CN115135629A - 硼氢化-氧化方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及有机合成领域，并且更具体而言，涉及通过式(II)化合物的硼氢化‑氧化反应来制备式(I)化合物的方法。

Description

硼氢化-氧化方法
技术领域
本发明涉及有机合成领域，并且更具体而言，涉及通过式(II)化合物的硼氢化-氧化反应来制备式(I)化合物的方法。
背景技术
3,6-二甲基六氢-1-苯并呋喃-2(3H)-酮是一种非常有价值的香料成分，也称为
Figure BDA0003802706680000011
或
Figure BDA0003802706680000012
(来源：Firmenich SA)。所述化合物可通过5-甲基-2-(丙-1-烯-2-基)环己-1-醇的硼氢化-氧化然后用KMnO4氧化而获得。然而，用于硼氢化的典型条件如NaBH4和BF3·Et2O同时会生成剧毒且爆炸性的化合物乙硼烷。
因此，有必要开发一种新的方法来制备3,6-二甲基六氢-1-苯并呋喃-2(3H)-酮，使用可能更安全、更容易大规模使用的试剂，同时保持甚至提高总体收率并避免副产物的形成。
本发明允许在硼氢化-氧化条件下以高选择性从式(II)化合物开始获得式(I)化合物，其中硼氢化在MBH4和羧酸的存在下进行，其中M代表碱金属。
发明内容
本发明涉及式(II)化合物的硼氢化-氧化而不形成有毒且爆炸性的硼烷，从而允许以高收率和更安全的方式制备式(I)化合物。
因此，本发明的第一个目的是制备式(I)化合物的方法，
Figure BDA0003802706680000021
该化合物为其任何一种立体异构体或其混合物的形式；
该方法包括式(II)化合物的硼氢化-氧化，
Figure BDA0003802706680000022
该化合物为其任何一种立体异构体或其混合物的形式；
其中硼氢化在MBH4和羧酸的存在下进行，其中M代表碱金属。
本发明的第二个目的是制备式(III)化合物的方法，
Figure BDA0003802706680000023
该化合物为其任何一种立体异构体或其混合物的形式，该方法包括以下步骤：
i)将式(II)化合物硼氢化-氧化为权利要求1至10中所定义的式(I)化合物，
ii)将式(I)化合物脱氢/环化为式(III)化合物。
具体实施方式
现在已经出乎预料地发现式(II)化合物的硼氢化可以用MBH4和羧酸进行，避免形成硼烷。所述条件允许通过硼氢化-氧化条件制备式(I)化合物，同时安全且对反马尔科夫尼科夫(Anti-Markovnikov)产物具有高选择性。
因此，本发明的第一个目的是制备式(I)化合物的方法，
Figure BDA0003802706680000031
该化合物为其任何一种立体异构体或其混合物的形式；
该方法包括式(II)化合物的硼氢化-氧化，
Figure BDA0003802706680000032
该化合物为其任何一种立体异构体或其混合物的形式；
其中硼氢化在MBH4和羧酸的存在下进行，其中M代表碱金属。
为了清楚起见，通过表述“其任何一种立体异构体或其混合物”或类似表述，是指本领域技术人员所理解的正常含义，即式(I)化合物和(II)可以是纯的对映异构体或非对映异构体。换言之，式(I)和式(II)的化合物具有几个立体中心并且每个所述立体中心可以具有两种不同的立体化学(例如R或S)。式(I)和式(II)的化合物甚至可以是纯的对映异构体的形式，或多种对映异构体或多种非对映异构体的混合物的形式。式(I)和式(II)的化合物可以是外消旋形式或非外消旋(scalemic)形式。因此，式(I)和式(II)的化合物可以是一种立体异构体，或为包含各种立体异构体或由各种立体异构体组成的物质组合物的形式。
