CN115160143A - 一种α-氯代-γ-硝酸酯类化合物及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种α‑氯代‑γ‑硝酸酯类化合物的合成方法，该化合物的结构式为：
其中：R1＝苯基、4‑甲基苯基、4‑氟苯基、4‑氯苯基、4‑溴苯基、4‑异丙基苯基、4‑乙酰氧基苯基、4‑叔丁基苯基、4‑三氟甲基苯基、3‑甲氧基苯基、3‑甲酸甲酯基苯基、2‑萘基；R2＝甲基、乙基、异丙基、苄基。本发明方法以三水合硝酸铜作为反应的硝酸酯源，N‑氯代丁二酰亚胺作为反应的氯源，与1,1‑二酯基环丙烷类化合物反应，高效生成了一系列的多取代α‑氯代‑γ‑硝酸酯类化合物。反应过程操作简单、条件温和、环境友好、产率中等到优秀。利用该方法合成的α‑氯代‑γ‑硝酸酯类化合物，在科学研究中具有潜在的应用价值。
Description
技术领域
本发明涉及一种α-氯代-γ-硝酸酯类化合物及其合成方法。
背景技术
硝酸酯类化合物由于其在药物领域具有治疗心血管疾病的作用受到了科学家们的广泛关注。例如：硝酸甘油(Glyceryltrinitrate)、二硝酸异山梨酯(Isosorbidedinitrate)、单硝酸异山梨酯(isosorbidemononitrate)和尼可地尔(Nicorandil)等均为治疗心血管疾病的硝酸酯类药物，它们可以通过提供外源性一氧化氮分子而起到扩张血管作用(参见文献：Shan,R.etal.J.Med.Chem.2002,45,955)。2009年，Gasco等人发现了能提供一氧化氮分子的，苄位取代的硝酸酯类阿司匹林衍生物，旨在血清中释放阿司匹林，达到抗炎镇痛以及扩张血管的作用，其结构式为
(参见文献：Gasco,A.et al.J.Med.Chem.2009,52,5058)。
在有机合成中，硝酸酯基是一个很好的离去基团，能发生多种化学转化。例如：β-溴代的硝酸酯类化合物通过发生亲核取代反应，可转化为叠氮化合物和硫氰酸酯类化合物(参考文献：Xu,B.et al.Adv.Synth.Catal.2019,361,2031)；γ-甲酰基取代的硝酸酯类化合物可以通过还原、氧化或与胺的缩合还原，发生氧亲核试剂或氮亲核试剂对硝酸酯的分子内亲核取代反应，得到了一系列四氢呋喃、四氢吡咯和内酯等杂环化合物(参见文献：Macmillan,D.W.C.et al.J.Am.Chem.Soc.2008,130,16494)。
由此可见，硝酸酯类化合物是有机合成中的重要的中间体，开发高效合成硝酸酯类化合物的方法具有重要的研究意义。近年来，化学工作者对于该类化合物的合成进行了很多的研究。文献中已报道的硝酸酯类化合物的合成方法主要有以下几种：
(一)硝酸试剂作为硝酸酯源
在上世纪50年代，Boschan和Merrow等人发现仲醇类化合物与硝酸的直接硝酸酯化反应，得到了硝酸酯类产物(参见文献：Boschan,R.；Merrow,R.T.et al.Chem.Rev.1955,55,485)。其反应方程式如下：
1987年，Barluenga课题组利用硝酸汞作为硝酸酯源，碘单质作为碘源，使环丙基苯发生了开环反应，得到了3-碘-1-苯基丙基硝酸酯化合物(参见文献：Barluenga,J.etal.Synthesis.1987,6,582)。其反应方程式如下：
2006年，Cakmak等人使用当量的硝酸银对蒽类衍生物进行硝酸酯化，得到β-溴代的硝酸酯类化合物(参考文献：Cakmak,O.et al.J.Org.Chem.2006,71,1795)。其反应方程式如下：
同年，Biswanath等人报道了在硝酸氧锆的存在下，环氧化合物和氮杂环丙烷化合物发生开环反应，生成了对应的β-硝酸酯醇类化合物(参见文献：Biswanath,D.etal.Tetrahedron Lett.2006,47,6027)。其反应方程式如下：
2008年，Nikolai等人发展了在三乙胺的存在下，四硝基甲烷和环氧化合物发生开环反应，在温和条件下得到了一系列β-羟基硝酸酯类化合物(参见文献：Nikolai S.Z.etal.Tetrahedron Lett.2008,49,3935)。其反应方程式如下：
2011年，Inoue等人采用N-羟基邻苯二甲酰亚胺作为催化剂，硝酸铈铵作为硝酸酯源，在3-氯丙基苯的苄基位实现了C-H键硝酸酯化反应，生成了3-氯-1-苯基丙基硝酸酯化合物(参见文献：Inoue,M.et al.Tetrahedron Lett.2011,52,4654)。其反应方程式如下：
2016年，Kanai课题组报道了在氧气气氛下，脂肪醇类化合物和亚硝酸钠发生硝酸酯化反应，得到了硝酸酯类化合物(参见文献：Kanai,M.et al.Org.Biomol.Chem.2016,14,4378)。其反应方程式如下：
2018年，Adinath等人发现氮杂环丙烷可与硝酸锌反应，生成β-硝酸酯胺类化合物。该反应无溶剂且环境友好(参见文献：Adinath M.et al.Synth.Commun.2018,48,1857)。其反应方程式如下：
2019年，Jurberg等人发现九水合硝酸铁也可作为硝酸酯源，在无催化剂的反应体系中与芳基二偶氮乙酸酯反应，生成了α-硝酸酯类化合物(参见文献：Jurberg D.etal.Org.Lett.2019,21,6909)。其反应方程式如下：
(二)亚硝酸叔丁酯作为硝基源被氧气氧化成硝酸酯源
亚硝酸叔丁酯作为硝基源被氧气氧化成硝酸酯，也是合成硝酸酯类化合物的方法之一。2011年，Tsuyoshi等人报道了烯烃化合物与亚硝酸叔丁酯和氧气发生氧化硝化反应，生成了硝酸酯类化合物(参见文献：Tsuyoshi T.et al.Adv.Synth.Catal.2011,353,2643)。其反应方程式如下：
2017年，郭凯教授课题组发展了不同取代基的2-恶唑啉类化合物发生开环反应，得到β-硝酸酯甲酰胺类化合物。该反应使用亚硝酸叔丁酯为硝基源，氧气作为氧化剂(参见文献：Guo,K.et al.Green Chem.2017,19,5789)。其反应方程式如下：
