CN115120742A - 一种透明质酸钠修饰的载药MOFs材料及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种透明质酸钠修饰的载药MOFs材料及其制备方法和应用,其中,透明质酸钠修饰在MOFs材料表面,并且MOFs孔道内部负载有所需药物。本发明利用MOFs材料作为骨关节炎药物递送载体,结合表面修饰策略,将透明质酸钠长链通过配位相互作用修饰在MOFs材料表面并进一步负载抗炎药物,得到了一类具有良好水润滑性能的载药MOFs纳米复合材料,将其作为关节润滑剂,表现出优异的减摩抗磨性能和药物缓释效果,该方案的提出可为仿生关节润滑材料在MOFs药物递送载体的程序化构筑用于润滑增强和药物释放提供理论指导和设计依据。
Description
技术领域
本发明属于生物医学工程技术领域,具体涉及一种透明质酸钠修饰的载药MOFs材料及其制备方法和应用。
背景技术
骨关节炎是一种常见的慢性、退行性关节疾病,是导致中老年人身体疼痛乃至残疾的主要原因。软骨润滑不足以及炎症因子表达是诱导骨关节炎形成和发展的重要因素。关节润滑剂可以改善软骨界面之间的润滑不足,缓解患者疼痛和治疗骨关节炎。抗炎药物递送可以有效抑制炎症因子表达,进而降低骨关节炎的发展进程。
在关节润滑剂方面,透明质酸是常用的关节粘性补充剂,它是一种高分子量的线状结构聚多糖,可以显著增加关节滑液的黏度,提高关节软骨的润滑性能,并可与磷脂分子结合来减少被磷脂酶降解。因此,透明质酸注射被广泛用于骨关节炎治疗。然而,由于透明质酸存在剪切变稀现象,患者往往需要多次注射,造成严重的身体负担和经济压力。透明质酸钠作为透明质酸的结构衍生物,由于其羧酸基团被全部离子化成羧钠基团,具有更强的水化能力和更佳的润滑性能,是透明质酸的良好商用替代品。
在抗炎药物递送方面,服用或者注射抗炎药物是目前最广泛的治疗方法,它们通过全身或局部扩散的方式将药物分子递送到炎症部位进而降低炎症因子的表达,实现骨关节炎的治疗。然而,由于关节处血管较少,药物清除率高,口服治疗以及关节内注射难以实现有效抗炎药物递送。相对于传统的递送方式,纳米药物载体具有良好的生物相容性,可设计的结构尺寸以及可调的表面物化性质,已被广泛作为药物递送载体进行特定部位或靶向药物递送,并表现出良好的抗炎效果。
金属有机框架(metal-organic frameworks,MOFs)材料是一种由金属离子或离子簇与有机配体通过配位键相互作用桥接而成的新型纳米多孔材料,具有大的比表面积和孔隙率,可设计的可控尺寸和孔道结构以及表面物化性质可裁剪性,在细胞成像、药物递送、肿瘤治疗等领域表现出广泛的应用前景。然而仅将MOFs材料作为骨关节炎药物递送载体由于缺乏界面软物质层难以兼具润滑增强和药物递送。
因此,本发明考虑将透明质酸钠与MOFs材料的优势进行结合,提供一种能够兼具润滑增强和药物递送的材料。
发明内容
鉴于背景技术中各传统材料存在的优势和劣势,本发明拟通过将透明质酸钠这种良好润滑性能的长链高分子修饰在MOFs纳米药物载体表面,以有效改善透明质酸剪切变稀和抗炎药物清除率高的问题,同时起到长效润滑增强和抗炎药物递送的效果。然而,由于透明质酸钠的羧酸基团都被全部转化为羧钠基团,失去了能在MOFs表面修饰的羧基活性位点,无法直接实现透明质酸钠在MOFs材料上的修饰。