CN115137698A - 一种奥司他韦缓释混悬剂及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种奥司他韦缓释混悬剂及其制备方法，所述奥司他韦缓释混悬剂主要由以下重量百分比的原料制成：奥司他韦20%‑70%、药用辅料80%‑30%，总量满足100%；以药用辅料总重重为基数，所述药用辅料包括以下原料中的一种或几种：缓释基质辅料10‑100%、致孔剂0‑30%、增塑剂0‑20%、润滑剂0‑40%、助悬剂0‑10%，总量满足100%。与现有技术相比，本发明提供的口服缓释混悬剂的制备方法，其制备工艺简单，且能够连续化生产，适合工业放大，制备得到的缓释颗粒有较好的硬度，能较好的控制释放，制备得到的缓释混悬剂具有良好的稳定性。

Description

一种奥司他韦缓释混悬剂及其制备方法
技术领域
本发明属于奥司他韦缓释混悬剂技术领域，特别涉及一种奥司他韦缓释混悬剂及其制备方法。
背景技术
流行性感冒(以下简称流感)是由流感病毒引起的一种急性病毒性呼吸道感染疾病。流感病毒属于正黏病毒科成员，分为甲型流感(IVA)、乙型流感(IVB)、丙型流感(IVC)和丁型流感(IVD)4种类型。甲型流感和乙型流感是人类流感的主要病原体。甲、乙型流感病毒的基因组为负链RNA，分为HA、NA、M、NP、PBl、PB2、PA和NS等8个节段。结构蛋白血凝素(hemagglutinin,HA)、神经氨酸酶(neuraminidase,NA)和M2蛋白嵌合在病毒包膜上，M1基质蛋白位于病毒包膜以下，病毒核心是由核蛋白(nuclear protein,NP)包裹病毒基因组RNA构成的核蛋白体。美国疾病预防控制中心(Centers for Disease Control andPrevention,CDC)推荐NAIs作为流感抗病毒药物的一线治疗。
奥司他韦是在扎那米韦的基础上，根据神经氨酸酶天然底物的分子结构，以及神经氨酸酶催化中心的空间结构进行合理药物设计所获得的，是继HIV整合酶抑制剂之后应用合理药物设计手段成功获得的另一个药物。现被公认为抗禽流感(包括A型H5N1和A型H7N9)病毒最有效的药物之一。
目前常见的制备缓释颗粒剂的工艺有湿法制粒、干法制粒、挤出滚圆、微丸包衣等。但是这些工艺均存在一定的限制性。专利CN201110135047和CN201110091996采用干法和湿法制粒获得缓释颗粒剂，但效果不佳，突释比较严重；颗粒较大，不易混悬；并且只适用于单剂量包装，服用前加水。挤出滚圆工艺耗时长、不可持续操作、需要额外的干燥设备，且制备的缓释颗粒混悬效果及稳定性差；微丸包衣工序复杂、制备得到的颗粒大、不易混悬且容易引起溶剂残留；干法制粒对原辅料的可压性要求较高；这些因素限制了它们在缓释混悬颗粒剂制备中的使用。
发明内容
发明目的：为了克服现有技术的不足，本发明提供了一种奥司他韦缓释混悬剂及其制备方法，该制备方法工艺简单，所得混悬剂缓释效果好，质量稳定。
技术方案：为达到上述发明目的，本发明采用如下技术方案：
一种奥司他韦缓释混悬剂，所述奥司他韦缓释混悬剂主要由以下重量百分比的原料制成：
奥司他韦20％-70％、药用辅料80％-30％，总量满足100％；
以药用辅料总重重为基数，所述药用辅料包括以下原料中的一种或几种：
缓释基质10-100％、致孔剂0-30％、增塑剂0-20％、润滑剂0-40％、助悬剂0-10％，总量满足100％。
优选的，所述缓释基质辅料选自丙烯酸树脂、羟丙甲纤维素、乙基纤维素、聚环氧乙烷、羟丙甲纤维素琥珀酸酯中的一种或任意几种。
优选的，所述致孔剂选自聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、泊洛沙姆中的一种或任意几种。
