CN1151987A - 氮杂二苯并环庚烯酮类化合物的制备方法 - Google Patents
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Abstract
一种以通式为(IX)的3-[2-(2，5-二卤代苯基)乙基]-2-氰基吡啶化合物9为原料，在非质子溶剂中和正丁基或N，N-二异丙基氨基的锂盐等烷基金属化合物存在下进行环合反应，制备4-氮杂-8-卤代-10，11-二氢二苯并[a，d]环庚烯-5-酮化合物1的新方法。按本发明的方法，反应具有位置专一性，能减少6-卤代副产物的生成，克服了现有方法收率低、异构体分离困难的缺点。化合物1是制备诺那他定(Loratadine)类药物的重要中间体。
Description
本发明是关于氮杂二苯并环庚烯酮类化合物的制备方法，属于化学物质制备的技术领域。
诺那他定(Loratadine)是一种高效、长效的非镇静性抗组胺药物，它对中枢神经系统影响的付作用很小，在临床上具有重要的地位。关于诺那他定(Loratadine)的合成已有许多报道。考虑到诺那他定(Loratadine)分子结构的特点，以通式为(I)的4-氮杂-8-卤代-10，11-二氢二苯并[a，d]环庚烯-5-酮化合物1为中间体来制备诺那他定是一个适宜的方法(这里的X表示氯)。例如：美国专利3326924、3717647、4282233、4659716以及西班牙专利2040177等都描述了这种合成方法。
(I)化合物1
通式为(I)的4-氮杂-8-卤代-10，11-二氢二苯并[a，d]环庚烯-5-酮化合物1，中间是一个环庚酮，两边分别稠合一个卤素取代的苯环、一个吡啶环。化合物1本身的制备可以以通式为(II)的3-(3-卤代苯基)乙基-2-吡啶羧酸化合物2为原料，在存在草酰氯、三氯化铝、多聚磷酸等的条件下，通过环合反应而完成：但现有这种方法的缺点是反应缺乏位置选择性，反应产物中含有化合物1和通式为(III)的4-氮杂-6-卤代-10，11-二氢二苯并[a，d]环庚烯-5-酮化合物3。化合物3的数量约占反应产物的8-10％；在制备诺那他定的时候，需要将化合物1和化合物3进行分离。化合物1和化合物3是一对位置异构体，它们的分离十分困难，常常需要繁琐的物理分离手续，造成产品的收率下降，成本上升。
美国专利4659716及世界专利WO8803138提供了另一种制备诺那他定的方法。该方法以通式为(IV)的3-[2-(3-卤代苯基)乙基]-2-氰基吡啶化合物4为原料，与格氏试剂RMgCl进行格氏反应，制得通式为(V)的化合物5(这里的R表示N-甲基哌啶基)；随后化合物5在存在HF/BF3超酸系统的条件下进行环合反应，得到通式为(VI)的化合物6：
虽然这里进行的环合反应有位置选择性，但是反应需在超酸系统的条件下进行，从而给设备及其辅助设施的防腐蚀提出了新的要求。
所以，研究一种具有位置专一性的、适合工业生产条件的制备通式为(I)的4-氮杂-8-卤代-10，11-二氢二苯并[a，d]环庚烯-5-酮化合物1的新方法，对制备诺那他定类化合物有重要的意义。
本发明提供了一种以通式为(IX)的3-[2-(2，5-二卤代苯基)乙基]-2-氰基吡啶化合物9为原料制备4-氮杂-8-卤代-10，11-二氢二苯并[a，d]环庚烯-5-酮化合物1的新方法。按本发明提供的方法，反应具有位置专一性，能减少化合物3副产物的生成，克服了现有方法收率低、化合物1和化合物3这一对位置异构体分离困难的缺点。
以下是对本发明方法的详细说明。
按本发明所述的方法，以通式为(IX)的3-[2-(2，5-二卤代苯基)乙基]-2-氰基吡啶化合物9为原料，经一步环合反应即可制得
通式为(I)的4-氮杂-8-卤代-10，11-二氢二苯并[a，d]环庚烯-5-酮化合物1：
(IX)化合物9 (I)化合物1这里的X表示氢、卤素、CF3或OR；其中的R表示碳原子数为1-6的烷基；这里的Y表示卤素。反应在存在烷基金属化合物的条件下进行；反应介质为适当的非质子溶剂；反应温度为零下100℃-零下20℃。