因此,发明提出了一种透明质酸钠改性策略,将透明质酸钠进行适当的酸化处理得到部分酸化的透明质酸钠,为其在MOFs上的可控组装提供羧酸位点并保留部分羧钠基团(即既能实现修饰MOFs的功能,又能保留一定的水润滑性能),进一步通过配位相互作用将部分酸化的透明质酸钠组装在MOFs药物载体上,并在MOFs孔道内部负载抗炎药物,构筑载药MOFs纳米复合材料。将该载药MOFs纳米复合材料作为关节润滑剂,在模拟软骨摩擦和药物释放过程中表现出优异的水润滑性能和长效药物释放。该方案的提出可为MOFs/聚合物纳米复合材料的可控构筑用于骨关节炎协同治疗提供设计基础和理论指导。
本发明所提供的技术解决方案具体是:
一种透明质酸钠修饰的MOFs载体材料,其特殊之处在于:
由部分酸化的透明质酸钠修饰在MOFs材料表面获得。
进一步地,所述部分酸化的透明质酸钠的长链通过配位相互作用接枝在MOFs材料表面。
本发明还提供了上述透明质酸钠修饰的MOFs载体材料的制备方法,其特殊之处在于,包括以下步骤:
步骤1合成部分酸化的透明质酸钠(HA)
步骤1.1将透明质酸钠置于无机酸调节的pH=1~3(优选2)的醇类溶剂中,搅拌16-24h(优选18h);无机酸可采用稀盐酸、稀硫酸等,醇类溶剂可采用酒精、乙醇等。
步骤1.2将步骤1.1得到的产物抽滤后,加入醇类溶剂进行洗涤,随后抽滤出产物;此处醇类溶剂应选用与步骤1.1相同的醇类溶剂。
步骤1.3将步骤1.2抽滤出的产物置于空气中干燥,得到部分酸化的透明质酸钠,即,透明质酸钠上仅有部分羧钠基团转化为羧酸基团。
步骤2将步骤1得到的部分酸化的透明质酸钠修饰在纯化后的MOFs材料表面,得到MOFs@HA材料,具体为:
将纯化后的MOFs材料分散于去离子水中,加入步骤1得到的部分酸化的透明质酸钠,搅拌16-24h(优选18h),随后经离心、洗涤、干燥得到透明质酸钠修饰的MOFs载体材料,即MOFs@HA材料。
其中,MOFs材料可采用现有的溶剂热法进行合成,合成后按照以下步骤进行若干次洗涤处理后,干燥得到MOFs材料粉体,具体为:
A.将合成得到的MOFs材料进行离心分离得到MOFs材料沉淀物,将有机溶剂(例如N,N’-二甲基甲酰胺、甲醇、乙醇)加入MOFs材料沉淀物中进行洗涤,随后再离心分离出沉淀物;
B.将低沸点有机溶剂(例如甲醇、乙醇、丙酮)加入到A得到的沉淀物中进行再次洗涤,随后离心分离出沉淀物;
C.将B中离心分离出的沉淀物置于烘箱中干燥,得到纯化后的MOFs材料粉体。
进一步地,步骤2中,纯化后的MOFs材料与部分酸化的透明质酸钠之间的质量比为1∶0.5~1∶3,优选1∶1~1∶2。
此外,本发明还提供了上述透明质酸钠修饰的MOFs载体材料在制备治疗疾病的载药组合物中这一应用,尤其是治疗骨关节炎的药物。
一种透明质酸钠修饰的载药MOFs材料,其特殊之处在于:以上述的透明质酸钠修饰的MOFs载体材料为载体,药物被装载于MOFs的内部孔道中。
进一步地,所述药物为治疗骨关节炎的抗炎药物。
与此同时,还提供了上述透明质酸钠修饰的载药MOFs材料的两种制备方法:
方法一,包括以下步骤:
1)合成部分酸化的透明质酸钠HA
1.1)将透明质酸钠置于无机酸调节的pH=1~3的醇类溶剂中,搅拌16-24h;
1.2)将1.1)得到的产物抽滤后,加入醇类溶剂进行洗涤,随后抽滤出产物;
1.3)将1.2)抽滤出的产物置于空气中干燥,得到部分酸化的透明质酸钠;
