CN115177673A - 用于制备治疗或预防肝纤维化的中药复方组合物及其用途 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种用于制备治疗或预防肝纤维化的中药复方组合物及其用途，该用于治疗或预防肝纤维化的中药复方组合物含有以下原料药：茵陈15‑31重量份，连翘10‑31重量份，熟大黄2.5‑10重量份，制何首乌5‑15重量份，赤芍10‑31重量份，桂枝3‑8重量份，枳壳5‑12重量份，白术5‑12重量份，五味子5‑12重量份，鳖甲5‑12重量份，生甘草3‑10重量份。该中药复方组合物能改善小鼠肝组织纤维化分期评分，明显降低TBIL、DBIL、TBA、ALP、γ‑GT、ALT、AST和HA、P‑Ⅲ‑P、IV‑C、LN血清水平，以及调节SOD、MDA、GSH血清含量，具有抗氧化应激、拮抗肝组织纤维化的作用。

Description

用于制备治疗或预防肝纤维化的中药复方组合物及其用途
技术领域
本发明属于医药领域，涉及一种中药复方组合物及用途，具体涉及一种用于制备治疗或预防肝纤维化的中药复方组合物及其用途。
背景技术
婴儿胆汁淤积是儿科常见病、疑难病，是目前儿童肝病就诊及住院的首位病因，是婴儿期致死或致残的重要原因之一。如得不到及时的治疗，将会进展成肝硬化而预后不良。因此，早期干预治疗，阻断和逆转肝硬化已成为亟待解决的临床难题！
多项研究和临床观察证实，肝纤维化是肝硬化的早期病理阶段，组织学上可逆。但目前婴儿胆汁淤积性肝纤维化的治疗现状不容乐观！在婴儿临床使用最为普遍的药物是熊去氧胆酸(优思弗)，其通过改善胆汁淤积来改善胆汁淤积性肝纤维化。作用机制是：保护受损胆管细胞免遭胆汁酸的毒性作用；刺激已减弱的胆汁分泌功能；激活疏水性胆汁酸的解毒作用；抑制肝细胞凋亡。研究报道：经过10多年的临床观察，有近1/3患者治疗无应答。众多胆道闭锁患儿术后黄疸完全消退，但肝纤维化的进程仍在继续进行，已成为不容置疑的事实。敦促我们反思通过改善胆汁淤积来治疗婴儿胆汁淤积性肝纤维化，存在难以逾越的局限性。
肝纤维化是一主动进展与动态变化的复杂病理过程，2019年版《肝纤维化中西医结合诊疗指南》一文中指出：病因治疗与抗炎治疗不等于、也不能完全替代抗肝纤维化治疗，明确提出，肝纤维化/肝硬化的基本治疗策略是病因治疗联合抗肝纤维化治疗。对于缺乏特异性病因治疗或不能进行特异性病因治疗的肝纤维化患者，应积极采取抗肝纤维化治疗措施。
近年来，越来越多的证据表明，氧化应激在肝纤维化的发生发展过程中发挥着重要作用，在各种疾病所致的肝纤维化过程中均有不同程度的氧化应激参与。肝纤维化时均会有不同程度的氧化应激水平的升高，而应用抗氧化剂可以抑制和逆转肝纤维化的发展。
目前西药胆汁淤积肝纤维化主要采用熊去氧胆酸和过氧化物酶体增殖物激动剂贝特类药物。如上所述熊去氧胆酸，临床疗效“心有余而力不足”。以此，从2016年起推荐联合使用过氧化物酶体增殖物激动剂贝特类药物，但由于药物安全性和疾病谱系适应症的限制，在我国目前尚未用于婴儿。
发明内容
针对现有技术中存在的缺陷，本发明提供一种可以治疗或预防肝纤维化的中药复方组合物。该中药复方组合物包括下列原料药：茵陈、连翘、熟大黄、制何首乌、赤芍、桂枝、枳壳、白术、五味子、鳖甲及生甘草，能在2周内明显改善肝纤维化的症状，使肿大的肝脏开始回缩，用药3～4周内肝脏回缩至正常，并能有效降低血液中肝纤维化Ⅰ、Ⅱ类标志物TBIL、DBIL、TBA、ALP、γ-GT、ALT、AST水平和HA、P-Ⅲ-P、IV-C、LN水平。
本发明提供的技术方案具体如下：
第一方面，本发明提供一种用于治疗或预防肝纤维化的中药复方组合物，中药复方组合物含有以下原料药：茵陈15-31重量份，连翘10-31重量份，熟大黄2.5-10重量份，制何首乌5-15重量份，赤芍10-31重量份，桂枝3-8重量份，枳壳5-12重量份，白术5-12重量份，五味子5-12重量份，鳖甲5-12重量份，生甘草3-10重量份。
在本发明的一些实施方式中，所述中药复方组合物由以下原料药组成：茵陈30份，连翘20-30份，熟大黄5-10份，制何首乌10份，赤芍20～30份，桂枝5～7份，枳壳10份，白术10份，五味子10份，鳖甲10份，生甘草5～7份。