根据一个特定的实施方案，式(II)化合物为外消旋形式，其能提供外消旋形式的式(I)化合物。例如，式(II)化合物可以是(1RS,2SR,5RS)-5-甲基-2-(丙-1-烯-2-基)环己-1-醇，其能提供式(I)化合物(1RS,2SR,5RS)-2-(1-羟基丙-2-基)-5-甲基环己-1-醇；即，式(I)化合物是物质组合物的形式，该物质组合物包含(1RS,2SR,5RS)-2-((S)-1-羟基丙-2-基)-5-甲基环己-1-醇和(1RS,2SR,5RS)-2-((R)-1-羟基丙-2-基)-5-甲基环己-1-醇，甚至由它们组成。
根据另一个特定的实施方案，式(II)化合物可以是一种对映异构体的形式，其能提供两种非对映异构体形式的式(I)化合物。式(II)化合物是(1R,2S,5R)-5-甲基-2-(丙-1-烯-2-基)环己-1-醇，其能提供式(I)化合物(1R,2S,5R)-2-(1-羟基丙-2-基)-5-甲基环己-1-醇；即，式(I)化合物是物质组合物的形式，该物质组合物包含(1R,2S,5R)-2-((S)-1-羟基丙-2-基)-5-甲基环己-1-醇和(1R,2S,5R)-2-((R)-1-羟基丙-2-基)-5-甲基环己-1-醇，甚至由它们组成。
通过术语“硼氢化-氧化”，是指本领域的正常含义；即导致烯烃的反马尔科夫尼科夫水合的两步反应。这种类型的转化为本领域技术人员所熟知并且在任何有机化学手册中都有详细记载。
根据本发明的任何实施方案，M可以从由Na、Li或K构成的群组中选出。换句话说，MBH4可以从由NaBH4、LiBH4和KBH4构成的群组中选出。特别地，MBH4可以是NaBH4。
MBH4可以以大范围的浓度添加到本发明方法的反应介质中。作为非限制性例子，可以列举相对于式(II)化合物的总量在1至3当量范围内的那些作为MBH4浓度值。特别地，相对于式(II)化合物的总量，MBH4浓度可以为1至2当量。甚至更特别地，相对于式(II)化合物的总量，MBH4浓度可以为1.1至1.5当量。不用说，该方法在使用更多MBH4时也是适用的。然而，如本领域技术人员所知，MBH4的最佳浓度将取决于后者的性质、溶剂的性质、温度和反应所需的时间。
根据本发明的任何实施方案，羧酸可以满足式R(COOH)n，其中n为1或2，R为氢原子或C1-10烃，其上可选地取代有一至五个C1-3烷氧基、羟基或卤原子。
根据本发明的任何实施方案，n为1或2。特别地，n为1。
根据本发明的任何实施方案，R可以是氢原子或C1-6烃，其上可选地取代有一至三个羟基或卤原子。特别地，R可以是可选地取代有一至三个羟基或氟原子的苯基、C1-5烷基或烷二基。当n为1时，R可以是可选地取代有一至三个羟基或氟原子的苯基或C1-5烷基，当n为2时，R可以是可选地取代有一至三个羟基或氟原子的C1-5烷二基。甚至更特别地，R可以是C1-5烷基或苯基。甚至更特别地，R可以是C1-3烷基。
术语“烷基”被理解为包括支链和直链的烷基。
羧酸的非限制性例子可包括乙酸、丙酸、丁酸、戊酸、异戊酸、苯甲酸、三氟乙酸、丙二酸、酒石酸、乳酸或它们的混合物。特别地，羧酸可以是乙酸。
羧酸可以以大范围的浓度添加到本发明方法的反应介质中。作为非限制性例子，可以列举相对于式(II)化合物的总量在1至3当量范围内的那些作为羧酸浓度值。特别地，相对于式(II)化合物的总量，羧酸浓度可以为1至2当量。甚至更特别地，相对于式(II)化合物的总量，羧酸浓度可以为1.1至1.5当量。然而，如本领域技术人员所知，羧酸的最佳浓度将取决于后者的性质、溶剂的性质、温度和反应所需的时间。
根据本发明的任何实施方案，MBH4与羧酸之间的比率为1:1至1:2。
根据本发明的任何实施方案，氧化在氧化剂的存在下进行。本领域技术人员熟知可用于硼氢化-氧化反应的氧化剂。用于硼氢化-氧化的所述氧化剂已在科学文献中广泛报道。氧化剂的非限制性例子可包括过氧化氢、过硼酸钠、过硼酸钾、过碳酸钠、过碳酸钾、过乙酸、过一硫酸钠、过二硫酸钠、过一硫酸钾、过二硫酸钾、次氯酸钠或氧气。特别地，氧化是在过氧化氢的存在下进行的。
氧化剂可以以大范围的浓度添加到本发明方法的反应介质中。作为非限制性例子，可以列举相对于式(II)化合物的总量在1至2当量范围内的那些作为氧化剂浓度值。特别地，相对于式(II)化合物的总量，氧化剂浓度可以为1至1.5当量。不用说，该方法在使用更多氧化剂时也是适用的。然而，如本领域技术人员所知，氧化剂的最佳浓度将取决于后者的性质、溶剂的性质、温度和反应所需的时间。