2)将纯化后的MOFs材料(合成及纯化方案与前述方案一致)分散于去离子水中,加入1)得到的部分酸化的透明质酸钠,搅拌16-24h,随后经离心、洗涤、干燥得到透明质酸钠修饰的MOFs载体材料,即MOFs@HA材料;
3)在2)得到的MOFs@HA材料中负载所需药物,得到透明质酸钠修饰的载药MOFs材料,即载药MOFs@HA材料,具体为:
将2)得到的MOFs@HA材料分散于溶剂中(例如去离子水、甲醇、乙醇),随后加入所需药物(例如非卤素抗炎药物NSAIDs),充分混合后,进行离心、洗涤、干燥,得到载药MOFs@HA材料;
方法二,包括以下步骤:
S1合成部分酸化的透明质酸钠HA
S1.1将透明质酸钠置于无机酸调节的pH=1~3的醇类溶剂中,搅拌16-24h;
S1.2将S1.1得到的产物抽滤后,加入醇类溶剂进行洗涤,随后抽滤出产物;
S1.3将S1.2抽滤出的产物置于空气中干燥,得到部分酸化的透明质酸钠;
S2将已经装载有药物的MOFs材料分散在去离子水中,加入S1得到的的部分酸化的透明质酸钠,搅拌16~24h,随后经过离心、洗涤、干燥得到得到透明质酸钠修饰的载药MOFs材料,即载药MOFs@HA材料。
将药物装载在MOFs材料中的具体步骤为:将纯化后的MOFs材料粉体(纯化方案与前述方案相同)分散于溶剂中(例如去离子水、甲醇、乙醇),随后加入所需药物(例如非卤素抗炎药物NSAIDs),充分混合后,进行离心、洗涤、干燥,便可得到装载有药物的MOFs材料。
上述透明质酸钠修饰的载药MOFs材料的两种制备方法中,所加入的MOFs与HA的质量比为1∶0.5~1∶3,优选1∶1~1∶2。
一种多效协同关节润滑剂,其特殊之处在于,通过将上述透明质酸钠修饰的载药MOFs材料分散于特定溶剂中制备得到。
本发明的优点是:
本发明提出了一种透明质酸钠修饰的载药MOFs材料及其制备方法和应用,通过将透明质酸钠进行酸化处理得到了部分酸化透明质酸钠(HA),随后利用配位相互作用将HA组装在MOFs药物载体上。实施例表明,与纯水和纯UiO-66相比,UiO-66@HA的摩擦系数分别降低49.7%和35.4%,磨损体积分别可以降低80.9%和80.1%;与纯水和纯UiO-67相比,UiO-67@HA的摩擦系数分别降低51.1%和35.8%,磨损体积分别可以降低77.8%和66.9%。UiO-66@HA和UiO-67@HA对抗炎药物阿司匹林具有高的药物包覆率,分别为18.2%和27.7%,并且在后续药物释放过程中表现出长效的药物释放效果。同时,部分酸化的方式可以控制透明质酸钠中羧酸位点的数量,进而调控MOFs表面透明质酸钠的组装密度,实现其润滑性能的调控。该改性方法的提出可为基于透明质酸的长效润滑剂和抗炎药物递送载体的可控构筑提供理论指导和设计依据。
附图说明
图1为本发明MOFs表面修饰部分酸化透明质酸钠的示意图;
图2为部分酸化透明质酸钠修饰前后的UiO-66纳米颗粒的SEM照片:a为UiO-66,b为UiO-66@HA,标尺均为100nm;
图3为部分酸化透明质酸钠修饰前后的UiO-67纳米颗粒的SEM照片:a为UiO-67,b为UiO-67@HA,标尺均为100nm;
图4为部分酸化透明质酸钠修饰前后的UiO-66的摩擦系数和磨损体积;a为摩擦系数,b为磨损体积;
图5为部分酸化透明质酸钠修饰前后的UiO-67的摩擦系数和磨损体积;a为摩擦系数,b为磨损体积。
具体实施方式
以下结合附图和具体实施例对本发明的内容作进一步的详细描述:
金属有机框架(metal-organic frameworks,MOFs)材料是一种由金属离子或离子簇与有机配体通过配位键相互作用桥接而成的新型纳米多孔材料,具有大的比表面积和孔隙率,可设计的可控尺寸和孔道结构以及表面物化性质可裁剪性,在细胞成像、药物递送、肿瘤治疗等领域表现出广泛的应用前景。然而仅将MOFs材料作为骨关节炎药物递送载体由于缺乏界面软物质层难以兼具润滑增强和药物递送。通过将透明质酸钠这种良好润滑性能的长链高分子修饰在MOFs纳米药物载体表面,可以有效改善透明质酸剪切变稀和抗炎药物清除率高的问题,同时起到长效润滑增强和抗炎药物递送的效果。然而,由于透明质酸钠的羧酸基团都被全部转化为羧钠基团,失去了能在MOFs表面修饰的羧基活性位点,无法直接实现透明质酸钠在MOFs材料上的修饰。
申请人研究发现通过对透明质酸钠进行部分酸化得到部分酸化的透明质酸钠,可以有效将羧钠基团部分转化为羧酸基团同时保留部分的羧钠基团,进而为MOFs表面可控组装提供活性位点。借助配位相互作用就可以将部分酸化透明质酸钠组装在Zr-MOFs纳米颗粒上,由于透明质酸钠长链存在羧钠基团和羟基等多种类型极性基团,在水介质中可以通过氢键或强偶极相互作用吸引周围水分子形成坚韧的水化层,进而利用水合润滑效应实现水介质下优异的减摩抗磨性能,进一步负载抗炎药物后,可实现润滑增强和药物递送,为骨关节炎的协同治疗提供了新的策略。
为使本发明实施方式的目的、技术方案和优点更加清楚,下面将结合本发明实施方式中的附图,对本发明实施方式中的技术方案进行清楚、完整地描述,显然,所描述的实施方式是本发明一部分实施方式,而不是全部的实施方式。通常在此处附图中描述和示出的本发明实施方式的组件可以以各种不同的配置来布置和设计。
因此,以下对在附图中提供的本发明的实施方式的详细描述并非旨在限制要求保护的本发明的范围,而是仅仅表示本发明的选定实施方式。基于本发明中的实施方式,本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施方式,都属于本发明保护的范围。
参见图1-5和表1,下面结合具体实施例对本发明的技术方案做进一步说明,但应当理解本发明的保护范围并不受具体实施例的限制。
本实施例中透明质酸钠修饰的MOFs载体材料(MOFs@HA材料),首先,通过酸化处理得到部分酸化的透明质酸钠,且利用溶剂热法合成MOFs纳米颗粒,随后通过配位相互作用将部分酸化透明质酸钠组装在MOFs纳米颗粒表面,获得MOFs@HA材料。
对透明质酸钠修饰的MOFs载体材料进行应用制备透明质酸钠修饰的载药MOFs材料,则同样要先通过酸化处理得到部分酸化的透明质酸钠,利用溶剂热法合成MOFs纳米颗粒,之后再采取两种方式,第一种是通过配位相互作用将部分酸化透明质酸钠组装在MOFs纳米颗粒表面,获得MOFs@HA材料,再在MOFs@HA材料上负载药物,得到透明质酸钠修饰的载药MOFs材料;第二种是在MOFs纳米颗粒上先负载药物,然后通过配位相互作用将部分酸化透明质酸钠组装在MOFs纳米颗粒表面,获得透明质酸钠修饰的载药MOFs材料。两种方式除了载药时机不同外,其他工艺均相同。最后可将透明质酸钠修饰的载药MOFs材料分散于水中配制成具有一定浓度的水分散液作为多效协同关节润滑剂。
透明质酸钠修饰的载药MOFs材料制备方法:
第一种方式如下:
步骤1:合成部分酸化的透明质酸钠(HA)
1.1)将商用的透明质酸钠分散于醇类溶剂(例如酒精、乙醇)中,用无机酸(例如稀盐酸、稀盐酸)将其pH调至1~3,随后过夜搅拌16~24h;
