CN115141178A - 一种制备parp抑制剂中间体的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种制备PARP抑制剂中间体的方法，特别涉及Pamiparib的中间体(R)‑2‑(1‑(2‑(叔丁基氧基)‑2‑氧代乙基)‑2‑甲基吡咯烷‑2基)‑6‑氟‑1‑甲苯磺酰基‑1H‑吲哚‑4‑羧酸甲酯的制备方法。
Description
技术领域
本发明公开了一种制备PARP抑制剂中间体的方法，特别涉及Pamiparib的中间体(R)-2-(1-(2-(叔丁基氧基)-2-氧代乙基)-2-甲基吡咯烷-2基)-6-氟-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-4-羧酸甲酯的制备方法。
背景技术
WO2013/097225A1公开了作为聚(ADP-核糖基)转移酶(PARPs)抑制剂，并具体公开了化合物
即(R)-2-氟-10a-甲基-7,8,9,10,10a,11-六氢-5,6,7a,11-四氮杂环庚三烯并[def]环戊二烯并[a]芴-4(5H)-酮，该化合物是一种聚二磷酸腺苷(ADP)核糖聚合酶(PARP)的抑制剂，其对PARP-1/2具有高选择性，并能有效抑制具有BRCA1/2突变或其它HR缺陷的细胞系的增殖，在比奥拉帕尼低的多的剂量下显著诱导BRCA1突变乳腺癌异种移植物模型中的肿瘤消退，该化合物具有卓越的DMPK性质和显著的脑渗透性。WO2017/032289A1公开了(R)-2-氟-10a-甲基-7,8,9,10,10a,11-六氢-5,6,7a,11-四氮杂环庚三烯并[def]环戊二烯并[a]芴-4(5H)-酮大规模合成的制备方法，其中，
是Pamiparib制备过程中的重要中间体。在WO2017/032289A1所公开的大规模合成工艺中，
(BG-5)与
(BG-10)在Pd(Ph3)2Cl2和CuI的催化下生成该中间体
即(R)-2-(1-(2-(叔丁基氧基)-2-氧代乙基)-2-甲基吡咯烷-2基)-6-氟-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-4-羧酸甲酯(BG-11)，然而当使用Pd(Ph3)2Cl2和CuI作为催化剂，有大量BG-10不能完成转化，从而导致纯化困难和收率不高。
在CN111184693A中，发明人通过筛选催化剂，使用Pd(dppf)Cl2和Pd(dtbpf)Cl2中的一种或两种以及亚铜盐作为催化剂，解决了转化率低的问题，反应可以在36小时内完成，BG-10仅剩余约0.3％，大大提高了BG-10的转化率。经过后处理和结晶纯化，可以得到HPLC纯度大于99.0％，手性纯度大于99.0％的产品。但是仍然存在产率不理想的问题，产率范围仅在65-85％之间。此外，上述反应需要使用高载量的Pd催化剂，导致生产成本大大提高。
本发明通过筛选催化剂、亚铜盐、膦基配体的种类及用量配比，在保证手性纯度的同时，大大提高了产率，达到了90％以上，甚至提高至95％以上，同时保证了反应的对映选择性以及降低了催化剂Pd载量。这样的技术改进尤其适合药物大规模生产，简化了分离手段，大大提高了生产效率和降低了成本。
发明内容
本发明涉及以下方面，但是本发明不仅仅限制于以下方面：
一方面，本发明涉及一种制备PARP抑制剂的中间体的方法，所述中间体如式(I)所示，
所述方法包括步骤：使BG-10与BG-5在有机溶剂中反应，获得式(I)的中间体，
其特征在于，所述反应是在使用选自[(cinnamyl)PdCl]2和[Pd(C3H5)Cl]2的一种或两种的钯催化剂、膦基配体、亚铜盐和碱的情况下进行。
在一实施方案中，所述膦基配体选自(R)-(-)-1-[(S)-2-dicyclohexylphosphino)ferrocenyl]ethyl-di-t-butylphosphine((R)-(S)-cy2PF-PtBu2或J-009，CAS:158923-11-6)、Ph2Cy、Ph2DavePhos、(p-anisyl)3P、BrettPhos、Ph2P-CH2CH2-(2-Pyr)、Cy-BippyPhos、XantPhos(CAS:161265-03-8)和Ph3P中的一种或多种；优选地，膦基配体选自X-Phos、J-009、RuPhos和XantPhos中的一种或多种；更优选地，所述膦基配体为J-009和XantPhos中的一种或两种。
