CN115073301B - 一种部分氘代对苯二胺-d4及其制备方法和应用 - Google Patents

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Abstract

本发明属于氘代材料合成技术领域，提供了一种部分氘代对苯二胺‑d4及其制备方法和应用。本发明的部分氘代对苯二胺‑d4，具有式I所示结构。本发明提供的部分氘代对苯二胺‑d4在应用于制备氘代药物时，相较于基于对苯二胺制备的药物分子，基于部分氘代的对苯二胺‑d4制备的药物分子在增加疗效、减少药量、延长作用时间、减少毒性反应方面具有显著优势；同时，本发明提供的部分氘代对苯二胺‑d4能够实现对氘代药物分子的氘代位置的准确控制。本发明提供的部分氘代对苯二胺‑d4的制备方法操作简单，易于控制，操作安全性高，适合工业放大生产；而且，收率高，氘代率为95～98％。
Figure DDA0003716911140000011

Description

一种部分氘代对苯二胺-d4及其制备方法和应用
技术领域
本发明涉及氘代材料合成技术领域，尤其涉及一种部分氘代对苯二胺-d4及其制备方法和应用。
背景技术
自然界中氢元素有三个同位素，分别是氕(1H，H)、氘(2H，D)、氚(3H，T)。氕也就是平常所指的氢，其丰度高达99.984％。氘的原子核中比氢多了一个中子，其相对原子质量是氢的2倍。氘不具有放射性，以氘代水(D2O)的形式稳定的存在于自然界中，丰度约为0.0156％。自1932年正式发现同位素氘以来，氘代药物的研究便逐步发展起来。氘代药物是把药物分子上特定位点的氢原子用氘原子替代所获得的药物，当涉及药物代谢途径的若干个氢原子被氘所取代时，能够延长药物在体内的作用时间、减少给药剂量、提高疗效，并且减少毒性反应。药物在人体内的代谢过程多经由代谢酶，如细胞色素P450、单胺氧化酶和醛氧化酶等催化，转化为一系列代谢产物。
作为一种最简单芳香二胺之一，对苯二胺是一种应用广泛的中间体，可用于制取多种偶氮染料、高分子聚合物等，这些制备的有机化合物被广泛应用于各种疾病的治疗。1984年，Kuniyasu(Kuniyasu A,Toshio T,Masaki F.Preparation of phenylenediaminecompound,jps59130841a[P].1984.)以雷尼镍为催化剂，在惰性有机溶液中加氢合成对苯二胺，该种方法对反应介质要求苛刻，同时反应压力的增加使得危险性大大增加；1993年，傅启明(傅启民.年产20吨对苯二胺中间厂工艺设计及实验[J].安徽化工,1993(01):28-30.)采用铁粉在酸性条件下还原对硝基苯胺制备对苯二胺，但是该种方法工艺路线长，成本高，污染严重；2002年，单玉华(单玉华,邬国英,魏科年,等.Hofmann降解法合成对苯二胺[J].江苏石油化工学院学报,2002,14(3):4.)以对苯二甲酸为起始原料，经甲指化、氨解、Hofmann降解三步反应合成对苯二胺，该种方法总收率较低仅为65％。由上述方法制备的对苯二胺均为非氘代的对苯二胺；即便制备氘代对苯二胺，也是氘代的苯环上的氢。事实上，部分氘代的对苯二胺可作为氘代医药分子的合成前驱体，实现对药物分子的氘代位置的准确控制。而氨基氘代的对苯二胺的合成还未有报道。
发明内容
有鉴于此，本发明的目的在于提供一种部分氘代对苯二胺-d4及其制备方法和应用。本发明提供的部分氘代对苯二胺-d4在应用于制备氘代药物时，相较于基于对苯二胺制备的药物分子，基于部分氘代的对苯二胺-d4制备的药物分子在增加疗效、减少药量、延长作用时间、减少毒性反应方面具有显著优势；同时，本发明提供的部分氘代对苯二胺-d4能够实现对氘代药物分子的氘代位置的准确控制。
