CN115197152A - 一种奥拉帕尼药物共晶及其制备方法和应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种奥拉帕尼药物共晶及其制备方法和应用，以奥拉帕尼作为活性药物成分，以山奈酚为前驱体，通过分子间氢键形成的奥拉帕尼‑山奈酚共晶；或以奥拉帕尼作为活性药物成分，以槲皮素为前驱体，通过分子间氢键形成的奥拉帕尼‑槲皮素共晶。本发明通过选择适宜的前驱体与奥拉帕尼形成奥拉帕尼药物共晶，使其在继承奥拉帕尼药理活性的同时，溶解速率得到显著降低，从而延长药物半衰期，控制体内血药浓度水平及其波动范围，维持体内血药浓度于有效PARP酶抑制水平的长期稳态，减少用药后的毒副作用，这为奥拉帕尼在医药领域的广泛应用提供了更广阔的空间。

Description

一种奥拉帕尼药物共晶及其制备方法和应用
技术领域
本发明涉及药物共晶领域，具体为一种奥拉帕尼药物共晶及其制备方法和应用。
背景技术
共晶是指两种或两种以上的分子通过非共价键(氢键、π-π堆积作用、范德华力等)以固定的化学计量比结合在同一晶格中形成的晶体，是多组分物质在固体状态下的一种聚集方式。药物共晶则通常在同一晶格中具有活性药物成分(API)和共晶体形成物(CCF)。药物共晶能在不影响API药理性质的前提下，改善API的物理化学性质，且配体的选择范围广，可以根据API的性质选择相应的配体制备共晶，为药物制剂的研究与开发提供了更广阔的空间。
奥拉帕尼的化学名称为1-(环丙甲酰基)-4-[5-[(3,4-二氢-4-氧代-1-酞嗪基)甲基]-2-氟苯甲酰]哌嗪，分子式：C24H23FN4O3，分子量：434.46，其结构如式(I)所示:
Figure BDA0003738644860000011
奥拉帕尼是一种多聚ADP核糖聚合酶[poly(ADP-ribose)polymerase，PARP]抑制剂，为全球首个上市的PARP抑制剂药物。奥拉帕尼最先由英国库多斯(Kudos)公司开发，2005年12月阿斯利康公司收购Kudos公司后获得其开发权。多聚ADP转移酶(PARP)是DNA切除修复通路中的关键因子，而奥拉帕尼则能够抑制PRAP酶活性，使DNA断裂的单链无法修复、基因组不稳定性增加，进而可导致细胞的凋亡，尤其对存在同源重组修复缺陷的肿瘤细胞具有较强的杀灭作用，奥拉帕尼的这种作用模式使之对多种肿瘤具有治疗潜力；此外，奥拉帕尼对DNA损伤修复能力的特异性抑制，该药物也会避免化疗后的肿瘤耐药，增强化疗后的DNA损伤，进而加强对肿瘤的杀灭效果。
由于传统的肿瘤化疗手段缺乏特定的治疗靶点，抗肿瘤药物在杀死肿瘤细胞的同时，也损伤杀死了人体正常细胞，给机体带来较大的毒副作用。奥拉帕尼是目前为止肿瘤靶向治疗的典型药物，可以选择性杀死癌细胞而又不损害正常细胞，与传统的化疗手段相比，其不良反应更小。
然而，奥拉帕尼的速释制剂在硏发、生产以及临床应用的过程中，仍显示出较多的局限性：奥拉帕尼的速释制剂虽可快速达到PARP酶抑制所得的血药浓度水平，但在体内消除较快，为了长期维持在PARP抑制所需的血药浓度水平，需较高的口服剂量，这导致奥拉帕尼的稳态血药浓度波动范围较大，稳态血药浓度峰值高于PARP酶IC90值数倍甚至更高，产生的较多严重的毒副作用，包括骨髓增生异常综合征、急性骨髓性白血病和肺炎、恶心、呕吐等。
为了解决这个问题，采用奥拉帕尼的口服缓释制剂和纳米注射制剂来达到缓释的效果。但是，目前研究还没有涉及使用药物结晶技术来调控奥拉帕尼溶解速率；所以本发明通过形成药物共晶降低奥拉帕尼原料药的溶解速率，从而延长药物半衰期，控制体内血药浓度水平及其波动范围，维持体内血药浓度于有效PARP酶抑制水平的长期稳态，提高奥拉帕尼的抗肿瘤疗效，减少用药后的毒副作用。
发明内容
本发明的目的是针对现有技术的缺陷，提供一种奥拉帕尼药物共晶及其制备方法和应用，以解决上述背景技术提出的问题。