在一实施方案中，所述亚铜盐选自碘化亚铜、溴化亚铜、氯化亚铜、醋酸亚铜和三氟甲磺酸亚铜中的一种或多种；优选地，亚铜盐选自碘化亚铜、溴化亚铜和氯化亚铜中的一种或多种；更优选地，所述亚铜盐为碘化亚铜。
在一实施方案中，所述碱选自二异丙基乙基胺(DIPEA)、三乙胺(TEA)、吡啶、四甲基胍(TMG)、氮甲基吗啡啉(NMP)、碳酸钾、碳酸钠、磷酸钾、碳酸铯、三乙撑二胺(DABCO)和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)以及它们的任意组合；优选地，所述碱选自二异丙基乙基胺(DIPEA)、三乙撑二胺(DABCO)、四甲基胍(TMG)和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)中的一种或多种；更优选地，所述碱选自四甲基胍(TMG)和/或1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)；更优选地，所述碱为四甲基胍(TMG)；更优选地所述碱选自1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)。
在一实施方案中，所述有机溶剂选自：二甲基亚砜(DMSO)，N,N-二甲基甲酰胺(DMF)，N,N-二甲基乙酰胺(DMAC)，氮甲基吡咯烷酮(NMP)，甲苯，四氢呋喃(THF)，2-甲基四氢呋喃(MeTHF)，乙腈和二氧六环中的一种或多种；优选地，所述有机溶剂选自：N,N-二甲基甲酰胺(DMF)，N,N-二甲基乙酰胺(DMAC)，甲苯和2-甲基四氢呋喃(MeTHF)中的一种或多种；更优选地，所述有机溶剂为甲苯。
在一实施方案中，所述反应是在不低于60℃的温度进行的；优选地，所述反应是在不低于80℃的温度进行的；更优选地，所述反应是在不低于90℃的温度进行的。在一实施方案中，所述反应是在所使用溶剂的回流温度下或者在不会使得所述反应物质分解的温度下进行。在其它实施方案中，所述反应的温度会随着压力施加而升高。
在一实施方案中，所述反应进行至少12h；优选地，所述反应进行至少16h小时；更优选地，所述反应进行至少18h；更优选地，所述反应进行18-24h。
在一实施方案中，所述钯催化剂为[(cinnamyl)PdCl]2，膦基配体为J-009，亚铜盐为CuI，碱为四甲基胍；所述反应在甲苯中进行；所述反应在不低于80℃的温度进行；所述反应进行18-24h。
在一实施方案中，所述钯催化剂为[(cinnamyl)PdCl]2，膦基配体为XantPhos，亚铜盐为CuI，碱为四甲基胍；所述反应在甲苯中进行；所述反应在90℃的温度进行；所述反应进行18-24h。
在一实施方案中，所述钯催化剂为[Pd(C3H5)Cl]2，所述膦基配体为J-009，所述亚铜盐为CuI，所述碱为四甲基胍；所述反应在甲苯中进行；所述反应在不低于80℃的温度进行；所述反应进行18-24h。
在一实施方案中，所述钯催化剂的用量为大于或等于BG-10用量的0.2％摩尔百分比，所述膦基配体的用量为大于或等于BG-10用量的0.4％摩尔百分比，所述亚铜盐的用量为大于或等于BG-10用量的3.0％摩尔百分比，所述碱的用量为大于或等于BG-10用量的2.0当量。
在一实施方案中，所述钯催化剂的用量为大于或等于BG-10的0.5％摩尔百分比，所述膦基配体的用量为大于或等于BG-10用量的1.0％摩尔百分比，所述亚铜盐的用量为大于或等于BG-10用量的5.0％摩尔百分比，所述碱的用量为大于或等于BG-10用量的3.0当量。
在一实施方案中，当在选则钯催化剂[(cinnamyl)PdCl]2、XantPhos的情况下亚铜盐的用量为大于等于BG-10的10.0％摩尔百分比，优选大于等于BG-10的15.0％摩尔百分比，更优选大于等于BG-10的20.0％摩尔百分比。