2020年，Bhisma课题组发现在氧气气氛下，亚硝酸叔丁酯与苄基烯烃发生硝酸酯化反应，得到了硝酸酯类化合物。在氧化硝化过程中，硝酸酯基团连接在相对稳定的苄基位置(参见文献：Bhisma K.P.et al.Eur.J.Org.Chem.2020,2617)。其反应方程式如下：
综上所述，目前合成硝酸酯类化合物主要有以上几种方式。但在这些反应中，存在反应条件比较苛刻，原料来源不易，制备过程比较复杂，反应中需使用较为昂贵的硝酸酯化试剂(如硝酸银)或毒性较大的试剂(如硝酸汞和硝酸氧锆)，产率不高等缺点。
发明内容
为了解决现有技术问题，本发明的目的在于克服已有技术存在的不足，提供一种α-氯代-γ-硝酸酯类化合物及其制备方法，高效生成了一系列的多取代α-氯代-γ-硝酸酯类化合物。反应过程操作简单、条件温和、环境友好、产率中等到优秀。利用该方法合成的α-氯代-γ-硝酸酯类化合物，在科学研究中具有潜在的应用价值。
为达到上述发明创造目的，本发明采用如下发明构思：
本发明方法采用的反应机理为：
其中：R1＝苯基、4-甲基苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、4-溴苯基、4-异丙基苯基、4-乙酰氧基苯基、4-叔丁基苯基、4-三氟甲基苯基、3-甲氧基苯基、3-甲酸甲酯基苯基、2-萘基；R2＝甲基、乙基、异丙基、苄基。
本发明方法以三水合硝酸铜作为反应的硝酸酯源，N-氯代丁二酰亚胺作为反应的氯源，与1,1-二酯基环丙烷类化合物反应，高效生成了一系列的多取代α-氯代-γ-硝酸酯类化合物。
根据上述发明构思，本发明采用如下技术方案：
一种α-氯代-γ-硝酸酯类化合物，该类化合物的结构式为：
其中：R1为苯基、4-甲基苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、4-溴苯基、4-异丙基苯基、4-乙酰氧基苯基、4-叔丁基苯基、4-三氟甲基苯基、3-甲氧基苯基、3-甲酸甲酯基苯基、2-萘基中任意一种；R2为甲基、乙基、异丙基、苄基中的任意一种。
一种本发明所述的α-氯代-γ-硝酸酯类化合物的制备方法，该方法具有如下步骤：
(1)在氮气气氛下，将1,1-二酯基环丙烷类化合物、三水合硝酸铜、N-氯代丁二酰亚胺按1.0:(1.5～2.0):(1.2～1.5)的摩尔比，以及300～310mg活化后的
分子筛加入到2.0～3.0mL的1,4-二氧六环溶剂中，在65～80℃下反应4～12小时，TLC监测反应至原料消失，得到产物混合液；
(2)在反应结束后，将产物混合液冷却至室温，除去溶剂后得粗产物；
(3)所得粗产物直接用柱层析进行分离提纯，从而得到α-氯代-γ-硝酸酯类化合物。
优选地，在所述步骤(1)中，所述的1,1-二酯基环丙烷类化合物的结构为：
其中，R1为苯基、4-甲基苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、4-溴苯基、4-异丙基苯基、4-乙酰氧基苯基、4-叔丁基苯基、4-三氟甲基苯基、3-甲氧基苯基、3-甲酸甲酯基苯基、2-萘基中的任意一种；R2为甲基、乙基、异丙基、苄基中的任意一种。
优选地，在所述步骤(1)中，1,1-二酯基环丙烷类化合物和
分子筛的用量比例为0.3mmol：300～310mg。
优选地，在所述步骤(1)中，所述的
分子筛为在马弗炉不低于350℃下干燥至少5小时，冷却至至少100℃后，得到的
分子筛材料放入干燥器中储存，备用。
优选地，在所述步骤(3)中，利用柱层析进行分离提纯时，展开剂采用石油醚和乙酸乙酯的体积比为10-30:1。
本发明与现有技术相比较，具有如下显而易见的突出实质性特点和显著优点：
1.本发明采用三水合硝酸铜作为反应的硝酸酯源，N-氯代丁二酰亚胺作为反应的氯源，与1,1-二酯基环丙烷类化合物反应生成了一系列的多取代的硝酸酯类化合物；
2.本发明反应过程操作简单、条件温和、环境友好、产率中等到优秀；
3.本发明方法合成的α-氯代-γ-硝酸酯类化合物，在科学研究中具有潜在的应用价值。
具体实施方式
以下结合具体的实施例子对上述方案做进一步说明，本发明的优选实施例详述如下：
实施例一
在本实施例中，一种2-氯-2-(2-(硝酸酯)-2-苯乙基)丙二酸二甲酯的制备方法，其步骤如下：
(1)在15毫升的反应管中加入2-苯基环丙烷-1,1-二羧酸二甲酯(70.3毫克,0.3毫摩尔)、三水合硝酸铜(145.0毫克,0.6毫摩尔)、N-氯代丁二酰亚胺(60.1毫克,0.45毫摩尔)、300毫克活化后的
分子筛，置换氮气后加入3.0毫升1,4-二氧六环溶剂，加热至65℃反应4小时，用TLC监测至反应原料消失，得到产物混合液；
(2)在反应结束后，将产物混合液冷却至室温，除去溶剂后得粗产物；
(3)反应体系除去溶剂后所得粗产物直接用柱层析进行分离提纯，展开剂采用石油醚和乙酸乙酯的体积比为30:1，得到白色固体2-氯-2-(2-(硝酸酯)-2-苯乙基)丙二酸二甲酯(90.4毫克，收率为94％)，其结构式为：
熔点：50-51℃。
该化合物的基本参数如下：
IR(KBr,cm-1):2959,1758,1639,1220,696；
1H NMR(CDCl3,500MHz):δ7.41-7.36(m,5H),6.18(dd,J＝10.2,3.1Hz,1H),3.90(s,3H),3.75(s,3H),3.03(dd,J＝15.7,10.2Hz,1H),2.71(dd,J＝15.7,3.2Hz,1H)；
13C NMR(CDCl3,125MHz):δ166.7,166.6,136.9,129.6,129.1,126.7,80.7,67.4,54.4,54.2,42.5；
HRMS(ESI)m/z:calcd for C13H14O7NClNa[M+Na]+354.0352,found 354.0351.