为了实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案：
本发明提供了一种部分氘代对苯二胺-d4，具有式I所示结构：
Figure BDA0003716911120000021
本发明还提供了上述技术方案所述的部分氘代对苯二胺-d4的制备方法，包括以下步骤：
(1)将对苯二胺溶解于氘代溶剂中，得到对苯二胺溶液；
(2)在所述对苯二胺溶液中依次加入氘代试剂和催化剂，在保护气氛下，进行氘代反应，得到氘代对苯二胺；
依次重复步骤(1)和(2)三次，得到所述部分氘代对苯二胺-d4。
优选地，所述氘代溶剂为无水氘代乙醚、无水氘代四氢呋喃、无水氘代二氯甲烷、无水氘代氯仿或无水氘代丙酮。
优选地，所述对苯二胺和氘代溶剂的质量比为10：(80～100)。
优选地，所述氘代试剂为氘代甲醇或氘水。
优选地，所述氘代试剂和对苯二胺的摩尔比为(5～10)：1。
优选地，所述催化剂为甲醇钠、三乙胺或氘氧化钠。
优选地，所述催化剂和对苯二胺的摩尔比为1：(10～15)。
优选地，所述氘代反应的温度为70～100℃，保温时间为12～24h。
本发明还提供了上述技术方案所述的部分氘代对苯二胺-d4或上述技术方案所述的制备方法得到的部分氘代对苯二胺-d4在制备氘代药物中的应用。
本发明提供了一种部分氘代对苯二胺-d4，具有式I所示结构。本发明提供的部分氘代对苯二胺-d4在应用于制备氘代药物时，相较于基于对苯二胺制备的药物分子，基于部分氘代的对苯二胺-d4制备的药物分子在增加疗效、减少药量、延长作用时间、减少毒性反应方面具有显著优势；同时，本发明提供的部分氘代对苯二胺-d4能够实现对氘代药物分子的氘代位置的准确控制。
本发明还提供了上述技术方案所述的部分氘代对苯二胺-d4的制备方法，包括以下步骤：(1)将对苯二胺溶解于氘代溶剂中，得到对苯二胺溶液；(2)在所述对苯二胺溶液中依次加入氘代试剂和催化剂，在保护气氛下，进行氘代反应，得到氘代对苯二胺；依次重复步骤(1)和(2)三次，得到所述部分氘代对苯二胺-d4。本发明提供的制备方法操作简单，易于控制，操作安全性高；而且，收率高，适合工业放大生产。
附图说明
图1为实施例1所得部分氘代对苯二胺-d4的核磁氢谱图；
图2为实施例1所得部分氘代对苯二胺-d4的核磁氘谱图；
图3为实施例2所得部分氘代对苯二胺-d4的核磁氢谱图；
图4为实施例3所得部分氘代对苯二胺-d4的核磁氢谱图。
具体实施方式
本发明提供了一种部分氘代对苯二胺-d4，具有式I所示结构：
Figure BDA0003716911120000031
本发明还提供了上述技术方案所述的部分氘代对苯二胺-d4的制备方法，包括以下步骤：
(1)将对苯二胺溶解于氘代溶剂中，得到对苯二胺溶液；
(2)在所述对苯二胺溶液中依次加入氘代试剂和催化剂，在保护气氛下，进行氘代反应，得到氘代对苯二胺；
依次重复步骤(1)和(2)三次，得到所述部分氘代对苯二胺-d4。
在本发明中，如无特殊说明，本发明所用原料均优选为市售产品。
本发明将对苯二胺溶解于氘代溶剂中，得到对苯二胺溶液。
在本发明中，所述氘代溶剂优选为无水氘代乙醚、无水氘代四氢呋喃、无水氘代二氯甲烷、无水氘代氯仿或无水氘代丙酮。在本发明中，所述对苯二胺和氘代溶剂的质量比优选为10：(80～100)，进一步优选为10：(85～95)，更优选为10：90。
