CN115109713B - 用于缓解外伤性口腔病变的益生菌及生物制剂 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种用于缓解外伤性口腔病变的益生菌及生物制剂，属于微生物技术领域，所述益生菌为罗伊氏乳杆菌LR‑G100，保藏编号CCTCC NO:M2013692。通过将罗伊氏乳杆菌LR‑G100用于创伤性口腔伤者的临床试验，证明本发明制备的生物制剂能够显著改善牙齿固定矫正病人的创伤性口腔伤口，防止牙菌斑形成并造成外伤性口腔溃疡。
Description
技术领域
本发明涉及微生物技术领域，特别涉及用于缓解外伤性口腔病变的益生菌及生物制剂。
背景技术
口腔伤口常发生在正畸治疗使用固定器械时。这些病变通常是由于托槽和线摩擦口腔粘膜引起的。因为在正畸治疗期间牙周压力不足，所以除了溃疡，口腔疼痛也可能发生。正畸器具可引起食物垃圾在口腔堆积、细菌增殖和口腔pH值降低，从而造成口腔卫生环境变差。口腔菌群失调与致病菌的增殖可诱导牙菌斑形成并造成外伤性口腔溃疡的发展。放置固定正畸器械可能会导致口腔结构和功能的突然和实质性变化，从而导致局部口腔病变。在这种情况下，口服益生菌的使用可以通过增强口腔微生物组的有益菌的作用而受益。
发明内容
有鉴于此，本发明提供一种用于缓解外伤性口腔病变的益生菌及生物制剂，所述益生菌为罗伊氏乳杆菌（Lactobacillus reuteri）LR-G100，该益生菌对固定正畸矫治器引起的口腔病变的有益。
为了实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案：
一种用于缓解外伤性口腔病变的益生菌，所述益生菌为罗伊氏乳杆菌(LR-G100)，保藏编号CCTCC NO:M2013692。
本发明还具有以下附加技术特征：
一种用于缓解外伤性口腔病变的益生菌及生物制剂，所述生物制剂包含上述的益生菌。
优选的，所述生物制剂还包含食品上和药学上可接受的辅料。
优选的，所述辅料为羟乙基纤维素，山梨糖醇，柳橙水果粉，菊粉，低聚异麦芽糖，全脂乳粉，微晶纤维素，柠檬酸，橙味香精，奶味香精中的至少一种。
优选的，所述生物制剂为粉剂、颗粒剂、片剂、丸剂、液体剂或胶囊剂。
优选的，所述生物制剂为片剂。
优选的，所述生物制剂的每片片剂中含有15-25亿罗伊氏乳杆菌(LR-G100)活菌。
优选的，所述生物制剂的片剂重量为0.4~1.0克/片。
本发明和现有技术相比，其优点在于：
本方法显著改善牙齿固定矫正病人的创伤性口腔伤口，防止牙菌斑形成并造成外伤性口腔溃疡。
益生菌作用的原理可能基于通过外源性引入有益细菌产生促进镇痛和抗炎作用。
附图说明：
图1： 参与者的实验设计及随机分配示意图；
图2： 21天病人服用罗伊氏乳杆菌(LR-G100)和安慰剂的测试示意图。
具体实施方式
以下公开本发明的一些实施例，本领域技术人员可以根据本文内容，适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明。本发明的方法及应用已经通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在不脱离本发明内容、精神和范围内对本文所述的方法和应用进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。
罗伊氏乳杆菌(LR-G100)获取来源是：高加索的地区自然发酵酸牛奶。
益生菌为罗伊氏乳杆菌LR-G100，由润盈生物工程(上海)有限公司通过保藏机构中国 典型培养物保藏中心于2013年12月23日保藏并具有保藏编号CCTCC NO:M2013692。
罗伊氏乳杆菌(L R-G100)的培养方法为：在一定培养基的条件下，进行相对厌氧培养。培养温度为35-39℃。优选36.5-37.5℃。其中三角瓶采用静置培养的方式，添加1%的碳酸钙在培养基中，培养过程不控制pH值。发酵罐采用通入非氧气不活泼气体（如纯度在99%以上的氮气等等），并保持罐压为0.02~0.1MPa。优选0.03—0.08MPa罐压条件下培养。发酵起始pH值控制在6.4±0.2范围内，后期发酵过程的pH值控制在5.5±0.2范围内，偏酸时（pH值偏低时）采用碱液（如20%~25%的氢氧化钠或氨水中的一种或二种）流加控制，使得pH值控制在5.5±0.2范围内。在菌体繁殖生长的稳定期初期，结束发酵。