实施例二
一种2-氯-2-(2-(硝酸酯)-2-苯乙基)丙二酸二乙酯的制备方法，其步骤如下：
(1)在15毫升的反应管中加入2-苯基环丙烷-1,1-二羧酸二乙酯(78.7毫克,0.3毫摩尔)、三水合硝酸铜(145.0毫克,0.6毫摩尔)、N-氯代丁二酰亚胺(60.1毫克,0.45毫摩尔)、300毫克活化后的
分子筛，置换氮气后加入3.0毫升1,4-二氧六环溶剂，加热至65℃反应4小时，用TLC监测至反应原料消失，得到产物混合液；
(2)在反应结束后，将产物混合液冷却至室温，除去溶剂后得粗产物；
(3)反应体系除去溶剂后所得粗产物直接用柱层析进行分离提纯，展开剂采用石油醚和乙酸乙酯的体积比为30:1，得到黄色液体2-氯-2-(2-(硝酸酯)-2-苯乙基)丙二酸二乙酯(104.4毫克，收率为97％)，其结构式为：
该化合物的基本参数如下：
IR(KBr,cm-1):2984,1745,1642,1223,696；
1H NMR(CDCl3,500MHz):δ7.40-7.35(m,5H),6.19(dd,J＝10.2,3.1Hz,1H),4.39-4.33(m,2H),4.22-4.17(m,2H),3.03(dd,J＝15.7,10.2Hz,1H),2.70(dd,J＝15.7,3.1Hz,1H),1.35(t,J＝7.2Hz,3H),1.26(t,J＝7.1Hz,3H)；
13C NMR(CDCl3,125MHz):δ166.1,166.0,137.0,129.5,129.1,126.6,80.8,67.7,63.8,63.5,42.3,13.9,13.8；
HRMS(ESI)m/z:C15H18O7NClNa[M+Na]+382.0660,found 382.0664.
实施例三
一种2-氯-2-(2-(硝酸酯)-2-苯乙基)丙二酸二异丙酯的制备方法，其步骤如下：
(1)在15毫升的反应管中加入2-苯基环丙烷-1,1-二羧酸二异丙酯(87.1毫克,0.3毫摩尔)、三水合硝酸铜(145.0毫克,0.6毫摩尔)、N-氯代丁二酰亚胺(60.1毫克,0.45毫摩尔)、300毫克活化后的
分子筛，置换氮气后加入3.0毫升1,4-二氧六环溶剂，加热至65℃反应4小时，用TLC监测至反应原料消失，得到产物混合液；
(2)在反应结束后，将产物混合液冷却至室温，除去溶剂后得粗产物；
(3)反应体系除去溶剂后所得粗产物直接用柱层析进行分离提纯，展开剂采用石油醚和乙酸乙酯的体积比为30:1，得到黄色液体2-氯-2-(2-(硝酸酯)-2-苯乙基)丙二酸二异丙酯(102.5毫克，收率为88％)，其结构式为：
该化合物的基本参数如下：
IR(KBr,cm-1):2985,1741,1642,1233,695；
1H NMR(CDCl3,500MHz):δ7.41-7.35(m,5H),6.19(dd,J＝10.3,2.8Hz,1H),5.19(hept,J＝6.3Hz,1H),5.01(hept,J＝6.3Hz,1H),3.01(dd,J＝15.8,10.4Hz,1H),2.66(dd,J＝15.8,2.9Hz,1H),1.38(d,J＝6.3Hz,3H),1.30(d,J＝6.2Hz,3H),1.27(d,J＝6.2Hz,3H),1.23(d,J＝6.3Hz,3H)；
13C NMR(CDCl3,125MHz):δ165.7,165.4,137.3,129.4,129.1,126.5,80.8,71.9,71.5,68.1,42.1,21.6,21.5,21.3,21.2；
HRMS(ESI)m/z:C17H22O7NClNa[M+Na]+410.0980,found 410.0977.