在本发明的一些实施方式中，所述原料药中的各成分均为中药饮片。
第二方面，本发明提供一种用于治疗或预防肝纤维化的药物制剂，其以上述用于治疗或预防肝纤维化的中药复方组合物作为原料药制成。
在本发明的一些实施方式中，所述药物制剂还包括药学上可接受的辅料。
在本发明的一些实施方式中，所述药物制剂为片剂、丸剂、颗粒剂、散剂、溶液剂中的一种或多种。
在本发明的一些实施方式中，所述肝纤维化由肝内胆汁淤积引起。
在本发明的一些实施方式中，所述肝内胆汁淤积由肝细胞损伤引起，所述肝细胞损伤为胆汁淤积导致疏水性胆汁酸毒性作用引起的肝细胞损伤。
在本发明的一些实施方式中，所述药物制剂用于治疗或预防1-12月龄患儿的胆汁淤积性肝纤维化。
第三方面，本发明提供上述用于治疗或预防肝纤维化的中药复方组合物或上述用于治疗或预防肝纤维化的药物制剂在制备治疗或预防肝纤维化的药物中的用途。
与现有技术相比，本发明的优点在于：
(1)本发明提供的一种中药复方组合物，能有效降低肝纤维化模型组鼠血清中肝纤维化Ⅰ、Ⅱ类标志物HA、P-Ⅲ-P、IV-C、LN和TBIL、DBIL、TBA、ALP、γ-GT、ALT、AST水平，以及调节氧化应激标志物SOD、MDA、GSH的血清含量。
(2)本发明一种中药复方组合物，能有效减轻小鼠肝纤维化的病理改变，改善小鼠肝组织病理及Metavir评分。
(3)本发明提供的一种中药复方组合物，其短期内能缓解婴儿胆汁淤积性肝纤维化患儿的临床症状，促使肝脏回缩。能明显减低婴儿胆汁淤积性肝纤维化患儿血液中肝纤维化Ⅰ、Ⅱ类标志物HA、P-Ⅲ-P、IV-C、LN和TBIL、DBIL、TBA、ALP、γ-GT、ALT、AST水平。
(4)本发明提供的一种中药复方组合物经观察具有见效较快，疗程相对较短，无严重的不良反应，适于婴儿运用的特点。
附图说明
图1展示了正常组病理切片的HE染色结果；
图2展示了正常组病理切片的Masson染色结果；
图3展示了模型组病理切片的HE染色结果；
图4展示了模型组病理切片的Masson染色结果；
图5展示了中药复方组合物组病理切片的HE染色结果；
图6展示了中药复方组合物组病理切片的Masson染色结果；
图7展示了熊去氧胆酸组病理切片的HE染色结果；
图8展示了熊去氧胆酸组病理切片的Masson染色结果；
图9展示了非诺贝特组病理切片的HE染色结果；
图10展示了非诺贝特组病理切片的Masson染色结果；
图11展示了中药复方组合物+熊去氧胆酸组病理切片的HE染色结果；
图12展示了中药复方组合物+熊去氧胆酸组病理切片的Masson染色结果；
图13展示了中药复方组合物+非诺贝特组病理切片的HE染色结果；
图14展示了中药复方组合物+非诺贝特组病理切片的Masson染色结果。
具体实施方式
下文将结合具体实施例对本发明的技术方案做更进一步的详细说明。应当理解，下列实施例仅为示例性地说明和解释本发明，而不应被解释为对本发明保护范围的限制。凡基于本发明上述内容所实现的技术均涵盖在本发明旨在保护的范围内。
本发明提供的一种用于治疗或预防肝纤维化的中药复方组合物，包括下列原料药：茵陈、连翘、熟大黄、制何首乌、赤芍、桂枝、枳壳、白术、五味子、鳖甲及生甘草。
可按本领域技术人员公知的技术，采用本发明提供的用于治疗或预防肝纤维化的中药复方组合物作为原料药，加上辅料，制成汤剂或颗粒剂，以下结合实施例对本发明作进一步详细说明。
实施例1
本发明提供一种用于治疗或预防肝纤维化的中药复方组合物。
(1)提供一种中药复方组合物饮片，原料药的配方为：茵陈30g、连翘20g、熟大黄10g、制何首乌10g、赤芍30g、桂枝5g、枳壳10g、白术10g、五味子10g、鳖甲10g、生甘草5g；
(2)提供一种中药复方组合物颗粒剂，将原料药配方按照药比换算为颗粒剂重量：茵陈3g(药比1∶10)、连翘2g(药比1∶10)、熟大黄1.67g(药比1:6)、制何首乌1.5g(药比1∶6.7)、赤芍6g(药比1∶5)、桂枝0.42g(药比1∶12)、枳壳1.67g(药比1∶6)、白术2g(药比1∶5)、五味子2.5g(药比1∶4)、鳖甲1g(药比1∶10)、生甘草0.42g(药比1:6)。
