CN115137730A - Foretinib在制备用于治疗FLT3突变阳性白血病的药物中的应用 - Google Patents

Foretinib在制备用于治疗FLT3突变阳性白血病的药物中的应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了Foretinib在制备用于治疗FLT3突变阳性白血病的药物中的应用，涉及药物新用途技术领域。本发明提供Foretinib在制备治疗FLT3突变阳性白血病的药物中的应用，Foretinib是一种ATP竞争性的HGFR和VEGFR抑制剂，本发明首次公开了Foretinib对FLT3突变阳性白血病细胞的抑制作用，本发明不仅为制备治疗FLT3突变阳性白血病的药物提供了一种新来源，同时发掘出了Foretinib新的医药价值。

Description

Foretinib在制备用于治疗FLT3突变阳性白血病的药物中的 应用
技术领域
本发明涉及药物新用途技术领域，具体涉及Foretinib在制备治疗FLT3突变阳性白血病的药物中的应用。
背景技术
急性髓细胞白血病(AML)是造血祖干细胞的恶性克隆性疾病。AML是成人最常见的急性白血病，发病率及死亡率均非常高。目前，强化化疗和异基因造血干细胞移植是其主要治疗手段，然而，AML的预后很差，成人患者的5年生存率只有约20％。AML患者中最常见的突变为FMS样酪氨酸激酶3(FLT3)基因突变，约30％AML病例发生FLT3突变，FLT3属于III型受体酪氨酸激酶家族成员，在许多造血祖细胞的表面表达，FLT3信号对造血干祖细胞的正常发育至关重要。内部串联重复(ITD)是最常见的FLT3突变类型(FLT3-ITD；约占所有AML的25％)，另外约有7-10％的患者存在FLT3酪氨酸激酶域突变(FLT3-TKD)。这两种形式的突变都可以导致FLT3的异常激活并引起STAT5、PI3K和MAPK多个胞内信号通路的异常激活，这些信号通路的激活可以促进AML细胞的增殖或者抑制AML细胞凋亡。FLT3-ITD与AML患者的不良预后密切相关，因此，靶向FLT3-ITD是一种可行的AML治疗方式。目前已经开发出许多FLT3抑制剂，其中索拉非尼(sorafenib)、奎扎替尼(AC220)、吉瑞替尼(Gilteritinib)已经被批准在临床使用。尽管FLT3抑制剂在FLT3-ITD阳性AML患者的临床治疗上可产生较好的治疗效果，但大多数患者在治疗后的几个月至一年内容易出现耐药进而导致疾病复发和进展。FLT3-TKD区域的继发突变如D835位点突变(D835F/H/V/Y)，F691L突变，Y842C突变是FLT3抑制剂耐药、复发的重要原因，其中F691L突变是目前所有临床使用的FLT3抑制剂都无法克服的耐药突变，被称之为“守门人突变”。因而，开发新的可以克服FLT3-ITD-TKD耐药突变的FLT3-ITD靶向抑制剂是非常有意义的。
Foretinib(GSK1363089，EXEL-2880，XL-880，GSK089)是一种ATP竞争性的HGFR和VEGFR抑制剂，对c-Met和KDR作用最强。Foretinib在乳腺癌、胃癌、食管癌、子宫内膜癌、胰腺癌、肝癌等实体瘤的治疗中都显示出较好的治疗效果，但其在急性髓系白血病尤其是FLT3-ITD及FLT3-ITD-TKD耐药突变阳性的急性髓系白血病中的治疗效果目前未见报道。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术的不足，提供Foretinib在制备治疗FLT3突变阳性白血病的药物中的应用。本申请发明人基于Foretinib已知的药理学效用和前期研究，提出Foretinib可以作为FLT3抑制剂并应用于科学研究和临床治疗。
为实现上述目的，本发明采取的技术方案为：提供Foretinib在制备治疗FLT3突变阳性白血病的药物中的应用。Foretinib是一种ATP竞争性的HGFR和VEGFR抑制剂，对c-Met和KDR作用最强。Foretinib在乳腺癌、胃癌、食管癌、子宫内膜癌、胰腺癌、肝癌等实体瘤的治疗中都显示出较好的治疗效果，但其在血液肿瘤如急性髓系白血病中的治疗效果未明。本申请发明人经过大量的实验发现，Foretinib能显著延长FLT3突变(包括FLT3-ITD及FLT3-ITD-TKD)阳性小鼠的生存时间，因此，Foretinib可用于开发治疗FLT3突变阳性白血病的药物。
