CN115108992A - 6-氯-2-甲基-2h-吲唑-5-胺的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于有机合成药物化学制备领域,具体涉及一种Ensitrelvir中间体6‑氯‑2‑甲基‑2H‑吲唑‑5‑胺的制备方法。本发明提供的6‑氯‑2‑甲基‑2H‑吲唑‑5‑胺的制备方法,以2‑氟‑4‑氯苯甲醛为起始物料,经硝化、环合、甲基化、还原等步骤得到。本发明具有安全环保、原材料易得、操作简单、产品收率高等特点,适合工业化生产,可作为中间体制备Ensitrelvir。
Description
技术领域
本发明属于有机合成药物化学制备领域,具体涉及一种Ensitrelvir中间体6-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-胺的制备方法。
背景技术
Ensitrelvir(代号S-217622,商品名Xocova)是Shionogi与北海道大学合作开发的一种抗病毒药物,可作为口服活性3C样蛋白酶抑制剂,用于治疗COVID-19感染,并且已经成功地针对最近出现的Omicron变体进行了测试。由于其良好的药代性质,有望实现新冠的单药治疗,摆脱辉瑞Paxlovid对于利托那韦的依赖。
Ensitrelvir结构式如下:
关于Ensitrelvir中间体6-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-胺的制备方法目前报道的非常少。
专利WO2019153080报道的合成路线如下:
该路线以2-甲基-4-硝基-5-氯苯胺即化合物F为起始物料,经过环合、甲基化、还原得到目标化合物E;但该路线化合物C需要过柱、甲基化易生成大量杂质,收率低(总摩尔收率约为9.9%),成本高,不适合商业化生产。
专利WO2020135513报道的合成路线如下:
该路线化合物B合成后处理用碳酸氢钠调酸,废酸太多;化合物C使用N,N-二甲基甲酰胺(DMF)为溶剂,使最终的原料药中增加了基因毒性杂质亚硝胺的残留风险,不适合商业化生产。
因此开发一种适合Ensitrelvir中间体6-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-胺的商业化路线是非常有必要的。
发明内容
本发明要解决的技术问题是提供一种原子经济性高,适合商业化生产的6-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-胺的制备方法,为Ensitrelvir提供简单易得的中间体。
为解决上述技术问题,本发明提供一种Ensitrelvir中间体6-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-胺的制备方法,包括以下步骤:
(1)硝化:
先将化合物A、硝酸、硫酸混合后于10~100℃反应2~10小时(优选40~60℃反应2~5小时);在反应所得物中加入溶剂I萃取,有机层浓缩,加入溶剂II冷却后的析出物为化合物B;
所述化合物A:硝酸:硫酸=1:1.0~2.0:4.0~20的摩尔比(优选1:1.5~1.8:10~15);
(2)环合:
将化合物B、反应溶剂I、水合肼混合,于40~150℃反应2~10小时(优选60±5℃反应2~5小时);在反应所得物中加入溶剂III冷却后的析出物为化合物C;
所述化合物B:水合肼=1:1.0~8.0的摩尔比(优选1:4);
(3)甲基化:
将化合物C、反应溶剂II、甲基化试剂混合后,于10~45℃反应1~8h(优选40±5℃反应2~6小时);加入无机物水溶液淬灭反应,有机相浓缩,加入溶剂IV冷却,所得析出物为化合物D;
所述化合物C:甲基化试剂=1:1.0~3.0的摩尔比(优选1:2~3);
(4)还原:
化合物D、反应溶剂III、还原剂、活化剂混合后,于20~100℃反应1~5小时(优选80~85℃反应1~5小时);反应所得物过滤,滤液浓缩后加入溶剂V冷却,所得析出物为6-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-胺(即,化合物E);
所述化合物D:还原剂:酸=1:2~5:0.2~5的摩尔比(优选1:5:1~5)。
作为本发明的6-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-胺的制备方法的改进:
所述步骤(3)中的甲基化试剂为碘甲烷、硫酸二甲酯、对甲苯磺酸甲酯、三氟甲磺酸甲酯、三甲基氧鎓四氟硼酸、1-甲氧基-2,2,6,6-四甲基哌啶(TEMPO-Me)中的至少一种(优选三甲基氧鎓四氟硼酸);
所述步骤(4)中的还原剂为锌粉、铁粉、硫化钠中的至少其中一种(优选铁粉)。