实施例四
一种2-氯-2-(2-(硝酸酯)-2-苯乙基)丙二酸二苄酯的制备方法，其步骤如下：
(1)在15毫升的反应管中加入2-苯基环丙烷-1,1-二羧酸二苄酯(115.9毫克,0.3毫摩尔)、三水合硝酸铜(145.0毫克,0.6毫摩尔)、N-氯代丁二酰亚胺(60.1毫克,0.45毫摩尔)、300毫克活化后的
分子筛，置换氮气后加入3.0毫升1,4-二氧六环溶剂，加热至65℃反应4小时，用TLC监测至反应原料消失，得到产物混合液；
(2)在反应结束后，将产物混合液冷却至室温，除去溶剂后得粗产物；
(3)反应体系除去溶剂后所得粗产物直接用柱层析进行分离提纯，展开剂采用石油醚和乙酸乙酯的体积比为30:1，得到黄色液体2-氯-2-(2-(硝酸酯)-2-苯乙基)丙二酸二苄酯(141.6毫克，收率为98％)，其结构式为：
该化合物的基本参数如下：
IR(KBr,cm-1):3035,2958,1746,1642,1216,694；
1H NMR(CDCl3,500MHz):δ7.39-7.30(m,13H),7.25-7.21(m,2H),6.19(dd,J＝10.2,3.1Hz,1H),5.28(d,J＝12.1Hz,1H),5.20(d,J＝12.1Hz,1H),5.12(d,J＝12.2Hz,1H),5.08(d,J＝12.2Hz,1H),3.06(dd,J＝15.7,10.2Hz,1H),2.72(dd,J＝15.7,3.1Hz,1H)；
13C NMR(CDCl3,125MHz):δ165.9,165.8,136.9,134.5,134.4,129.5,129.1,128.8,128.7,128.6,128.3,126.6,80.7,69.3,68.9,67.8,42.3；
HRMS(ESI)m/z:calcd for C25H22O7NClNa[M+Na]+506.0981,found 506.0977.
实施例五
一种2-氯-2-(2-(硝酸酯)-2-(4-甲基)苯乙基)丙二酸二甲酯的制备方法，其步骤如下：
(1)在15毫升的反应管中加入2-(4-甲基苯基)环丙烷-1,1-二羧酸二甲酯(74.5毫克,0.3毫摩尔)、三水合硝酸铜(145.0毫克,0.6毫摩尔)、N-氯代丁二酰亚胺(60.1毫克,0.45毫摩尔)、300毫克活化后的
分子筛，置换氮气后加入3.0毫升1,4-二氧六环溶剂，加热至65℃反应4小时，用TLC监测至反应原料消失，得到产物混合液；
(2)在反应结束后，将产物混合液冷却至室温，除去溶剂后得粗产物；
(3)反应体系除去溶剂后所得粗产物直接用柱层析进行分离提纯，展开剂采用石油醚和乙酸乙酯的体积比为30:1，得到白色固体2-氯-2-(2-(硝酸酯)-2-(4-甲基)苯乙基)丙二酸二甲酯(99.0毫克，收率为95％)，其结构式为：
熔点：75-77℃。
该化合物的基本参数如下：
IR(KBr,cm-1):2960,1744,1640,1216,686；
1H NMR(CDCl3,500MHz):δ7.28(d,J＝8.2Hz,2H),7.20(d,J＝7.7Hz,2H),6.15(dd,J＝10.1,3.1Hz,1H),3.90(s,3H),3.75(s,3H),3.04(dd,J＝15.7,10.2Hz,1H),2.69(dd,J＝15.7,3.2Hz,1H),2.35(s,3H)；
13C NMR(CDCl3,125MHz):δ166.7,166.6,139.6,133.8,129.7,126.7,80.7,67.4,54.4,54.1,42.4,21.3；
HRMS(ESI)m/z:calcd for C14H16O7NClNa[M+Na]+368.0510,found 368.0508.
实施例六
一种2-氯-2-(2-(硝酸酯)-2-(4-氟)苯乙基)丙二酸二甲酯的制备方法，其步骤如下：
(1)在15毫升的反应管中加入2-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二羧酸二甲酯(75.7毫克,0.3毫摩尔)、三水合硝酸铜(145.0毫克,0.6毫摩尔)、N-氯代丁二酰亚胺(60.1毫克,0.45毫摩尔)、300毫克活化后的
分子筛，置换氮气后加入3.0毫升1,4-二氧六环溶剂，加热至65℃反应4小时，用TLC监测至反应原料消失，得到产物混合液；
(2)在反应结束后，将产物混合液冷却至室温，除去溶剂后得粗产物；
(3)反应体系除去溶剂后所得粗产物直接用柱层析进行分离提纯，展开剂采用石油醚和乙酸乙酯的体积比为30:1，得到淡黄色液体2-氯-2-(2-(硝酸酯)-2-(4-氟)苯乙基)丙二酸二甲酯(95.8毫克，收率为91％)，其结构式为：
该化合物的基本参数如下：
IR(KBr,cm-1):2959,1747,1644,1441,1223,687；
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ7.40-7.36(m,2H),7.12-7.06(m,2H),6.16(dd,J＝10.2,3.2Hz,1H),3.89(s,3H),3.76(s,3H),3.02(dd,J＝15.7,10.2Hz,1H),2.67(dd,J＝15.7,3.2Hz,1H)；
19F NMR(CDCl3,470MHz):δ-111.37(m,Ar-F)；
13C NMR(CDCl3,125MHz):δ166.6,166.5,163.3(d,1JC-F＝249.1Hz),132.7(d,4JC-F＝3.4Hz),128.8(d,3JC-F＝8.4Hz),116.2(d,2JC-F＝21.8Hz),80.0,67.3,54.4,54.2,42.4；
HRMS(ESI)m/z:calcd for C13H13O7NClFNa[M+Na]+372.0259,found 372.0257.
实施例七
一种2-氯-2-(2-(硝酸酯)-2-(4-氯)苯乙基)丙二酸二甲酯的制备方法，其步骤如下：
(1)在15毫升的反应管中加入2-(4-氯苯基)环丙烷-1,1-二羧酸二甲酯(80.6毫克,0.3毫摩尔)、三水合硝酸铜(145.0毫克,0.6毫摩尔)、N-氯代丁二酰亚胺(60.1毫克,0.45毫摩尔)、310毫克活化后的
分子筛，置换氮气后加入3.0毫升1,4-二氧六环溶剂，加热至65℃反应4小时，用TLC监测至反应原料消失，得到产物混合液；
(2)在反应结束后，将产物混合液冷却至室温，除去溶剂后得粗产物；
(3)反应体系除去溶剂后所得粗产物直接用柱层析进行分离提纯，展开剂采用石油醚和乙酸乙酯的体积比为30:1，到白色固体2-氯-2-(2-(硝酸酯)-2-(4-氯)苯乙基)丙二酸二甲酯(78.8毫克，收率为72％)，其结构式为：
熔点：66-68℃。
该化合物的基本参数如下：
IR(KBr,cm-1):2963,1742,1641,1221,686；
1H NMR(CDCl3,500MHz):7.38(d,J＝8.6Hz,2H),7.33(d,J＝8.6Hz,2H),6.14(dd,J＝10.2,3.1Hz,1H),3.89(s,3H),3.77(s,3H),2.99(dd,J＝15.7,10.2Hz,1H),2.67(dd,J＝15.7,3.1Hz,1H)；
13C NMR(CDCl3,125MHz):δ166.6,166.5,135.6,135.4,129.4,128.1,79.9,67.2,54.5,54.3,42.4；
HRMS(ESI)m/z:calcd for C13H13O7NCl2Na[M+Na]+387.9963,found 387.9965.