本发明还提供Foretinib在制备抑制FLT3突变阳性白血病细胞增殖的药物中的应用。本申请发明人经过大量的实验发现，Foretinib对FLT3突变阳性细胞具有很强的抑制作用。因此，Foretinib可用于制备抑制FLT3突变阳性白血病细胞增殖的药物。
本发明还提供Foretinib在制备抑制FLT3突变阳性白血病细胞内FLT3信号通路活化的药物中的应用。本申请发明人经过大量的实验发现，Foretinib能显著抑制MOLM-13、MV-4-11及BaF3-FLT3-ITD、BaF3-FLT3-ITD-TKD细胞内的p-FLT3、p-stat5、p-AKT及p-ERK蛋白表达，由此说明，Foretinib可抑制FLT3信号通路的活化。
作为本发明所述应用的优选实施方式，所述FLT3突变为FLT3-ITD突变、FLT3-ITD-TKD耐药突变或FLT3-ITD-F691L突变。研究表明，AML患者中最常见的突变为FMS样酪氨酸激酶3(FLT3)基因突变。内部串联重复(ITD)是最常见的FLT3突变类型，此外还有FLT3酪氨酸激酶域突变(FLT3-TKD)和无法克服的“守门人突变”(FLT3-ITD-F691L)。本申请发明人经过大量的实验发现，Foretinib对FLT3-ITD及FLT3-ITD-TKD细胞(包括“看门人突变”细胞FLT3-ITD-F691L)具有显著的增殖抑制作用。
作为本发明所述应用的优选实施方式，所述白血病为急性髓系白血病。
作为本发明所述应用的优选实施方式，所述药物的使用剂量为80mg/天。
本发明还提供Foretinib在制备阻滞MOLM-13细胞周期及促进MOLM-13细胞凋亡的药物中的应用。本申请发明人经过大量的实验发现，采用Foretinib处理MOLM-13细胞，能够使进入增殖分裂期的MOLM-13细胞显著减少，同时显著促进MOLM-13细胞的凋亡。
本发明还提供Foretinib在制备靶向结合FLT3-ITD的药物中的应用。本申请发明人经过大量的实验发现，Foretinib能够靶向结合FLT3-ITD。
本发明还提供一种抗FLT3突变阳性白血病的药物组合物，所述药物组合物包括Foretinib。
作为本发明所述药物组合物的优选实施方式，还包括药学上可接受的载体。
本发明的有益效果：本发明提供Foretinib在制备用于治疗FLT3突变阳性白血病的药物中的应用，Foretinib是一种ATP竞争性的HGFR和VEGFR抑制剂，本发明首次公开了Foretinib对FLT3突变阳性白血病细胞的抑制作用，本发明不仅为制备治疗白血病耐药突变的药物提供了一种新来源，同时发掘出了Foretinib新的医药价值。
附图说明
图1：A为MOLM-13、MV-4-11、HL60、NB4、K562、SKNO-1、OCI-AML2、OCI-AML3细胞经不同浓度的Foretinib处理48小时后的细胞增殖情况；B为BaF3-FLT3-ITD、BaF3+IL3细胞分别经不同浓度的Foretinib处理48小时后的细胞增殖情况；C为MOLM-13、MV-4-11细胞经浓度梯度的Foretinib处理4小时后p-FLT3/FLT3、P-stat5/stat5、P-AKT/AKT、P-ERK/ERK蛋白的表达情况；D为BaF3-FLT3-ITD细胞经浓度梯度的Foretinib处理4小时后P-FLT3/FLT3、P-stat5/stat5、P-AKT/AKT、P-ERK/ERK蛋白的表达情况。
图2：MOLM-13细胞经浓度梯度的Foretinib、Gilteritinib处理24小时后流式检测细胞周期。
图3：MOLM-13细胞经浓度梯度的Foretinib、Gilteritinib处理48小时后使用Annexin V-APC/PI凋亡试剂盒和流式细胞术检测细胞凋亡情况。
图4：A为BaF3-FLT3-ITD细胞经DMSO对照组、1μM/mL Foretinib处理1小时后细胞蛋白裂解液经不同温度梯度的CETSA实验处理后western bot检测FLT3蛋白的变化的绘制温度曲线图；B为BaF3-FLT3-ITD细胞经不同浓度梯度的Foretinib处理1小时后收集细胞蛋白裂解液经相同温度(53℃)的CETSA实验处理后western bot检测FLT3蛋白变化的绘制浓度曲线图；C为不同组小鼠脾脏流式检测白血病细胞的浸润图；D为不同组小鼠骨髓流式检测白血病细胞的浸润图；E各组小鼠的生存期统计图。