在本发明中，所述对苯二胺溶解于氘代溶剂的温度优选为室温。在本发明中，所述对苯二胺溶解于氘代溶剂优选包括：将对苯二胺加入到氘代溶剂中，进行搅拌。在本发明中，所述搅拌的转速优选为200～300rpm，时间优选为0.5～1h。
得到对苯二胺溶液后，本发明在所述对苯二胺溶液中依次加入氘代试剂和催化剂，在保护气氛下，进行氘代反应，得到氘代对苯二胺。
在本发明中，所述氘代试剂优选为氘代甲醇或氘水。在本发明中，所述氘代试剂和对苯二胺的摩尔比优选为(5～10)：1，进一步优选为(6～9)：1，更优选为(7～8)：1。
在本发明中，所述催化剂优选为甲醇钠、三乙胺或氘氧化钠。在本发明中，所述氘氧化钠优选以氘氧化钠水溶液的形式使用，所述氘氧化钠水溶液的质量浓度优选为20～40％，进一步优选为30％。在本发明中，所述催化剂和对苯二胺的摩尔比优选为1：(10～15)，进一步优选为1：(11～14)，更优选为1：(12～13)。
所述催化剂加入完毕后，本发明优选还包括：用氮气置换体系内空气；所述置换的次数优选为3～次。
在本发明中，所述氘代反应的温度优选为70～100℃，进一步优选为80～90℃；保温时间优选为12～24h，进一步优选为16～20h。在本发明中，所述氘代反应优选在搅拌的条件下进行，所述搅拌的转速优选为400～600rpm。
所述氘代反应后，本发明优选还包括将所得氘代反应料液自然冷却至室温后，依次进行减压蒸馏和洗涤。
本发明对所述减压蒸馏的参数不做具体限定，只要能够将氘代溶剂完全去除即可。
在本发明中，所述洗涤的试剂优选为氘水；所述洗涤的方式优选为淋洗；本发明对所述洗涤的试剂和洗涤的试剂的用量不做具体限定，只要能够洗涤至中性即可。
在本发明中，将对苯二胺溶解于氘代溶剂中，得到对苯二胺溶液的过程、在所述对苯二胺溶液中依次加入氘代试剂和催化剂，在保护气氛下，进行氘代反应，得到氘代对苯二胺的过程均有选在干燥室中进行；所述干燥室内空气的相对湿度优选为5～15％，进一步优选为10％。
本发明还提供了上述技术方案所述的部分氘代对苯二胺-d4或上述技术方案所述的制备方法得到的部分氘代对苯二胺-d4在制备氘代药物中的应用。
下面结合实施例对本发明提供的部分氘代对苯二胺-d4及其制备方法和应用进行详细的说明，但是不能把它们理解为对本发明保护范围的限定。
实施例1
(1)在室温环境中将10.8g对苯二加入到100g无水氘代乙醚中，以200rpm的速率进行搅拌，搅拌0.5h后，得到澄清对苯二胺溶液。将容积为500mL且装有澄清对苯二胺溶液的四口耐压装置半浸没于油浴锅中，将24g氘代甲醇加入到澄清对苯二胺溶液中，待氘代甲醇加入完毕后，向混合液中加入0.45g甲醇钠(0.0083mol)，待溶用氮气置换体系内空气，置换3次后，密封反应体系，以600rpm的速率进行搅拌并升温至80℃，保温24h后，停止搅拌并自然冷却至室温；减压蒸馏除去反应溶剂(无水氘代乙醚)并用氘水将产物洗涤为中性。
重复(1)三次，得到9.8g部分氘代对苯二胺-d4，产品产率为87.5％；所得部分氘代对苯二胺-d4的核磁氢谱图如图1所示，从图1可以看出：氘代率为98.0％；所得部分氘代对苯二胺-d4的核磁氘谱图如图2所示，综合图1和图2的实验数据，制备的就是如式I所示的部分氘代的对苯二胺-d4。
实施例2
(1)在室温环境中将10.8g对苯二胺加入到100g无水氘代四氢呋喃中，以200rpm的速率进行搅拌，搅拌0.5h后，得到澄清对苯二胺溶液；将容积为500mL且装有澄清对苯二胺溶液的四口耐压装置半浸没于油浴锅中，将16g氘水加入到澄清对苯二胺溶液中，待氘水加入完毕后，向混合液中加入0.8g三乙胺(0.0079mol)，待溶用氮气置换体系内空气，置换3次后，密封反应体系，以600rpm的速率进行搅拌并升温至90℃，保温24h后，停止搅拌并自然冷却至室温；减压蒸馏除去反应溶剂(无水氘代四氢呋喃)并用氘水将产物洗涤为中性。