根据本发明的任何实施方案，氧化在碱性介质中进行；即pH高于7，特别是pH高于10。氧化在碱的存在下进行。本领域技术人员熟知可用于这种氧化的碱。碱可以是碱性氢氧化物，例如NaOH。
碱可以以大范围的浓度添加到本发明方法的反应介质中。作为非限制性例子，可以列举相对于式(II)化合物的总量在1.5至10当量范围内的那些作为碱浓度值。特别地，相对于式(II)化合物的总量，碱浓度可以为2至5当量。不用说，该方法在使用更多碱时也是适用的。然而，如本领域技术人员所知，碱的最佳浓度将取决于后者的性质、溶剂的性质、温度和反应所需的时间。
本发明方法的温度可以为20℃至120℃，特别地，在20℃和100℃之间的范围内，更特别地，在50℃和80℃之间的范围内。当然，本领域技术人员也能够根据起始和最终产物的熔点和沸点以及反应或转化所需的时间来选择优选的温度。
本发明的方法可以在存在或不存在溶剂的情况下进行。当出于实际原因需要或使用溶剂时，则当前在硼氢化-氧化反应中的任何溶剂都可以用于本发明的目的。非限制性例子包括C6-10芳族溶剂，例如甲苯或二甲苯；C5-12烃类溶剂，例如己烷或环己烷；C4-8醚，例如单甘醇二甲醚、二甘醇二甲醚、四氢呋喃或MTBE；C1-2氯代烃，例如二氯甲烷；或它们的混合物。特别地，所述溶剂可以是单甘醇二甲醚或二甘醇二甲醚。溶剂的选择可以根据硼氢化-氧化条件和式(II)化合物的性质而定，并且本领域技术人员能够很好地在每种情况下选择最方便的溶剂以优化本发明的方法。
根据本发明的任何实施方案，式(I)化合物可进一步转化为式(III)化合物，
Figure BDA0003802706680000071
该化合物为其任何一种立体异构体或其混合物的形式。所述式(III)化合物可以通过式(I)化合物的脱氢/环化获得。本领域技术人员熟知为获得式(III)化合物而应用的条件。合适的脱氢条件的非限制性例子包括在D.Morales-Morales,R.Rédon,Z.Wang,D.W.Lee,C.Yung,K.Magnuson,C.M.Jensen,Can.J.Chem.2001,79(5-6),823；C.Gunanathan,D.Milstein,Science 2013,341,249；D.Spasyuk,S.Smith,D.G.Gusev,Angew.Chem.Int.Ed.2012,51,2772；或US2014303374中报道的一种。
根据一个特定的实施方案，式(III)化合物可以是(3RS,3aRS,6SR,7aSR)-3,6-二甲基六氢-1-苯并呋喃-2(3H)-酮、(3RS,3aSR,6RS,7aRS)-3,6-二甲基六氢-1-苯并呋喃-2(3H)-酮或它们的混合物。
根据一个特定的实施方案，式(III)化合物可以是(3S,3aS,6R,7aR)-3,6-二甲基六氢-1-苯并呋喃-2(3H)-酮、(3R,3aS,6R,7aR)-3,6-二甲基六氢-1-苯并呋喃-2(3H)-酮或它们的混合物。
下面在实施例中报告了实施本发明方法的典型方式。
实施例
现在将通过以下实施例进一步详细描述本发明，其中缩写具有本领域的通常含义，温度以摄氏度(℃)表示；使用在400MHz(1H)和100MHz(13C)下操作的Bruker Avance IIUltrashield 400plus，或在500MHz(1H)和125MHz(13C)下操作的Bruker Avance III 500，或在600MHz(1H)和150MHz(13C)下操作的Bruker Avance III 600冷冻探针获得NMR光谱。光谱相对于0.0ppm的四甲基硅烷做内部参考。1H NMR信号位移以δppm表示，耦合常数(J)以Hz表示，具有以下多重性：s，单峰；d，双峰；t，三重峰；q，四重峰；m，多重峰；b，宽峰(表示未解的耦合)，并使用Bruker Topspin软件进行解释。13C NMR数据以化学位移δppm和来自DEPT90和DEPT 135实验的杂化表示，C，四级；CH，次甲基；CH2，亚甲基；CH3，甲基。
