CN115066500A - 估计循环肿瘤dna负荷的方法以及相关的试剂盒和方法 - Google Patents

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Abstract

提供了估计受试者中循环肿瘤DNA(ctDNA)负荷/水平的方法，该方法包括：确定从受试者获得的血液样品中映射到一个或多个核小体缺失区(NDR)的无细胞DNA(cfDNA)的水平；以及基于所述cfDNA水平估计ctDNA负荷，其中所述NDR(i)包括其转录物在健康血液组织与肿瘤组织之间差异表达的基因的NDR，并且/或者(ii)在健康血液组织与荷瘤受试者的血液组织之间降解至不同程度。还提供了相关的试剂盒和方法，在一个实施方案中，所述一个或多个NDR包括选自下述基因的一个或多个NDR：SLC11A1、NLRP12、PRTN3、HMBS、LILRB3、ACSL1、GP9、MX2、RASGRP4、ATG18L2、SHKBP1、BCAR1、RAB25和LSR。

Description

估计循环肿瘤DNA负荷的方法以及相关的试剂盒和方法
技术领域
本公开广泛地涉及估计疾病负担诸如循环肿瘤DNA(ctDNA)负担的方法，以及相关的试剂盒和方法。
技术背景
无细胞DNA(cfDNA)存在于人的血液循环中。在健康个体中，造血谱系正常细胞的死亡是血浆cfDNA的主要贡献者。在癌症患者中，血浆可以携带源自肿瘤细胞的循环肿瘤DNA(ctDNA)片段，从而提供对肿瘤中体细胞遗传改变的非侵入性访问。癌症患者的ctDNA谱至少在两个主要方面提供了临床信息。首先，该谱可以提供关于可以指导疗法的特定可操作突变的信息。第二，通过估计血液中ctDNA的量，该谱可用于推断肿瘤生长动力学。该后一种信息提供了有希望的非侵入性方法来跟踪临床试验或疗法期间的疾病进展，提供了调整疗法的实时工具。
估计血浆样品中ctDNA水平的现有下一代基于测序的方法是基于体细胞单核苷酸变体等位基因频率(SNV VAF)、拷贝数畸变(CNA)或DNA甲基化模式。然而，这些方法都有局限性。
基于体细胞变体等位基因频率的方法仅适用于已知具有复发癌症突变的患者，可靠的估计要求ctDNA中存在多个突变。由于cfDNA靶向测序因需要超深度测序(～10,000倍)而通常仅覆盖数百个选定的癌症基因，因此大多数患者没有足够数量的可检测突变来允许进行可靠的肿瘤含量估计。因此，当被靶向基因中不存在克隆突变时，基于SNV的ctDNA负荷估计可能具有挑战性。
或者，低通全基因组测序(lp-WGS)产生允许推测ctDNA负荷的区段/臂水平CNA或表观基因组相关的断裂模式。然而，一些癌症可能没有稳健估计所需的足够水平的非整倍性和染色体不稳定性。因此，用这种方法不能准确地监测某些癌症。此外，低通全基因组测序方法仅能对低至～3％肿瘤ctDNA级分有效，并且除了标准的靶向小组测序之外还必须进行测定，浪费了宝贵的血浆。
DNA甲基化模式的测序可以提供通用的方法来定量cfDNA的细胞来源。然而，这种技术效率较低且噪音较大(由于亚硫酸氢盐转化步骤),并且同样不能直接与标准靶向小组测序相容，从而浪费了宝贵的血浆。
值得注意的是，除了标准靶向基因测序之外，DNA甲基化和lp-WGS图谱表征都需要单独的测定，这突出了对同时允许可操作的癌症突变的图谱表征和ctDNA负荷的定量估计的方法的需要。
因此，需要提供评估疾病负荷(诸如ctDNA负荷)的替代方法，以及相关的试剂盒和方法。
发明内容
一方面，提供了估计受试者中循环肿瘤DNA(ctDNA)负荷的方法，该方法包括：确定从受试者获得的血液样品中定位于一个或多个核小体缺失区(NDR)的无细胞DNA(cfDNA)的水平；以及基于所述cfDNA水平估计ctDNA负荷，其中所述NDR(i)包含转录物在健康血液组织与肿瘤组织之间差异表达的基因的NDR，并且/或者(ii)在健康血液组织与荷瘤受试者的血液组织之间降解至不同程度。
在一个实施方案中，确定获自所述受试者的血液样品中定位到一个或多个NDR的cfDNA的水平包括：对所述血液样品中的cfDNA片段进行测序以获得测序读数；以及确定与所述一个或多个NDR比对的测序读数的数量，以获得定位到一个或多个NDR的所述cfDNA水平。
在一个实施方案中，所述方法还包括在测序步骤之前，将血液样品与能够和所述一个或多个NDR结合的一种或多种探针接触，以捕获包含所述一个或多个NDR的cfDNA片段。
在一个实施方案中，所述NDR选自启动子区、第一外显子-内含子接合处及其组合。
在一个实施方案中，估计的ctDNA负荷与受试者的肿瘤负荷正相关。
在一个实施方案中，在健康血液组织与肿瘤组织之间差异表达的所述转录物包括FPKM(每百万份转录物每千碱基片段数(Fragments Per Kilobase of transcript perMillion))值在健康血液组织与肿瘤组织之间相差至少10倍的转录物。
在一个实施方案中，在健康血液组织与荷瘤受试者的血液组织之间降解至不同程度的所述NDR包括在健康血液组织和肿瘤组织中具有不同测序覆盖度的NDR。
在一个实施方案中，在健康血液组织和肿瘤组织中差异表达的所述转录物选自：在健康血液组织中比在肿瘤组织中更高表达的转录物、在肿瘤组织中比在健康血液组织中更高表达的转录物及其组合。
在一个实施方案中，在血液组织与肿瘤组织之间差异表达的所述转录物由在血液组织中比在肿瘤组织中更高表达的一种或多种转录物组成。
在一个实施方案中，所述一个或多个NDR包含至少两个NDR，任选地六个NDR，进一步任选地十个NDR。
在一个实施方案中，所述一个或多个NDR的总长度不超过30kb。
在一个实施方案中，所述一个或多个NDR包含选由以下组成的组的基因的一个或多个NDR：SLC11A1、NLRP12、PRTN3、HMBS、LILRB3、ACSL1、GP9、MX2、RASGRP4、ATG16L2及其组合。
在一个实施方案中，所述方法是确定受试者的疾病进展的方法，并且所述方法还包括：确定从受试者获得的后续血液样品中定位于一个或多个NDR的cfDNA水平；基于所述cfDNA水平估计ctDNA负荷；将从所述后续血液样品估计的ctDNA负荷与从所述血液样品估计的ctDNA负荷进行比较；以及如果从所述后续血液样品估计的ctDNA负荷高于从所述血液样品估计的ctDNA负荷，则鉴定所述受试者为具有疾病进展，以及如果从所述后续血液样品估计的ctDNA负荷不高于从所述血液样品估计的ctDNA负荷，则鉴定所述受试者为没有疾病进展。
在一个实施方案中，该方法还包括如果该受试者被鉴定为具有疾病进展，则改变该受试者接受的治疗方案。
在一个实施方案中，肿瘤包括结直肠肿瘤。
在一个实施方案中，所述一个或多个NDR包含选由以下组成的组的基因的一个或多个NDR：SHKBP1、ACSL1、BCAR1、RAB25、PRTN3、LSR及其组合。