(3)上述中药复方组合物颗粒剂适合5kg婴儿剂量，动物体内实验按人与小鼠给药量1：9。颗粒剂(华润三九医药有限股份公司提供)批号：茵陈(批号：2006003C)、连翘(批号：1911001S)、熟大黄(批号：1912001S)、何首乌(批号：1908001S)、赤芍(批号：2008010C),桂枝(批号：1911006C)、枳壳(批号：1910001S)，白术(批号：2005003C)、五味子(批号：2007002S)、鳖甲(批号：1907001S)生甘草(批号：2005008C)。婴儿服用时，用开水(80-95℃)化开冲至50-60mL，凉至温水(50℃左右)，每天分2～3次口服。
以下通过药效实验及临床实验验证实施例1提供的用于治疗或预防肝纤维化的中药复方组合物颗粒剂对肝纤维化的治疗效果。
1.动物造模与实验分组
1.1动物造模
选取SPF级雄性C57BL6/J小鼠(8周龄)，适应性喂养1周，选择比较成熟的“小鼠肝脏干细胞(DDC(3,5-二乙氧基羰基-1,4-二氢可乐定)饲料法)诱导法”造模方法，采用DDC饲料喂养17天后，小鼠Masson染色可见肝组织中出现大量胶原沉积，胶原纤维大量增生，并交联呈网状结构，假小叶呈不完全分割，成功建立肝纤维化小鼠模型。
1.2分组与给药
对肝纤维化小鼠共建立5组治疗组，分别给予熊去氧胆酸、非诺贝特、中药复方组合物、中药复方组合物+熊去氧胆酸、中药复方组合物+非诺贝特干预，同时设置正常组与模型组，正常组给予普通饲料，模型组给予0.1％3,5-二乙氧基羰基-1,4-二氢-2,4,6-三甲基吡啶(DDC)饲料，连续喂养17天。
具体操作为：
正常组(n＝8)：正常小鼠+普通饲料喂养+药物剂量为0+给予相应体积的蒸馏水；
模型组(n＝8)：肝纤维化小鼠+1％CCD+药物剂量为0+给予相应体积的蒸馏水。
治疗组：
熊去氧胆酸组(n＝8)：肝纤维化小鼠+1％CCD+熊去氧胆酸药物剂量为90mg/(kg·d)；
非诺贝特组(n＝8)：肝纤维化小鼠+1％CCD+非诺贝特药物剂量为35mg/(kg·d)；
中药复方组合物组(n＝8)：肝纤维化小鼠+1％CCD+中药复方组合物药物剂量为3.75g/(kg·d)。
中药复方组合物+熊去氧胆酸组(n＝8)：肝纤维化小鼠+1％CCD+中药复方组合物药物剂量为3.75g/(kg·d)+熊去氧胆酸药物剂量为90mg/(kg·d)。
中药复方组合物+非诺贝特组(n＝8)：肝纤维化小鼠+1％CCD+中药复方组合物药物剂量为3.75g/(kg·d)+非诺贝特药物剂量为35mg/(kg·d)。
各组小鼠连续干预17天后停止干预，12小时后处死，采集血液及肝脾组织。
2.形态学检测
肝组织石蜡包埋，常规病理切片HE染色和Masson染色，光学显微镜下观察肝脏形态学变化。
2.1正常组小鼠肝脏病理学改变
正常组病理切片HE染色结果见图1，正常组病理切片Masson染色结果见图2。肉眼可观察到正常组小鼠肝脏颜色鲜红，无明显异常，光镜下HE染色肝细胞正常，肝索排列规则，无炎性细胞浸润，无胶原沉积。
2.2模型组对小鼠肝脏病理学改变的影响
模型组病理切片HE染色结果见图3，模型组病理切片Masson染色结果见图4。肉眼可观察到模型组小鼠肝脏呈暗红色，光镜下观察HE染色可见肝细胞明显淤胆而变性坏死，肝索排列紊乱，肝小叶受损，有大量的炎性细胞浸润；Masson染色可见肝组织中出现大量胶原沉积，胶原纤维大量增生，并交联呈网状结构，假小叶呈不完全分割。
2.3中药复方组合物组对小鼠肝脏病理学改变的影响
中药复方组合物组病理切片HE染色结果见图5，中药复方组合物组病理切片Masson染色结果见图6。光镜下可观察到中药复方组合物组小鼠HE染色肝细胞淤胆程度明显减轻，肝索排列稍紊乱，肝小叶轻度受损，炎性细胞浸润明显减少；中药复方组合物组小鼠Masson染色呈现汇管区炎症，有炎症细胞但无肝细胞损伤，汇管区星芒扩大，无纤维间隔形成。
2.4熊去氧胆酸组对小鼠肝脏病理学改变的影响
熊去氧胆酸组病理切片HE染色结果见图7，熊去氧胆酸组病理切片Masson染色结果见图8。光镜下可观察到熊去氧胆酸组小鼠HE染色肝细胞淤胆程度减轻，肝索排列稍紊乱，肝小叶轻度受损，炎性细胞浸润减少；熊去氧胆酸组病理切片Masson染色呈现汇管区炎症，有炎症细胞但无肝细胞损伤，汇管区星芒扩大，无纤维间隔形成。