图5：A为BaF3-FLT3-ITD、BaF3-FLT3-ITD-D835Y、BaF3-FLT3-ITD-D835V、BaF3-FLT3-ITD-D835F、BaF3-FLT3-ITD-F691L、BaF3-FLT3-ITD-Y842C、BaF3+IL3细胞分别经不同浓度的Foretinib处理48小时后的细胞增殖情况图；B为BaF3-FLT3-ITD、BaF3-FLT3-ITD-D835Y、BaF3-FLT3-ITD-D835V、BaF3-FLT3-ITD-D835F、BaF3-FLT3-ITD-F691L、BaF3-FLT3-ITD-Y842C、BaF3+IL3细胞分别经不同浓度的Gilteritinib处理48小时后的细胞增殖情况图；C为BaF3-FLT3-ITD-D835Y、BaF3-FLT3-ITD-D835V、BaF3-FLT3-ITD-D835F、BaF3-FLT3-ITD-F691L、BaF3-FLT3-ITD-Y842C细胞经浓度梯度的Foretinib处理4小时后P-FLT3/FLT3、P-stat5/stat5、P-AKT/AKT、P-ERK/ERK蛋白的表达情况图；D为MOLM13、MV411细胞经浓度梯度的Foretinib处理4小时后添加10ng/ml FL或等量DMSO处理30分钟后检测P-FLT3/FLT3、P-stat5/stat5蛋白的表达情况图。
图6：A为各组小鼠的生存期统计图；B为治疗9天后流式检测各组小鼠外周血中白血病细胞的负荷图；C为不同组小鼠脾脏及骨髓流式检测白血病细胞的浸润情况图；D为不同组小鼠脾脏拍照及称重图；E为各组小鼠脾脏进行伊红(H&E)染色，镜下观察白血病细胞的浸润情况图；F为各组小鼠体重统计图。
具体实施方式
以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
实施例1Foretinib对FLT3-ITD阳性的细胞株的增殖、凋亡及FLT3信号通路的影响
具体实验方法如下：
1、将MOLM-13、MV-4-11、HL60、NB4、K562、SKNO-1、OCI-AML2、OCI-AML3、BaF3-FLT3-ITD、BaF3+IL3细胞培养于含10％FBS、青霉素(100U/ml)和链霉素(100μg/ml)的RPMI-1640培养基中，放置于37℃、含有5％CO2的恒温培养箱中。用DMSO为溶剂将AC220、Gilteritinib、Foretinib配置成浓度为10mM并置于-20℃保存。FLT3配体用灭菌水为溶剂配制成浓度为20ng并置于-80℃保存。
2、CellTiter-Glo检测细胞增殖率或活率：将生长状态良好的MOLM-13、MV-4-11、HL60、NB4、K562、SKNO-1、OCI-AML2、OCI-AML3细胞以合适的细胞密度种在96孔板中，然后经不同浓度的AC220、Gilteritinib、Foretinib处理48小时后，分别在每个处理孔中加入100μl CellTiter-Glo试剂，于室温静置孵育30分钟，混匀后取50μl移入384孔板中在酶标仪中检测相应的荧光值，根据荧光数值计算细胞增殖率或细胞活率。
3、流式检测细胞周期、细胞凋亡率：
(1)MOLM-13细胞经相同浓度的Foretinib、Gilteritinib处理24h后收集细胞，用预冷PBS洗涤细胞2次，随后加入3mL预冷70％乙醇，于4℃固定过夜。400g、4℃离心5分钟收集细胞，以1mL的PBS洗涤细胞一次，400uLPBS重悬细胞，加入20ul 1mg/mL RNase A后37度水浴消化30分钟后加入20ul 1mg/mL溴化乙锭(PI)避光4度染色30min，然后转至流式管中，用流式细胞仪检测细胞周期
(2)MOLM-13、MV-4-11细胞经相同浓度的Foretinib处理48h后收集细胞，用预冷PBS洗涤1次，再用1×binding buffer洗涤1次，随后400g、4℃离心5分钟后弃上清，将细胞重悬于100μL 1×binding buffer中，加入5μL AnnexinV APC、2μL PI后轻轻混匀，在避光条件下室温放置15分钟，然后转至流式管中，加入200μL 1×binding buffer后用流式细胞仪检测细胞的凋亡情况。