在一个方面，提供了用于估计受试者的ctDNA负荷的试剂盒，该试剂盒包括能够与一个或多个NDR结合的一种或多种探针，其中所述NDR(i)包括其转录物在健康血液组织与肿瘤组织之间差异表达并且/或者(ii)在健康血液组织与荷瘤受试者的血液组织之间降解至不同程度的基因的NDR。
在试剂盒的一个实施方案中，所述一个或多个NDR包括选自下述的基因的一个或多个NDR：SLC11A1、NLRP12、PRTN3、HMBS、LILRB3、ACSL1、GP9、MX2、RASGRP4、ATG16L2及其组合。
在试剂盒的一个实施方案中，所述肿瘤包括结直肠肿瘤，并且所述一个或多个NDR包括选自以下组成的组的基因的一个或多个NDR：SHKBP1、ACSL1、BCAR1、RAB25、PRTN3、LSR及其组合。
在试剂盒的一个实施方案中，所述一种或多种探针包含SEQ ID NO:1至SEQ IDNO:577中的一个或多个的序列，或与其共享至少75％序列同一性的序列。
定义
如本文中所用，术语“治疗(treatment)”、“治疗(treat)”和“疗法(therapy)”及其同义词是指治疗性治疗和预防性或防治性措施，其目的是预防或减缓(减轻)医学疾患，所述医学疾患包括但不限于疾病(诸如癌症)、症状和病症。医学疾患还包括身体对疾病或病症(例如炎症)的反应。需要这种治疗的人包括已患有医学疾患的人，以及易于患上所述医学疾患的人或其中需要预防医学疾患的人。
如本文中所用，术语“受试者”包括患者和非患者。术语“患者”是指患有或可能患有医学疾患诸如癌症的个体，而“非患者”是指没有患有和可能不患有所述医学疾患的个体。“非患者”包括健康个体、非患病个体和/或无所述医学疾患的个体。术语“受试者”包括人和动物。动物包括鼠类等。“鼠类”指鼠科的任何哺乳动物，诸如小鼠、大鼠等。
如本文中所用，术语“微(micro)”应广义地解释为包括约1微米至约1000微米的尺寸。
如本文中所用，术语“纳(nano)”应广义地解释为包括小于约1000nm的尺寸。
如本文中所用，术语“颗粒”泛指离散的实体或离散的物体。本文所述的颗粒可包括有机、无机或生物颗粒。如本文所述的颗粒也可以是由多个亚颗粒的聚集体或小物体的碎片形成的大颗粒。本公开的颗粒可以是球形的、基本上球形或非球形的，诸如不规则形状的颗粒或椭圆体形状的颗粒。术语“尺寸”在用于指颗粒时，泛指颗粒的最大尺寸。例如，当颗粒基本上是球形时，术语“尺寸”可以指颗粒的直径；或者当颗粒基本上是非球形时，术语“尺寸”可以指颗粒的最大长度。
除非另有说明，否则本说明书中使用的术语“耦合的”或“连接的”旨在涵盖直接连接或通过一个或多个中间方式连接。
当提到两个元件时，本文中使用的术语“与......相关联的”是指这两个元件之间的广泛关系。该关系包括但不限于物理、化学或生物学关系。例如，当元件A与元件B相关联时，元件A和B可以直接或间接地彼此附接，或者元件A可以包含元件B，或者反之亦然。
当涉及两个元件时，本文使用的术语“相邻”是指一个元件与另一个元件非常接近，并且可以是但不限于元件彼此接触，或者还可以包括元件被设置在其间的一个或多个另外的元件分开。
术语“和/或”，例如“X和/或Y”被理解为表示“X和Y”或“X或Y”,并且应该被视为对两种含义或任一含义提供明确的支持。
此外，在本文的描述中，无论何时使用，词语“基本上”应理解为包括但不限于“完整地”或“完全地”等。另外，诸如“包含”、“含有”等术语无论何时使用，都旨在是非限制性的描述性语言，它们广泛地包括在此类术语之后陈述的元件/组件，以及没有明确陈述的其他组件。例如，当使用“包含(comprising)”时，对“一个”特征的提及也旨在是对该特征的“至少一个”的提及。诸如“由......组成(consisting)”、“由......组成(consist)”等术语可在适当的上下文中被认为是诸如“包含”、“厌氧”等术语的子集。因此，在本文公开的使用诸如“包含”、“含有”等术语的实施方案中，应该理解的是，这些实施方案为使用诸如“由......组成(consisting)”、“由......组成(consist)”等术语的相应实施方式提供了教导。另外，诸如“约”、“大致”等术语无论何时使用，通常意指合理的变化，例如所公开值的+/-5％的变化，或所公开值的4％的变化，或所公开值的3％的变化，所公开值的2％的变化或所公开值的1％的变化。
此外，在本文的描述中，某些值可以在一个范围内公开。显示一个范围的端点的值旨在说明一个优选的范围。无论何时描述了一个范围，都意味着该范围覆盖并教导了所有可能的子范围以及该范围内的单个数值。也就是说，一个范围的端点不应被解释为不可改变的限制。例如，1％至5％范围的描述旨在具体公开子范围1％至2％、1％至3％、1％至4％、2％至3％等，以及在该范围内的单个值，诸如1％、2％、3％、4％和5％。应当理解，该范围内的单个数值也包括整数、分数和小数。此外，无论何时描述了一个范围，也意味着该范围覆盖并教导了从所示数值端点开始最多2个额外的小数位或有效数字(如果合适的话)的值。例如，1％至5％的范围的描述旨在具体公开1.00％至5.00％以及1.0％至5.0％的范围以及它们的所有跨越所述范围的中间值(例如1.01％、1.02％…4.98％、4.99％、5.00％和1.1％、1.2％......4.8％、4.9％、5.0％等)。上述具体公开的意图适用于任何深度/宽度的范围。
另外，当描述一些实施方案时，本公开可能已经公开了作为特定步骤顺序的方法和/或过程。然而，除非另有要求，否则应该理解的是，该方法或过程不应该局限于所公开的步骤的特定顺序。其它步骤顺序可以是可能的。本文公开的步骤的特定顺序不应该被解释为不适当的限制。除非另有要求，否则本文公开的方法和/或过程不应限于以书写的顺序执行的步骤。步骤的顺序可以改变，并且仍然保持在本公开的范围内。
此外，应当理解，虽然本公开提供了具有本文论述的一个或多个特征/特性的实施方案，但在其它替代实施方案中也可以放弃这些特征/特性中的一个或多个，并且本公开提供了对此类放弃和这些相关替代实施方案的支持。
具体实施方式
下文公开了估计受试者的疾病负荷(诸如ctDNA负荷)的方法的示例性非限制性实施方案以及相关的试剂盒和方法。