本发明通过筛选催化剂、亚铜盐、膦基配体的种类及用量配比，在保证手性纯度的同时，大大提高了产率，达到了90％以上，甚至提高至95％以上，同时保证了反应的对映选择性。这样的技术改进尤其适合药物大规模生产，简化了分离手段，大大提高了生产效率。而且，所使用的钯催化剂降低了Pd的载量，大大节约了工业生产的成本。
具体实施方式
下文意在示例性说明且着重于确保关于所使用的数字(例如，量、温度等)的准确性，但应该考虑到在本领域技术人员认知范围内的一些实验误差和偏差。除非另作说明，否则温度以℃计。
下文中使用的化合物BG-5和BG-10是按照WO2017/032289A1中公开的方法进行合成的，该专利文献的全部内容通过引用并入本文中。
BG-5与BG-10在钯催化前体、亚铜离子、膦基配体以及碱存在的条件下，通过Sonogashira反应生成中间体BG-11A，进一步发生原位合环反应生产BG-11。
在实施例中使用如下的分析方法对反应液进行纯度、分析产率分析：
在实施例中使用如下的分析方法对反应液进行手性分析：
实验例1
将1.0当量的BG-10(10.46mg)和1.2当量的BG-5作为起始原料，3.0当量的TMG作为碱，4.0mol％的Pd(OAc)2作为钯反应前体(precursor)，在10mol％的CuI存在的条件下，在4种溶剂(10.0vol.DMF、甲苯、叔戊醇或2-甲基四氢呋喃)中测试了24种膦基配体(CC-I andCC-II)，分别在70℃条件下反应16小时，再在80℃条件下反应6小时。
表1
根据转化率、反应收率等，确定将X-Phos、J-009、RuPhos和XantPhos作为效果较优的候选配体在下一轮筛选中应用。此外，DMF、甲苯和叔戊醇在后续筛选中作为溶剂使用。
实施例2
将1.0当量的BG-10(10.46mg)和1.2当量的BG-5作为起始原料，3.0当量的TMG作为碱，将4.0mol％的Pd(OAc)2、[PdCl(C3H5)]2、Pd(TFA)2、Pd(MeCN)2Cl2、Pd2(dba)3和[(cinnamyl)PdCl]2作为钯反应前体(precursor)，X-Phos、J-009、RuPhos和XantPhos作为配体，Pd:P的摩尔比为1:2。溶剂为15.0倍体积的DMF、甲苯和叔戊醇。在80℃条件下反应16h。
表2
通过实验确定甲苯为较优选的溶剂，[(cinnamyl)PdCl]2为较优选的钯反应前体。J-009为较优选的膦基配体。在此条件下转化率较高，>99％，且中间体BG-11A转化较完全。
实施例3
将1.0当量的BG-10(20.93mg)和1.2当量的BG-5作为起始原料，1.0mol％的[(cinnamyl)PdCl]2作为钯反应前体(precursor)，加入10％mol％的CuI、3.0当量的TMG、10.0倍体积甲苯，在60℃条件下反应16h，再在80℃条件下反应6h，筛选了72种配体。
表3-1A 60℃结果
表3-1B 80℃结果
通过数据研究发现，在80℃条件下反应后相较于60℃的结果转化率大大提高。该结果暗示第二步转化(环化反应)可能需要更高的能量，因此更高的反应温度可能带来更好的反应结果。因此，在80℃条件下再次进行上述筛选。一系列膦基配体结合[(cinnamyl)PdCl]2可以实现>80％的转化率，同时BG-11A/产品的比率在10％-20％之间。使用J-009作为配体，在80℃条件下反应16h能够实现>99％的转化率以及BG-11A/产品的比率为20％。
表3-2
实施例4
将1.0当量的BG-10(41.86mg)和1.2当量的BG-5作为起始原料，在10mol％CuI和3.0当量TMG、10.0倍体积甲苯、80/90℃的条件下反应18h，筛选了1.0mol％的6种钯反应前体Pd(OAc)2、[Pd(C3H5)Cl]2、Pd(TFA)2、Pd(MeCN)2Cl2、Pd2(dba)3、[(cinnamyl)PdCl]2与9种膦基配体J-009、Ph2Cy、Ph2DavePhos、(p-anisyl)3P、BrettPhos、Ph2P-CH2CH2-(2-Pyr)、Cy-BippyPhos、XantPhos、Ph3P的组合。