基础培养基：葡萄糖，2~4%；牛肉浸粉，0.5~1%；蛋白胨，0.5~1%；酵母膏，0.5~2%；无水乙酸钠，0.5%；磷酸氢二钾，0.2%；柠檬酸氢二铵，0.2%；吐温80，0.1%；七水硫酸镁，0.02~0.06%；一水硫酸锰，0.005~0.02%；其余为水。
发酵结束后，将发酵液降温，通常降温至15℃以下。然后收集菌体。
菌体的基础保护剂为20%脱脂乳粉+5%蔗糖。在考虑规避过敏性物料的情况下，采用海藻糖，菊粉、低聚果糖、蔗糖等非乳基及过敏性原料的组合物作为菌体保护剂。
将保护剂与菌体混合均匀，得到乳化液。
将乳化液放入低温冷冻真空干燥设备（冻干机）进行真空低温冷冻干燥。获得菌饼。
菌饼经过粉碎后，获得菌粉。菌粉的细度可通过调整粉碎机的筛网孔大小获得。
菌粉再经复配，混合及后道加工。获得本发明的生物制剂（菌剂）产品。
菌剂制备过程包括菌种活化，种子培养、发酵培养、菌体收集、保护剂配置、乳化、真空低温冷冻干燥、粉碎、包装等过程。
菌剂产品的形式包括粉剂、颗粒剂、片剂、丸剂、液体制剂、胶囊剂等相关形式。
辅料为：羟乙基纤维素，山梨糖醇，柳橙水果粉，菊粉，低聚异麦芽糖，全脂乳粉，微晶纤维素，柠檬酸，橙味香精，奶味香精中的一种或多种。
菌体收集一般采用碟式离心方式，4000-8000r/min；或管式高速离心方式12000-16000r/min。
选用颗粒剂原料或经制粒处理。然后压片。压片的压力一般不超过60KN。
实施例1 发酵培养罗伊氏乳杆菌(LR-G100)
配置基础培养基，进行厌氧培养。培养温度为36℃。三角瓶采用静置培养的方式，添加1%的碳酸钙在培养基中，培养过程不控制pH值。发酵罐采用通入纯度在99%以上的氮气，并保持罐压为0.03MPa条件下培养。发酵起始pH值控制在6.4±0.2范围内，后期发酵过程的pH值控制在5.5±0.2范围内，采用碱液25%的氢氧化钠流加控制，使得pH值控制在5.5±0.2范围内。在菌体繁殖生长的稳定期初期，结束发酵。然后降温后收集菌体。
基础培养基：葡萄糖3%；牛肉浸粉0.5%；蛋白胨0.8%；酵母膏1%；无水乙酸钠0.5%；磷酸氢二钾0.2%；柠檬酸氢二铵0.2%；吐温80，0.1%；七水硫酸镁0.04%；一水硫酸锰0.01%。其余为水。
实施例2 发酵培养罗伊氏乳杆菌(LR-G100)
配置基础培养基，进行厌氧培养。培养温度为37℃。三角瓶采用静置培养的方式，添加1%的碳酸钙在培养基中，培养过程不控制pH值。发酵罐采用通入纯度在99%以上的氮气，并保持罐压为0.05MPa条件下培养。发酵起始pH值控制在6.4±0.2范围内，后期发酵过程的pH值控制在5.5±0.2范围内，偏酸时采用氨水流加控制，使得pH值控制在5.5±0.2范围内。在菌体繁殖生长的稳定期初期，结束发酵。然后降温后收集菌体。
基础培养基：葡萄糖，4%；牛肉浸粉，1%；蛋白胨，0.5%；酵母膏，1.5%；无水乙酸钠，0.5%；磷酸氢二钾，0.2%；柠檬酸氢二铵，0.2%；吐温80，0.1%；七水硫酸镁，0.06%；一水硫酸锰，0.01%；其余为水。
实施例3 发酵培养罗伊氏乳杆菌(LR-G100)
配置基础培养基，进行厌氧培养。培养温度为37.5℃。三角瓶采用静置培养的方式，添加1%的碳酸钙在培养基中，培养过程不控制pH值。发酵罐采用通入非氧气不活泼气体（如纯度在99%以上的氮气等等），并保持罐压为0.08MPa条件下培养。发酵起始pH值控制在6.4±0.2范围内，后期发酵过程的pH值控制在5.5±0.2范围内，偏酸时采用碱液25%的氢氧化钠与氨水混合物流加控制，使得pH值控制在5.5±0.2范围内。在菌体繁殖生长的稳定期初期，结束发酵。然后降温后收集菌体。
基础培养基：葡萄糖，3%；牛肉浸粉，1%；蛋白胨，1%；酵母膏，2%；无水乙酸钠，0.5%；磷酸氢二钾，0.2%；柠檬酸氢二铵，0.2%；吐温80，0.1%；七水硫酸镁，0.05%；一水硫酸锰，0.015%；其余为水。
临床效果检测：
采用压片机制备可溶性益生菌片剂生物制剂，每片含有20亿活菌(L. R-G100罗伊氏乳杆菌)，安慰剂采用羟乙基纤维素，服用21天。
可溶性益生菌片剂制备方法如下：
______________________________________________________________
罗伊氏乳杆菌 8.0
山梨糖醇(40-80目） 40
柳橙粉SD 14.1
麦芽糊精 8.5
菊粉90% 10
低聚异麦芽糖50% 10
全脂奶粉 5
微晶纤维素 3.5
二氧化硅 0.2
柠檬酸 0.3
橙味香精 0.2
奶味香精 0.2