1.2)将1.1)得到的分散液进行抽滤,加入醇类溶剂(例如酒精、乙醇)进行洗涤,随后抽滤;
1.3)将1.2)得到的抽滤物质置于空气中进行干燥处理,得到部分酸化的透明质酸钠(HA)粉末;
步骤2:合成MOFs材料
2.1)将金属离子盐(例如八水氯氧化锆,氯化锆)和有机配体(例如对苯二甲酸,联苯二甲酸,2-氨基对苯二甲酸,2-氨基联苯二甲酸,2,2'-联吡啶-4,4'-二甲酸等)溶解或分散于有机溶剂(例如乙醇,甲醇,N,N’-二甲基甲酰胺)中形成均一的分散液,金属离子盐的浓度为1mM~100mM,有机配体的浓度为1mM~100mM;
2.2)将2.1)得到的分散液置于反应釜中,通过溶剂热法合成MOFs纳米颗粒,其中反应温度为70~120℃,反应时间为16-24h;
2.3)对步骤2.2)合成的MOFs纳米颗粒进行纯化,具体为:
2.3.1)将2.2)反应结束后的产物进行离心分离得到MOFs纳米颗粒沉淀物,其中离心分离的转速为8000~12000rpm,时间为5~20min;
2.3.2)将有机溶剂(例如N,N’-二甲基甲酰胺、甲醇、乙醇)加入到2.3.1)中得到的MOFs纳米颗粒沉淀物中进行洗涤,随后离心分离出沉淀物,其中离心分离的转速为8000~12000rpm,时间为5~20min;
2.3.3)将低沸点有机溶剂(例如甲醇、乙醇、丙酮)加入到2.3.2)得到的MOFs沉淀物中进行洗涤,随后离心分离出沉淀物,并置于烘箱中干燥得到纯化后的MOFs粉体材料,其中,离心分离的转速为8000~12000rpm,时间为5~20min。
步骤3将步骤1得到的部分酸化的透明质酸钠HA修饰在步骤2得到的MOFs材料表面,得到MOFs@HA材料,具体为:
取50~150mg MOFs材料粉体重新分散于50~150mL去离子水中,加入50~150mg部分酸化透明质酸钠HA并搅拌16~24h,结束后进行离心分离得到沉淀物,对沉淀物进行洗涤、干燥得到MOFs@HA材料;
步骤4在步骤3得到MOFs@HA材料中负载抗炎药物,得到载药的MOFs@HA,具体为:
将步骤3得到的MOFs@HA材料分散于溶剂中(例如去离子水、甲醇、乙醇),随后加入抗炎药物(例如双氯芬酸钠、吲哚美辛、阿司匹林),用超声波清洗器将分散液充分混合并搅拌12~18h,随后进行离心、洗涤、干燥,得到载药MOFs@HA材料,其中,离心分离转速为8000~12000rpm,时间为5~20min。
上述制备方法中,步骤1)和步骤2)之间没有明显的顺序,先后顺序可以调整。
第二种方式如下:
步骤1和步骤2与第一种方式的步骤相同;
步骤3在步骤2得到MOFs材料中负载抗炎药物,得到载药的MOFs,具体为:
将步骤2得到的MOFs材料分散于溶剂中(例如去离子水、甲醇、乙醇),随后加入抗炎药物(例如双氯芬酸钠、吲哚美辛、阿司匹林),用超声波清洗器将分散液充分混合并搅拌12~18h,随后进行离心、洗涤、干燥,得到载药MOFs材料,其中,离心分离转速为8000~12000rpm,时间为5~20min。
步骤4将步骤1得到的部分酸化的透明质酸钠HA修饰在步骤3得到的载药MOFs材料表面,得到载药MOFs@HA材料,具体为:
取50~150mg载药MOFs材料粉体重新分散于50~150mL去离子水中,加入50~150mg部分酸化透明质酸钠HA并搅拌16~24h,结束后进行离心分离得到沉淀物,对沉淀物进行洗涤、干燥得到载药MOFs@HA材料。