实施例八
一种2-氯-2-(2-(硝酸酯)-2-(4-溴)苯乙基)丙二酸二甲酯的制备方法，其步骤如下：
(1)在15毫升的反应管中加入2-(4-溴苯基)环丙烷-1,1-二羧酸二甲酯(93.6毫克,0.3毫摩尔)、三水合硝酸铜(145.0毫克,0.6毫摩尔)、N-氯代丁二酰亚胺(60.1毫克,0.45毫摩尔)、300毫克活化后的
分子筛，置换氮气后加入3.0毫升1,4-二氧六环溶剂，加热至65℃反应4小时，用TLC监测至反应原料消失，得到产物混合液；
(2)在反应结束后，将产物混合液冷却至室温，除去溶剂后得粗产物；
(3)反应体系除去溶剂后所得粗产物直接用柱层析进行分离提纯，展开剂采用石油醚和乙酸乙酯的体积比为30:1，得到白色固体2-氯-2-(2-(硝酸酯)-2-(4-溴)苯乙基)丙二酸二甲酯(104.3毫克，收率为85％)，其结构式为：
熔点：53-54℃。
该化合物的基本参数如下：
IR(KBr,cm-1):2960,1747,1648,1212,683,598；
1H NMR(CDCl3,500MHz):δ7.58-7.55(m,2H),7.31-7.28(m,2H),6.15(dd,J＝10.2,3.0Hz,1H),3.92(s,3H),3.80(s,3H),3.02(dd,J＝15.7,10.2Hz,1H),2.69(dd,J＝15.7,3.1Hz,1H)；
13C NMR(CDCl3,125MHz):δ166.6,166.5,135.9,132.4,128.3,123.7,79.9,67.2,54.5,54.3,42.3；
HRMS(ESI)m/z:calcd for C13H13O7NBrClNa[M+Na]+431.9458,found 431.9456.
实施例九
一种2-氯-2-(2-(硝酸酯)-2-(4-乙酰氧基)苯乙基)丙二酸二甲酯的制备方法，其步骤如下：
(1)在15毫升的反应管中加入2-(4-乙酰氧基苯基)环丙烷-1,1-二羧酸二甲酯(87.7毫克,0.3毫摩尔)、三水合硝酸铜(145.0毫克,0.6毫摩尔)、N-氯代丁二酰亚胺(60.1毫克,0.45毫摩尔)、300毫克活化后的
分子筛，置换氮气后加入3.0毫升1,4-二氧六环溶剂，加热至65℃反应4小时，用TLC监测至反应原料消失，得到产物混合液；
(2)在反应结束后，将产物混合液冷却至室温，除去溶剂后得粗产物；
(3)反应体系除去溶剂后所得粗产物直接用柱层析进行分离提纯，展开剂采用石油醚和乙酸乙酯的体积比为10:1，得到淡黄色固体2-氯-2-(2-(硝酸酯)-2-(4-乙酰氧基)苯乙基)丙二酸二甲酯(110.3毫克，收率为94％)，其结构式为：
熔点：66-68℃。
该化合物的基本参数如下：
IR(KBr,cm-1):2955,1759,1640,1269,1213,684；
1H NMR(CDCl3,500MHz):δ7.41(d,J＝8.5Hz,2H),7.13(d,J＝8.6Hz,2H),6.18(dd,J＝10.0,3.3Hz,1H),3.89(s,3H),3.75(s,3H),3.01(dd,J＝15.7,10.0Hz,1H),2.70(dd,J＝15.7,3.3Hz,1H),2.30(s,3H)；
13C NMR(CDCl3,125MHz):δ169.3,166.6,166.5,151.5,134.3,128.0,122.4,80.1,67.3,54.4,54.3,42.4,21.2；
HRMS(ESI)m/z:calcd for C15H16O9NClNa[M+Na]+412.0409,found 412.0406.
实施例十
一种2-氯-2-(2-(硝酸酯)-2-(4-异丙基)苯乙基)丙二酸二甲酯的制备方法，其步骤如下：
(1)在15毫升的反应管中加入2-(4-异丙基苯基)环丙烷-1,1-二羧酸二甲酯(82.9毫克,0.3毫摩尔)、三水合硝酸铜(145.0毫克,0.6毫摩尔)、N-氯代丁二酰亚胺(60.1毫克,0.45毫摩尔)、310毫克活化后的
分子筛，置换氮气后加入3.0毫升1,4-二氧六环溶剂，加热至65℃反应4小时，用TLC监测至反应原料消失，得到产物混合液；
(2)在反应结束后，将产物混合液冷却至室温，除去溶剂后得粗产物；
(3)反应体系除去溶剂后所得粗产物直接用柱层析进行分离提纯，展开剂采用石油醚和乙酸乙酯的体积比为10:1，得到淡黄色液体2-氯-2-(2-(硝酸酯)-2-(4-异丙基)苯乙基)丙二酸二甲酯(85.9毫克，收率为77％)，其结构式为：
该化合物的基本参数如下：
IR(KBr,cm-1):2962,1749,1641,1228,688；
1H NMR(CDCl3,500MHz):δ7.31(d,J＝8.4Hz,2H),7.25(d,J＝8.3Hz,2H),6.17(dd,J＝10.1,3.2Hz,1H),3.89(s,3H),3.74(s,3H),3.04(dd,J＝15.7,10.1Hz,1H),2.90(m,1H),2.70(dd,J＝15.7,3.2Hz,1H),1.25(s,3H),1.23(s,3H)；
13C NMR(CDCl3,125MHz):δ166.7,166.6,150.5,134.1,127.1,126.8,80.7,67.5,54.4,54.1,42.4,34.0,24.0,23.9；
HRMS(ESI)m/z:calcd for C16H20O7NClNa[M+Na]+396.0817,found 396.0821.
