CN115137696A - 一种托拉塞米注射液及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开一种托拉塞米注射液，注射液包含托拉塞米、助溶剂、pH缓冲剂、碱、酸和水。该注射液避免使用乙醇和活性炭，符合FDA的指标要求，避免发生溶血作用、避免给患者带来疼痛感；同时稳定性好，杂质含量少，制备工艺简单且溶解速度快，适合工业化生产的要求。

Description

一种托拉塞米注射液及其制备方法
技术领域
本发明属于医药领域，具体涉及一种托拉塞米注射液及其制备方法。
背景技术
托拉塞米，化学名为1-[4-(3-甲基苯基)氨基吡啶-3-基]磺酰-3-异丙基脲，分子式为C16H20N4O3S，是新一代高效髓袢利尿剂。经近30年临床应用证实，托拉塞米适应症广，利尿作用迅速强大且持久，不良反应发生率低，更符合药物经济学要求，是临床上值得推广的一类高效利尿剂。
托拉塞米的结构式如下：
Figure BDA0003001749840000011
CN105997860B公开了一种托拉塞米注射液，所用增溶剂为乙醇，且含量为10％～20％(w/w)。根据FDA IID数据库显示，乙醇的最大使用量是1.5％w/v，专利中用量从表示上判断已经超过限度，不符合FDA的标准；同时，根据《药剂学》教科书，乙醇浓度超过10％时可能会有溶血作用或疼痛感，对患者的恢复产生不利的影响；此外，该方法的制备过程中使用了活性炭，不符合关于注射剂一致性评价中“注射剂生产中不建议使用活性炭”的要求。
发明内容
本发明目的在于提供一种托拉塞米注射液及其制备方法，上述注射液避免使用乙醇和活性炭，符合FDA的指标要求，避免发生溶血作用、避免给患者带来疼痛感；同时稳定性好，杂质含量少，制备工艺简单且溶解速度快，适合工业化生产的要求。
为了解决上述技术问题，本发明采用的技术方案如下。
一种托拉塞米注射液，注射液包含托拉塞米、助溶剂、pH缓冲剂、碱、酸和水。
进一步地，助溶剂为聚乙二醇400、丙二醇、甘油中的一种或多种。
进一步地，pH缓冲剂为枸橼酸-枸橼酸钠缓冲体系、磷酸盐缓冲体系、三羟甲基氨基甲烷-盐酸缓冲体系、磷酸盐缓冲体系、氨丁三醇、氨基酸中的一种或多种。
进一步地，碱为碳酸氢钠、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸氢钾中的一种或多种。
进一步地，酸为盐酸、磷酸、枸橼酸中的一种或多种。
进一步地，注射液包含5～20mg托拉塞米、100～500mg聚乙二醇400、2～10mg氨丁三醇、适量氢氧化钠、适量盐酸和适量注射用水。
更进一步地，注射液包含8～12mg托拉塞米、200～250mg聚乙二醇400、4～6mg氨丁三醇、适量氢氧化钠、适量盐酸和适量注射用水；更为优选地，所述注射液包含10mg托拉塞米、225mg聚乙二醇400、4.8mg氨丁三醇、适量氢氧化钠、适量盐酸和适量注射用水。
进一步地，盐酸的浓度为0.05～1mol/L。
进一步地，氢氧化钠为氢氧化钠水溶液；优选地，氢氧化钠水溶液的浓度为1～3mol/L；更优选地，氢氧化钠水溶液的浓度为2～3mol/L。
一种托拉塞米注射液的制备方法，包含如下步骤：
(1)在注射用水中加入托拉塞米分散；
(2)加入氢氧化钠溶液，搅拌至溶液澄清后继续搅拌；
(3)加入聚乙二醇400，搅拌混匀，再加入氨丁三醇，搅拌至溶解后用盐酸调节pH，补水；
(4)过滤灌装。
具体实施方式
实施例1注射液处方考察
处方组成为：氢氧化钠、氨丁三醇、聚乙二醇400、盐酸、注射用水、托拉塞米。
本发明的实验方案为将上述处方中氢氧化钠用量确定，盐酸用于pH调节，因此只需考察聚乙二醇400、氨丁三醇的用量。
(1)聚乙二醇400用量的考察，如表1所示。
表1
处方 处方1 处方2 处方3
托拉塞米 10mg 10mg 10mg
聚乙二醇400 100mg 225mg 300mg
氨丁三醇 0.1mg 0.1mg 0.1mg
2.5mol/L氢氧化钠 0.12ml 0.12ml 0.12ml
盐酸 适量 适量 适量
注射用水 2ml 2ml 2ml
(2)氨丁三醇用量的考察，如表2所示。
表2
处方 处方2 处方4 处方5 处方6 处方7
托拉塞米 10mg 10mg 10mg 10mg 10mg
聚乙二醇400 225mg 225mg 225mg 225mg 225mg
氨丁三醇 0.1mg 0.5mg 1.0mg 2.4mg 4.8mg
2.5mol/L氢氧化钠 0.12ml 0.12ml 0.12ml 0.12ml 0.12ml