在各种实施方案中，提供了估计、预测并且/或者确定受试者中疾病负荷、癌症负荷、肿瘤负荷、循环肿瘤DNA(ctDNA)负荷、ctDNA水平、ctDNA的量、ctDNA的比例、ctDNA的级分和ctDNA含量中的一种或多种的方法。在各种实施方案中，所述方法包括确定从受试者获得的样品中与至少一个基因组区域对齐、属于所述基因组区域、映射至所述基因组区域、与所述基因组区域相似和/或相同的DNA(任选地无细胞DNA(cfDNA))的水平、量、比例、分数和/或含量，并基于DNA的水平、量、比例、分数和/或含量估计、预测和/或确定受试者中以下的一项或多项：疾病负荷、癌症负荷、肿瘤负荷、ctDNA负荷、ctDNA的水平、ctDNA的量、ctDNA的比例、ctDNA的分数和/或ctDNA含量。在一些实施方案中，所述疾病负荷、癌症负荷、肿瘤负荷、ctDNA负荷、ctDNA的水平、ctDNA的量、ctDNA的比例、ctDNA的分数和/或ctDNA含量包括绝对疾病负荷、癌症负荷、肿瘤负荷、ctDNA负荷、ctDNA的水平、ctDNA的量、ctDNA的比例、ctDNA的分数和/或ctDNA含量。
估计、预测和/或确定可以是定量的、半定量的或定性的。在各种实施方案中，疾病负荷、癌症负荷、肿瘤负荷、ctDNA负荷、ctDNA的水平、ctDNA的量、ctDNA的比例、ctDNA的分数和/或ctDNA含量与受试者中DNA(任选地cfDNA)的水平、量、比例、分数和/或含量相关联或相关。
在各种实施方式中，所述至少一个基因组区域包含基因。在各种实施方案中，所述至少一个基因组区域包含编码区。在各种实施方案中，所述至少一个基因组区域包含非编码区(例如，远离基因的区域、调控区诸如增强子等)。在各种实施方案中，所述至少一个基因组区域包含核小体缺失区(NDR)。在各种实施方案中，所述核小体缺失区包含基因。在各种实施方案中，所述核小体缺失区包含编码区。在各种实施方案中，所述核小体缺失区包含非编码区。
在各种实施方案中，所述至少一个基因组区域包含至少一个编码区/基因和至少一个非编码区。在各种实施方案中，确定样品中映射到至少一个基因组区域(或与所述基因组区域比对、对应于所述基因组区域、属于所述基因组区域、与所述基因组区域相似和/或相同)的DNA水平(或量、比例、分数和/或含量)包括确定映射到多个基因组区域中的每一个的DNA水平，所述多个基因组区域包含比非编码区更多数量/比例的编码区域/基因。换句话说，在各种实施方案中，所述非编码区构成被映射到的多个区域的小/少数组。
NDR可以是核小体占据水平相对较低的区域。例如，转录起始位点(TSS)上游的启动子区域通常显示典型基因的低核小体占据水平。例如，调控区倾向于核小体耗竭。在各种实施方案中，所述至少一个NDR包含转录起始位点、启动子、内含子-外显子接合处和/或外显子-内含子接合处。内含子-外显子接合处可以是第一内含子-外显子接合处、第二内含子-外显子接合处、第三内含子-外显子接合处、第四内含子-外显子接合处等。外显子-内含子接合处可以是第一外显子-内含子接合处、第二外显子-内含子接合处、第三外显子-内含子接合处、第四外显子-内含子接合处等。在各种实施方案中，NDR选自启动子区、第一外显子-内含子接合处及其组合。在各种实施方案中，发现第一外显子-内含子接合处和/或启动子区域的cfDNA覆盖/降解模式具有推断基因表达并且/或者预测ctDNA负荷的能力或更好的能力。
在各种实施方案中，NDR包括在健康血液组织/细胞和患病组织/细胞中差异表达的基因的NDR。在各种实施方案中，NDR包括其转录物在健康血液组织/细胞和患病组织/细胞中差异表达的基因的NDR。因为基因通常包含多个具有不同基因组位置的备选转录物，在转录物水平(与在基因水平上相比)上确定基因表达可以更精确地对NDR，例如启动子和接合处位置的作图。转录物在健康血液组织/细胞和患病组织/细胞中差异表达的基因可以通过RNA测序或本领域已知的任何其它合适方法来鉴定。转录物在健康血液组织/细胞和患病组织/细胞中差异表达的基因也可以通过分析可在公共数据库获得的转录物表达数据来鉴定，所述公共数据库是例如基因型-组织表达(GTEx)项目、癌症基因组图谱(TCGA)计划等。在健康血液组织/细胞和患病组织/细胞中差异表达的转录物可在健康血液组织/细胞和患病组织/细胞中具有不同的FPKM值(每百万映射的片段/读数的每千碱基转录物的片段)或RPKM值(每百万映射的读数的每千碱基转录物的读数)或TPM(每百万转录物)值(例如，如通过测序确定的)。
在各种实施方案中，健康血液组织/细胞和患病组织/细胞中转录物的表达或FPKM/RPKM/TPM值的差异为至少约10％、至少约20％、至少约30％、至少约40％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约80％、至少约90％或至少约100％。在各种实施方案中，健康血液组织/细胞和患病组织/细胞中转录物FPKM/RPKM/TPM值的表达差异为至少约0.1倍、至少约0.2倍、至少约0.3倍、至少约0.4倍、至少约0.5倍、至少约0.6倍、至少约0.7倍、至少约0.8倍、至少约0.9倍、至少约1倍、至少约2倍、至少约3倍、至少约4倍、至少约5倍、至少约6倍、至少约7倍、至少约8倍、至少约9倍、至少约10倍、至少约11倍、至少约12倍、至少约13倍、至少约14倍或至少约15倍。在各种实施方案中，健康血液组织/细胞和患病组织/细胞中转录物FPKM/RPKM/TPM值的表达差异为至少约0.1倍、至少约0.2倍、至少约0.3倍、至少约0.4倍、至少约0.5倍、至少约0.6倍、至少约0.7倍、至少约0.8倍、至少约0.9倍、至少约1倍、至少约2倍、至少约3倍、至少约4倍、至少约5倍、至少约6倍、至少约7倍、至少约8倍、至少约9倍、至少约10倍、至少约11倍、至少约12倍、至少约13倍、至少约14倍或至少约15倍。在各种实施方案中，FPKM/RPKM/TPM值包括从多个健康血液组织/细胞样品和/或多个患病组织/细胞样品中获得的中位FPKM/RPKM/TPM值。
在各种实施方案中，NDR在健康血液组织/细胞和患病受试者的血液组织/细胞中被降解至不同程度。在各种实施方案中，NDR在健康血液组织/细胞和患病受试者的血液组织/细胞中具有不同的降解模式/信号。例如，当对健康血液组织/细胞样品和患病受试者的血液组织/细胞样品中的cfDNA进行测序时，与患病受试者的血液组织/细胞样品相比，更多或更少数量/量(即基本上不同或不相同的数量/量)的片段/读数可以映射到健康血液组织/细胞样品中的NDR。例如，当对健康血液组织/细胞样品和患病受试者的血液组织/细胞样品中的cfDNA进行测序时，与患病受试者的血液组织/细胞样品相比，健康血液组织/细胞样品中NDR的读取深度或覆盖度可能更高或更低。因此，在各种实施方案中，NDR在健康血液组织/细胞和患病受试者的血液组织/细胞中具有不同(或不相似或不相同)的读取深度或覆盖度。
NDR的读取深度或覆盖度可以包括NDR的相对读取深度或相对覆盖度。NDR的相对读取深度或相对覆盖度可以例如通过将NDR上的原始读取深度/覆盖度(或者可选地，多个样品/运行的NDR上的平均原始读取深度/覆盖度)归一化/除以归一化因子来获得。在一个实例中，归一化因子包括位于NDR两侧、例如位于上游和/或下游区域侧翼的区域的读取深度或覆盖度(或任选地多个样品/运行的平均读取深度/覆盖度)。在一个实例中，归一化因子是NDR的上游和下游侧翼的平均覆盖度。因此，在一个实例中，NDR的相对读取深度或相对覆盖度是跨越NDR的平均原始读取深度/覆盖度除以上游和下游侧翼的平均原始读取深度/覆盖度。