重复(1)三次，得到8.9g部分氘代对苯二胺-d4，产品产率为79.5％，所得部分氘代对苯二胺-d4的核磁氢谱图如图3所示，从图3可以看出：氘代率为95.3％。
实施例3
在室温环境中将10.8g对苯二胺加入到100g无水氘代二氯甲烷中，以200rpm的速率进行搅拌，搅拌0.5小时后，得到澄清对苯二胺溶液。将容积为500mL且装有澄清对苯二胺溶液的四口耐压装置半浸没于油浴锅中，将14g氘水加入到澄清对苯二胺溶液中，待氘水加入完毕后，向混合液中加入1g质量分数为30％的氘氧化钠氘水溶液(氘氧化钠0.0073mol)，待溶用氮气置换体系内空气，置换3次后，密封反应体系，以600rpm的速率进行搅拌并升温至90℃，保温24小时后，停止搅拌并自然冷却至室温；减压蒸馏除去反应溶剂(无水氘代二氯甲烷)并用氘水将产物洗涤为中性。
重复(1)三次，得到10.2g部分氘代对苯二胺-d4，产品产率为91％，所得部分氘代对苯二胺-d4的核磁氢谱图如图4所示，从图4可以看出：氘代率为97.1％。
对苯二胺作为常见的Schiff反应前驱体，在药物合成中较为常见(New J.Chem.,2016,40,9565-9578；10.1002/asia.201700796等)。而目前氘代药物如：丁苯那嗪-d6治疗舞蹈病；特拉匹韦-d1治疗丙型肝炎等证明氘代药物在增加疗效、减少药量、延长作用时间、减少毒性反应方面具有显著优势。因此，部分氘代对苯二胺-d4是具有应用前景的。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims (7)

1.一种具有式I所示结构的部分氘代对苯二胺-d4的制备方法，
Figure FDA0004168951400000011
其特征在于，包括以下步骤：
(1)将对苯二胺溶解于氘代溶剂中，得到对苯二胺溶液；
(2)在所述对苯二胺溶液中依次加入氘代试剂和催化剂，在保护气氛下，进行氘代反应，得到氘代对苯二胺；
依次重复步骤(1)和(2)三次，得到所述部分氘代对苯二胺-d4；
所述催化剂为甲醇钠、三乙胺或氘氧化钠。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述氘代溶剂为无水氘代乙醚、无水氘代四氢呋喃、无水氘代二氯甲烷、无水氘代氯仿或无水氘代丙酮。
3.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，所述对苯二胺和氘代溶剂的质量比为10：(80～100)。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述氘代试剂为氘代甲醇或氘水。
5.根据权利要求1或4所述的制备方法，其特征在于，所述氘代试剂和对苯二胺的摩尔比为(5～10)：1。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述催化剂和对苯二胺的摩尔比为1：(10～15)。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述氘代反应的温度为70～100℃，保温时间为12～24h。
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