实施例十一
一种2-氯-2-(2-(硝酸酯)-2-(4-叔丁基)苯乙基)丙二酸二甲酯的制备方法，其步骤如下：
(1)在15毫升的反应管中加入2-(4-叔丁基苯基)环丙烷-1,1-二羧酸二甲酯(87.1毫克,0.3毫摩尔)、三水合硝酸铜(145.0毫克,0.6毫摩尔)、N-氯代丁二酰亚胺(60.1毫克,0.45毫摩尔)、300毫克活化后的
分子筛，置换氮气后加入3.0毫升1,4-二氧六环溶剂，加热至65℃反应4小时，用TLC监测至反应原料消失，得到产物混合液；
(2)在反应结束后，将产物混合液冷却至室温，除去溶剂后得粗产物；
(3)反应体系除去溶剂后所得粗产物直接用柱层析进行分离提纯，展开剂采用石油醚和乙酸乙酯的体积比为30:1，得到白色固体2-氯-2-(2-(硝酸酯)-2-(4-叔丁基)苯乙基)丙二酸二甲酯(96.3毫克，收率为83％)，其结构式为：
熔点：79-80℃。
该化合物的基本参数如下：
IR(KBr,cm-1):2963,1746,1634,1233,688；
1H NMR(CDCl3,500MHz):δ7.43-7.39(m,2H),7.34-7.29(m,2H),6.17(dd,J＝10.1,3.2Hz,1H),3.90(s,3H),3.73(s,3H),3.04(dd,J＝15.7,10.1Hz,1H),2.70(dd,J＝15.7,3.2Hz,1H),1.31(s,9H)；
13C NMR(CDCl3,125MHz):δ166.7,166.6,152.7,133.7,126.6,126.0,80.7,67.5,54.4,54.1,42.4,34.8,31.3；
HRMS(DESI)m/z:calcd for C17H22O7NClNa[M+Na]+410.0980,found 410.0977.
实施例十二
一种2-氯-2-(2-(硝酸酯)-2-(4-三氟甲氧基)苯乙基)丙二酸二甲酯的制备方法，其步骤如下：
(1)在15毫升的反应管中加入2-(4-三氟甲氧基苯基)环丙烷-1,1-二羧酸二甲酯(95.5毫克,0.3毫摩尔)、三水合硝酸铜(145.0毫克,0.6毫摩尔)、N-氯代丁二酰亚胺(60.1毫克,0.45毫摩尔)、310毫克活化后的
分子筛，置换氮气后加入3.0毫升1,4-二氧六环溶剂，加热至65℃反应4小时，用TLC监测至反应原料消失，得到产物混合液；
(2)在反应结束后，将产物混合液冷却至室温，除去溶剂后得粗产物；
(3)反应体系除去溶剂后所得粗产物直接用柱层析进行分离提纯，展开剂采用石油醚和乙酸乙酯的体积比为30:1，得到淡黄色液体2-氯-2-(2-(硝酸酯)-2-(4-三氟甲氧基)苯乙基)丙二酸二甲酯(86.1毫克，收率为69％)，其结构式为：
该化合物的基本参数如下：
IR(KBr,cm-1):2960,1750,1647,1510,1264,1219,685；
1H NMR(CDCl3,500MHz):δ7.45-7.42(m,2H),7.27-7.24(m,2H),6.18(dd,J＝10.2,3.1Hz,1H),3.90(s,3H),3.76(s,3H),3.01(dd,J＝15.7,10.2Hz,1H),2.68(dd,J＝15.7,3.2Hz,1H)；19FNMR(CDCl3,470MHz):δ-57.86(m,CF3)；
13C NMR(CDCl3,125MHz):δ166.6,166.5,149.9,135.6,128.4,121.6,120.5(q,1JC-F＝257.9Hz),79.8,67.2,54.4,54.2,42.4；
HRMS(ESI)m/z:calcd for C14H13O8NClF3Na[M+Na]+438.0177,found438.0174.
实施例十三
一种2-氯-2-(2-(硝酸酯)-2-(3-甲基)苯乙基)丙二酸二甲酯的制备方法，其步骤如下：
(1)在15毫升的反应管中加入2-(3-甲基苯基)环丙烷-1,1-二羧酸二甲酯(74.5毫克,0.3毫摩尔)、三水合硝酸铜(145.0毫克,0.6毫摩尔)、N-氯代丁二酰亚胺(60.1毫克,0.45毫摩尔)、300毫克活化后的
分子筛，置换氮气后加入3.0毫升1,4-二氧六环溶剂，加热至65℃反应4小时，用TLC监测至反应原料消失，得到产物混合液；
(2)在反应结束后，将产物混合液冷却至室温，除去溶剂后得粗产物；
(3)反应体系除去溶剂后所得粗产物直接用柱层析进行分离提纯，展开剂采用石油醚和乙酸乙酯的体积比为30:1，得到淡黄色液体2-氯-2-(2-(硝酸酯)-2-(3-甲基)苯乙基)丙二酸二甲酯(100.3毫克，收率为96％)，其结构式为：
该化合物的基本参数如下：
IR(KBr,cm-1):2958,1749,1641,1230,697；
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ7.30-7.26(m,1H),7.20-7.15(m,3H),6.14(dd,J＝10.3,2.9Hz,1H),3.91(s,3H),3.77(s,3H),3.02(dd,J＝15.7,10.3Hz,1H),2.69(dd,J＝15.7,3.0Hz,1H),2.37(s,3H)；
13C NMR(CDCl3,125MHz):δ166.7,166.6,139.0,136.8,130.3,129.0,127.2,123.7,80.8,67.4,54.4,54.2,42.6,21.5；
HRMS(ESI)m/z:calcd for C14H16O7NClNa[M+Na]+368.0509,found 368.0508.