______________________________________________________________
总计 100（w/%）
作为优选,橙味香精采用爱普的橙味香精Q060965-2；奶味香精采用华宝孔雀的奶味香精KF100928A。
检测方法：基线处（安装固定装置），评估病人的总临床状况，包括详细的口腔检查，填写口腔疼痛评分和OHIP-14问卷。临床测试中，病人评估外伤性损伤相关的口腔疼痛参照如表1，采用Likert标准（分数0（无疼痛）-10分（最大疼痛））。牙齿移动带来的疼痛或者不适不计。病人每天采用灯光检查口腔粘膜情况，记录与牙齿矫正器接触的口内粘膜的粘膜疹或者溃烂损伤。每天服用罗伊氏乳杆菌，服用21天，服用方法为：早餐后，午餐后，晚餐后分别两片，总共120亿活菌数每天。服用时，需使可溶性片剂在口中完全融化。
病人在21天内每天记录伤口的外观和发展，甚至与治疗相关的症状。在严重伤口疼痛的时候他们允许使用扑热息痛或者安乃近。21天后，牙医对病人进行检查，采样。主要结果为口腔伤口的天数和伤口相关的疼痛。
23个病人被邀请参与测试，3个病人拒绝参与。20个病人完成了21天的测试（一月到十月之间），10个病人服用罗伊氏乳杆菌，10个病人服用安慰剂。参与者特征如表2所示。参与者的实验设计及随机分配如图1所示。
表1 疼痛程度指数及相关描述对照参考表
| 序号 | 程度 | 描述 |
| 0 | 无疼痛 | 无痛感，可以较好生活与睡眠。 |
| 1 | 轻度疼痛 | 有痛感，但能忍受，能正常生活与睡眠。 |
| 2 | 中度疼痛 | 痛感明显，且稍许影响睡眠，需要止痛药。 |
| 3 | 重度疼痛 | 痛感较强，影响睡眠，需要麻醉止痛。 |
| 4 | 剧烈疼痛 | 痛感强，影响睡眠较严重，伴有其它症状。 |
| 5 | 不能忍受 | 严重影响睡眠，伴有其它症状，包括被动体位。 |
表2 参与者特征
| 罗伊氏乳杆菌组，10人 | 安慰剂组，10人 | p | |
| 女性，数量 ，（百分比） | 7(70) | 6(60) | 0.999 |
| 平均年龄，（范围） | 28.1±13.3 (14-57) | 27.5±9.1(15-45) | 0.907 |
| 身体质量指数，平均数 | 21.4±2.6 | 23.1±3.3 | 0.23 |
| 金属器具，数量（百分比） | 9(90) | 9(90) | 0.999 |
结果如图2、表3，图2中，每个病人口腔伤口的产生被标识红色（大多数病人的口腔伤口发生在牙齿固定矫正装置安装的前3天，口腔伤口大小和形状不一样，但是小于10 mm（大圆外径），在测试结束时，没有发现口腔伤口。表3所示，服用罗伊氏乳杆菌中的病人口腔伤口天数比服用安慰剂要低。服用罗伊氏乳杆菌的病人的口腔疼痛指数比安慰剂组要低。没有参与者服用镇痛剂。
表3罗伊氏乳杆菌对口腔伤口的效果
| 罗伊氏乳杆菌组，10人 | 安慰剂组，10人 | p | |
| 口腔损伤，平均天数 | 2.5±1.0 | 4.9±3.0 | 0.018 |
| 口腔疼痛评分，中间值 | 0(0-4) | 3(0-5) | 0.039 |
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。
Claims (6)
1. 一种益生菌在制备缓解外伤性口腔病变生物制剂中的应用，其特征在于，所述益生菌为罗伊氏乳杆菌LR-G100，由润盈生物工程(上海)有限公司通过保藏机构中国典型培养物保藏中心于2013年12月23日保藏并具有保藏编号CCTCC NO:M2013692。
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述生物制剂还包含药学上可接受的及食品中可接受的辅料。
3.根据权利要求2所述的应用，其特征在于，所述辅料为羟乙基纤维素，山梨糖醇，柳橙水果粉，菊粉，低聚异麦芽糖，全脂乳粉，微晶纤维素，柠檬酸，橙味香精，奶味香精中的至少一种。
4.根据权利要求2所述的应用，其特征在于，所述生物制剂为粉剂、颗粒剂、片剂、丸剂、液体剂或胶囊剂。
5.根据权利要求2所述的应用，其特征在于，所述生物制剂中含有15-25亿罗伊氏乳杆LR-G100活菌。
6.根据权利要求4所述的应用，其特征在于，所述生物制剂的片剂重量为0.4~1.0克/片。
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