CN115074335B - 一种磷酸三丁酯/聚山梨酯80病毒灭活试剂的制备方法 - Google Patents
一种磷酸三丁酯/聚山梨酯80病毒灭活试剂的制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及S/D灭活的技术领域，具体涉及一种磷酸三丁酯/聚山梨酯80病毒灭活试剂的制备方法。包括如下步骤：(1)将10重量份的聚山梨酯80加入水中溶解，控制溶解时温度在30～60℃，得到澄明溶液；(2)称取3重量份的磷酸三丁酯加入所得溶液中，定容至试剂中聚山梨酯80的终浓度为10g/100mL、磷酸三丁酯的终浓度为3g/100mL，控制温度在25～50℃，持续搅拌≥20min；(3)完成步骤(2)后，将温度控制在≤30℃，得到试剂。本发明能在较短的时间内完成制备，并保证制备后试剂的澄清、透明和稳定，使加入制品的灭活试剂能达到预期浓度，获得良好的病毒灭活效果。
Description
技术领域
本发明涉及S/D灭活的技术领域，具体涉及一种磷酸三丁酯/聚山梨酯80病毒灭活试剂的制备方法。
背景技术
20世纪70年代磷酸三丁酯(Tri-n-butyl phosphate，TNBP)被证实具有灭活脂包膜病毒的作用，并在1985年用于抗血友病因子(Anti-hemophilic factor，AHF)浓缩制剂的病毒灭活处理。后来TNBP结合去污剂聚山梨酯80(Tween 80)或Triton X-100使用，即有机溶剂/去污剂(Solvent/Detergent，S/D)灭活方法，被广泛用于血浆及血浆来源蛋白制品的病毒灭活，取得了良好的效果。S/D灭活常用的一种灭活条件是0.3％TNBP和1％Tween80，在24℃下处理至少6小时。
TNBP在水中微溶，难以形成稳定的分散体系，给使用带来不便。去污剂Tween 80为非离子型表面活性剂，起到对TNBP增溶的作用。
非离子型表面活性剂增溶作用受多种因素的影响，例如表面活性剂的纯度，制备温度和被增溶物的性质。一般来说，当非离子型表面活性剂的温度略低于其浊点时，增溶效果最好，但被增溶物的加入会导致浊点变化，进而影响增溶作用，甚至导致制备后试剂出现浑浊现象，试剂不稳定。
发明内容
针对TNBP/Tween 80试剂制备过程中出现浑浊，不稳定的技术问题，本发明提供一种流程可靠的磷酸三丁酯/聚山梨酯80病毒灭活试剂的制备方法，能在较短的时间内完成制备，并保证制备后试剂的澄清、透明和稳定，使加入制品的灭活试剂能达到预期浓度，获得良好的病毒灭活效果。
本发明技术方案如下：
一种磷酸三丁酯/聚山梨酯80病毒灭活试剂的制备方法，包括如下步骤：
(1)将10重量份的聚山梨酯80加入水中溶解，控制温度在30～60℃，得到澄明溶液；
(2)称取3重量份的磷酸三丁酯加入步骤(1)所得溶液中，定容至试剂中聚山梨酯80的终浓度为10g/100mL、磷酸三丁酯的终浓度为3g/100mL，控制温度在25～50℃，持续搅拌≥20min；
(3)完成步骤(2)后，将温度控制在≤30℃，得到试剂。
进一步的，步骤(1)中，加入聚山梨酯80时，对溶液进行搅拌。
进一步的，步骤(1)所使用的水量为试剂总用水量的50％～80％。
进一步的，步骤(1)中，控制温度在30～45℃。
进一步的，步骤(2)中，搅拌速度为150～300r/min。
进一步的，步骤(2)中，控制温度为30～45℃。
进一步的，步骤(3)中，磷酸三丁酯/聚山梨酯80病毒灭活试剂的温度控制在≤25℃。
进一步的，步骤(3)中，温度控制过程中持续搅拌，搅拌速度为150～300r/min，达温后停止搅拌。
本发明的有益效果在于：
本发明提供了一种流程可靠的制备方法，所制备的磷酸三丁酯/聚山梨酯80病毒灭活试剂外观为黄色或淡黄色澄清透明液体，无浑浊和分层等现象，保证了制备后磷酸三丁酯/聚山梨酯80病毒灭活试剂的澄清、透明和稳定，使加入制品的灭活试剂能达到预期浓度，确保病毒灭活效果。
本发明控制聚山梨酯80制备温度为30～60℃，在该温度范围内，温度越高，聚山梨酯80的溶解速度越快，特别是温度高于40℃时，溶解效果比较好。
