相同速度。最后，将27G插管插入到胶袋中，并且从一侧移动到一侧以在生理温度下故意尝试损坏凝胶。气泡测试和插管磨损两者都不影响凝胶。
移除时间和内皮细胞保护
在白内障手术后的常见并发症为由于一部分OVD保持在前房中并且阻挡小梁网的手术后眼内压(IOP)增加。在现代的小切口白内障手术中，切口尺寸通常在3.0mm到4.0mm之间。因此，OVD通过冲洗不易于并且完全洗出。在标准化实验室装置中，我们使用猪眼估计从囊袋去除聚(F127)类OVD。为了更好地观测，聚合物通过将异硫氰酸荧光素(FITC)结合到它而染色，如在以下数字所示。
标记的PF用于6个新鲜猪眼中以估计去除，并且6个新鲜猪眼用于PF溶液而不需荧光素标记。在34℃下预调节眼以模拟生理条件，并且PF用作OVD材料。在操作的最后步骤中，将在20℃下的BSS溶液注射到囊袋中以通过液化凝胶而去除PF。图5示出在凝胶去除之前(右)和在凝胶去除后(左)的模型眼睛，同时眼使用在365nm下的UV灯辐射。在左图中，在从囊袋去除凝胶后，在角膜缘介面处注射FITC溶液以使角膜部位不发光。在完全去除聚合物后，经由角膜缘切口解剖角膜。使用荧光素灯用显微镜检测角膜以示出染料从眼睛去除，而无残余荧光可检测。
角膜内皮由在后角膜表面上的细胞单层构成，其所述表面在损伤后不具有再生能力。眼内操作，如在超声乳化期间进行的，产生流体、晶状体碎片湍流和手术设备可导致内皮细胞损坏。
图6(左)示出用hemocolor染色的健康角膜内皮细胞，而图6(右)示出在白内障手术期间在插管引起的创伤后的角膜内皮细胞。后者举例说明损坏角膜内皮的类型通常在白内障手术期间受损害。
在开发适用作OVD的聚合物期间，重要的挑战中的一个是避免OVD其自身不利地影响内皮细胞。为了分析这种重要担忧，将PF和若干市售OVD与角膜内皮接触放置并且记录其对细胞的影响。每个OVD用于四个新鲜猪眼。在去除OVD后，通过角膜缘切口进行解剖角膜。通过光学显微镜检测角膜以确定由所研究的OVD中的每个引起内皮细胞损坏的程度。图7示出在与PF(左)和Biolon(右)接触后的角膜内皮。从照片显而易见的是在两个OVD之间不存在较大差异，并且如果有必要，则PF被证明是比Biolon对细胞更低破坏性的。
评价OVD聚合物的粘度
为了评价本发明的聚合物的粘度，将本发明的OVD与市场上的OVD产品比较。进行比较它们的流变测试，如图8所示。
表3示出若干市售OVD产品的G′值，并且OVD系统中的一些在本文中描述。表还呈现不同产品G′值的比率，当与Healon 5(Abbott)的G′值成比率时，测试的市售OVD最粘，并且当与Biolon(BTG)成比率时，测试的市售OVD不太粘。
可以看出，本发明的OVD系统成功地组合在低温下的非常低粘度和在较高温度下的高的多的粘度。甚至举例来说在12℃下，由以86∶14比率的F127∶P103组成的20％的OVD比不太粘的测试的市售OVD(Biolon)的粘性低7倍，然而在22℃下，相同OVD变成比最粘的测试的市售OVD粘16倍。
表3.与本发明的OVD系统相比的市售OVD产品的粘度值。
PF250 50∶50 15％的透明度的评价(见其在图9A中的流变特性)以覆盖一角硬币的OVD示出(图9B)。
图10示出具有不同DP的在水中25wt％的PF的RTG(反热响应)行为。
图11示出在水中5wt％到25wt％的PF-3.6的RTG行为。
图12到图14呈现其中测量各种PF的RTG行为的实验结果，使得制备聚合物不同浓度的在水中的溶液，并且如上文所述测量流变行为。

Claims (60)

1.一种用于受试者的眼睛治疗的方法中的眼科粘弹性手术装置(OVD)，所述OVD包含当施用预定义刺激时改变其粘度的材料。
2.根据权利要求1所述的OVD，其用于在眼睛手术期间用于维持所述眼睛的前段的完整性的方法中。
3.根据权利要求1所述的OVD，其中所述材料在刺激下具有第一物理状态，在第二或不同刺激下具有第二物理状态，并且在第三或不同刺激下具有第三物理状态。
4.根据权利要求3所述的OVD，其中所述第一物理状态和第三物理状态相同。
5.根据权利要求3所述的OVD，其中所述第一物理状态或第二物理状态或第三物理状态通过再次施用所采用刺激中的一种或通过施用新的并且不同的刺激来调节。