例如，这里的X可以是氯；这里的Y可以是溴或碘；所用的烷基金属化合物可以是丁基或N，N二异丙基氨基的锂盐(LDA)，也可以是丁基或N，N二异丙基氨基的镁盐或锌盐，采用正丁基或N，N二异丙基氨基的锂盐较好；所用的反应介质为二氯甲烷、二氯乙烷、四氢呋喃、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、醚等中间的任意一种，采用四氢呋喃较好；反应温度可以为零下100℃-零下20℃，或者为零下70℃-零下20℃，或者在零下45℃-零下35℃较好。
化合物9与烷基金属化合物用量的克分子比一般为1∶1～2，采用1∶1～1.05较好。
可以用普通的方法来控制反应终点，例如，HPLC、TLC等常用的方法。
环合反应终点达到后，可以用冰水结束反应，然后用氢氧化钠、氢氧化钾等调节反应液的PH值，使其为3～6。
然后，用普通的方法分离得到产品：例如，用甲苯提取反应液，用水洗涤甲苯提取液，蒸镏除去溶剂，即可得化合物1；化合物1可在热乙腈中溶解、过滤除去不溶物、浓缩后可得结晶性固体。
所用通式为(IX)的3-[2-(2，5-二卤代苯基)乙基]-2-氰基吡啶化合物9原料可通过以下的反应制得：
将通式为(VII)的3-甲基-2-[(N-叔丁基-氨基)甲酰基]-吡啶化合物7，与通式为(X)的2，5-二卤代苄基的卤化物化合物10进行缩合反应，得到通式为(VIII)的3-[2-(2，5-二卤代苯基)乙基]-2-[(N-叔丁基-氨基)甲酰基]-吡啶化合物8：
这里的X表示氢、卤素、CF3或OR；其中的R表示碳原子数为1-6的烷基；这里的Y、Z分别表示卤素。反应在存在烷基金属化合物的条件下进行；反应介质为适当的非质子溶剂；反应温度为零下100℃-0℃。
例如，这里的X可以是氯；这里的Y可以是溴或碘；所用的烷基金属化合物可以是正丁基或N，N二异丙基氨基的锂盐；所用的反应介质为二氯甲烷、二氯乙烷、四氢呋喃、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、醚等中间的任意一种；反应温度可以为零下100℃-0℃，采用零下70℃--零下30℃较好。
再将通式为(VIII)的3-[2-(2，5-二卤代苯基)乙基]-2-[(N-叔丁基-氨基)甲酰基]-吡啶化合物8，在三氯氧磷存在的条件下进行反应，即得到通式为(IX)的3-[2-(2，5-二卤代苯基)乙基]-2-氰基吡啶化合物9：(VIII)化合物8 (IX)化合物9这里的X、Y表示的基团分别如上所述；例如，这里的X可以是氯；这里的Y可以是溴或碘；所用的反应介质为甲苯或二甲苯；反应温度一般为100℃-150℃，采用120℃-130℃较好。
按本发明所述的这种以通式为(IX)的3-[2-(2，5-二卤代苯基)乙基]-2-氰基吡啶化合物9为原料制备通式为(I)的4-氮杂-8-卤代-10，11-二氢二苯并[a，d]环庚烯-5-酮化合物1的新方法，与以通式为(II)的3-(3-卤代苯基)乙基-2-吡啶羧酸化合物2为原料、通过环合反应而制备化合物1的方法相比，本发明的反应具有位置专一性，能减少化合物3副产物的生成、克服了现有方法收率低、化合物1和化合物3这一对位置异构体分离困难的缺点；与美国专利4659716及世界专利WO8803138提供的以通式为(IV)的3-[2-(3-卤代苯基)乙基]-2-氰基吡啶化合物4为原料，经格氏反应，制得通式为(V)的化合物5、随后化合物5在超酸系统中环合的方法相比，本发明的方法大大减轻了设备及其辅助设施的腐蚀，有利于工业生产中的应用。
以下的实施例可以进一步说明本发明的方法，但并非限制本发明方法的用途。
实施例1、
19.4克3-甲基-2-[(N-叔丁基-氨基)甲酰基]-吡啶(0.1克分子)，溶于100毫升四氢呋喃中，通氮条件下冷却到约零下40℃。加入0.2克分子的正丁基锂(约需40分钟)，维持零下40℃，再依次加入1.3克溴化钠，0.105克分子2-溴-5-氯苄基溴化物的四氢呋喃溶液(约需50分钟)，于零下40℃保温反应30分钟。反应物用250毫升水稀释，分出有机层；水层用50毫升甲苯提取；合并有机层，用水洗涤后，蒸馏除去溶剂，得到通式为(VIII)的3-[2-(2-溴-5-氯苯基)乙基]-2-[(N-叔丁基-氨基)甲酰基]-吡啶化合物8。