4、蛋白免疫印迹实验
收集经不同浓度的Foretinib处理后的MOLM-13、MV-4-11、BaF3-FLT3-ITD细胞、用适量蛋白裂解液裂解，然后上样至8％SDS-PAGE胶通过电泳分离不同分子量大小的蛋白，转移印迹至硝酸纤维素膜(NC膜)上，随后用5％的脱脂牛奶室温封闭NC膜1小时。加入稀释好的一抗(P-FLT3/FLT3、P-stat5/stat5、P-AKT/AKT、P-ERK/ERK和tubulin抗体)4℃孵育过夜。将一抗回收后用1×TBST缓冲液洗涤硝酸纤维素膜3次，5分钟/次。然后用5％脱脂牛奶稀释的相应辣根过氧化物酶连接的二抗在室温孵育1小时，弃二抗后用1×TBST缓冲液洗涤膜3次，5分钟/次。最后加入适量的显影液进行曝光显影。
实验结果如表1和图1～3所示。由图1A可知，Foretinib对FLT3-ITD AML细胞系MOLM-13、MV-4-11的增殖抑制作用显著强于FLT3-WT AML细胞系HL60、NB4、K562、SKNO-1、OCI-AML2、OCI-AML3，且由表1可知，Foretinib对FLT3-ITD AML细胞系的增殖抑制作用优于AC220和Gilteritinib。由图1B可知，将FLT3-ITD质粒转入BaF3细胞构建不依赖IL-3而是依赖FLT3-ITD生长的BaF3-FLT3-ITD细胞，相同浓度梯度的Foretinib处理BaF3-FLT3-ITD、BaF3+IL3细胞48小时,Foretinib特异性抑制BaF3-FLT3-ITD细胞的增殖。由图1C和图1D可知，Foretinib能显著抑制MOLM-13、MV-4-11及BaF3-FLT3-ITD细胞内的P-FLT3、P-stat5、P-AKT及P-ERK蛋白表达，提示Foretinib可抑制FLT3信号通路的活化。由图2和图3可知，分别使用0、1nM、3nM的Foretinib、Gilteritinib处理MOLM-13细胞24小时，Foretinib以浓度依赖的方式使MOLM-13细胞周期阻滞，进入增殖分裂期的细胞显著减少，同时显著促进MOLM-13细胞的凋亡，且比Gilteritinib有显著的优势。
表1
Figure BDA0003521533170000071
实施例2Foretinib靶向结合FLT3-ITD及显著延长MV4-11白血病模型小鼠的生存时间
1、细胞热力学迁移实验(Cellular thermal shift assay，CETSA)
a.将两份相同数量、生长状态良好的BaF3-FLT3-ITD细胞经DMSO、1μM/mLForetinib处理1小时后，收集细胞用含有蛋白酶抑制剂的适量PBS重悬，以等体积均分后经不同的温度梯度(43℃、44.2℃、45.9℃、48.1℃、51.1℃、53.5℃、55℃)处理，通过液氮反复冻融3次裂解细胞，然后以20000g、4℃离心15分钟后收集上清液，加入等体积的2×SDS置于98℃煮蛋白10min，随后通过western blot实验检测FLT3-ITD蛋白的变化。b.将相同数量的BaF3-FLT3-ITD细胞经不同浓度梯度(0、1nM、3nM、10nM、30nM、100nM、300nM、1000nM)Foretinib处理1小时后收集细胞蛋白裂解液，然后经相同温度(53℃)处理后western bot检测FLT3蛋白变化。
2、MV-4-11细胞小鼠体内发病模型的建立实验：MV-4-11细胞以数量为1×106个/只尾静脉注射入NODSCID小鼠体内，然后随机分为甲基纤维素溶剂对照组、AC220组(10mg/kg/d)、Gilteritinib组(30mg/kg/d)和Foretinib组(30mg/kg/d)；7天后分别每天予等体积溶剂、10mg/kg AC220和30mg/kg Gilteritinib、30mg/kg Foretinib处理小鼠。治疗21天后从每组小鼠中分别随机取三只小鼠安乐死，取其脾脏及骨髓流式检测白血病细胞比例。四个给药组的小鼠每天持续灌胃给药，直到对照组小鼠开始死亡，然后停止继续给药以观察小鼠的生存和死亡情况并做生存期统计。