2.5非诺贝特组对小鼠肝脏病理学改变的影响
非诺贝特组病理切片HE染色结果见图9，非诺贝特组病理切片Masson染色结果见图10。光镜下可观察到HE染色肝细胞淤胆程度减轻，肝索排列稍紊乱，肝小叶轻度受损，炎性细胞浸润减少；非诺贝特组病理切片Masson染色呈现轻度或局限的界面性肝炎，有炎症细胞但无肝细胞损伤，汇管区扩大，稀少的纤维间隔形成。
2.6中药复方组合物+熊去氧胆酸组对小鼠肝脏病理学改变的影响中药复方组合物+熊去氧胆酸组病理切片HE染色结果见图11，中药复方组合物+熊去氧胆酸组病理切片Masson染色结果见图12。光镜下可观察到中药复方组合物+熊去氧胆酸组小鼠HE染色肝细胞淤胆程度减轻，肝索排列稍紊乱，肝小叶轻度受损，炎性细胞浸润减少；中药复方组合物+熊去氧胆酸组小鼠Masson染色呈现汇管区炎症，有炎症细胞但无肝细胞损伤，汇管区星芒扩大，无纤维间隔形成。
2.7中药复方组合物+非诺贝特组对小鼠肝脏病理学改变的影响
中药复方组合物+非诺贝特组病理切片HE染色结果见图13，中药复方组合物+非诺贝特组病理切片Masson染色结果见图14。光镜下可观察到中药复方组合物+非诺贝特组小鼠HE染色肝细胞淤胆程度明显减轻，肝索排列稍紊乱，肝小叶轻度受损，炎性细胞浸润明显减少；中药复方组合物+非诺贝特组小鼠Masson染色呈现汇管区炎症，有炎症细胞但无肝细胞损伤，汇管区星芒扩大，无纤维间隔形成。
3.对小鼠Metavir评分的影响
通过Metavir评分评价肝脏炎症程度及纤维化分级，组织学活动度由界面性肝炎和小叶活动性炎共同运算得出。
3.1正常组对小鼠Metavir评分的影响
正常组，无界面性肝炎，无小叶活动性炎，无活动度，无纤维化，见表1。
3.2模型组对小鼠Metavir评分的影响
模型组，呈现轻度或局限的界面性肝炎，有炎症细胞但无肝细胞损伤，汇管区扩大，稀少的纤维间隔形成，见表1。
3.3中药复方组合物组对小鼠Metavir评分的影响
中药复方组合物组，呈现汇管区炎症，有炎症细胞但无肝细胞损伤，汇管区星芒扩大，无纤维间隔形成，见表1。
3.4熊去氧胆酸组对小鼠Metavir评分的影响
熊去氧胆酸组呈现汇管区炎症，有炎症细胞但无肝细胞损伤，汇管区星芒扩大，无纤维间隔形成，见表1。
3.5非诺贝特组对小鼠Metavir评分的影响
非诺贝特组呈现轻度或局限的界面性肝炎，有炎症细胞但无肝细胞损伤，汇管区扩大，稀少的纤维间隔形成，见表1。
3.6中药复方组合物+熊去氧胆酸组对小鼠Metavir评分的影响
中药复方组合物+熊去氧胆酸组，呈现汇管区炎症，有炎症细胞但无肝细胞损伤，汇管区星芒扩大，无纤维间隔形成，见表1。
3.7中药复方组合物+非诺贝特组对小鼠Metavir评分的影响
中药复方组合物+非诺贝特组，呈现汇管区炎症，有炎症细胞但无肝细胞损伤，汇管区星芒扩大，无纤维间隔形成，见表1。
表1各组小鼠Metavir评分一览表
Figure BDA0003718047560000111
4.验证中药复方组合物能否有效降低DDC诱导幼龄小鼠肝纤维化血清纤维化Ⅰ、Ⅱ类标志物；SOD、MDA、GSH和TBIL、DBIL、TBA、ALP、γ-GGT、ALT、AST水平，以及调节氧化应激标志物SOD、MDA、GSH的血清含量。验证结果如下：
4.1药物治疗对小鼠血清中TBIL、DBIL、ALT、AST、ALP、r-GT含量的影响
小鼠经造模后，与正常组相比，模型组小鼠血清中TBIL、DBIL、ALT、AST、ALP、r-GT水平明显升高，存在非常显著差异，P＜0.01，表明模型组小鼠肝细胞受损明显。与模型组小鼠相比，熊去氧胆酸组、非诺贝特组、中药复方组合物组小鼠血清中TBIL、DBIL、ALT、ALP水平明显降低，P＜0.01，存在非常显著的差异，中药复方组合物组AST、r-GT、熊去氧胆酸组r-GT较模型组明显降低，P＜0.01，存在非常显著差异，熊去氧胆酸组、非诺贝特组AST较模型组降低，非诺贝特组r-GT较模型组降低，P＜0.05，存在显著差异，提示各组药物均具有抗胆汁淤积、改善肝功能作用。