在一些实施方案中，所述侧翼区紧邻NDR的上游或下游，或者与NDR邻接。在一些实施方案中，所述侧翼区与NDR相隔一个或多个核苷酸/碱基。在各种实施方案中，所述侧翼区距离NDR或NDR的一个末端不超过约5000个碱基对(bp)、不超过约4500bp、不超过约4000bp、不超过约3500bp、不超过约3000bp、不超过约2500bp或不超过约2000个bp。在各种实施方案中，所述侧翼区距离NDR或NDR的一个末端至少约50bp、至少约100bp、至少约150bp、至少约200bp、至少约250bp、至少约300bp、至少约350bp、至少约400bp、至少约450bp、至少约500bp、至少约550bp、至少约600bp、至少约650bp、至少约700bp、至少约750bp、至少约800bp、至少约850bp、至少约900bp、至少约950bp或至少约1000bp。
在各种实施方案中，侧翼区域的大小/长度为至少约50bp、至少约100bp、至少约150bp、至少约200bp、至少约250bp、至少约300bp、至少约350bp、至少约400bp、至少约450bp、至少约500bp、至少约550bp、至少约600bp、至少约650bp、至少约700bp、至少约750bp、至少约800bp、至少约850bp、至少约900bp、至少约950bp或至少约1000bp。
在一个实例中，所述NDR相对于转录起始位点(TSS)位于约-300bp至约300bp、约-200bp至约100bp或约-150bp至约50bp，并且归一化因子是相对于TSS位于约-2000bp至约-1000bp的上游侧翼和相对于TSS位于约1000bp至约2000bp的下游侧翼的平均覆盖度。
在各种实施方案中，通过比较健康血液组织/细胞和患病受试者血液组织/细胞中NDR的相对深度/覆盖度，可以鉴定在健康血液组织/细胞和患病受试者血液组织/细胞中降解至不同程度的NDR。例如，如果NDR在健康血液组织/细胞和患病受试者的血液组织/细胞中的相对深度/覆盖度不同，则所述NDR被认为是在健康血液组织/细胞和患病受试者的血液组织/细胞中降解至不同程度的NDR。在各种实施方案中，测定健康血液组织/细胞和/或患病个体的血液组织/细胞中的NDR的相对深度/覆盖度包括确定在跨越相对于NDR(例如NDR的末端)的约-4000至+4000bp、约-3000至+3000bp、约-2000至+2000bp、约-1000至+1000bp或约-500至+500bp的约8k-bp窗口、约6k-bp窗口、约4k-bp窗口、约2k-bp窗口或约1k-bp窗口中的每个位置的覆盖度；并任选地将覆盖度以上游区域(例如相对于NDR(例如NDR的一个或多个末端)的-8000至-4000bp、-4000至-2000bp、-3000至-1000bp、-2000至-1000bp或-1000至-500bp)和/或下游区域(例如相对于NDR(例如NDR的一个或多个末端)的+4000bp至+8000bp、+2000至+4000bp、+1000至+3000bp、+1000至+2000bp或+500至+1000bp)的平均覆盖度作归一化，以获得NDR的相对深度/覆盖度。在一些实例中，确定位于NDR(例如启动子)下游的区域中每个位置的覆盖度。在一些实施方案中，确定相对于NDR(例如第一外显子的末端)位于约-350bp至约-50bp或约-300bP至约-100bp的区域中每个位置的覆盖度。
在各种实施方案中，通过计算覆盖度评分(或相对覆盖度评分)来测量健康血液组织/细胞和患病受试者的血液组织/细胞中的读取深度或覆盖度(或相对读取深度或覆盖度)的差异。在各种实施方案中，覆盖度评分(或相对覆盖度评分)通过以下公式计算：
Figure BDA0003695211930000121
其中平均值(患病)和平均值(健康)分别是患病血液组织/细胞(例如患病受试者的血浆样品)和健康血液组织/细胞(例如健康血浆样品)的NDR的平均覆盖度(或相对覆盖度)的平均值，s.d.(患病)是患病血液组织/细胞的NDR的平均覆盖度(或相对覆盖度)的标准偏差。
在各种实施方案中，覆盖度值与表达水平负相关。因此，在一些实例中，血液基因/转录物(例如，基因/转录物在正常血液中比在肿瘤中显示更高的FPKM值)在患病样品中比在健康样品中具有更高的覆盖度。因此，血液基因/转录物具有相对覆盖度评分的正值，即平均值(患病)＞平均值(健康)。在一些实例中，肿瘤基因/转录物(例如，肿瘤中的基因/转录物的FPKM值显示出比正常血液中更高)在疾病样品中的覆盖度比在健康样品中的覆盖度低。因此，肿瘤基因具有负值的相对覆盖度评分，即平均值(患病)<平均值(健康)。
在各种实施方案中，NDR具有小于约0和/或大于约0的覆盖度评分或相对覆盖度评分。在各种实施方案中，NDR的覆盖度评分或相对覆盖度评分小于约-0.1、小于约-0.2、小于约-0.3、小于约-0.4、小于约-0.5、小于约-0.6、小于约-0.7、小于约-0.8、小于约-0.9或小于约-1.0。在各种实施方案中，NDR的覆盖度评分或相对覆盖度评分超过约0.1、超过约0.2、超过约0.3、超过约0.4、超过约0.5、超过约0.6、超过约0.7、超过约0.8、超过约0.9或超过约1.0。
如本文中所用，“血液”、“血液组织”或“血液样品”是指全血或其级分，诸如血浆级分或血清级分。如本文中所用，“健康血液”、“健康血液组织”或“健康血液样品”是指健康受试者或未患该疾病的受试者的全血或其级分。相反，如本文中所用，“患病血液”、“患病血液组织”或“患病血液样品”是指患病受试者或患有该疾病的受试者的全血或其级分。在各种实施方案中，“患病血液”、“患病血液组织”或“患病血液样品”并不表示疾病必然存在于血液本身中。例如，“患病血液”、“患病血液组织”或“患病血液样品”可以指患有结直肠癌且无血液疾病的受试者的血液、组织或样品，而“健康血液”、“健康血液组织”或“健康血液样品”可以指未患有结直肠癌的受试者的血液、组织或样品。
在各种实施方案中，从受试者获得的样品包括液体样品。在各种实施方案中，所述样品包括生物流体样品。在各种实施方案中，所述液体/生物流体样品包括血液、血清、血浆、痰、灌洗液、脑脊液、间质液、尿、粪便、奶、精液、汗、眼泪、唾液等中的一种或多种。在各种实施方案中，所述样品包括血液样品(例如全血样品或其加工级分)。在各种实施方案中，所述样品包括血浆样品。在各种实施方案中，所述样品包含cfDNA。在各种实施方案中，所述样品包含cfDNA，例如从获自受试者的血液样品中提取/分离/纯化的cfDNA。