一种多效协同关节润滑剂的制备,步骤如下:
取前述得到的载药MOFs@HA粉体材料1~20mg重新分散于1mL的去离子水中,配制浓度为1~20mg/mL的水分散液并将其作为多效协同关节润滑剂。
为验证该修饰方法的普适性,并用于改善MOFs材料的水润滑性能以及抗炎药物递送,本发明选用了典型的Zr-MOFs(UiO-66、UiO-67、UiO-66-NH2、UiO-67-NH2、UiO-67-bpy)进行本次研究:
部分酸化透明质酸钠的制备:
取3g商用的透明质酸钠(Mw=30000)分散于100mL的酒精溶液中,并滴加0.1mol/L的稀盐酸溶液至pH≈2,在室温下搅拌18h,结束后进行抽滤处理,并加入酒精溶液进行洗涤处理并抽滤,最后将抽滤产物在室温下进行干燥得到部分酸化透明质酸钠粉末。
MOFs纳米颗粒的制备:
UiO-66:1.26g(16.5mM)八水氯氧化锆溶于60mL DMF中通过机械搅拌至澄清,3.0g(75mM)4,4’-苯二甲酸溶于180mL DMF中通过超声分散至澄清,之后将上述两份溶液转移至500mL单口烧瓶中均匀混合,随后加入27.42mL(2.0M)冰醋酸并短暂超声溶解1~2min,在冷凝回流下90℃反应18h得到UiO-66纳米颗粒,其微观形貌如图2的a所示。
UiO-67:0.54g(7mM)八水氯氧化锆溶于60mL DMF中通过机械搅拌至澄清,1.2g(20mM)4,4’-联苯二甲酸分散于180mL DMF中通过超声分散形成均一的悬浮液,之后将两份溶液转移至500mL单口烧瓶中均匀混合,随后加入6.86mL(0.5M)冰醋酸并短暂超声溶解1~2min,在冷凝回流下90℃反应18h得到UiO-67纳米颗粒,其微观形貌如图3的a所示。
UiO-66-NH2:244mg(17.45mM)氯化锆通过超声溶于60mL N,N’-二甲基甲酰胺(DMF)中,随后加入187.5mg(17.25mM)2-氨基对苯二甲酸,继续超声得到均一溶液,加入1.8mL冰醋酸作为调节剂并超声1min,最后转移至100mL反应釜中,在120℃反应24h得到UiO-66-NH2材料。
UiO-67-NH2:67mg(0.052mM)氯化锆通过超声溶于15mL DMF中,随后加入92mg(0.065mM)2-氨基联苯二甲酸通过超声溶解,加入0.5mL浓盐酸作为调节剂并超声1min,最后转移至50mL反应釜中,在90℃反应18h得到UiO-67-NH2材料。
UiO-67-bpy:135mg(0.104mM)氯化锆通过超声溶于30mL DMF中,随后加入317.46mg(0.13mM)2,2'-联吡啶-4,4'-二甲酸通过超声溶解,转移至50mL反应釜中,在120℃反应24h得到UiO-67-bpy材料。
MOFs@HA纳米颗粒的制备:
MOFs表面接枝部分酸化透明质酸钠的示意图如图1所示,将75mg UiO-66和UiO-67粉体材料分别分散于75mL的去离子水中,加入部分酸化透明质酸钠75mg,随后搅拌18h,结束后进行离心分离得到沉淀物,对沉淀物进行洗涤、干燥得到MOFs@HA材料,其中UiO-66@HA的微观形貌如图2的b所示,UiO-67@HA的微观形貌如图3的b所示;
负载阿司匹林的MOFs@HA纳米颗粒的制备:
将50mg MOFs和MOFs@HA粉体材料分散于50mL去离子水中,随后加入30mg阿司匹林(AS),超声5min后转移至磁力搅拌器中搅拌18h,通过离心(11000rpm,10min)、洗涤(去离子水洗三次)后干燥出来得到负载AS的MOFs和MOFs@HA材料。
摩擦学性能表征:
将5mg部分酸化透明质酸钠修饰前后的UiO-66和UiO-67粉末并分散于1mL去离子水中,获得浓度为5mg/mL的水分散液通过UMT摩擦机在球盘模式下进行往复运动来表征其摩擦学性能,并借助三维轮廓仪对其磨斑表面的磨损体积进行测试,摩擦对偶为ZrO2陶瓷盘和陶瓷球。摩擦测试条件为:载荷:5N;频率:2Hz;行程:1mm;温度:25℃。如图4所示,纯水的平均摩擦系数为0.55,加入UiO-66后摩擦系数降至0.43,进一步修饰HA后,其摩擦系数可以降至0.28。与纯水和纯UiO-66相比,UiO-66@HA的摩擦系数分别降低49.7%和35.4%,磨损体积分别可以降低80.9%和80.1%。如图5所示,纯水的平均摩擦系数为0.59,加入UiO-67后摩擦系数降至0.45,进一步修饰HA后,其摩擦系数可以降至0.29。与纯水和纯UiO-67相比,UiO-67@HA的摩擦系数分别降低51.1%和35.8%,磨损体积分别可以降低77.8%和66.9%。因此,修饰部分酸化透明质酸钠的MOFs在水介质中表现出更优异的减摩抗磨性能。
药物释放表征:
取20mg部分酸化透明质酸钠修饰前后的UiO-66和UiO-67粉末分散于3mL去离子水中,并置于透析袋中(Mw=3500),将透析袋转移至100mL广口瓶中,加入17mL去离子水并在37℃下进行震荡,在特定时间内,取出3mL分散液,并用紫外可见分光光度计对其释放量进行定量分析。其中,UiO-66和UiO-66@HA的AS负载率分别为24.1%和18.2%,UiO-67和UiO-67@HA的AS负载率分别为35.1%和27.7%,修饰HA前后的MOFs都能实现高的抗炎药物负载量。从AS累计释放量可以看出,如表1所示,对HA修饰前后的UiO-66来说,前10h的UiO-66和UiO-66@HA的药物释放量为23.2%和25.5%,后110h的药物释放量为16.9%和17.3%。对HA修饰前后的UiO-67来说,前10h的UiO-67和UiO-67@HA的药物释放量为14.8%和15.5%,后110h的药物释放量为18.2%和18.9%。因此,HA修饰MOFs药物载体具有长效的药物释放效果。
表1:UiO-66和UiO-67修饰HA前后的累计药物释放
UiO-66 | UiO-66@HA | UiO-67 | UiO-67@HA | |
1-10h | 23.2% | 25.5% | 14.8% | 15.5% |
10-120h | 16.9% | 17.3% | 18.2% | 18.9% |
综上所述,通过本发明的修饰策略,将部分酸化的透明质酸钠长链通过配位相互作用修饰在MOFs材料表面并进一步负载抗炎药物,得到了一类具有良好水润滑性能的载药MOFs纳米复合材料,将其作为关节润滑剂,表现出优异的减摩抗磨性能和药物缓释效果,该方案的提出可为仿生关节润滑材料在MOFs药物递送载体的程序化构筑用于润滑增强和药物释放提供理论指导和设计依据。
以上所述,仅为本发明的具体实施方式,但本发明的保护范围并不局限于此,任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明公开的技术范围内,可轻易想到各种等效的修改或替换,这些修改或替换都应涵盖在本发明的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种透明质酸钠修饰的MOFs载体材料,其特征在于:
由部分酸化的透明质酸钠修饰在MOFs材料表面获得。
2.根据权利要求1所述的透明质酸钠修饰的MOFs载体材料,其特征在于:
所述部分酸化的透明质酸钠的长链通过配位相互作用接枝在MOFs材料表面。
3.权利要求1或2所述透明质酸钠修饰的MOFs载体材料的制备方法,其特征在于,包括以下步骤:
步骤1合成部分酸化的透明质酸钠
步骤1.1将透明质酸钠置于无机酸调节的pH=1~3的醇类溶剂中,搅拌16-24h;
步骤1.2将步骤1.1得到的分散液抽滤后,加入醇类溶剂进行洗涤,随后抽滤;
步骤1.3将步骤1.2抽滤出的物质置于空气中干燥,得到部分酸化的透明质酸钠;
步骤2将纯化后的MOFs材料分散于去离子水中,加入步骤1得到的部分酸化的透明质酸钠,搅拌16-24h,随后经离心、洗涤、干燥得到透明质酸钠修饰的MOFs载体材料,即MOFs@HA材料。
4.根据权利要求3所述透明质酸钠修饰的MOFs载体材料的制备方法,其特征在于:
步骤2中,纯化后的MOFs材料与部分酸化的透明质酸钠之间的质量比为1∶0.5~1∶3。
5.权利要求1或2所述一种透明质酸钠修饰的MOFs载体材料在制备治疗疾病的载药组合物中的应用。
6.一种透明质酸钠修饰的载药MOFs材料,其特征在于:以权利要求1或2所述的透明质酸钠修饰的MOFs载体材料为载体,药物被装载于MOFs的内部孔道中。
7.根据权利要求6所述透明质酸钠修饰的载药MOFs材料,其特征在于:所述药物为治疗骨关节炎的抗炎药物。
8.权利要求6或7所述透明质酸钠修饰的载药MOFs材料的制备方法,其特征在于:
包括以下步骤:
1)合成部分酸化的透明质酸钠
1.1)将透明质酸钠置于无机酸调节的pH=1~3的醇类溶剂中,搅拌16-24h;
1.2)将1.1)得到的产物抽滤后,加入醇类溶剂进行洗涤,随后抽滤出产物;
1.3)将1.2)抽滤出的产物置于空气中干燥,得到部分酸化的透明质酸钠;
2)将纯化后的MOFs材料分散于去离子水中,加入1)得到的部分酸化的透明质酸钠,搅拌16-24h,随后经离心、洗涤、干燥得到透明质酸钠修饰的MOFs载体材料,即MOFs@HA材料;
3)在2)得到的MOFs@HA材料中负载所需药物,得到透明质酸钠修饰的载药MOFs材料,即载药MOFs@HA材料。
9.权利要求6或7所述透明质酸钠修饰的载药MOFs材料的制备方法,其特征在于,包括以下步骤:
S1合成部分酸化的透明质酸钠
S1.1将透明质酸钠置于无机酸调节的pH=1~3的醇类溶剂中,搅拌16-24h;
S1.2将S1.1得到的产物抽滤后,加入醇类溶剂进行洗涤,随后抽滤出产物;
S1.3将S1.2抽滤出的产物置于空气中干燥,得到部分酸化的透明质酸钠;
S2将已经装载有药物的MOFs材料分散在去离子水中,加入S1得到的的部分酸化的透明质酸钠,搅拌16~24h,随后经过离心、洗涤、干燥得到得到透明质酸钠修饰的载药MOFs材料,即载药MOFs@HA材料。
10.一种多效协同关节润滑剂,其特征在于,通过将权利要求6或7所述透明质酸钠修饰的载药MOFs材料分散于特定溶剂中制备得到。
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