表4
发现在90℃条件下膦基配体J-009或XantPhos与[(cinnamyl)PdCl]2和/或[Pd(C3H5)Cl]2能够实现>98％转化率以及<1.5％BG-11A/产品。
实施例5
将1.0当量的BG-10(41.86mg)和1.2当量的BG-5作为起始原料，3.0当量的TMG和/或DBU作为碱，在10mol％CuI存在、10.0倍体积甲苯、90℃的条件下反应18h，筛选了0.1-1.0mol％当量的钯反应前体。
表5
发现TMG是J-009/[(cinnamyl)PdCl]2或J-009/[Pd(C3H5)Cl]2催化组合较优的碱。而DBU是XantPhos/[(cinnamyl)PdCl]2催化组合较优的碱。较优的钯反应前体用量为0.8to1.0mol％。
实施例6
将1.0当量的BG-10(41.86mg)和1.2当量的BG-5作为起始原料，在甲苯作为溶剂，温度为90℃条件下，对优化后的不同物料用量、温度等条件进行再次优化，结果如下。
最终确定最优选的反应条件为：
(1)1.0当量的BG-10，1.2当量的BG-5，0.5mol％的[(cinnamyl)PdCl]2(CAS:12131-44-1)，1.0mol％的J-009(CAS:158923-11-6)，5.0mol％的CuI和3.0当量的TMG在10倍甲苯中90℃条件下反应20h，反应能够达到>98％的转化率、>99％分析产率(assayyield)。
(2)1.0当量的BG-10，1.2当量的BG-5，0.5mol％的[(cinnamyl)PdCl]2(CAS:12131-44-1)，1.0mol％的XantPhos(CAS:161265-03-8)，20.0mol％CuI和3.0当量的DBU在10倍甲苯中90℃条件下反应20h，反应能够达到>98％的转化率、>97％分析产率(assayyield)。
(3)1.0当量的BG-10，1.2当量的BG-5，0.5mol％的[(cinnamyl)PdCl]2(CAS:12131-44-1)，1.0mol％的XantPhos(CAS:161265-03-8)，15.0mol％CuI和3.0当量的DBU在10倍甲苯中90℃条件下反应20h，反应能够达到>98％的转化率、>92％分析产率(assayyield)。
实施例7
将1.0当量的BG-10(523.2mg)和1.2当量的BG-5作为起始原料，3.0当量的TMG作为碱，在5mol％CuI存在、10.0倍体积甲苯、90℃的条件下反应18h，以J-009为膦基配体，以[(cinnamyl)PdCl]2、[Pd(C3H5)Cl]2作为钯催化前体，测试反应的立体选择性。
表7
实施例8
将1.0当量的BG-10(523.2mg)和1.2当量的BG-5作为起始原料，3.0当量的DBU作为碱，0.5mol％的[(cinnamyl)PdCl]2(CAS:12131-44-1)，1.0mol％的XantPhos，在10mol％-20mol％CuI存在、10.0倍体积甲苯、90℃的条件下反应18h，，测试反应的立体选择性。
Claims (13)
1.一种制备PARP抑制剂的中间体的方法，所述中间体如式(I)所示，
所述方法包括步骤：使BG-10与BG-5在有机溶剂中反应，获得式(I)的中间体，
其特征在于，所述反应是在使用选自[(cinnamyl)PdCl]2和[Pd(C3H5)Cl]2的一种或两种的钯催化剂、膦基配体、亚铜盐和碱的情况下进行。
2.权利要求1所述的方法，其特征在于，所述膦基配体选自J-009、Ph2Cy、Ph2DavePhos、(p-anisyl)3P、BrettPhos、Ph2P-CH2CH2-(2-Pyr)、Cy-BippyPhos、XantPhos和Ph3P中的一种或多种；优选地，膦基配体选自X-Phos、J-009、RuPhos和XantPhos中的一种或多种；更优选地，所述膦基配体为J-009和XantPhos中的一种或两种。