作为本发明的6-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-胺的制备方法的进一步改进:
步骤(1)中:溶剂I为二甲苯、甲苯、二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、正己烷、正庚烷、甲基叔丁基醚中的至少一种(优选二氯甲烷或氯仿);溶剂II为水、醇类溶剂、二氯甲烷、氯仿、乙酸异丙酯、石油醚、正己烷、正庚烷中的至少一种(优选石油醚或正庚烷);
步骤(2)中,反应溶剂I为乙醇、异丙醇、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、甲基叔丁基醚、乙二醇二甲醚、甲苯、二甲苯、聚乙二醇300中的至少一种(优选为聚乙二醇300、异丙醇);所述溶剂III为乙酸乙酯、水、醇类溶剂、二氯甲烷、氯仿、乙酸异丙酯、石油醚、正己烷、正庚烷中的至少一种(优选乙酸乙酯、正庚烷);
步骤(3)中,反应溶剂II为甲醇、乙醇、二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、甲基叔丁基醚、乙二醇二甲醚、甲苯、二甲苯、四氢呋喃中的至少一种(优选二氯甲烷、氯仿);所述溶剂IV为水、醇类溶剂、二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、石油醚、正己烷、正庚烷中的至少一种(优选正庚烷);
步骤(4)中,反应溶剂III为水、醇类溶剂、乙酸乙酯、乙酸异丙酯中的至少一种(优选50%甲醇水溶液、80%异丙醇水溶液);溶剂V为水、醇类溶剂、二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、石油醚、正己烷、正庚烷中的至少一种(优选正庚烷)。
作为本发明的6-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-胺的制备方法的进一步改进:
步骤(1)中:化合物A和溶剂I质量比为1:5.0~50(优选1:10);化合物A和溶剂II质量比为1:1.0~20(优选1:15);
步骤(2)中:化合物B和反应溶剂I质量比为1:3.0~30.0(优选1:10~20);化合物B和溶剂III质量比为1:1~20(优选1:5);
步骤(3)中:化合物C和反应溶剂II质量比为1:3.0~10(优选1:5);化合物C和溶剂IV质量比为1:1~15(优选1:2);
步骤(4)中:化合物D和反应溶剂III质量比为1:3~20(优选1:15~20);化合物D和溶剂IV质量比为1:2~10(优选1:2~4)。
作为本发明的6-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-胺的制备方法的进一步改进:
步骤(3)中:无机物水溶液是质量浓度为1~30%的碳酸氢钠溶液、碳酸钠溶液、液碱,无机物溶液与化合物C的质量比为5~20:1。
作为本发明的6-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-胺的制备方法的进一步改进:
步骤(4)中,活化剂为盐酸、乙酸、氯化铵水溶液中的至少一种(优选氯化铵水溶液或乙酸)。
本发明的反应方程式:
本发明与现有技术相比:
1)、“化合物A→化合物B”:专利WO2020135513为碳酸氢钠调碱萃取→浓缩→过柱得到,而本发明为萃取→浓缩→析晶得到,因此本发明的技术优势为无需调碱减少了废水,无需过柱适合工业化生产。
2、“化合物B→化合物C”:专利WO2020135513为N,N-二甲基甲酰胺(DMF)为溶剂,收率70%;而本发明为使用本发明特定的溶剂不存在生成亚硝胺风险,收率≥95%,因此本发明的技术优势为减少最终原料药中基因毒性残留风险,同时收率上升高25%以上。
3、“化合物C→化合物D”:专利WO2019153080为使用DMF为溶剂,NaH为催化剂,碘甲烷甲基化过柱得化合物D,收率26.32%,其中杂质A生成约56.39%;而本发明为选用本发明特设的合适反应溶剂,反应温度,甲基化试剂最终析晶得化合物D,纯度>97%,收率≥85%,因此本发明的技术优势为大幅减少了杂质A的生成,无需过柱即可制备得化合物D,适合工业化生产;
杂质A:
4、“化合物D→化合物E”:专利WO2019153080为需要过柱得到化合物E,而本发明为通过选用合适溶剂,还原剂,酸等条件,无需过柱可合成化合物E,测得≥99%,因此本发明的技术优势为无需过柱即可制备得纯度≥99%的化合物E,适合工业化生产。
综上,本发明的技术要点主要包括:
步骤(1):选用合适的萃取溶剂,避免了调pH值,减少了三废的生成;选用合适析晶溶剂,无需过柱可制备得到化合物B,适合工业化生产,同时收率≥90%,纯度>99.5%。