优选的，所述增塑剂选自山梨醇、木糖醇、甘露醇、麦芽糖、聚乙二醇中的一种或任意几种。
优选的，所述润滑剂选自聚乙二醇、山嵛酸甘油酯、泊洛沙姆中的一种或任意几种的混合物。
优选的，所述助悬剂选自黄原胶、角叉菜胶、西黄茂胶、羧甲基纤维素钠中的一种或任意几种。
所述奥司他韦缓释混悬剂的制备方法，包括以下步骤：
1)分别将奥司他韦和缓释基质粉碎，混合均匀，制成物理混合物；
2)采用热熔挤出机进行热熔挤出制粒，拆除热熔挤出机出口处的模孔，根据奥司他韦及药用辅料的熔点或玻璃转化温度，设定热熔挤出机不同区段的挤出温度，将所述物理混合物加入到挤出机中，挤出颗粒；
3)将热熔挤出颗粒自然冷却，整粒，筛分，即得一定粒径范围的颗粒；
4)筛分后的热熔挤出颗粒即为干混悬剂，或者将热熔挤出颗粒与致孔剂、增塑剂、润滑剂、助悬剂中的一种或几种混合均匀，即得干混悬剂；
5)将一定的水加入干混悬剂中，摇匀，即得到稳定的缓释混悬剂。
优选的，步骤1)中，粉碎后40-60目筛；步骤3)中，整粒后经20-80目筛筛分。
优选的，步骤2)中，所述不同区段的挤出温度设置如下：
Zone2_55-75℃，Zone3_65-85℃，Zone4_70-90℃，Zone5_80-100℃，Zone6_80-100℃，Zone7_80-100℃，Zone8_70-90℃。
优选的，步骤2)中，所述设定热熔挤出机不同区段的挤出温度，达到预设温度后平衡10-30min，启动螺杆，以0.1-5.0kg/h的速度将物理混合物加入到挤出机中，挤出颗粒。
热熔挤出技术通过螺杆挤出设备，使物料经历固体输送、熔融、熔体输送三阶段，在螺杆啮合区的强力剪切作用下，获得高度混合分散的成型产品。本发明通过拆除热熔挤出机出口处的模孔，在简单的处方及合适的操作参数下，可以通过一步操作制备得到一定粒径范围的缓释颗粒，与普通制备技术比具有工序少、可连续生产、不产生粉尘、分散均匀、环境友好、不存在有机溶剂残留、载药量大、受热时间短、生产效率高等优势。
有益效果：与现有技术相比，本发明提供的口服缓释混悬剂的制备方法，是以缓释基质辅料为骨架，或联合其他辅料，利用热熔挤出技术制备药物的缓释颗粒，通过添加助悬剂获得干混悬剂，加水后摇匀得到混悬效果好且稳定的缓释混悬剂。其制备工艺简单，且能够连续化生产，适合工业放大，制备得到的缓释颗粒有适宜的硬度，能较好的控制释放，制备得到的缓释混悬剂具有良好的稳定性。
附图说明
图1为实施例1得混悬剂的累积溶出度曲线图。
具体实施方式
实施例对本发明作进一步的详细说明。应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以作出若干改进(如改变原料种类；用量等)，这些改进也应视为本发明的保护范围。
实施例1
将奥司他韦(70.0％)、尤特奇RS(12.0％)、尤特奇RL(8.0％)、山嵛酸甘油酯(6.0％)、聚乙二醇4000(4.0％)分别过60目筛，然后用搅拌机混合制备成物理混合物。将单螺杆挤出机温度设定为Zone2_55℃，Zone3_65℃，Zone4_70℃，Zone5_80℃，Zone6_80℃，Zone7_80℃，Zone8_70℃，温度平衡分钟后，以的喂料速度将物理混合物从喂料口加入到热熔挤出机中进行热熔制粒，得到的颗粒物冷却后进行20-80目筛分处理，即得奥司他韦缓释颗粒。用奥司他韦缓释颗粒和角叉菜胶混合制备成干混悬剂。干混悬剂加水后，获得含角叉菜胶的奥司他韦缓释混悬剂，混匀后放置不同的时间测定其溶出度，如图1所示，可知采用热熔挤出工艺制备得到的奥司他韦缓释混悬剂在21天内的溶出具有良好的稳定性。另外“Zone2_55℃”表示热熔挤出机的第二加热区段设定温度为55℃“Zone3_65℃”表示热熔挤出机的第三加热区段设定温度为℃，其余类推。
实施例2