对于磷酸三丁酯的加入，当制备温度低于15℃时，很难在短时间制备出澄清的试剂，需要非常长的搅拌或放置时间；当制备温度在15～25℃时，可直接制备得到澄清试剂，但由于制备温度低，磷酸三丁酯溶解效果差，需要较长的搅拌时间；当制备温度在30～40℃时，磷酸三丁酯刚加入时是浑浊的，搅拌过程中浑浊度逐渐降低，制备结束后所得试剂降温至30℃后澄清，约30min时间；当制备温度在40～50℃时，搅拌过程中试剂浑浊，需制备结束后所得试剂降温至30℃后澄清；当制备温度>60℃时，搅拌过程中试剂浑浊，不会变澄清，降温后(20℃以下)多数情况下能澄清，但有出现不澄清的情况，一般情况下降至浊点以下，增溶试剂会变澄清，但由于表面活性剂本身或被增溶物的原因，例如杂质的干扰，高温的影响，导致降至浊点以下后不澄清。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，对于本领域普通技术人员而言，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。
图1是实施例1步骤(3)降温后的磷酸三丁酯/聚山梨酯80病毒灭活试剂照片。
图2是实施例2步骤(3)降温后的磷酸三丁酯/聚山梨酯80病毒灭活试剂照片。
图3是对比例1步骤(3)降温后的磷酸三丁酯/聚山梨酯80病毒灭活试剂照片。
图4是对比例2步骤(2)定容后，搅拌至40min时的磷酸三丁酯/聚山梨酯80病毒灭活试剂照片。
具体实施方式
为了使本技术领域的人员更好地理解本发明中的技术方案，下面将结合本发明实施例中的附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都应当属于本发明保护的范围。
实施例1
制备10L磷酸三丁酯/聚山梨酯80病毒灭活试剂，其中含300g磷酸三丁酯和1000g聚山梨酯80。
(1)量取8L注射用水加入不锈钢桶中，不锈钢桶放置到水浴箱中进行温度控制，并开启搅拌，搅拌速度为200r/min，控制注射用水温度在60℃，将1000g聚山梨酯80加入到注射用水中进行搅拌溶解，溶解过程控制温度在50～60℃，最终形成澄清的淡黄色溶液，降温至40～45℃；
(2)将300g磷酸三丁酯加入到步骤(1)溶液中，磷酸三丁酯加入结束，补加注射用水，将体积定容至10L，控制温度在40℃，搅拌25min，搅拌速度为200r/min；
(3)将温度降温至20℃，降温过程中持续搅拌，搅拌速度为200r/min，降温后得到磷酸三丁酯/聚山梨酯80病毒灭活试剂，转移至合适的容器中待用。使用时，将本实施例病毒灭活试剂与待灭活制品按1：9的比例混合，可使灭活过程中的磷酸三丁酯终浓度为0.3％，聚山梨酯80终浓度为1％。
实施例2
制备50L磷酸三丁酯/聚山梨酯80病毒灭活试剂，其中含1500g磷酸三丁酯和5000g聚山梨酯80。
(1)量取40L注射用水加入带有温控系统的配液罐中，开启搅拌，搅拌速度为180r/min，控制注射用水温度在40℃，将5000g聚山梨酯80加入到注射用水中进行搅拌溶解，溶解过程控制温度在35℃，最终形成澄清的淡黄色溶液；
(2)将1500g磷酸三丁酯加入到步骤(1)溶液中，磷酸三丁酯加入结束，补加注射用水，将体积定容至50L，控制温度在35℃，搅拌30min，搅拌速度为180r/min；
(3)将温度降温至10℃，降温过程中持续搅拌，搅拌速度为180r/min，降温后得到磷酸三丁酯/聚山梨酯80病毒灭活试剂，转移至合适的容器中待用。使用时，将本实施例病毒灭活试剂与待灭活制品按1：9的比例混合，可使灭活过程中的磷酸三丁酯终浓度为0.3％，聚山梨酯80终浓度为1％。
对比例1
制备多组10L磷酸三丁酯/聚山梨酯80病毒灭活试剂，其中含300g磷酸三丁酯和1000g聚山梨酯80。
(1)量取8L注射用水加入不锈钢桶中，不锈钢桶放置到水浴箱中进行温度控制，并开启搅拌，搅拌速度为200r/min，控制注射用水温度在90℃将1000g聚山梨酯80加入到注射用水中进行搅拌溶解，溶解过程温度维持在80～90℃，最终形成浑浊的淡黄色溶液；