为实现上述目的，本发明提供如下技术方案：一种奥拉帕尼药物共晶，以奥拉帕尼作为活性药物成分，以山奈酚为前驱体，通过分子间氢键形成的奥拉帕尼-山奈酚共晶；或以奥拉帕尼作为活性药物成分，以槲皮素为前驱体，通过分子间氢键形成的奥拉帕尼-槲皮素共晶。
作为本发明的一种优选技术方案，所述奥拉帕尼-山奈酚共晶在粉末X射线衍射下，在衍射角度2θ为5.18°、6.29°、10.19°、12.10°、13.21°、14.63°处具有特征峰；测试误差为±0.2°。
作为本发明的一种优选技术方案，所述奥拉帕尼-槲皮素共晶在粉末X射线衍射下，在衍射角度2θ为7.05°、8.16°、13.93°、18.78°、25.46°、29.25°处具有特征峰；测试误差为±0.2°。
一种奥拉帕尼药物共晶的制备方法，采用溶剂挥发法，具体包括如下步骤：
S1：将奥拉帕尼加入二氯甲烷溶剂中，混合得到体系A；
S2：前驱体山奈酚加入异丙醇、乙酸乙酯溶剂中超声加热溶解，混合得到体系B；
S3：将体系A和体系B混合于锥形瓶中，得到体系C，敞口于10-28℃下4-5天后有淡黄色针状晶体析出，即得奥拉帕尼药物共晶。
作为本发明的一种优选技术方案，所述S3体系C中，奥拉帕尼、前驱体的总质量与溶剂的总体积比为4-7mg/ml。
作为本发明的一种优选技术方案，所述S2中前驱体为山奈酚时，奥拉帕尼与山奈酚的质量比为1:0.8～1.5。
作为本发明的一种优选技术方案，所述S2中前驱体为槲皮素时，奥拉帕尼与槲皮素的质量比为1:0.8～1.5。
一种奥拉帕尼药物共晶的应用，奥拉帕尼药物共晶在治疗疾病方面的应用；疾病包括乳腺癌、胃癌和胰腺癌、前列腺癌、非小细胞肺癌、尤文氏肉瘤和晚期癌症。
本发明的有益效果是：本发明通过选择适宜的前驱体与奥拉帕尼形成奥拉帕尼药物共晶，使其在继承奥拉帕尼药理活性的同时，溶解速率得到显著降低，从而延长药物半衰期，控制体内血药浓度水平及其波动范围，维持体内血药浓度于有效PARP酶抑制水平的长期稳态，减少用药后的毒副作用，这为奥拉帕尼在医药领域的广泛应用提供了更广阔的空间。
附图说明
图1为奥拉帕尼-山奈酚共晶的DSC图；
图2为奥拉帕尼-山奈酚共晶的PXRD图；
图3为奥拉帕尼-山奈酚共晶的IR图；
图4为奥拉帕尼-山奈酚共晶的SEM图；
图5为奥拉帕尼-槲皮素共晶的DSC图；
图6为奥拉帕尼-槲皮素共晶的PXRD图；
图7为奥拉帕尼-槲皮素共晶的IR图；
图8为奥拉帕尼-槲皮素共晶的SEM图；
图9为奥拉帕尼及其共晶在pH＝1.0的盐酸溶液中粉末溶出曲线；
图10为奥拉帕尼及其共晶在pH＝4.5的磷酸盐缓冲溶液中粉末溶出曲线；
图11为奥拉帕尼及其共晶在pH＝6.8的磷酸盐缓冲溶液中粉末溶出曲线；
图12为奥拉帕尼及其共晶在纯水中粉末溶出曲线；
图13为奥拉帕尼及其共晶在1.0％吐温80溶液中的溶出速率；
图14为奥拉帕尼及其共晶对Ovcar3细胞的细胞毒性。
具体实施方式
下面结合附图对本发明的较佳实施例进行详细阐述，以使本发明的优点和特征能更易被本领域人员理解，从而对本发明的保护范围做出更为清楚明确的界定。
本发明提供一种技术方案：一种奥拉帕尼药物共晶，以奥拉帕尼作为活性药物成分，以山奈酚为前驱体，通过分子间氢键形成的奥拉帕尼-山奈酚共晶；或以奥拉帕尼作为活性药物成分，以槲皮素为前驱体，通过分子间氢键形成的奥拉帕尼-槲皮素共晶。
本发明中检测药物共晶结构及性能的仪器如下：
1、X射线粉末衍射仪，荷兰帕纳科公司生产，型号为X′PertPowder，加速电压40kV，管电流30mA，扫描速度2°min-1(2θ)。
2、差式扫描量热仪，德国耐驰公司，型号Netzsch DSC 200F3，本发明采用氮气气氛，升温速度为10℃/min。