在各种实施方案中，所述疾病包括增殖性疾病，所述患病组织/细胞包括增殖性组织/细胞。在各种实施方案中，所述疾病包括恶性疾病，所述患病组织/细胞包括恶性组织/细胞。在各种实施方案中，所述恶性疾病包括癌症，并且所述患病组织/细胞包括癌组织/细胞。在各种实施方案中，所述癌症包括实体瘤癌症。
因此，在各种实施方案中，提供了估计受试者的ctDNA负荷的方法，所述方法包括：确定从受试者获得的血液样品中映射到一个或多个核小体缺失区(NDR)的cfDNA的水平；以及基于所述cfDNA水平估计ctDNA负荷，其中所述NDR(i)包括其转录物在健康血液组织与肿瘤组织之间差异表达的基因的NDR，并且/或者(ii)在健康血液组织与荷瘤受试者的血液组织之间降解至不同程度。有利的是，映射到选定的一个或多个NDR的cfDNA的水平被鉴定为肿瘤负荷或ctDNA负荷的良好估计值或指标(proxy)。
在各种实施方案中，所述估计的ctDNA负荷与受试者的肿瘤负荷相关联/相关，任选地正相关联/相关。在各种实施方案中，受试者中估计的ctDNA负荷越高，受试者中的肿瘤负荷就越高。在各种实施方案中，受试者中估计的ctDNA负荷越高，受试者中癌症/肿瘤细胞的估计量就越高。在各种实施方案中，受试者中估计的ctDNA负荷越高，则受试者中肿瘤的估计质量/尺寸/体积越高。在各种实施方案中，关联/相关(任选地正关联/相关)可以是线性的(即变化率恒定)或非线性的(即变化率不恒定)。
在各种实施方案中，估计的ctDNA负荷与映射到一个或多个NDR的cfDNA的水平相关联/相关。所述相关联/相关可以是正的和/或负的，线性的和/或非线性的以及单调的和/或非单调的。例如，估计的ctDNA负荷可以与映射到第一NDR的cfDNA水平正相关联/相关，而与映射到第二NDR的cfDNA负荷的水平负相关联/相关。例如，估计的ctDNA负荷可以与映射到第一NDR的cfDNA的水平线性相关联/相关(例如，正或负)，并且与映射到第二NDR的cfDNA负荷的水平非线性相关联/相关。例如，所述估计的ctDNA负荷可以与映射到第一NDR的cfDNA的水平单调关联/相关，而与映射到第二NDR的cfDNA的水平非单调关联/相关。
在一个实例中，训练模型中对于上述一个或多个NDR的系数的符号对应于相对于健康血液组织而言肿瘤组织中相关转录物的差异表达的符号。在各种实施方案中，与癌症特异性基因/转录物或肿瘤基因/转录物(例如，在肿瘤中比在正常血液中显示更高FPKM值的基因/转录物)相关的NDR与所述估计的ctDNA负荷具有负系数/相关。在各种实施方案中，与血液基因/转录物(例如，在正常血液中显示比在肿瘤中更高的FPKM值的基因/转录物)相关的NDR与估计的ctDNA负荷具有正系数/相关。在各种实施方案中，所述估计的ctDNA负荷与映射到其转录物在肿瘤组织中的表达高于在健康血液组织中的表达的基因的一个或多个NDR的cfDNA的水平负关联/相关，并且/或者所述估计的ctDNA负荷与映射到其转录物在健康血液组织的表达高于在肿瘤组织中的表达的基因的一个或多个NDR的cfDNA的水平正关联/相关。在一些实施方案中，所述估计的ctDNA负荷与映射到一个或多个NDR的cfDNA的水平线性相关。
在各种实施方案中，测定步骤包括对从受试者获得的血液样品中存在的DNA或cfDNA进行测序。测序技术的实例包括下一代测序、基于扩增子的测序、配对末端测序、Sanger测序等。在一些实施方案中，对血液样品中存在的DNA或cfDNA进行测序包括对血液样品中存在的DNA或cfDNA进行深度测序。在一个实施方案中，对血液样品中存在的DNA或cfDNA进行测序包括对血液样品中存在的DNA或cfDNA进行下一代测序。在一些实施方案中，进行深度测序，使得所述一个或多个NDR处/至少一个NDR处的深度/覆盖度为至少约10倍、至少约25倍、至少约50倍、至少约100倍、至少约200倍、至少约300倍、至少约400倍、至少约500倍、至少约600倍、至少约700倍、至少约800倍、至少约900倍或至少约1000倍、至少约2000倍、至少约3000倍、至少约4000倍、至少约5000倍或至少约6000倍。在各种实施方案中，测序不包括超深测序。在各种实施方案中，所述一个或多个NDR处/至少一个NDR处的深度/覆盖度是或保持小于约10,000倍、小于约9000x倍、小于约8000倍、小于约7000x倍、小于约6000x倍、小于约5000倍、小于约4000x倍、小于约3000倍、小于约2000或小于约1000倍。在各种实施方案中，所述一个或多个NDR处/至少一个NDR处的深度/覆盖度是或保持不超过约10,000倍、不超过约9000倍、不超过约8000倍、不超过约7000倍、不超过约6000倍、不超过约5000倍、不超过约4000倍、不超过约3000倍、不超过约2000倍或不超过约1000倍。
在各种实施方案中，确定从受试者获得的血液样品中映射到一个或多个NDR的cfDNA的水平包括对血液样品中的cfDNA/cfDNA片段进行测序以获得测序读数；以及确定与所述一个或多个NDR比对的测序读数的数量，以获得映射到一个或多个NDR的cfDNA的所述水平。在各种实施方案中，确定从受试者获得的血液样品中映射到一个或多个NDR的cfDNA的水平包括对血液样品中存在的任何cfDNA/cfDNA片段进行测序，并确定一个或多个NDR的深度/读取深度/覆盖度/测序覆盖度。深度/读取深度/覆盖度可以是相对深度/读取深度/覆盖度/序列覆盖度。例如，可将深度/读取深度/覆盖度/测序覆盖度作归一化/除以归一化因子(例如，本文所述的归一化因子)，以获得相对深度/读取深度/覆盖度/测序覆盖度。在一个实例中，通过将一个或多个NDR上的深度/读取深度/覆盖度/测序覆盖度(或平均深度/读取深度/覆盖度/测序覆盖度)除以上游侧翼和/或下游侧翼的深度/读取深度/覆盖度/测序覆盖度(或平均深度/读取深度/覆盖度/测序覆盖度)/将所述一个或多个NDR上的深度/读取深度/覆盖度/测序覆盖度(或平均深度/读取深度/覆盖度/测序覆盖度)以所述上游侧翼和/或下游侧翼的深度/读取深度/覆盖度/测序覆盖度(或平均深度/读取深度/覆盖度/测序覆盖度)作归一化，来获得相对深度/读取深度/覆盖度/测序覆盖度。因此，在一些实施方案中，所述方法还包括确定与所述一个或多个NDR侧翼的一个或多个区域比对的测序读数的数量。在一些实施方案中，所述方法还包括确定所述一个或多个NDR侧翼的一个或多个区域处的深度/阅读深度/覆盖度/测序覆盖度。
测序可以是靶向的或非靶向的。当测序包括靶向测序时，一种或多种探针可用于捕获并分离特定的基因组区域以用于测序。因此，在一些实施方案中，所述方法还包括在测序步骤之前，将血液样品与能够和所述一个或多个NDR结合的一种或多种探针接触，以捕获包含所述一个或多个NDR的cfDNA/cfDNA片段。