实验结果如图4所示。由图4A可知，随着温度升高，FLT3蛋白的稳定性越差；相比较对照组，经药物Foretinib处理后FLT3蛋白相对更稳定；由图4B可知，随着浓度的增加，FLT3蛋白含量也逐渐增加，提示其稳定性呈Foretinib浓度依赖性。图4C～E可知，经Foretinib治疗后发病小鼠的生存期明显延长，且比现有临床药物奎扎替尼(AC220)、吉瑞替(Gilteritinib)具有优势。
实施例3Foretinib对BaF3-FLT3-ITD-TKD耐药细胞的增殖的影响
具体实验方法：
1、CellTiter-Glo检测细胞增殖率或活率：将FLT3-ITD、FLT3-ITD-D835Y、FLT3-ITD-D835V、FLT3-ITD-D835F、FLT3-ITD-F691L、FLT3-ITD-Y842C质粒转进BaF3细胞中，构建依赖FLT3-ITD-TKD生长的BaF3细胞。将生长状态良好的BaF3-FLT3-ITD、BaF3-FLT3-ITD-D835Y、BaF3-FLT3-ITD-D835V、BaF3-FLT3-ITD-D835F、BaF3-FLT3-ITD-F691L、BaF3-FLT3-ITD-Y842C细胞以合适的细胞密度种在96孔板中，然后经不同浓度的AC220、Gilteritinib、Foretinib处理48小时后，分别在每个处理孔中加入100μl CellTiter-Glo试剂，于室温静置孵育30分钟，混匀后取50μl移入384孔板中在酶标仪中检测相应的荧光值，根据荧光数值计算细胞增殖率或细胞活率。
2、蛋白免疫印迹实验：收集经不同浓度的Foretinib处理后的BaF3-FLT3-ITD-D835Y、BaF3-FLT3-ITD-D835V、BaF3-FLT3-ITD-D835F、BaF3-FLT3-ITD-F691L、BaF3-FLT3-ITD-Y842C细胞、用适量蛋白裂解液裂解，然后上样至8％SDS-PAGE胶通过电泳分离不同分子量大小的蛋白，转移印迹至硝酸纤维素膜(NC膜)上，随后用5％的脱脂牛奶室温封闭NC膜1小时。加入稀释好的一抗(p-FLT3/FLT3、p-STAT5/STAT5、p-AKT/AKT、p-ERK/ERK和tubulin抗体)4℃孵育过夜。将一抗回收后用1×TBST缓冲液洗涤硝酸纤维素膜3次，5分钟/次。然后用5％脱脂牛奶稀释的相应辣根过氧化物酶连接的二抗在室温孵育1小时，弃二抗后用1×TBST缓冲液洗涤膜3次，5分钟/次。最后加入适量的显影液进行曝光显影。MOLM13、MV-4-11细胞经浓度梯度的Foretinib处理4小时后添加10ng/ml FL或等量的DMSO处理30分钟后蛋白免疫印迹实验检测检测p-FLT3/FLT3、p-STAT5/STAT5。
实验结果如表2和图5所示。由图5A、图5B和表2可知，AC220、Gilteritinib、Foretinib均可显著抑制BaF3-FLT3-ITD细胞的增殖，但AC220、Gilteritinib对BaF3-FLT3-ITD细胞增殖抑制的IC50分别约为Foretinib IC50的2.3倍和2.9倍。5种FLT3-ITD-TKD细胞对AC220均耐药，Gilteritinib虽然对Baf3-FLT3-ITD-D835Y、Baf3-FLT3-ITD-D835V、Baf3-FLT3-ITD-D835F、FLT3-ITD-Y842C有效，但Gilteritinib对BaF3-细胞增殖抑制的IC50较高，且之前的报道证明Gilteritinib在体内对FLT3-ITD-F691L阳性的细胞无抑制作用。但Foretinib可以显著抑制包括BaF3-FLT3-ITD-F691L在内的Baf3-FLT3-ITD-TKD细胞增殖。由图5C可知，Foretinib能显著抑制BaF3-FLT3-ITD-D835Y、BaF3-FLT3-ITD-D835V、BaF3-FLT3-ITD-D835F、BaF3-FLT3-ITD-F691L、BaF3-FLT3-ITD-Y842C细胞内的P-FLT3、P-stat5、P-AKT及P-ERK蛋白表达，这表明Foretinib可抑制FLT3-ITD-TKD引起的FLT3信号通路的活化。由图5D可知，Foretinib可克服FL导致的耐药信号通路的激活。
表2
Figure BDA0003521533170000091