3、傅里叶变换红外光谱分析仪，德国布鲁克公司生产，型号为Bruker Vertex70，扫描范围为4000-500cm-1。
4、扫描电子显微镜：荷兰飞纳生产，型号为Phenom Pro，采用溅射涂层装置诱导样品表面导电，加速电压为5kV。
5、扫描电子显微镜：美国FEI公司，型号为FEI Quanta450FEG，采用溅射涂层装置诱导样品表面导电，加速电压为20kV。
实施例1：
奥拉帕尼-山奈酚共晶的制备与表征；
将21.7mg(0.05mmol)奥拉帕尼溶于5mL二氯甲烷中，14.3mg(0.05mmol)山奈酚溶于1mL乙腈中，然后将两个体系混合于试管中，敞口置于室温下，4-5天后有淡黄色针状晶体析出。所得产品即为奥拉帕尼-山奈酚共晶。
实施例1所得的奥拉帕尼-山奈酚共晶的差热(DSC)谱图如图1所示：共晶的熔点不同于原料药和前驱体的熔点，在196.38℃有一吸热峰，证明了有新晶相生成。
实施例1所得的奥拉帕尼-山奈酚共晶的X射线粉末衍射(PXRD)谱图如图2所示：在衍射角度2θ为5.18°、6.29°、10.19°、12.10°、13.21°和14.63°处具有特征峰，这些特征峰的出峰位置既不同于原料药奥拉帕尼也不同于前驱体山奈酚的PXRD谱图，证明了有新晶相生成。
实施例1所得的奥拉帕尼-山奈酚共晶的红外谱图(IR)如图3所示：由于分子间氢键作用，奥拉帕尼中-NH-，-CO-前驱体中-OH等基团在奥拉帕尼共晶的IR图谱中均发生了红移或蓝移，在3323，1650，1605cm-l处出现特征吸收峰，进一步证明了奥拉帕尼共晶的形成。
实施例1所得的奥拉帕尼-山奈酚共晶的SEM图如图4所示：奥拉帕尼晶体是块状物质，奥拉帕尼-山奈酚共晶呈片/簇状。
实施例2：
奥拉帕尼-槲皮素共晶的制备与表征；
将21.7mg(0.05mmol)奥拉帕尼溶于5mL二氯甲烷中，15.11mg(0.05mmol)槲皮素溶于4mL乙酸乙酯中，然后将两个体系混合于试管中，2-3天后有深黄色晶体析出；所得产品即为奥拉帕尼-槲皮素共晶。
实施例2所得的奥拉帕尼-槲皮素共晶的差热(DSC)谱图如图5所示：共晶的熔点不同于原料药和前驱体的熔点，在227.97℃有一吸热峰，证明了有新晶相生成。
实施例2所得的奥拉帕尼-槲皮素共晶共晶的X射线粉末衍射(PXRD)谱图如图6所示：在衍射角度2θ为7.05°、8.16°、13.93°、18.78°、25.46°、29.25°处具有特征峰，这些特征峰的出峰位置既不同于原料药奥拉帕尼也不同于前驱体槲皮素的PXRD谱图，证明了有新晶相生成。
实施例2所得的奥拉帕尼-槲皮素共晶的红外谱图(IR)如图7所示：由于分子间氢键作用，奥拉帕尼中-NH-，-CO-，前驱体中-OH等基团在奥拉帕尼共晶的IR图谱中均发生了红移或蓝移，在3398，3245，3147，1650，1607cm-l处出现特征吸收峰，进一步证明了奥拉帕尼共晶的形成。
实施例2所得的奥拉帕尼-槲皮素共晶的SEM图如图8所示：奥拉帕尼晶体是块状物质，奥拉帕尼-槲皮素共晶呈片/块状，单纯从晶形也可以判断是否形成了共晶。
图9为实施例2所得的奥拉帕尼及其药物共晶在pH＝1.0的盐酸溶液中的粉末溶出曲线；由图可见：本发明所提供的奥拉帕尼的药物共晶在37℃下；在pH＝1.0的盐酸溶液中的溶解度显着下降，并且显示出持续释放溶解行为。
图10为实施例2所得的奥拉帕尼及其药物共晶在pH＝4.5的磷酸盐缓冲溶液中的粉末溶出曲线；由图可见：本发明所提供的奥拉帕尼的药物共晶在37℃下；在pH＝4.5的磷酸盐缓冲溶液中的溶解度显着下降，并且显示出持续释放溶解行为。
图11为实施例2所得的奥拉帕尼及其药物共晶在pH＝6.8的磷酸盐缓冲溶液中的粉末溶出曲线；由图可见：本发明所提供的奥拉帕尼的药物共晶在37℃下；在pH＝6.8的磷酸盐缓冲溶液中的溶解度显着下降，并且显示出持续释放溶解行为。