盐酸 适量 适量 适量 适量 适量
注射用水 2ml 2ml 2ml 2ml 2ml
(3)考察指标
针对以上7种处方，对性状、pH、有关物质(HPLC分析法)进行了考察，如表3和表4所示。
表3
Figure BDA0003001749840000031
表4
Figure BDA0003001749840000032
比较处方1、2和3，聚乙二醇400加入量主要影响杂质B和最大单杂的变化，加入量越大，杂质B和除B以外的最大单杂有增加的趋势，但是由于有少量可见异物，故不宜采用上述三种处方。
比较处方2、4、5、6和7，氨丁三醇加入量越大，最大单杂有降低趋势；氨丁三醇加入量越大，pH趋于稳定，性状也有明显改善，当氨丁三醇加入量为4.8mg时，溶液呈无色澄清药液，没有明显可见异物。
实施例2注射剂制备工艺考察
本发明确定的处方如表5所示。
表5
物质名称 含量
托拉塞米 10mg
聚乙二醇400 225mg
氨丁三醇 4.8mg
氢氧化钠 适量
0.1mol/L盐酸 适量
注射用水 2ml
先取适量的氢氧化钠配制成2.5mol/L的氢氧化钠溶液。
聚乙二醇400在注射液中主要作为助溶剂，所以采用以下两种方式：(一)在聚乙二醇400中分散托拉塞米，再加氢氧化钠溶液溶解；(二)在水中分散托拉塞米，加氢氧化钠溶液溶解后再加入聚乙二醇400。上述两种方式平行考察，发现方式(一)溶液混浊，托拉塞米无法溶解，而采用方式(二)的聚乙二醇加入方式不存在该问题。
综上，制备工艺如下：
(1)取80％注射用水，加入托拉塞米分散5min；
(2)缓慢加入氢氧化钠溶液，搅拌至溶液澄清后继续再搅拌5min；
(3)缓慢加入聚乙二醇400，搅拌混匀，再加入氨丁三醇，搅拌至完全溶解，用盐酸调节pH；
(4)补水至全量，继续搅拌10min；
(5)经过滤至灌装缓冲罐；
(6)灌装和轧盖。
应当说明的是，以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用于限制本发明的范围，凡在本发明的精神和原则之内所作出的任何修改、等同的替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种托拉塞米注射液，其特征在于，所述注射液包含托拉塞米、助溶剂、pH缓冲剂、碱、酸和水。
2.根据权利要求1所述的注射液，其特征在于，所述助溶剂为聚乙二醇400、丙二醇、甘油中的一种或多种。
3.根据权利要求1-2中任一项所述的注射液，其特征在于，所述pH缓冲剂为枸橼酸-枸橼酸钠缓冲体系、磷酸盐缓冲体系、三羟甲基氨基甲烷-盐酸缓冲体系、磷酸盐缓冲体系、氨丁三醇、氨基酸中的一种或多种。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的注射液，其特征在于，所述碱为碳酸氢钠、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸氢钾中的一种或多种。
5.根据权利要求1-4中任一项所述的注射液，其特征在于，所述酸为盐酸、磷酸、枸橼酸中的一种或多种。
6.根据权利要求1-5中任一项所述的注射液，其特征在于，所述注射液包含5～20mg托拉塞米、100～500mg聚乙二醇400、2～10mg氨丁三醇、适量氢氧化钠、适量盐酸和适量注射用水。
7.根据权利要求6所述的注射液，其特征在于，所述注射液包含8～12mg托拉塞米、200～250mg聚乙二醇400、4～6mg氨丁三醇、适量氢氧化钠、适量盐酸和适量注射用水；优选地，所述注射液包含10mg托拉塞米、225mg聚乙二醇400、4.8mg氨丁三醇、适量氢氧化钠、适量盐酸和适量注射用水。
8.根据权利要求6-7中任一项所述的注射液，其特征在于，所述盐酸的浓度为0.05～1mol/L。
9.根据权利要求6-8中任一项所述的注射液，其特征在于，所述氢氧化钠为氢氧化钠水溶液；优选地，所述氢氧化钠水溶液的浓度为1～3mol/L；更优选地，所述氢氧化钠水溶液的浓度为2～3mol/L。
10.根据权利要求6-9中任一项所述的注射液，其特征在于，所述注射液的制备方法包含如下步骤：
(1)在注射用水中加入托拉塞米分散；
(2)加入氢氧化钠溶液，搅拌至溶液澄清后继续搅拌；
(3)加入聚乙二醇400，搅拌混匀，再加入氨丁三醇，搅拌至溶解后用盐酸调节pH，补水；
(4)过滤灌装。
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