实施例1
从式(II)化合物开始制备式(I)化合物
将装有机械搅拌器、回流冷凝器和温度计的1.5L Schmizo反应器连接到低温恒温器并用氮气冲洗。回流冷凝器与能安全释放所产生的氢气的排气口相连。将NaBH4(25g，0.66mmol)和单甘醇二甲醚(300g)加入到反应器中并在搅拌下将悬浮液加热至75℃。当温度达到时，在2小时内通过注射泵添加预先制备的5-甲基-2-(丙-1-烯-2-基)环己-1-醇(100g，0.65mmol)与AcOH(40g，0.67mmol)的溶液。当添加完成时，将混合物在75℃下搅拌1小时。在1小时内将AcOH(40g，0.67mmol)添加到混合物中，然后快速添加水(80g)。将双相混合物倾析并弃去无机(底部)层。重新开始搅拌并将温度设定为50℃。将30％的NaOH水溶液(173g)添加到混合物中并测量pH值(pH14)。然后，在1小时内加入30％的H2O2溶液，同时将温度保持在50℃。当添加完成时，停止搅拌并使两相混合物倾析。弃去无机层，有机层用二甲苯(100ml)稀释。在减压下浓缩溶液以除去单甘醇二甲醚和痕量水，并且通过将剩余溶液在0℃下冷却而沉淀出2-(1-羟基丙-2-基)-5-甲基环己-1-醇。通过过滤并用冷二甲苯洗涤一次来收集无色结晶固体(95.64g，86％收率)。

Claims (11)

1.制备式(I)化合物的方法，
Figure FDA0003802706670000011
该化合物为其任何一种立体异构体或其混合物的形式；
该方法包括式(II)化合物的硼氢化-氧化，
Figure FDA0003802706670000012
该化合物为其任何一种立体异构体或其混合物的形式；
其中硼氢化在MBH4和羧酸的存在下进行，其中M代表碱金属。
2.根据权利要求1所述的方法，其中MBH4是从由NaBH4、LiBH4和KBH4构成的群组中选出的。
3.根据权利要求1至2中任一项所述的方法，其中该羧酸满足式R(COOH)n，其中n为1或2，R为氢原子或C1-10烃，其上可选地取代有一至五个C1-3烷氧基、羟基或卤原子。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的方法，其中R为C1-5烷基或苯基，并且n为1。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的方法，其中该羧酸为乙酸、丙酸、丁酸、戊酸、异戊酸、苯甲酸、三氟乙酸、丙二酸、酒石酸、乳酸或它们的混合物。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的方法，其中MBH4与该羧酸之间的比率为1:1至1:2。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的方法，其中氧化在过氧化氢、过硼酸钠、过硼酸钾、过碳酸钠、过碳酸钾、过乙酸、过一硫酸钠、过二硫酸钠、过一硫酸钾、过二硫酸钾、次氯酸钠或氧气的存在下进行。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的方法，其中式(I)化合物是(1R,2S,5R)-2-(1-羟基丙-2-基)-5-甲基环己-1-醇。
9.根据权利要求1至7中任一项所述的方法，其中式(II)化合物是(1R,2S,5R)-5-甲基-2-(丙-1-烯-2-基)环己-1-醇。
10.根据权利要求1至9中任一项所述的方法，其中氧化在碱的存在下进行。
11.制备式(III)化合物的方法，
Figure FDA0003802706670000021
该化合物为其任何一种立体异构体或其混合物的形式，
该方法包括以下步骤：
iii)将式(II)化合物硼氢化-氧化为权利要求1至10中所定义的式(I)化合物，
iv)将式(I)化合物脱氢/环化为式(III)化合物。
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