实施例十四
一种2-氯-2-(2-(硝酸酯)-2-(3-甲氧基)苯乙基)丙二酸二甲酯的制备方法，其步骤如下：
(1)在15毫升的反应管中加入2-(3-甲氧基苯基)环丙烷-1,1-二羧酸二甲酯(79.3毫克,0.3毫摩尔)、三水合硝酸铜(145.0毫克,0.6毫摩尔)、N-氯代丁二酰亚胺(60.1毫克,0.45毫摩尔)、300毫克活化后的
分子筛，置换氮气后加入3.0毫升1,4-二氧六环溶剂，加热至65℃反应4小时，用TLC监测至反应原料消失，得到产物混合液；
(2)在反应结束后，将产物混合液冷却至室温，除去溶剂后得粗产物；
(3)反应体系除去溶剂后所得粗产物直接用柱层析进行分离提纯，展开剂采用石油醚和乙酸乙酯的体积比为30:1，得到淡黄色液体2-氯-2-(2-(硝酸酯)-2-(3-甲氧基)苯乙基)丙二酸二甲酯(86.6毫克，收率为80％)，其结构式为：
该化合物的基本参数如下：
IR(KBr,cm-1):2957,1749,1642,1212,694；
1H NMR(CDCl3,500MHz):δ7.32-7.28(m,1H),6.97-6.94(m,1H),6.91-6.88(m,2H),6.14(dd,J＝10.3,2.9Hz,1H),3.89(s,3H),3.81(s,3H),3.77(s,3H),3.01(dd,J＝15.7,10.3Hz,1H),2.69(dd,J＝15.7,2.9Hz,1H)；
13C NMR(CDCl3,125MHz):δ166.6,166.5,160.1,138.4,130.3,118.7,114.9,112.1,80.5,67.4,55.5,54.4,54.2,42.5；
HRMS(ESI)m/z:calcd for C14H16O8NClNa[M+Na]+384.0459,found 384.0457.
实施例十五
一种2-氯-2-(2-(硝酸酯)-2-(3-甲氧羰基)苯乙基)丙二酸二甲酯的制备方法，其步骤如下：
(1)在15毫升的反应管中加入3-(2,2-(二甲酸甲酯基)环丙基)苯甲酸甲酯(87.6毫克,0.3毫摩尔)、三水合硝酸铜(145.0毫克,0.6毫摩尔)、N-氯代丁二酰亚胺(60.1毫克,0.45毫摩尔)、300毫克活化后的
分子筛，置换氮气后加入3.0毫升1,4-二氧六环溶剂，加热至80℃反应12小时，用TLC监测至反应原料消失，得到产物混合液；
(2)在反应结束后，将产物混合液冷却至室温，除去溶剂后得粗产物；
(3)反应体系除去溶剂后所得粗产物直接用柱层析进行分离提纯，展开剂采用石油醚和乙酸乙酯的体积比为10:1，得到白色固体2-氯-2-(2-(硝酸酯)-2-(3-甲氧羰基)苯乙基)丙二酸二甲酯(90.8毫克，收率为78％)，其结构式为：
熔点：106-107℃。
该化合物的基本参数如下：
IR(KBr,cm-1):2960,1734,1642,1233,693；
1H NMR(CDCl3,500MHz):δ8.08-8.02(m，2H)，7.60-7.55(m，1H)，7.53-7.45(m，1H)，6.21(ddJ＝10.4,2.9Hz,1H),3.93(s,3H),3.91(s,3H),3.77(s,3H),3.04(dd,J＝15.7,10.4Hz,1H),2.68(dd,J＝15.7,2.9Hz,1H)；
13C NMR(CDCl3,125MHz):δ166.6,166.5,166.4,137.5,131.2,131.1,130.7,129.4,127.8,80.1,67.3,54.5,54.3,52.5,42.4；
HRMS(ESI)m/z:calcd for C15H16O9NClNa[M+Na]+412.0407,found 412.0406.
实施例十六
一种2-氯-2-(2-(硝酸酯)-2-(萘-2-基)乙基)丙二酸二甲酯的制备方法，其步骤如下：
(1)在15毫升的反应管中加入2-(2-萘基)环丙烷-1,1-二羧酸二甲酯(85.3毫克,0.3毫摩尔)、三水合硝酸铜(145.0毫克,0.6毫摩尔)、N-氯代丁二酰亚胺(60.1毫克,0.45毫摩尔)、300毫克活化后的
分子筛，置换氮气后加入3.0毫升1,4-二氧六环溶剂，加热至65℃反应4小时，用TLC监测至反应原料消失，得到产物混合液；
(2)在反应结束后，将产物混合液冷却至室温，除去溶剂后得粗产物；
(3)反应体系除去溶剂后所得粗产物直接用柱层析进行分离提纯，展开剂采用石油醚和乙酸乙酯的体积比为30:1，得到白色固体2-氯-2-(2-(硝酸酯)-2-(萘-2-基)乙基)丙二酸二甲酯(107.3毫克，收率为93％)，其结构式为：
熔点：105-106℃。
该化合物的基本参数如下：
IR(KBr,cm-1):2963,1755,1641,1206,1055,683；
1H NMR(CDCl3,500MHz):δ7.91-7.83(m,4H),7.56-7.51(m,2H),7.47(dd,J＝8.5,1.9Hz,1H),6.36(dd,J＝10.1,3.1Hz,1H),3.93(s,3H),3.73(s,3H),3.14(dd,J＝15.7,10.1Hz,1H),2.80(dd,J＝15.7,3.1Hz,1H)；
13C NMR(CDCl3,125MHz):δ166.7,166.6,134.1,133.7,133.1,129.3,128.3,127.9,127.1,126.9,126.4,123.6,80.9,67.4,54.5,54.2,42.6；
HRMS(ESI)m/z:calcd for C17H16O7NClNa[M+Na]+404.0509,found 404.0508.