图12为实施例2所得的奥拉帕尼及其药物共晶在纯水中的粉末溶出曲线；由图可见：本发明所提供的奥拉帕尼的药物共晶在37℃下，在纯水中的溶解度显着下降，并在纯水中继续缓慢溶解。
图13为实施例2所得的奥拉帕尼及其药物共晶在1.0％吐温80溶液中的溶出速率图；由图可见：本发明所提供的溶解速率从高到低是：奥拉帕尼>奥拉帕尼-槲皮素>奥拉帕尼-山奈酚。奥拉帕尼-山奈酚和奥拉帕尼-槲皮素的固有溶解速率(IDR)值为0.225，是纯奥拉帕尼的0.40倍。结果表明，共晶的溶出速度明显慢于纯奥拉帕尼，显示出共晶形成后奥拉帕尼的缓释潜力。
图14为实施例1-2所得的奥拉帕尼及其药物共晶对Ovcar3细胞的细胞毒性；由图可见：奥拉帕尼-山奈酚和奥拉帕尼-槲皮素对Ovcar3细胞的细胞毒性均呈浓度依赖性，与奥拉帕尼相比抗癌活性显著提高。奥拉帕尼的半抑制浓度(IC50)为7.80±0.42μM，山奈酚和槲皮素的IC50值分别为58.11±0.19和20.99±0.81μM。奥拉帕尼-山奈酚和奥拉帕尼-槲皮素的IC50值分别为2.52±0.46和0.75±0.48μM。奥拉帕尼与山奈酚/槲皮素形成共晶后具有更好的抗肿瘤活性，可能是由于山奈酚/槲皮素的PARP抑制活性使药物共晶有协同抗癌作用。细胞毒性试验结果表明，奥拉帕尼与黄酮类化合物的共晶可减少奥拉帕尼的治疗剂量，从而减少剂量依赖毒副作用。
综上所述可见：本发明通过选择适宜的前驱体与奥拉帕尼形成的奥拉帕尼药物共晶，在保持奥拉帕尼药理活性的同时，其溶出速率与奥拉帕尼相比显著降低，有利于开发成药物制剂，可促使奥拉帕尼在医药领域的广泛应用。
以上实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。

Claims (8)

1.一种奥拉帕尼药物共晶，其特征在于：以奥拉帕尼作为活性药物成分，以山奈酚为前驱体，通过分子间氢键形成的奥拉帕尼-山奈酚共晶；或以奥拉帕尼作为活性药物成分，以槲皮素为前驱体，通过分子间氢键形成的奥拉帕尼-槲皮素共晶。
2.根据权利要求1所述的一种奥拉帕尼药物共晶，其特征在于：所述奥拉帕尼-山奈酚共晶在粉末X射线衍射下，在衍射角度2θ为5.18°、6.29°、10.19°、12.10°、13.21°、14.63°处具有特征峰；测试误差为±0.2°。
3.根据权利要求1所述的一种奥拉帕尼药物共晶，其特征在于：所述奥拉帕尼-槲皮素共晶在粉末X射线衍射下，在衍射角度2θ为7.05°、8.16°、13.93°、18.78°、25.46°、29.25°处具有特征峰；测试误差为±0.2°。
4.根据权利要求1所述的一种奥拉帕尼药物共晶的制备方法，其特征在于：采用溶剂挥发法，具体包括如下步骤：
S1：将奥拉帕尼加入二氯甲烷溶剂中，混合得到体系A；
S2：前驱体山奈酚加入异丙醇、乙酸乙酯溶剂中超声加热溶解，混合得到体系B；
S3：将体系A和体系B混合于锥形瓶中，得到体系C，敞口于10-28℃下4-5天后有淡黄色针状晶体析出，即得奥拉帕尼药物共晶。
5.根据权利要求4所述的一种奥拉帕尼药物共晶的制备方法，其特征在于：所述S3体系C中，奥拉帕尼、前驱体的总质量与溶剂的总体积比为4-7mg/ml。
6.根据权利要求4所述的一种奥拉帕尼药物共晶的制备方法，其特征在于：所述S2中前驱体为山奈酚时，奥拉帕尼与山奈酚的质量比为1:0.8～1.5。
7.根据权利要求4所述的一种奥拉帕尼药物共晶的制备方法，其特征在于：所述S2中前驱体为槲皮素时，奥拉帕尼与槲皮素的质量比为1:0.8～1.5。
8.根据权利要求1所述的一种奥拉帕尼药物共晶的应用，其特征在于：奥拉帕尼药物共晶在治疗疾病方面的应用；疾病包括乳腺癌、胃癌和胰腺癌、前列腺癌、非小细胞肺癌、尤文氏肉瘤和晚期癌症。
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