步骤(2):选用合适溶剂、反应温度、析晶溶剂,制备得化合物C,纯度>99.5%,收率≥95%。
步骤(3):选用合适甲基化试剂、反应溶剂、反应温度、析晶溶剂等,无需过柱制备得化合物D,适合工业化生产,纯度>97%,收率≥85%。
步骤(4):选用合适的反应溶剂、还原剂、酸等,无需过柱制备得化合物E,适合工业化生产,纯度>99%。
采用本发明方法制备而得的6-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-胺的液质谱图见图1、1H-NMR谱图见图2、13C-NMR谱图见图3、DEPT 135°谱图见图4、1H-1H COSY谱图见图5、HSQC谱图见图6、HMBC谱图见图7。
本发明具有以下有益效果:
1)、与现有文献报道相比,收率大幅提高,总摩尔收率≥51.4%(最高可达60.2%);质量好,纯度>99%。
2)在整个制备过程中,所用试剂安全、环保,原料易得,反应条件温和,无需使用特殊设备,制备周期较短,处理简单,易于操作,适合工业化生产。
综上,本发明提供了一种Ensitrelvir中间体6-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-胺的制备方法,以2-氟-4-氯苯甲醛为起始物料,经硝化、环合、甲基化、还原等步骤得到。本发明具有安全环保、原材料易得、操作简单、产品收率高等特点,适合工业化生产,可作为中间体制备Ensitrelvir。
附图说明
下面结合附图对本发明的具体实施方式作进一步详细说明。
图1是化合物6-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-胺的液质谱图;
图2是化合物6-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-胺的1H-NMR谱图;
图3是化合物6-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-胺的13C-NMR谱图;
图4是化合物6-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-胺的DEPT 135°谱图;
图5是化合物6-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-胺的1H-1H COSY谱图;
图6是化合物6-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-胺的HSQC谱图;
图7是化合物6-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-胺的HMBC谱图。
具体实施方式
下面对本发明的实施例作详细说明:本实施例在以本发明技术方案为前提下进行实施,给出了详细的实施方式和具体的操作过程,但本发明的保护范围不限于下述的实施例。
本发明中:
浓硫酸是指大于质量浓度为70%的硫酸;浓硝酸是指大于质量浓度为65%的硝酸。
下文中的%,没有明确告知的,均为质量浓度。
实施例1、6-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-胺的制备方法,依次进行以下步骤:
1)、硝化反应(合成化合物B)
将100g(0.63mol)的化合物A加入到630g浓硫酸(6.3mol)中,控制≤15℃滴加浓硝酸87.55g(0.945mol),滴加完毕升温至60℃反应2h;
在反应所得物中加入1kg氯仿萃取,有机层(位于上层)减压(≤1500Pa的压力)浓缩至浓稠加入1.5kg石油醚,降温至5℃保温2小时,过滤,所得滤饼(即,析出物)为化合物B(0.57mol),收率91%。纯度为99.2%。
2)、环合反应(合成化合物C)
将80g(0.393mol)化合物B加入到800g聚乙二醇300中,控制≤0℃滴加98%水合肼81.17g(1.572mol),升温至60℃反应5小时;
在反应所得物中滴加400g乙酸乙酯(滴加时间0.5-1h),降温至0℃保温1小时,过滤,所得滤饼(即,析出物)为化合物C(0.373mol),收率95%。纯度为99.3%。
3)、甲基化反应(合成化合物D)
将80g(0.405mol)化合物C加入到400g二氯甲烷中,控制≤0℃加入三甲基氧鎓四氟硼酸179.7g(1.21mol),40℃反应2小时;加入浓度20%碳酸钠水溶液650g进行淬灭,分层得有机相(位于下层)减压(≤1500Pa的压力)浓缩至浓稠,加入160g正庚烷,降温至0℃保温1小时,过滤,所得滤饼(析出物)为化合物D(0.344mol),收率85%,纯度为97.5%。