在各种实施方案中，确定从受试者获得的血液样品中映射到一个或多个NDR的cfDNA的水平包括进行定量聚合酶链式反应(qPCR)或实时聚合酶链式反应(实时PCR)以确定映射到一个或多个NDR的cfDNA的量/比例。在各种实施方案中，实施步骤包括将样品与能够合所述一个或多个NDR杂交/结合(例如在严格条件下)的引物或对所述一个或多个NDR特异的引物接触。
在各种实施方案中，所述方法还包括扩增血液样品中的cfDNA。扩增步骤可以在确定cfDNA水平的步骤之前进行。扩增步骤也可以在对血液样品中的cfDNA/cfDNA片段进行测序的步骤之前并且/或者在将血液样品与所述一种或多种探针接触的步骤之前进行。可以使用本领域已知的扩增反应。扩增反应可包括但不限于聚合酶链式反应(PCR)、连接酶链式反应(LCR)、环介导等温扩增(LAMP)、基于核酸序列的扩增(NASBA)、自持续序列复制(3SR)、滚环扩增(RCA)，或者可籍以从多核苷酸模板序列或核酸模板序列产生一个或多个拷贝的特定多核苷酸序列或核酸序列的任何其它方法。
在各种实施方方案中，所述方法还包括处理cfDNA和/或其相关数据。在各种实施方案中，cfDNA在一端或两端被修剪成仅保留cfDNA的中心区域和/或与所述中心区域相关的数据。有利地，从一端或两端修剪cfDNA和/或其相关数据以仅保留cfDNA的中心区域和/或与所述中心区域相关的数据可放大降解信号并且/或者增加覆盖信号。在各种实施方案中，经修剪的cf DNA/中心区域的长度不超过约70bp、不超过约60bp或不超过约50bp。在各种实施方案中，经修剪的cfDNA/中心区域的长度为约70bp、约60bp或约50bp。在一个实施方案中，中心区域约为61bp。所述方法也可用于未经修饰的cfDNA(例如，约151bp的cfDNA)，尽管产生的信号可能较弱。
在各种实施方案中，在计算机上，例如通过使用软件BamUtil修剪cfDNA和/或其相关数据。在各种实施方案中，在测序后修剪cfDNA和/或其相关数据。
在各种实施方案中，在健康血液组织与荷瘤受试者的血液组织之间降解至不同程度的所述NDR包括在健康血液组织和肿瘤组织中具有不同深度/读取深度/覆盖度/测序覆盖度的NDR。
在各种实施方案中，在健康血液组织与肿瘤组织之间差异表达的所述转录物包括FPKM值在健康血液组织与肿瘤组织之间相差至少约2倍、至少约3倍、至少约4倍、至少约5倍、至少约6倍、至少约7倍、至少约8倍、至少约9倍或至少约10倍的转录物(例如，通过测序测定的)。
在各种实施方案中，在健康血液组织与肿瘤组织之间差异表达的所述转录物包括健康血液组织中FPKM值小于约30、小于约20、小于约10、小于约5、小于约3、小于约1、小于约0.5、小于约0.1、小于约0.05或小于约0.01的转录物。在一个实施方案中，健康血液组织中转录物的FPKM值小于约1。在各种实施方案中，健康血液组织中转录物的FPKM值大于约0.01、大于约0.05、大于约0.1、大于约0.5、大于约1、大于约3、大于约5、大于约10、大于约20或大于约30。在一个实施方案中，健康血液组织中转录物的FPKM值大于约10。在各种实施方案中，健康血液组织中转录物的FPKM值在约0.01与约0.1之间，在约0.1与约1之间，在约1与约5之间或在约5与约30之间。
在各种实施方案中，在健康血液组织与肿瘤组织之间差异表达的所述转录物包括肿瘤组织中FPKM值小于约30、小于约20、小于约10、小于约5、小于约3、小于约1、小于约0.5、小于约0.1、小于约0.05或小于约0.01的转录物。在一个实施方案中，肿瘤组织中转录物的FPKM值小于约1。在各种实施方案中，肿瘤组织中转录物的FPKM值大于约0.01、大于约0.05、大于约0.1、大于约0.5、大于约1、大于约3、大于约5、大于约10、大于约20或大于约30。在一个实施方案中，肿瘤组织中转录物的FPKM值大于约10。在各种实施方案中，肿瘤组织中转录物的FPKM值在约0.01与约0.1之间，在约0.1与约1之间，在约1与约5之间或在约5与约30之间。
一些转录物在健康血液组织中的表达可高于在肿瘤组织中的表达。在各种实施方案中，血液转录物包括在健康血液组织中的表达高于在肿瘤组织中的表达的转录物。一些转录物在肿瘤组织中的表达可高于在血液组织中的表达。在各种实施方案中，肿瘤转录物包括在肿瘤组织中的表达高于在血液组织中的表达的转录物。所述一个或多个NDR可包括至少约10％、至少约20％、或至少约30％、至少约40％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约80％、至少约90％或约100％NDR，其转录物在健康血液组织中的表达高于在肿瘤组织中的表达。所述一个或多个NDR可包括至少约10％、至少约20％、或至少约30％、至少约40％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约80％、至少约90％或至少约100％的NDR，其转录物在肿瘤组织中的表达高于在血液组织中的表达。所述一个或多个NDR可包括至少约一个、至少约两个或至少约三个其转录物在健康血液组织中的表达高于在肿瘤组织中的表达的NDR和/或至少约一个、至少约两个或至少约三个在肿瘤组织中的表达高于在血液组织中的表达的NDR。
在各种实施方案中，在健康血液组织和肿瘤组织中差异表达的所述转录物选自：在健康血液组织中的表达高于在肿瘤组织的表达的转录物、在肿瘤组织中的表达高于在健康血液组织中的表达的转录物及其组合。在一个实施方案中，在血液组织与肿瘤组织之间差异表达的所述转录物由一种或多种在肿瘤组织中的表达高于在血液组织中的表达的转录物组成。在一个实施方案中，在血液组织与肿瘤组织之间差异表达的所述转录物由一种或多种在血液组织中的表达高于在肿瘤组织中的表达的转录物组成。在一个实施方案中，所述转录物不包括在肿瘤组织中的表达高于在血液组织中的表达的转录物。不受理论的束缚，据信癌症血浆中肿瘤来源的DNA组分削弱了血液特异性DNA降解模式，因此血液特异性信号的衰减(单独的，即在不确定任何肿瘤相关基因的信号的情况下)可用于稳健地估计ctDNA含量，而与癌症类型无关。