6.根据权利要求3所述的OVD，其中所述材料在低于体温的温度下具有第一物理状态或第三物理状态，并且在体温下具有第二物理状态。
7.根据权利要求1到6中任一权利要求所述的OVD，其由单一化合物或化合物的混合物或若干化合物的组合形成。
8.根据权利要求7所述的OVD，其在溶液中包含所述单一化合物或所述化合物的混合物或所述若干化合物的组合。
9.根据权利要求8所述的OVD，其中所述溶液为水溶液或盐水溶液。
10.根据权利要求7所述的OVD，其中所述材料为两种或更多种化合物的混合物，所述化合物中的每种适合于同时或依次施用。
11.根据权利要求7所述的OVD，其中所述材料为聚合物或非聚合物材料。
12.根据权利要求7所述的OVD，其中所述材料为聚合物。
13.根据权利要求12所述的OVD，其中所述聚合物为反热敏聚合物。
14.根据权利要求13所述的OVD，其中所述反热敏聚合物选自(a)正敏感水凝胶，其具有上临界溶液温度(UCST)；以及(b)负敏感水凝胶，其具有下临界溶液温度(LCST)。
15.根据权利要求14所述的OVD，其中所述聚合物为UCST。
16.根据权利要求15所述的OVD，其中在具有反热胶凝(RTG)特性的聚合物中选择所述聚合物。
17.根据权利要求16所述的OVD，其中所述聚合物在生理相关的温度范围内或低于所述生理相关的范围下具有热转化。
18.根据权利要求17所述的OVD，其中所述聚合物选自聚(环氧乙烷)-聚(环氧丙烷)-聚(环氧乙烷)(PEO-PPO-PEO)三嵌段、无规或交替的反热响应PEO-PPO嵌段共聚物以及包含PEO和PPO片段的共聚物。
19.根据权利要求18所述的OVD，其中所述聚合物选自N-烷基取代的丙烯酰胺、纤维素衍生物、两亲聚合物、聚(环氧乙烷)-聚乳酸嵌段共聚物以及其组合。
20.根据权利要求18所述的OVD，其中所述聚合物为聚(N-异丙基丙烯酰胺)(PNIPAAm)。
21.根据权利要求18所述的OVD，其中所述聚合物为{EO}99-{PO}67-{EO}99三嵌段(Pluronic F127)。
22.根据权利要求18所述的OVD，其选自Pluronic F127和L101的共聚物(PF228)、F127和P103的共聚物(PF230)以及F127和P123的共聚物(PF250)。
23.根据权利要求22所述的OVD，其包含F127和L101的比率为50∶50的共聚物。
24.根据权利要求22所述的OVD，其包含F127和P103的比率选自10∶90、37∶63以及86∶14的共聚物。
25.根据权利要求22所述的OVD，其包含F127和P123的比率为50∶50的共聚物。
26.根据前述权利要求中任一权利要求所述的OVD，其进一步包含一种或多种环境响应组分，所述环境响应组分响应于选自离子强度、光、电场和/或磁场以及其组合中的一种或多种环境刺激。
27.根据权利要求26所述的OVD，其部分或全部可生物降解。
28.根据权利要求24所述的OVD，其为多层OVD。
29.根据权利要求1到28中任一权利要求所述的OVD，其用于维持在所述眼睛中的前房空间。
30.根据权利要求1到28中任一权利要求所述的OVD，其用于在超声乳化期间保护角膜虹膜和其它眼部结构。
31.根据权利要求1到28中任一权利要求所述的OVD，其用于分离由超声乳化破坏的虹膜。
32.根据权利要求1到28中任一权利要求所述的OVD，其用于创建用于眼睛手术的稳定又柔性的环境。
33.根据权利要求1到28中任一权利要求所述的OVD，其在角膜移植期间使用。
34.根据权利要求1到28中任一权利要求所述的OVD，其在前房眼内晶状体植入期间使用。
35.根据权利要求1到28中任一权利要求所述的OVD，其用于在超声乳化术-小梁切除术或单独小梁切除术后维持所述前房。
36.根据前述权利要求中任一权利要求所述的OVD，其中所述第一物理状态和/或第三物理状态具有不高于约100,000Pa的粘度，并且其中所述第二物理状态具有等于或高于约200,000Pa的粘度。