4)、还原反应(合成化合物E)
将50g(0.236mol)化合物D加入到质量浓度为50%甲醇水溶液750g,加入铁粉66.08g(1.18mol),含氯化铵6.3g(0.118mol)的氯化铵饱和水溶液,80℃反应3h;反应所得物过滤,滤液减压(≤1500Pa的压力)浓缩至浓稠,加入200g正庚烷,降温至0℃保温1小时,过滤,所得滤饼(析出物)为化合物,E即6-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-胺(0.165mol),收率70%,纯度99%。
因此,实施例1的总摩尔收率为51.4%。
实施例2、6-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-胺的制备方法,依次进行以下步骤:
1)、硝化反应(合成化合物B)
将100g(0.63mol)的化合物A加入到945g浓硫酸(9.45mol)中,控制≤15℃滴加浓硝酸105.06g(1.134mol),滴加完毕升温至40℃反应5h;
在反应所得物中加入1kg二氯甲烷萃取,有机层减压浓缩至浓稠加入1.5kg正庚烷,降温至5℃保温2小时过滤,所得滤饼(析出物)为化合物B(0.60mol),收率95%。纯度为99.8%。
2)、环合反应(合成化合物C)
将80g(0.393mol)化合物B加入到800g异丙醇中,控制≤0℃滴加98%水合肼81.17g(1.572mol),升温至60℃反应5小时;
在反应所得物中滴加400g正庚烷,降温至0℃保温1小时,过滤,所得滤饼(析出物)为化合物C(0.377mol),收率96%。纯度为99.5%。
3)、甲基化反应(合成化合物D)
将80g(0.405mol)化合物C加入到400g氯仿中,控制≤0℃加入三甲基氧鎓四氟硼酸119.8g(0.81mol),40℃反应2小时;加入20%碳酸钠水溶液450g进行淬灭,分层得有机相减压浓缩至浓稠,加入160g正庚烷,降温至0℃保温1小时,过滤,所得滤饼(析出物)为化合物D(0.356mol),收率88%。纯度为98.3%。
4)、还原反应(合成化合物E)
将50g(0.236mol)化合物D加入到80%异丙醇水溶液1000g,加入铁粉66.08g(1.18mol),98%乙酸14.46g(0.236mol),84℃反应1h;反应所得物过滤,滤液减压浓缩至浓稠,加入200g正庚烷,降温至0℃保温1小时,过滤,所得滤饼(析出物)为化合物E,即6-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-胺(0.177mol),收率75%,纯度99.5%。
因此,实施例2的总摩尔收率为60.2%。
对比例1-1、
将实施例2步骤3)中的甲基化试剂由“三甲基氧鎓四氟硼酸”改成“三氟甲磺酸甲酯”,摩尔用量保持不变,仍然为0.81mol,反应溶剂相应更改为四氢呋喃400g;其余等同于实施例2的步骤3),所得结果为:
获得化合物D 0.163mol,收率40.2%。
对比例1-2、
将实施例2步骤3)中的甲基化试剂由“三甲基氧鎓四氟硼酸”改成“硫酸二甲酯”,摩尔用量保持不变,仍然为0.81mol,反应溶剂相应更改为四氢呋喃400g;其余等同于实施例2的步骤3),所得结果为:
获得化合物D 0.10mol,收率24.7%。
对比例2、步骤1)参照专利WO2020135513,具体为:
-15℃向0.1mol化合物A的100ml浓硫酸中滴加15ml硫酸及15ml硝酸的混合溶液,-15℃搅拌1h。反应结束后用碳酸氢钠水溶液调至pH值8-9,316ml乙酸乙酯萃取,体积浓缩至约100ml,滴加200ml石油醚,析出,冷却,得化合物B 0.076mol,收率76%。由于未过柱,因此纯度仅仅为85.6%。
对比例3、步骤2)参照专利WO2020135513,具体为:
室温下将98%水合肼40ml加到0.098mol化合物B的400mlDMF溶液中,反应液100℃反应12h,冷却滴加5000ml水,析出,降温过滤,得化合物C0.081mol,收率83%。纯度为97.5%。
对比例4、将步骤3)参照专利WO2019153080,具体为:
-5~0℃将0.13mol化合物C的DMF(500ml)溶液中加入60%NaH 6.33g,反应10分钟,然后在-5~0℃加入碘甲烷8ml,0℃反应30分钟,500ml水淬灭,用乙酸乙酯250ml*3次,减压浓缩至约100ml,滴加200ml石油醚,析出,降温过滤。纯度仅26%,因此后续需要按该专利过柱才能得到高纯度化合物D。
对比例5、将步骤4)参照专利WO2019153080进行,具体为:
将0.165mol化合物D、氯化铵7.95g、铁粉8.3g在悬浮在150ml的50%乙醇水溶液中,加热至80℃保温6h。通过硅藻土床过滤,用50ml乙醇润洗硅藻土床,减压浓缩至约70ml,滴加150ml石油醚,析出,降温过滤,得化合物E0.114mol,收率69%,纯度95.4%,因此后续需要按该专利过柱才能得到高纯度产物。
最后,还需要注意的是,以上列举的仅是本发明的若干个具体实施例。显然,本发明不限于以上实施例,还可以有许多变形。本领域的普通技术人员能从本发明公开的内容直接导出或联想到的所有变形,均应认为是本发明的保护范围。
Claims (6)
1.6-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-胺的制备方法,其特征在于包括以下步骤:
(1)硝化:
先将化合物A、硝酸、硫酸混合后于10~100℃反应2~10小时;在反应所得物中加入溶剂I萃取,有机层浓缩,加入溶剂II冷却后的析出物为化合物B;
所述化合物A:硝酸:硫酸=1:1.0~2.0:4.0~20的摩尔比;
(2)环合:
将化合物B、反应溶剂I、水合肼混合,于40~150℃反应2~10小时;在反应所得物中加入溶剂III冷却后的析出物为化合物C;
所述化合物B:水合肼=1:1.0~8.0的摩尔比;
(3)甲基化:
将化合物C、反应溶剂II、甲基化试剂混合后,于10~45℃反应1~8h;加入无机物水溶液淬灭反应,有机相浓缩,加入溶剂IV冷却,所得析出物为化合物D;
所述化合物C:甲基化试剂=1:1.0~3.0的摩尔比;
(4)还原:
化合物D、反应溶剂III、还原剂、活化剂混合后,于20~100℃反应1~5小时;反应所得物过滤,滤液浓缩后加入溶剂V冷却,所得析出物为6-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-胺;
所述化合物D:还原剂:活化剂=1:2~5:0.2~5的摩尔比。
2.根据权利要求1所述的6-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-胺的制备方法,其特征在于:
所述步骤(3)中的甲基化试剂为碘甲烷、硫酸二甲酯、对甲苯磺酸甲酯、三氟甲磺酸甲酯、三甲基氧鎓四氟硼酸、1-甲氧基-2,2,6,6-四甲基哌啶中的至少一种;
所述步骤(4)中的还原剂为锌粉、铁粉、硫化钠中的至少其中一种。
3.根据权利要求2所述的6-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-胺的制备方法,其特征在于:
步骤(1)中:溶剂I为二甲苯、甲苯、二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、正己烷、正庚烷、甲基叔丁基醚中的至少一种;溶剂II为水、醇类溶剂、二氯甲烷、氯仿、乙酸异丙酯、石油醚、正己烷、正庚烷中的至少一种;
步骤(2)中,反应溶剂I为乙醇、异丙醇、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、甲基叔丁基醚、乙二醇二甲醚、甲苯、二甲苯、聚乙二醇300中的至少一种;所述溶剂III为乙酸乙酯、水、醇类溶剂、二氯甲烷、氯仿、乙酸异丙酯、石油醚、正己烷、正庚烷中的至少一种;
步骤(3)中,反应溶剂II为甲醇、乙醇、二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、甲基叔丁基醚、乙二醇二甲醚、甲苯、二甲苯、四氢呋喃中的至少一种;所述溶剂IV为水、醇类溶剂、二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、石油醚、正己烷、正庚烷中的至少一种;
步骤(4)中,反应溶剂III为水、醇类溶剂、乙酸乙酯、乙酸异丙酯中的至少一种;溶剂V为水、醇类溶剂、二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、石油醚、正己烷、正庚烷中的至少一种。
4.根据权利要求3所述的6~氯~2~甲基~2H~吲唑~5~胺的制备方法,其特征在于:
步骤(1)中:化合物A和溶剂I质量比为1:5.0~50;化合物A和溶剂II质量比为1:1.0~20;
步骤(2)中:化合物B和反应溶剂I质量比为1:3.0~30.0;化合物B和溶剂III质量比为1:1~20;
步骤(3)中:化合物C和反应溶剂II质量比为1:3.0~10;化合物C和溶剂IV质量比为1:1~15;
步骤(4)中:化合物D和反应溶剂III质量比为1:3~20;化合物D和溶剂IV质量比为1:2~10。
5.根据权利要求1~4任一项所述的6-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-胺的制备方法,其特征在于:
步骤(3)中:无机物水溶液是质量浓度为1~30%的碳酸氢钠溶液、碳酸钠溶液、液碱,无机物溶液与化合物C的质量比为5~20:1。
6.根据权利要求1~4任一项所述的6-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-胺的制备方法,其特征在于:
步骤(4)中,活化剂为盐酸、乙酸、氯化铵水溶液中的至少一种。
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CN202210764988.3A Pending CN115108992A (zh) | 2022-06-29 | 2022-06-29 | 6-氯-2-甲基-2h-吲唑-5-胺的制备方法 |
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Cited By (2)
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CN116003324A (zh) * | 2022-12-26 | 2023-04-25 | 杭州澳赛诺生物科技有限公司 | 一种6-氯-2-甲基-2η-吲唑-5-胺的合成方法 |
CN116023332A (zh) * | 2022-12-23 | 2023-04-28 | 上海药坦药物研究开发有限公司 | 一种6-氯-2-甲基-2h-吲唑-5-胺的合成方法 |
Citations (4)
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---|---|---|---|---|
CN106660996A (zh) * | 2014-07-16 | 2017-05-10 | 格吕伦塔尔有限公司 | 作为pde4抑制剂的新型2,5‑取代的嘧啶类 |
WO2020135513A1 (zh) * | 2018-12-25 | 2020-07-02 | 上海美悦生物科技发展有限公司 | 一种作为irak抑制剂的化合物 |
EP3749672A1 (en) * | 2018-02-06 | 2020-12-16 | Ontario Institute for Cancer Research (OICR) | Inhibitors of the bcl6 btb domain protein-protein interaction and uses thereof |
CN114605328A (zh) * | 2022-03-23 | 2022-06-10 | 汉瑞药业(荆门)有限公司 | 一种6-氯-2-甲基-2h-吲唑-5-胺的制备方法 |
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2022
- 2022-06-29 CN CN202210764988.3A patent/CN115108992A/zh active Pending
Patent Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN106660996A (zh) * | 2014-07-16 | 2017-05-10 | 格吕伦塔尔有限公司 | 作为pde4抑制剂的新型2,5‑取代的嘧啶类 |
EP3749672A1 (en) * | 2018-02-06 | 2020-12-16 | Ontario Institute for Cancer Research (OICR) | Inhibitors of the bcl6 btb domain protein-protein interaction and uses thereof |
WO2020135513A1 (zh) * | 2018-12-25 | 2020-07-02 | 上海美悦生物科技发展有限公司 | 一种作为irak抑制剂的化合物 |
CN114605328A (zh) * | 2022-03-23 | 2022-06-10 | 汉瑞药业(荆门)有限公司 | 一种6-氯-2-甲基-2h-吲唑-5-胺的制备方法 |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN116023332A (zh) * | 2022-12-23 | 2023-04-28 | 上海药坦药物研究开发有限公司 | 一种6-氯-2-甲基-2h-吲唑-5-胺的合成方法 |
CN116003324A (zh) * | 2022-12-26 | 2023-04-25 | 杭州澳赛诺生物科技有限公司 | 一种6-氯-2-甲基-2η-吲唑-5-胺的合成方法 |
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