化合物8可以纯化，也可以不经纯化即用于以下的反应。
实施例2、
实施例1所得的3-[2-(2-溴-5-氯苯基)乙基]-2-[(N-叔丁基-氨基)甲酰基]-吡啶，加入约100毫升甲苯中，加入6毫升三氯氧磷，在反应温度为120℃条件下，搅拌回流反应5小时。再在室温下继续搅拌1.5小时。将反应物倾入冰和水的混合物中，用碳酸钾的饱和水溶液调节反应液的PH值到10。反应液用醋酸乙酯提取，分出有机层，蒸馏除去溶剂，得到3-[2-(2-溴-5-氯苯基)乙基]-2-氰基吡啶化合物9。
化合物9可以用硅胶分离除去杂质进行纯化，也可以再在甲醇中重结晶以进一步纯化。
实施例3、
将0.1克分子的通式为(IX)的3-[2-(2，5-二卤代苯基)乙基]-2-氰基吡啶化合物9，溶于200毫升适当的非质子溶剂中；控制反应温度为零下100℃-零下20℃，加入1～2克分子份的烷基金属化合物(约需60分钟)，用HPLC、TLC等方法来控制环合反应的终点。环合反应终点达到后，用冰水结束反应，再用氢氧化钠或氢氧化钾调节反应液的PH值，使其为3～6。用甲苯提取反应液，用水洗涤甲苯提取液，蒸馏除去溶剂，即可得化合物1。化合物1可在热乙腈中溶解、过滤除去不溶物、浓缩后可得结晶性固体。
(IX)化合物9 (I)化合物1这里的X表示氢、卤素、CF3或OR；其中的R表示碳原子数为1-6的烷基；这里的Y表示卤素；所用的烷基金属化合物可以是丁基或N，N二异丙基氨基的锂盐(LDA)、镁盐或锌盐中的任意一种；所用的反应介质为二氯甲烷、二氯乙烷、四氢呋喃、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、醚等中间的任意一种。
实施例4、
按实施例3的方法，但化合物9中的X是氯、Y是溴或碘；化合物9与烷基金属化合物用量的克分子比为1∶1～1.05；所用的烷基金属化合物是正丁基或N，N二异丙基氨基的锂盐。
实施例5、
按实施例3、4的方法，但所用的反应介质为四氢呋喃；反应温度为零下70℃-零下20℃，采用零下45℃-零下35℃较好。
实施例6、
按实施例3、4、5的方法，但化合物9中的Y是溴；化合物9与烷基金属化合物用量的克分子比为1∶1～1.05；所用的烷基金属化合物是正丁基或N，N二异丙基氨基的锂盐；所用的反应介质为四氢呋喃；反应温度为零下40℃。
Claims (6)
1、一种以通式为(IX)的3-[2-(2，5-二卤代苯基)乙基]-2-氰基吡啶化合物9，经环合反应制备通式为(I)的4-氮杂-8-卤代-10，11-二氢二苯并[a，d]环庚烯-5-酮化合物1的方法，其特征在于反应在适当的非质子溶剂中和烷基金属化合物存在下进行；(IX)化合物9 (I)化合物1这里的X表示氢、卤素、CF3或OR；其中的R表示碳原子数为1-6的烷基；这里的Y表示卤素；这里的烷基金属化合物是丁基或N，N二异丙基氨基的锂盐(LDA)、镁盐或锌盐中的任意一种；这里的反应介质为二氯甲烷、二氯乙烷、四氢呋喃、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、醚等中间的任意一种。
2、按权利要求1所述的方法，其特征在于反应温度为零下100℃-零下20℃。
3、按权利要求1、2所述的方法，其特征在于化合物9中的X是氯、Y是溴或碘；化合物9与烷基金属化合物用量的克分子比为1∶1～2；所用的烷基金属化合物是正丁基或N，N二异丙基氨基的锂盐。
4、按权利要求1、2、3所述的方法，其特征在于所用的反应介质为四氢呋喃；反应温度为零下70℃-零下20℃，采用零下45℃-零下35℃较好。
5、按实施例1、2、3、4的方法，其特征在于化合物9中的Y是溴；化合物9与烷基金属化合物用量的克分子比为1∶1～1.05；所用的烷基金属化合物是正丁基或N，N二异丙基氨基的锂盐；所用的反应介质为四氢呋喃；反应温度为零下40℃。
6、按实施例1、2、3、4、5的方法，其特征在于反应终点达到后，用冰水结束反应，再用氢氧化钠或氢氧化钾调节反应液的PH值，使其为3～6；反应产物可用乙腈纯化。
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