将奥司他韦(60.0％)、羟丙甲纤维素K100M(25.0％)、山嵛酸甘油酯(10％)、聚乙烯吡咯烷酮K30(5.0％)分别过60目筛，然后用搅拌机混合制备成物理混合物。将同向双螺杆挤出机温度设定为Zone2_75℃，Zone3_85℃，Zone4_90℃，Zone5_100℃，Zone6_100℃，Zone7_100℃，Zone8_90℃，温度平衡30分钟后，以3.0kg/h的喂料速度将物理混合物从喂料口加入到热熔挤出机中进行热熔制粒，得到的颗粒物冷却后进行20-80目筛分处理，即得奥司他韦缓释颗粒。用奥司他韦缓释颗粒和西黄芪胶混合制备成干混悬剂。干混悬剂加水后，获得含0.4％西黄芪胶的90mg/ml奥司他韦缓释混悬剂。

Claims (10)

1.一种奥司他韦缓释混悬剂，其特征在于，所述奥司他韦缓释混悬剂主要由以下重量百分比的原料制成：
奥司他韦20％-70％、药用辅料80％-30％，总量满足100％；
以药用辅料总重量为基数，所述药用辅料包括以下原料中的一种或几种：
缓释基质10-100％、致孔剂0-30％、增塑剂0-20％、润滑剂0-40％、助悬剂0-10％，总量满足100％。
2.根据权利要求1所述的奥司他韦缓释混悬剂，其特征在于，所述缓释基质辅料选自丙烯酸树脂、羟丙甲纤维素、乙基纤维素、聚环氧乙烷、羟丙甲纤维素琥珀酸酯中的一种或任意几种。
3.根据权利要求1所述的奥司他韦缓释混悬剂，其特征在于，所述致孔剂选自聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、泊洛沙姆中的一种或任意几种。
4.根据权利要求1所述的奥司他韦缓释混悬剂，其特征在于，所述增塑剂选自山梨醇、木糖醇、甘露醇、麦芽糖、聚乙二醇中的一种或任意几种。
5.根据权利要求1所述的奥司他韦缓释混悬剂，其特征在于，所述润滑剂选自聚乙二醇、山嵛酸甘油酯、泊洛沙姆中的一种或任意几种的混合物。
6.根据权利要求1所述的奥司他韦缓释混悬剂，其特征在于，所述助悬剂选自黄原胶、角叉菜胶、西黄茂胶、羧甲基纤维素钠中的一种或任意几种。
7.权利要求1-6任一项所述的奥司他韦缓释混悬剂的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
1)分别将奥司他韦和缓释基质粉碎，混合均匀，制成物理混合物；
2)采用热熔挤出机进行热熔挤出制粒，拆除热熔挤出机出口处的模孔，根据奥司他韦及药用辅料的熔点或玻璃转化温度，设定热熔挤出机不同区段的挤出温度，将所述物理混合物加入到挤出机中，挤出颗粒；
3)将热熔挤出颗粒自然冷却，整粒，筛分，即得一定粒径范围的颗粒；
4)筛分后的热熔挤出颗粒即为干混悬剂，或者将热熔挤出颗粒与致孔剂、增塑剂、润滑剂、助悬剂中的一种或几种混合均匀，即得干混悬剂；
5)将一定的水加入干混悬剂中，摇匀，即得到稳定的缓释混悬剂。
8.根据权利要求7所述的奥司他韦缓释混悬剂的制备方法，其特征在于，步骤1)中，粉碎后40-60目筛；步骤3)中，整粒后经20-80目筛筛分。
9.根据权利要求7所述的奥司他韦缓释混悬剂的制备方法，其特征在于，步骤2)中，所述不同区段的挤出温度设置如下：
Zone2_55-75℃，Zone3_65-85℃，Zone4_70-90℃，Zone5_80-100℃，Zone6_80-100℃，Zone7_80-100℃，Zone8_70-90℃。
10.根据权利要求7所述的奥司他韦缓释混悬剂的制备方法，其特征在于，步骤2)中，所述设定热熔挤出机不同区段的挤出温度，达到预设温度后平衡10-30min，启动螺杆，以0.1-5.0kg/h的速度将物理混合物加入到挤出机中，挤出颗粒。
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