实施例十七
一种α-氯代-γ-硝酸酯类化合物的制备方法，在所述步骤(1)中，在15毫升的反应管中加入1,1-二酯基环丙烷类化合物(0.3毫摩尔)、三水合硝酸铜(0.45毫摩尔)、N-氯代丁二酰亚胺(0.36毫摩尔)、300毫克活化后的
分子筛，置换氮气后加入3.0毫升1,4-二氧六环溶剂，加热至65℃反应4小时，用TLC监测至反应原料消失，得到产物混合液。
所述的1,1-二酯基环丙烷类化合物的结构为：
其中，R1为苯基、4-甲基苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、4-溴苯基、4-异丙基苯基、4-乙酰氧基苯基、4-叔丁基苯基、4-三氟甲基苯基、3-甲氧基苯基、3-甲酸甲酯基苯基、2-萘基中的任意一种；R2为甲基、乙基、异丙基、苄基中的任意一种。
本实施例所制备的各类α-氯代-γ-硝酸酯类化合物产品的收得率不低于69％。
本发明上述实施例合成的化合物的用途的应用测试分析：
上述实施例合成的α-氯代-γ-硝酸酯类化合物可应用于科学研究中的化学转化。根据前文文献报道，α-氯代-γ-硝酸酯类化合物中的硝酸酯基和甲酯基可以被硼氢化钠还原成羟基，成为醇类化合物；硝酸酯基可以被氮亲核试剂(如叠氮化钠)取代，成为叠氮类化合物；硝酸酯基也可以被硫亲核试剂(如硫氰酸钠)取代，成为硫氰酸酯类化合物；α-氯代-γ-硝酸酯类化合物也可与硝酸铈铵发生内酯化反应，生成γ-丁内酯类化合物。
总之，上述实施例α-氯代-γ-硝酸酯类化合物，该化合物的结构式为：
其中：R1＝苯基、4-甲基苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、4-溴苯基、4-异丙基苯基、4-乙酰氧基苯基、4-叔丁基苯基、4-三氟甲基苯基、3-甲氧基苯基、3-甲酸甲酯基苯基、2-萘基；
R2＝甲基、乙基、异丙基、苄基。
本发明上述实施例方法以三水合硝酸铜作为反应的硝酸酯源，N-氯代丁二酰亚胺作为反应的氯源，与1,1-二酯基环丙烷类化合物反应，高效生成了一系列的多取代α-氯代-γ-硝酸酯类化合物。上述实施例反应过程操作简单、条件温和、环境友好、产率中等到优秀。利用上述实施例方法合成的α-氯代-γ-硝酸酯类化合物，在科学研究中具有潜在的应用价值。
上面对本发明实施例进行了说明，但本发明不限于上述实施例，还可以根据本发明的发明创造的目的做出多种变化，凡依据本发明技术方案的精神实质和原理下做的改变、修饰、替代、组合或简化，均应为等效的置换方式，只要符合本发明的发明目的，只要不背离本发明的技术原理和发明构思，都属于本发明的保护范围。
Claims (5)
1.一种α-氯代-γ-硝酸酯类化合物，其特征在于，该类化合物的结构式为：
其中：R1为苯基、4-甲基苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、4-溴苯基、4-异丙基苯基、4-乙酰氧基苯基、4-叔丁基苯基、4-三氟甲基苯基、3-甲氧基苯基、3-甲酸甲酯基苯基、2-萘基中任意一种；R2为甲基、乙基、异丙基、苄基中的任意一种。
2.一种权利要求1所述的α-氯代-γ-硝酸酯类化合物的制备方法，其特征在于，该方法具有如下步骤：
(1)在氮气气氛下，将1,1-二酯基环丙烷类化合物、三水合硝酸铜、N-氯代丁二酰亚胺按1.0:(1.5～2.0):(1.2～1.5)的摩尔比，以及300～310mg活化后的
分子筛加入到2.0～3.0mL的1,4-二氧六环溶剂中，在65～80℃下反应4～12小时，TLC监测反应至原料消失，得到产物混合液；
(2)在反应结束后，将产物混合液冷却至室温，除去溶剂后得粗产物；
(3)所得粗产物直接用柱层析进行分离提纯，从而得到α-氯代-γ-硝酸酯类化合物。
3.根据权利要求2所述的α-氯代-γ-硝酸酯类化合物的制备方法，其特征在于：在所述步骤(1)中，所述的1,1-二酯基环丙烷类化合物的结构为：
其中，R1为苯基、4-甲基苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、4-溴苯基、4-异丙基苯基、4-乙酰氧基苯基、4-叔丁基苯基、4-三氟甲基苯基、3-甲氧基苯基、3-甲酸甲酯基苯基、2-萘基中的任意一种；R2为甲基、乙基、异丙基、苄基中的任意一种。
4.根据权利要求2所述的α-氯代-γ-硝酸酯类化合物的制备方法，其特征在于：在所述步骤(1)中，1,1-二酯基环丙烷类化合物和
分子筛的用量比例为0.3mmol：300～310mg。
5.根据权利要求2所述的α-氯代-γ-硝酸酯类化合物的制备方法，其特征在于：在所述步骤(3)中，利用柱层析进行分离提纯时，展开剂采用石油醚和乙酸乙酯的体积比为10-30:1。
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| BARLUENGA JOSE: "1, 3-Iodofunctionalization of cyclopropanes by means of the mercury(II) salt-iodine combination", SYNTHESIS, no. 6, pages 582 - 584 * |
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