3.权利要求1所述的方法，其特征在于，所述亚铜盐选自碘化亚铜、溴化亚铜、氯化亚铜、醋酸亚铜和三氟甲磺酸亚铜中的一种或多种；优选地，亚铜盐选自碘化亚铜、溴化亚铜和氯化亚铜中的一种或多种；更优选地，所述亚铜盐为碘化亚铜。
4.权利要求1所述的方法，其特征在于，所述碱选自二异丙基乙基胺(DIPEA)、三乙胺(TEA)、吡啶、四甲基胍(TMG)、氮甲基吗啡啉(NMP)、碳酸钾、碳酸钠、磷酸钾、碳酸铯、三乙撑二胺(DABCO)和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)以及它们的任意组合；优选地，所述碱选自二异丙基乙基胺(DIPEA)、三乙撑二胺(DABCO)、四甲基胍(TMG)和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)中的一种或多种；更优选地，所述碱选自四甲基胍(TMG)和/或1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)；更优选地，所述碱为四甲基胍(TMG)；更优选地所述碱选自1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)。
5.权利要求1所述的方法，其特征在于，所述有机溶剂选自：二甲基亚砜(DMSO)，N,N-二甲基甲酰胺(DMF)，N,N-二甲基乙酰胺(DMAC)，氮甲基吡咯烷酮(NMP)，甲苯，四氢呋喃(THF)，2-甲基四氢呋喃(MeTHF)，乙腈和二氧六环中的一种或多种；优选地，所述有机溶剂选自：N,N-二甲基甲酰胺(DMF)，N,N-二甲基乙酰胺(DMAC)，甲苯和2-甲基四氢呋喃(MeTHF)中的一种或多种；更优选地，所述有机溶剂为甲苯。
6.权利要求1所述的方法，其特征在于，所述反应是在不低于60℃的温度进行的；优选地，所述反应是在不低于80℃的温度进行的；更优选地，所述反应是在不低于90℃的温度进行的。
7.权利要求1所述的方法，其特征在于，所述反应进行至少12h；优选地，所述反应进行至少16h小时；更优选地，所述反应进行至少18h；更优选地，所述反应进行18-24h。
8.权利要求1所述的方法，其特征在于，所述钯催化剂为[(cinnamyl)PdCl]2，膦基配体为J-009，亚铜盐为CuI，碱为四甲基胍；所述反应在甲苯中进行；所述反应在不低于80℃的温度进行；所述反应进行18-24h。
9.权利要求1所述的方法，其特征在于，所述钯催化剂为[(cinnamyl)PdCl]2，膦基配体为XantPhos，亚铜盐为CuI，碱为四甲基胍；所述反应在甲苯中进行；所述反应在90℃的温度进行；所述反应进行18-24h。
10.权利要求1所述的方法，其特征在于，所述钯催化剂为[Pd(C3H5)Cl]2，所述膦基配体为J-009，所述亚铜盐为CuI，所述碱为四甲基胍；所述反应在甲苯中进行；所述反应在不低于80℃的温度进行；所述反应进行18-24h。
11.权利要求1所述的方法，其特征在于，所述钯催化剂的用量为大于或等于BG-10用量的0.2％摩尔百分比，所述膦基配体的用量为大于或等于BG-10用量的0.4％摩尔百分比，所述亚铜盐的用量为大于或等于BG-10用量的3.0％摩尔百分比，所述碱的用量为大于或等于BG-10用量的2.0当量。
12.权利要求1所述的方法，其特征在于，所述钯催化剂的用量为大于或等于BG-10的0.5％摩尔百分比，所述膦基配体的用量为大于或等于BG-10用量的1.0％摩尔百分比，所述亚铜盐的用量为大于或等于BG-10用量的5.0％摩尔百分比，所述碱的用量为大于或等于BG-10用量的3.0当量。
13.权利要求1所述的制备方法，其特征在于，当在选则钯催化剂[(cinnamyl)PdCl]2、XantPhos的情况下亚铜盐的用量为大于等于BG-10的10.0％摩尔百分比，优选大于等于BG-10的15.0％摩尔百分比，更优选大于等于BG-10的20.0％摩尔百分比。
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