Figure BDA0003521533170000101
实施例4 Foretinib显著延长FLT3-ITD-F691L白血病模型小鼠的生存时间
具体实验方法如下：收集生长状态良好的BaF3-FLT3-ITD-F691L细胞以数量为5×105个/只尾静脉注射入Balbc小鼠体内，然后随机分为甲基纤维素溶剂对照组、AC220组(10mg/kg/d)、Gilteritinib组(30mg/kg/d)和Foretinib组(30mg/kg/d)；2天后分别每天予等体积溶剂、10mg/kg AC220和30mg/kg Gilteritinib、30mg/kg Foretinib处理小鼠，治疗9天后眼眶采集小鼠外周血用流式检测白血病细胞(BaF3-FLT3-ITD-F691L细胞)比例。治疗9天后从每组小鼠中分别随机取三只小鼠安乐死，取其脾脏及骨髓流式检测白血病细胞比例，并进行脾脏拍照与称重，同时将小鼠脾脏进行伊红(H&E)染色，镜下观察白血病细胞的浸润情况。四个给药组的小鼠每天持续灌胃给药，直到对照组小鼠开始死亡，然后停止继续给药以观察小鼠的生存和死亡情况并做生存期统计。
实验结果如图6所示。由图6A可知，Foretinib治疗后发病小鼠的生存期明显延长，而AC220治疗对小鼠的生存期无明显影响，Gilteritinib治疗仅能稍微延长小鼠生存期；由图6B可知，治疗9天后眼眶采集小鼠外周血用流式检测白血病细胞(BaF3-FLT3-ITD-F691L细胞)比例，相比对照及AC220、Gilteritinib处理组，Foretinib可显著减少小鼠外周血白血病负荷；由图6C可知，治疗10天后从每组小鼠中分别随机取三只小鼠安乐死，取其脾脏及骨髓检测白血病细胞比例，可见Foretinib能显著减少白血病细胞在脾脏及骨髓中的浸润，而AC220对白血病细胞的脏器浸润无明显改善，Gilteritinib仅能略微减轻白血病细胞的脏器浸润；图6D脾脏拍照显示Foretinib治疗组的小鼠脾脏远远小于对照及AC220、Gilteritinib处理组；由图6E可知，脾脏进行切片后，伊红(H&E)染色显示Foretinib治疗组的小鼠脾脏基本没有白血病细胞浸润，组织形态正常，而对照及AC220、Gilteritinib处理组小鼠脾脏组织结构紊乱，大量白血病细胞浸润，这提示Foretinib可明显降低白血病的侵袭和转移；由图6F可知，Foretinib，AC220，Gilteritinib对小鼠体重均无影响，均无明显毒性。
最后应当说明的是，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非对本发明保护范围的限制，尽管参照较佳实施例对本发明作了详细说明，本领域的普通技术人员应当理解，可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的实质和范围。

Claims (10)

1.Foretinib在制备治疗FLT3突变阳性白血病的药物中的应用。
2.Foretinib在制备抑制FLT3突变阳性白血病细胞增殖的药物中的应用。
3.Foretinib在制备抑制FLT3突变阳性白血病细胞内FLT3信号通路活化的药物中的应用。
4.根据权利要求1～3任一项所述的应用，其特征在于，所述FLT3突变为FLT3-ITD突变、FLT3-ITD-TKD耐药突变或FLT3-ITD-F691L突变。
5.根据权利要求1～3任一项所述的应用，其特征在于，所述白血病为急性髓系白血病。
6.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述药物的使用剂量为80mg/天。
7.Foretinib在制备阻滞MOLM-13细胞周期及促进MOLM-13细胞凋亡的药物中的应用。
8.Foretinib在制备靶向结合FLT3-ITD的药物中的应用。
9.一种抗FLT3突变阳性白血病的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物包括Foretinib。
10.根据权利要求9所述的药物组合物，其特征在于，还包括药学上可接受的载体。
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