与中药复方组合物组相比，非诺贝特组、熊去氧胆酸组ALP、TBIL、DBIL较高，P＜0.01，存在非常显著差异，非诺贝特组r-GT较高，P＜0.01，存在非常显著差异，非诺贝特组、熊去氧胆酸组的ALT、AST、熊去氧胆酸组γ-GT较高，P＜0.05，存在显著差异，中药复方组合物+熊去氧胆酸组小鼠血清中AST较低，P＜0.01，存在非常显著差异，中药复方组合物+非诺贝特组血清中ALT较低，P＜0.05，存在显著差异。与熊去氧胆酸组相比，中药复方组合物+熊去氧胆酸组小鼠血清中TBIL较低，P＜0.05，存在显著差异，ALT、AST、γ-GT、DBIL较低，P＜0.01，存在非常显著差异。与非诺贝特组相比，中药复方组合物+非诺贝特组TBIL较低，P＜0.05，存在显著差异，ALT、AST、γ-GT、DBIL较低，P＜0.01，存在非常显著差异。与中药复方组合物+非诺贝特组相比，中药复方组合物+熊去氧胆酸组小鼠血清中ALT较高，P＜0.01，存在非常显著差异。各组小鼠血清中TBIL、DBIL、ALT、AST、ALP、r-GT含量情况见表2。
表2各组小鼠血清中TBIL、DBIL、ALT、AST、ALP、r-GT含量
Figure BDA0003718047560000131
注：与正常组比较，**P<0.01；与模型组比较，△P<0.05，△△P<0.01；
与中药复方组合物组比较，▲P<0.05，▲▲P<0.01；与熊去氧胆酸组比较，##P<0.05，#P<0.01，与非诺贝特组比较，$$P<0.05,$P<0.01，与中药复方组合物+非诺贝特组比较，&P＜0.05，&&P＜0.01。
4.2各组对小鼠血清中HA、P-Ⅲ-P、IV-C、LN含量的影响
小鼠经造模后，与正常组相比，模型组小鼠血清中HA、P-III-P、IV-C、LN水平显著升高，P＜0.01，存在非常显著差异，表明模型动物肝纤维化程度明显。与模型组相比，各治疗组小鼠血清中HA、P-III-P、IV-C、LN水平有所下降，P＜0.01，存在非常显著差异，提示各组药物均具有抗纤维化作用。中药复方组合物组较其他给药组相比小鼠血清中HA、P-Ⅲ-P、IV-C、LN水平降低，存在非常显著差异。与中药复方组合物组相比，中药复方组合物+熊去氧胆酸组小鼠血清中HA、P-Ⅲ-P较高，P＜0.01，存在非常显著差异，中药复方组合物+非诺贝特组LN较低，P＜0.05，存在显著差异，P-Ⅲ-P较高，P＜0.01，存在非常显著差异。与熊去氧胆酸组相比，中药复方组合物+熊去氧胆酸组小鼠血清中Ⅳ-C、LN较低，P＜0.01，存在非常显著差异。与非诺贝特组相比，中药复方组合物+非诺贝特组Ⅳ-C、LN较低，P＜0.01，存在非常显著差异。各组小鼠血清中HA、P-III-P、IV-C、LN含量情况见表3。
表3各组小鼠血清中HA、P-III-P、IV-C、LN含量
Figure BDA0003718047560000141
Figure BDA0003718047560000151
注：与正常组比较，**P<0.01；与模型组比较，△P<0.05，△△P<0.01；与中药治疗组比较，▲P<0.05，▲▲P<0.01；与熊去氧胆酸组比较，##P<0.05，#P<0.01，与非诺贝特组比较，$$P<0.05，$P<0.01，与中药复方组合物+非诺贝特组比较，&P＜0.05，&&P＜0.01。
4.3各组对小鼠血清中SOD、GSH、MDA含量的影响
小鼠经造模后，与正常组相比，模型组小鼠血清中MDA水平显著升高，SOD、GSH水平显著下降，表明模型动物氧化应激反应加重。与模型组相比，熊去氧胆酸组、中药复方组合物组小鼠血清中SOD、GSH水平显著升高，MDA水平明显降低，，P＜0.01，存在非常显著差异，非诺贝特组血清中SOD水平显著升高，P＜0.01，存在非常显著差异，GSH水平升高，P<0.05，存在显著差异，MDA水平明显降低，P<0.01，存在非常显著差异；与中药复方组合物组相比，熊去氧胆酸组SOD、GSH较低，MDA较高，P＜0.01，存在非常显著差异，非诺贝特组GSH较低，MDA较高，P＜0.01，存在非常显著差异，非诺贝特组SOD较低，P<0.05，存在显著差异，提示中药复方组合物组抑制氧化应激较其他给药组更佳,中药复方组合物+熊去氧胆酸组小鼠血清中SOD较低，P＜0.01，存在非常显著差异，中药复方组合物+非诺贝特组GSH较高，P<0.05，存在显著差异，SOD较高，P＜0.01，存在非常显著差异。与熊去氧胆酸组相比，中药复方组合物+熊去氧胆酸组小鼠血清中MDA较高，P<0.05，存在显著差异，GSH较高，P＜0.01，存在非常显著差异。与非诺贝特组相比，中药复方组合物+非诺贝特组小鼠血清中GSH较高，MDA较低，P＜0.01，存在非常显著差异。各组对小鼠血清中SOD、GSH、MDA含量影响见表4。