37.根据前述权利要求中任一权利要求所述的OVD，其中所述第一物理状态和/或第三物理状态具有在约20,000Pa和约100,000Pa之间的粘度，并且其中所述第二物理状态具有在约200,000和约400,000Pa之间，或在约200,000和约600,000Pa之间，或在约200,000和约1000,000Pa之间，或在约200,000和约2000,000Pa之间，或在约200,000和约3000,000Pa之间，或在约200,000和约4000,000Pa之间，或在约200,000和约6000,000Pa之间，或在约200,000和约8000,000Pa之间，或在约200,000和约10,000,000Pa之间的粘度。
38.一种用于在眼睛手术期间维持眼睛的前段的完整性的方法，所述方法包含：
i.将处于在所述眼睛外部刺激下所测量的第一物理状态的OVD给药到受试者的眼睛中；以及
ii.影响对在所述眼睛中的所述OVD的刺激以转变到第二物理状态。
39.根据权利要求38所述的方法，其进一步包含：
iii.进行眼科操作；
iv.一旦完成所述操作，就将刺激施用到在所述眼睛中的所述OVD从而将所述OVD恢复到其第一物理状态或第三物理状态，所述第三物理状态不同于所述第一状态和第二状态并且允许所述OVD去除；以及
v.从所述眼睛中去除在其第一物理状态或第三物理状态下的所述OVD。
40.根据权利要求38或39所述的方法，其中在用于形成所述OVD或用于手术后去除所述OVD的方法中使用的所述刺激可相同或可不相同。
41.根据权利要求40所述的方法，其中用于获得所述第一物理状态的所述刺激不同于用于获得所述第三物理状态的所述刺激。
42.根据权利要求40所述的方法，其中用于获得所述第一物理状态或第三物理状态的所述刺激不同于用于获得所述第二物理状态的所述刺激。
43.根据权利要求41或42所述的方法，其中用于所述不同物理状态下的所述刺激为相同类型或不同类型，所述刺激选自温度、pH、生物化学试剂的存在、离子强度、机械应力、电场的存在、磁场的存在以及其组合。
44.根据权利要求43所述的方法，其中所述刺激为温度。
45.根据权利要求44所述的方法，其中所述材料为至少一种反热响应材料。
46.根据权利要求45所述的方法，其中所述至少一种反热响应材料一次、同时或依次施用到哺乳动物眼睛的前房和/或囊袋中。
47.根据权利要求46所述的方法，其中所述至少一种反热响应材料响应于两种或更多种不同环境刺激。
48.根据权利要求47所述的方法，其中所述至少一种反热响应材料中的一种或多种在降低所述温度时经受部分或完全液化。
49.一种用于形成在哺乳动物眼睛的前房和/或囊袋中的OVD的方法，所述方法包含：
i.将OVD材料给药到眼睛中，所述OVD材料在所述眼睛外部处于第一物理状态；以及
ii.影响对在所述眼睛中的所述OVD材料的刺激以转变到第二物理状态。
50.根据权利要求49所述的方法，其进一步包含：
iii.进行眼科操作；
iv.一旦完成所述操作，就将刺激施用到在所述眼睛中的所述OVD以恢复到第一物理状态或第三物理状态；以及
v.从所述眼睛中去除所述材料。
51.根据权利要求49或50所述的方法，其中在用于形成所述OVD或用于手术后去除所述OVD的方法中使用的所述刺激可相同或可不相同。
52.根据权利要求51所述的方法，其中用于获得所述第一物理状态的所述刺激不同于用于获得所述第三物理状态的所述刺激。
53.根据权利要求52所述的方法，其中用于获得所述第一物理状态或第三物理状态的所述刺激不同于用于获得所述第二物理状态的所述刺激。
54.根据权利要求49或50所述的方法，其中所述刺激选自温度、pH、生物化学试剂的存在、离子强度、机械应力、电场的存在、磁场的存在以及其组合。
55.根据权利要求54所述的方法，其中所述刺激为温度。
56.根据权利要求55所述的方法，其中所述材料为至少一种反热响应材料。
57.根据权利要求56所述的方法，其中所述至少一种反热响应材料一次、同时或依次施用到哺乳动物眼睛的前房和/或囊袋中。
58.根据权利要求56所述的方法，其中所述至少一种热响应材料响应于两种或更多种不同环境刺激。
59.根据权利要求56所述的方法，其中所述至少一种反热响应材料中的一种或多种在降低所述温度时经受部分或完全液化。
60.一种OVD，其包含当施用预定义刺激时改变其粘度的材料。
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