(2)将300g磷酸三丁酯加入到步骤(1)溶液中，磷酸三丁酯加入结束，补加注射用水，将体积定容至10L，搅拌30min，搅拌速度为200r/min，搅拌过程温度缓慢下降，一般维持在60～80℃范围内；
(3)将温度降至20℃，降温过程中持续搅拌，搅拌速度为200r/min。降温后得到磷酸三丁酯/聚山梨酯80病毒灭活试剂，观察多组试剂，部分试剂澄清，部分试剂明显浑浊。
对比例2
制备10L磷酸三丁酯/聚山梨酯80病毒灭活试剂，其中含300g磷酸三丁酯和1000g聚山梨酯80。
(1)量取8L注射用水加入不锈钢桶中，不锈钢桶放置到水浴箱中进行温度控制，并开启搅拌，搅拌速度为200r/min，控制注射用水温度在20℃将1000g聚山梨酯80加入到注射用水中进行搅拌溶解，溶解过程控制温度在20℃，最终形成淡黄色溶液；
(2)将300g磷酸三丁酯加入到步骤(1)溶液中，磷酸三丁酯加入结束，补加注射用水，将体积定容至10L，温度20℃，搅拌40min，搅拌速度200r/min，试剂未澄清，1h后才逐渐澄清。
实施例1、实施例2及对比例1、对比例2所制备的病毒灭活试剂状态分别如图1、图2、图3、图4所示，可以看出，实施例1、实施例2方法制备的试剂澄清，对比例1，对比例2方法制备的试剂明显浑浊，或延长制备时间后才变澄清。
稳定性试验
将实施例1、2制得的试剂在不同温度下静置，并对放置不同时间后的试剂进行离心，离心条件为10000r/min钟离心10min，目视观察对比试剂状态。试验结果如下表1所示。
表1实施例1、2试剂的稳定性试验结果
上述测试结果显示，本发明制备方法制备的磷酸三丁酯/聚山梨酯80病毒灭活试剂在4℃和25℃条件下自然放置，7天内均能保持外观澄清、透明，无浑浊和分层等现象，状态稳定；10000r/min离心10min后，目视仍为黄色或淡黄色澄清、透明状态。
尽管通过优选实施例的方式对本发明进行了详细描述，但本发明并不限于此。在不脱离本发明的精神和实质的前提下，本领域普通技术人员可以对本发明的实施例进行各种等效的修改或替换，而这些修改或替换都应在本发明的涵盖范围内/任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内，可轻易想到变化或替换，都应涵盖在本发明的保护范围之内。
Claims (5)
1.一种磷酸三丁酯/聚山梨酯80病毒灭活试剂的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
（1）将10重量份的聚山梨酯80加入水中溶解，控制温度在50~60℃，得到澄明溶液；
（2）称取3重量份的磷酸三丁酯加入步骤（1）所得溶液中，定容至试剂中聚山梨酯80的终浓度为10g/100mL、磷酸三丁酯的终浓度为3g/100mL，控制温度在40~50℃，持续搅拌≥20min，搅拌速度为150~300r/min；
（3）完成步骤（2）后，将温度控制在≤30℃，得到试剂；
所制备的磷酸三丁酯/聚山梨酯80病毒灭活试剂外观为黄色或淡黄色澄清透明液体，无浑浊或分层现象。
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤（1）中，加入聚山梨酯80时，对溶液进行搅拌。
3.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤（1）所使用的水量为试剂总用水量的50%~80%。
4.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤（3）中，磷酸三丁酯/聚山梨酯80病毒灭活试剂的温度控制在≤25℃。
5.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤（3）中，温度控制过程中持续搅拌，搅拌速度为150~300r/min，达温后停止搅拌。
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| GR01 | Patent grant | ||
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