表4各组小鼠血清中SOD、GSH、MDA含量
Figure BDA0003718047560000161
注：与正常组比较，**P<0.01；与模型组比较，△P<0.05，△△P<0.01；与中药复方组合物组比较，▲P<0.05，▲▲P<0.01；与熊去氧胆酸组比较，##P<0.05，#P<0.01，与非诺贝特组比较，$$P<0.05,$P<0.01，与中药复方组合物+非诺贝特组比较，&P＜0.05，&&P＜0.01。
5临床试验
利用实施例1提供的中药复方组合物的颗粒剂对胆汁淤积性肝纤维化主要药效学临床研究。
证明其具有缓解婴儿胆汁淤积性肝纤维化患儿的临床症状，促使肿大的肝脾回缩。减低婴儿胆汁淤积性肝纤维化患儿血清HA、P-Ⅲ-P、IV-C、LN和TBIL、DBIL、ALP、γ-GT、ALT、AST水平。
5.1一般资料
2021年1月～2021年9月，全部受试者均来自武汉儿童医院住院患儿，本研究经武汉儿童医院医学伦理委员会批准(伦理审查编号：2020R021-E01)。共计观察病例40例。全部患者按以下标准均诊断为胆汁淤积性肝纤维化。
5.2胆汁淤积性肝纤维化诊断标准
5.2.1胆汁淤积诊断标准：
参照新生儿及婴儿胆汁淤积症诊断方法及流程进展《中国实用儿科杂志2019年10月第34卷第10期》。
5.2.1.1总胆红素(TBIL)＜85.5μmol/L，直接胆红素(DBIL)＞17.1μmol/L或TBIL＞85.5μmol/L，DBIL占TBIL的比例＞20％；
5.2.1.2有粪便颜色改变(颜色变淡或灰白色)；
5.2.1.3肝脏肿大和(或)质地异常；
5.2.1.4血清TBA水平升高，伴或不伴血清γ-GT、ALT、AST、ALP水平异常。
5.2.2肝纤维化判定标准：
诊断依据：《中国中西医结合学会肝病专业委员会.肝纤维化中西医结合诊疗指南(2019年版)》肝纤维化判定标准：①肝组织病理学检查(金标准)；②TE检测LSM＞8.8kPa；③肝纤维化指数APRI[(AST/正常值上限)×100/PLT(109/L)]≥0.75；④肝纤维化四项：P-III-P＞30μg/L,IV-C＞30μg/L,HA＞100μg/L，LN＞50μg/L。符合胆汁淤积症诊断同时有两项及两项以上标志物阳性。
5.3纳入标准：
5.3.1年龄1-12个月；
5.3.2符合中医证候诊断和西医诊断标准；
5.3.3经家长同意并签署知情同意书。
5.4排除标准：
5.4.1患儿高度怀疑胆道闭锁、胆总管囊肿、胆总管扩张等胆管畸形疾病；
5.4.2患儿病程中出现肝功能衰竭和其他危像需重症监护抢救者；
5.4.3无法配合治疗，资料不全的病例。
5.5分组与治疗方法
将胆汁淤积性肝纤维化患儿随机分为观察组和对照组各20例，予规范对因治疗和对症治疗，观察组与对照组均予熊去氧胆酸(10-30mg/kg/d，分两次口服)2月，观察组给予上述复方颗粒剂，每剂冲水50-60mL(冲服方法：用开水(80-95℃)化开冲至50-60mL，放凉至温水50℃左右)，每天分次2-3次口服，共2月。
5.6观察指标
患儿两组治疗后肝脾回缩至正常时间，血清TBIL、DBIL、γ-GT、ALT、AST、ALP水平，P-III-P、IV-C、HA、LN水平以及MDA、SOD、GSH水平。
5.7治疗结果
5.7.1两组治疗后肝脾回缩至正常时间比较
治疗后，与对照组比较，观察组肝脾回缩时间较对照组短，P＜0.05，存在显著性差异。两组治疗后肝脾回缩时间比较见表5。
表5两组治疗后肝脾回缩至正常时间比较
Figure BDA0003718047560000181
Figure BDA0003718047560000182
Figure BDA0003718047560000191
注：与观察组比较，▲P＜0.05。
5.7.2两组治疗前后血清生化指标比较
治疗后，观察组的TBIL、DBIL、γ-GT、ALP、TBA较对照组低，P＜0.05，存在显著性差异，对照组治疗后ALT、AST较观察组升高，P＜0.05，存在显著性差异。两组治疗前后血清生化指标比较见表6。
表6两组治疗前后血清生化指标比较
Figure BDA0003718047560000192
Figure BDA0003718047560000193
注：与观察组治疗后相比较，▲P<0.05。
5.7.3两组治疗前后肝纤维化相关指标比较
治疗后，观察组的HA、LM、P-Ⅲ-P、CⅣ较对照组低，P＜0.05，存在显著性差异。两组治疗前后血清生化指标比较见表7。
表7两组治疗前后肝纤维化相关指标比较
Figure BDA0003718047560000194
HA(ng/mL) LM(ng/mL) P-Ⅲ-P(ng/mL) CⅣ(ng/mL)
观察组治疗前 112.41±37.53 44.74±20.59 1042.11±565.98 258.66±113.19
观察组治疗后 117.73±49.39 43.93±19.69 985.83±408.92 257.96±129.67
对照组治疗前 110.28±39.43 48.55±18.33 1028.85±972.34 224.52±64.06
对照组治疗后 135.41±68.21▲ 78.01±20.25▲ 1950.61±1030.87▲ 355.43±284.20▲
注：与观察组治疗后相比较，▲P<0.05。
5.7.4两组患者治疗前后氧化应激指标比较
治疗后两组MDA均较治疗前显著下降(P＜0.01)，SOD、GSH均较治疗前显著升高(P＜0.01)；观察组SOD与对照组治疗后比较存在显著差异(P＜0.05)，见表8。
表8两组患者治疗前后氧化应激指标比较
指标 SOD MDA GSH
观察组治疗前 40.69±5.72 7.66±1.01 5.73±1.22
观察组治疗后 64.56±6.69<sup>**△</sup> 5.21±0.93<sup>**</sup> 11.12±1.90<sup>**</sup>
对照组治疗前 41.71±4.61 7.59±1.05 5.85±1.19
对照组治疗后 51.58±5.98<sup>**</sup> 5.76±0.37<sup>**</sup> 8.94±3.24<sup>**</sup>
注：与本组治疗前相比较，*P＜0.05，**P＜0.01，与对照组治疗后相比较，△P＜0.05，△△P＜0.01。
实施例2
本实施例在实施例1的基础上提供一种主要用于治疗胆汁淤积性肝纤维化中医证候分类为湿热熏蒸证型的中药复方组合物饮片，按原料药重量份数计，包括以下成分：茵陈30份，连翘30份，熟大黄5份，制何首乌10份，赤芍20份，桂枝5份，枳壳10份，白术10份，五味子10份，鳖甲10份，生甘草7份。将上述原料清洗干净用冷水100-150mL浸泡1小时左右，用瓦罐文火煮沸熬制成汤药，取汁50-100mL，每天分2-3次服用。
实施例3
本实施例在实施例1的基础上提供一种主要用于治疗胆汁淤积性肝纤维化中医证候分类为瘀积发黄证型的中药复方组合物饮片，按原料药重量份数计，包括以下成分：茵陈30份，连翘30份，熟大黄10份，制何首乌10份，赤芍30份，桂枝5份，枳壳10份，白术10份，五味子10份，鳖甲10份，生甘草5份。将上述原料清洗干净用冷水100-150mL浸泡1小时左右，用瓦罐文火煮沸熬制成汤药，取汁50-100mL，每天分2-3次服用。
实施例4
本实施例在实施例1的基础上提供一种主要用于治疗胆汁淤积性肝纤维化、中医证候分类为寒湿阻滞证型的中药复方组合物饮片，按原料药重量份数计，包括以下成分：茵陈30份，连翘20份，熟大黄5份，制何首乌10份，赤芍20份，桂枝7份，枳壳10份，白术10份，五味子10份，鳖甲10份，生甘草7份。将上述原料清洗干净用冷水100-150mL浸泡1小时左右，用瓦罐文火煮沸熬制成汤药，取汁50-100mL，每天分2-3次服用。
实施例5
本实施例在实施例1的基础上提供一种主要用于治疗胆汁淤积性肝纤维化中医证候分类为湿热熏蒸证型的中药复方组合物颗粒剂，按颗粒剂重量份数计，包括以下成分：茵陈3份，连翘3份，熟大黄0.83份，制何首乌1.49份，赤芍4份，桂枝0.42份，枳壳1.67份，白术2.0份，五味子2.5份，鳖甲1份，生甘草1.17份。用开水(80-95℃)化开冲至50-60mL，凉至温水(50℃左右)，每天分2～3次口服。
实施例6
本实施例在实施例1的基础上提供一种主要用于治疗胆汁淤积性肝纤维化中医证候分类为瘀积发黄证型的中药复方组合物颗粒剂，按颗粒剂重量份数计，包括以下成分：茵陈3.0份，连翘3.0份，熟大黄1.67份，制何首乌1.49份，赤芍6.0份，桂枝0.42份，枳壳1.67份，白术2.0份，五味子2.5份，鳖甲1.0份，生甘草1.67份。用开水(80-95℃)化开冲至50-60mL，凉至温水(50℃左右)，每天分2～3次口服。
实施例7
本实施例在实施例1的基础上提供一种用于治疗胆汁淤积性肝纤维化中医证候分类为寒湿阻滞证型的中药复方组合物颗粒剂，按颗粒剂重量份数计，包括以下成分：茵陈3.0份，连翘2.0份，熟大黄0.83份，制何首乌1.49份，赤芍6.0份，桂枝0.58份，枳壳1.67份，白术2.0份，五味子2.5份，鳖甲1.0份，生甘草1.67份。用开水(80-95℃)化开冲至50-60mL，凉至温水(50℃左右)，每天分2～3次口服。
以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非限制，尽管参照较佳实施例对本发明进行了详细说明，本领域的普通技术人员应当理解，可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的精神和范围。

Claims (10)

1.一种用于治疗或预防肝纤维化的中药复方组合物，其特征在于：所述中药复方组合物含有以下原料药：茵陈15-31重量份，连翘10-31重量份，熟大黄2.5-10重量份，制何首乌5-15重量份，赤芍10-31重量份，桂枝3-8重量份，枳壳5-12重量份，白术5-12重量份，五味子5-12重量份，鳖甲5-12重量份，生甘草3-10重量份。
2.根据权利要求1所述的用于治疗或预防肝纤维化的中药复方组合物，其特征在于：所述中药复方组合物由以下原料药组成：茵陈30份，连翘20-30份，熟大黄5-10份，制何首乌10份，赤芍20～30份，桂枝5～7份，枳壳10份，白术10份，五味子10份，鳖甲10份，生甘草5～7份。
3.根据权利要求1所述的用于治疗或预防肝纤维化的中药复方组合物，其特征在于：所述原料药中的各成分均为中药饮片。
4.一种用于治疗或预防肝纤维化的药物制剂，其以权利要求1～3任一项所述的用于治疗或预防肝纤维化的中药复方组合物作为原料药制成。
5.根据权利要求4所述的用于治疗或预防肝纤维化的药物制剂，其特征在于：所述药物制剂还包括药学上可接受的辅料。
6.根据权利要求5所述的用于治疗或预防肝纤维化的药物制剂，其特征在于：所述药物制剂为片剂、丸剂、颗粒剂、散剂、溶液剂中的一种或多种。
7.根据权利要求1所述的用于治疗或预防肝纤维化的中药复方组合物或根据权利要求4所述的用于治疗或预防肝纤维化的药物制剂，其特征在于：所述肝纤维化由肝内胆汁淤积引起。
8.根据权利要求1所述的用于治疗或预防肝纤维化的中药复方组合物或根据权利要求4所述的用于治疗或预防肝纤维化的药物制剂，其特征在于：所述药物还用于治疗肝细胞损伤，所述肝细胞损伤为胆汁淤积导致疏水性胆汁酸毒性作用引起的肝细胞损伤。
9.根据权利要求1所述的用于治疗或预防肝纤维化的中药复方组合物或根据权利要求4所述的用于治疗或预防肝纤维化的药物制剂，其特征在于：所述药物还用于1-12月龄患儿的胆汁淤积性肝纤维化治疗或预防。
10.权利要求1～3任一项所述的用于治疗或预防肝纤维化的中药复方组合物或权利要求4～6任一项所述的用于治疗或预防肝纤维化的药物制剂在制备治疗或预防肝纤维化的药物中的用途。
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