因此，在各种实施方案中，所述方法适用于估计特定癌症类型、特定癌症组或所有一般癌症(即泛癌)的疾病负荷。在各种实施方案中，所述方法包括估计与一种或多种以下癌症相关联的ctDNA负荷或肿瘤负荷的方法：膀胱癌、膀胱尿路上皮癌、乳腺癌、乳腺浸润性癌、宫颈癌、宫颈鳞状细胞癌、宫颈腺癌、结直肠癌、食道癌、食道癌、脑癌、多形性胶质母细胞瘤、头颈癌、头颈鳞状细胞癌、肾癌、肾细胞癌、肾透明细胞癌、肾乳头状细胞癌、脑低级胶质瘤、肝癌、肝肝细胞癌、肺癌、肺腺癌、肺鳞状细胞癌、卵巢癌、卵巢浆液性囊腺癌、胰腺癌、胰腺腺癌、靠前的腺癌、靠前的腺腺癌、皮肤癌、皮肤黑色素瘤、胃癌(gastric cancer)、胃癌(stomach cancer)、胃腺癌、甲状腺癌(thyroid cancer)、甲状腺癌瘤(thyroidcarcinoma)、子宫内膜癌、子宫癌、子宫体子宫内膜癌、生殖系统癌、胃肠癌、呼吸系统癌或其亚型。因此，在各种实施方案中，受试者患有这些癌症中的一种或多种。在各种实施方案中，荷瘤受试者具有这些肿瘤中的一种或多种。在各种实施方案中，受试者或荷瘤受试者未患有或未遭受血癌/血液癌症/血液恶性肿瘤。
在一个实施方案中，所述方法包括估计与结直肠癌相关联的肿瘤负荷的方法。在一个实施方案中，受试者患有或遭受结直肠癌。在一个实施方案中，荷瘤受试者具有结直肠肿瘤。在一个实施方案中，所述方法包括估计与乳腺癌相关联的ctDNA负荷或肿瘤负荷的方法。在一个实施方案中，受试者患有或遭受乳腺癌。在一个实施方案中，荷瘤受试者具有乳腺肿瘤。
在一个实施方案中，其中所述方法包括估计与特定癌症类型或特定癌症组相关联的ctDNA负荷或肿瘤负荷的方法，所述NDR包括基因的至少一个NDR，所述基因的转录物显示出属于特定癌症类型或特定癌症组的肿瘤中的FPKM值高于健康/正常血液中的FPKM值。在一些实例中，转录物的FPKM肿瘤>约5或>约10，FPKM血液<约1。在一个实施方案中，其中所述方法包括估计与任何一般癌症(例如泛癌)相关联的ctDNA负荷或肿瘤负荷的方法，所述NDR包括基因的至少一个NDR，所述基因的转录物在正常血液中的FPKM值显示出比肿瘤中更高。在一些实例中，转录物的FPKM血液>约5或>约10，FPKM肿瘤<约1。在各种实施方案中，其中所述方法包括估计与任何一般癌症(例如泛癌)相关联的ctDNA负荷或肿瘤负荷的方法，所述NDR由一种或多种基因的一个或多个NDR组成，所述基因的一种或多种转录物在正常血液中显示比在肿瘤中更高的FPKM值。
在各种实施方案中，所述一个或多个NDR包含至少约2个、至少约3个、至少约4个、至少约5个、至少约6个、至少约7个、至少约8个、至少约9个、至少约10个、至少约11个、至少约12个、至少约13个、至少约14个、至少约15个、至少约16个、至少约17个、至少约18个、至少约19个或至少约20个NDR。在各种实施方案中，所述一个或多个NDR包括至少约2种、至少约3种、至少约4种、至少约5种、至少约6种、至少约7种、至少约8种、至少约9种、至少约10种基因、至少约11种、至少约12种、至少约13种、至少约14种、至少约15种、至少约16种、至少约17种、至少约18种、至少约19种或至少约20种基因或不同基因的NDR。
在一些实施方案中，所述一个或多个NDR包括至少约2个NDR，任选地约6个NDR，进一步任选地约10个NDR。在一些实施方案中，所述一个或多个NDR包括至少约2个基因(或不同基因)、任选地约6个基因(或不同基因)、进一步任选地约10个基因(或不同基因)的NDR。在一些实施方案中，所述一个或多个NDR包括至少约4个NDR或至少约四种基因或不同基因的NDR。在一些实施方案中，所述一个或多个NDR包括不超过约9个NDR或不超过约9种基因或不同基因的NDR。在一些实施方案中，所述一个或多个NDR包括约4至约9个NDR或约4至约9种基因或不同基因的NDR。在一些实施方案中，所述一个或多个NDR包括约6个NDR或约6种基因或不同基因的NDR。在一些实施方案中，所述一个或多个NDR包括不超过约13个NDR或不超过约13个基因或不同基因的NDR。在一些实施方案中，所述一个或多个NDR包括约9个、约10个、约11个、约12个或约13个NDR或约9个、约10个、约11个、约12个或约13个基因或不同基因的NDR。NDR、基因或特征的合适数量可以进一步变化，并且在本领域技术人员的知识范围内。NDR、基因或特征的数量或数量的合理范围可以例如通过用最高预测基因或特征(例如，在多次迭代中被机器学习模型最频繁选择为预测性的基因或特征)的数量检查误差演化来确定。
在各种实施方案中，所述NDR/基因包括在表1、表2、表S3、表S10、表S14、表S15、表S16、表S17、表S18、表S19、表S20和表S21中的一个或多个中列出的一个或多个NDR/基因。
在各种实施方案中，所述NDR/基因包括一个或多个，或至少约一个，至少约两个，至少约四个，至少约五个，至少约六个，至少约七个，至少约八个，至少约九个，或至少约十个下列基因/相关NDR(例如转录起始位点、启动子、内含子-外显子接合处和/或外显子-内含子接合处)：ABHD5、ABTB1、ACAP1、ACO1、ACRBP、ACSL1、ADAM8、ADIRF、AGR2、AGR3、AHSP、AK2、AKNA、ALAS2、ALDH18A1、ALOX5、ANKS4B、ANPEP、AOAH、APOBEC3A、ARAP1、ARHGAP25、ARHGAP26、ARHGAP30、ARHGAP9、ARHGEF16、ARHGEF35、ARID5A、ARRB2、ARSE、ATG16L2、ATP2A2、ATP2C2、ATP5G1、ATP5G3、ATP6V1B2、AXIN2、AZGP1、AZU1、B3GNT3、BATF2、BCAR1、BCL2L15、BCL2L2、BCL6、BDH1、BDH2、BEST1、BGN、BIN2、BIRC5、BMP4、BMX、BOK、BPI、BSPRY、BTK、BTNL8、C10orf54、C11orf21、C16orf54、C19orf33、C19orf35、C1orf162、C1orf210、C1orf228、C1QTNF5、C3、C5AR2、C6orf203、C6orf25、C8orf59、CA1、CA4、CALD1、CAMP、CAPN5、CARS2、CCDC88B、CCL20、CCM2、CCND3、CCR7、CD177、CD244、CD276、CD300E、CD300LB、CD300LF、CD37、CD44、CD53、CD55、CDC42SE1、CDCP1、CDH1、CDH17、CDHR5、CDK4、CDK5RAP2、CDX1、CEACAM1、CEACAM3、CEACAM4、CEACAM5、CELF2、CENPF、CFD、CFP、CFTR、CHCHD6、CHID1、CKB、CKMT1B、CLC、CLDN7、CLEC12A、CLEC4D、CLEC4E、CMTM2、CNN2、CORO1A、CORO7、COTL1、COX6C、CR1、CRB3、CSF3R、CTGF、CTNND1、CXCR1、CXCR2、CYBA、CYTH4、DDC、DDR1、DDX10、DEF8、DEFA1、DEFA1B、DEFA3、DEFA4、DENND1C、DENND3、DHRS13、DHX34、DMTN、DNAH17、DOCK2、DOK3、DPEP2、DYSF、ECE1、ECT2、EEF1E1、EFNA3、EGLN2、EI24、ELANE、ELF3、EMP1、ENTPD2、ENTPD6、EPB42、EPCAM、EPHA2、EPS8L3、ERBB2、ERBB3、EVI2B、F3、FAM101A、FAM109A、FAM212B、FAM213B、FAM49B、FAM60A、FAM65B、FAM83E、FAM84A、FBL、FBXL5、FCAR、FCGR2A、FCGR3B、FCN1、FERMT1、FERMT3、FES、FFAR2、FGD3、FGFR4、FGFRL1、FGR、FKBP8、FLOT2、FMNL1、FN1、FOLR3、FOXA2、FPR1、FPR2、FUT2、FUT6、FUT7、GATA1、GBP3、GCA、GGT6、GJB2、GLRX3、GLT1D1、GMFG、GMNN、GNG2、GNLY、GOLT1A、GP9、GPC4、GPR35、GPRC5A、GPSM3、GPX2、GRAMD1A、GRAP2、GRTP1、GZMH、H2AFY2、HBA1、HBA2、HBB、HBD、HBG1、HBG2、HBM、HBQ1、HCK、HCLS1、HID1、HK3、HKDC1、HMBS、HMGB3、HMGCS2、HN1L、HNF4A、HTRA1、ICAM3、IFI30、IFITM1、IFITM2、IFT172、IKZF1、IL16、IL18RAP、IL1R2、IL1RN、IL2RG、IL32、ILVBL、IMPDH1、INPP5D、IPO5、ITGA2B、ITGAL、ITGAM、ITGAX、ITGB2、ITGB4、JAK3、JUND、JUP、KCNAB2、KCNE1、KIAA1191、KIFC1、KLF1、LAD1、LAMB2、LAMC2、LAPTM5、LCP2、LDHA、LGALS3BP、LGALS4、LGMN、LILRA1、LILRA5、LILRB2、LILRB3、LIMD2、LIPH、LMNB1、LMO7、LPAR2、LRCH4、LRRC25、LSP1、LSR、LST1、LTB、LYL1、MACROD1、MAGED1、MAN2A2、MAP1LC3A、MEFV、MEP1A、MFAP4、MIS18A、MISP、MKNK1、MLKL、MMAB、MME、MMP11、MMP25、MMP7、MMP8、MORN2、MPO、MPP1、MPZL2、MRPL17、MSL3、MSRB1、MTIF2、MUC13、MX2、MXD3、MYL4、MYO1A、MYO1F、MYO1G、MZT2A、NABP1、NADK、NAIP、NAMPT、NARF、NBEAL2、NCF1、NCF2、NCF4、NDEL1、NDUFAF4、NDUFB5、NEK2、NFAM1、NFE2、NKG7、NLRC4、NLRC5、NLRP12、NNMT、NOX1、NQO1、NTMT1、NTPCR、NUPR1、OAZ1、ORM1、OSCAR、P2RX1、PADI2、PADI4、PALLD、PARVG、PDHA1、PDHX、PGD、PGLYRP1、PHC2、PHF21A、PHGR1、PHOSPHO1、PIK3R5、PIN4、PLB1、PLBD1、PLCB2、PLCD3、PLCG2、PLEKHA1、PLS3、POF1B、POLR2H、POSTN、PPBP、PPIL1、PPM1M、PPP1R16A、PPP1R1B、PRAM1、PRAP1、PREX1、PRKCB、PROCR、PROK2、PRR15、PRR15L、PRRC1、PRSS22、PRSS8、PRTN3、PSTPIP1、PTK2B、PTPN6、PYCR1、PYGL、R3HDM4、RAB24、RAB25、RAC2、RARRES2、RASAL3、RASGRP2、RASGRP4、RASSF2、REG4、RELT、REM2、RETN、RFC3、RGL4、RGS19、RHOD、RHPN2、RIN3、RNASE4、RND3、RNF166、RNF167、RPL41、RPS6KA1、RPS9、S100A12、S100A14、S100A8、S1PR4、SAP25、SASH3、SCNN1A、SCOC、SDCBP2、SEC11C、SECTM1、SELL、SEMA4D、SEPP1、SEPTIN10、SFN、SHKBP1、SIGLEC5、SIPA1、SIRPB1、SLC11A1、SLC12A9、SLC16A3、SLC25A37、SLC2A3、SLC2A8、SLC38A5、SLC39A5、SLC43A2、SLCO3A1、SMAP2、SMIM22、SNCA、SORD、SORL1、SPATS2L、SPI1、SRC、ST20、STAP2、STARD10、STAT5B、STEAP1、STK10、STX11、STXBP2、SULT2B1、SYTL3、TACC3、TAGAP、TALDO1、TBC1D10C、TBX21、TBXAS1、TCEAL4、TFF3、THBS2、THEMIS2、TIMM8B、TINAGL1、TJP3、TLR6、TM4SF5、TMBIM6、TMC4、TMCC2、TMEM106C、TMEM126B、TMEM14A、TMEM14C、TMEM71、TMEM91、TMEM97、TMPRSS2、TMPRSS4、TNFRSF10C、TNS3、TOP2A、TPM1、TRAF3IP3、TREM1、TREML2、TRIM22、TRIM25、TSKU、TSPAN15、TSPAN8、TUBA4A、TUBB1、TYMS、TYROBP、UBE2C、UBE2D3、UBE2T、UGT8、UNC13D、UQCC2、URI1、USB1、USH1C、VARS、VASP、VAV1、VMP1、VNN2、VNN3、VPS51、VSTM1、VWA1、WAS、WDR12、WFS1、XPO6、ZAP70、ZDHHC18、ZDHHC19、ZDHHC9、ZNF467、ZWINT及其部分。
在一些实施方案中，所述一个或多个NDR包括选自由以下组成的组的基因的一个或多个NDR：SHKBP1、ACSL1、BCAR1、RAB25、PRTN3、LSR、SLC11A1、NLRP12、HMBS、LILRB3、GP9、MX2、RASGRP4、ATG16L2及其组合。在一些实施方案中，所述一个或多个NDR包括选自由以下组成的组的基因的一个或多个NDR：SLC11A1、NLRP12、PRTN3、HMBS、LILRB3、ACSL1、GP9、MX2、RASGRP4、ATG16L2及其组合。在一些实施方案中，所述一个或多个NDR包括选自由以下组成的组的基因的一个或多个NDR：SHKBP1、ACSL1、BCAR1、RAB25、PRTN3、LSR及其组合。
在各种实施方案中，当所述方法包括估计与特定癌症类型或特定癌症组相关联的ctDNA负荷或肿瘤负荷的方法时，所述NDR包括一个或多个，或至少约一个，至少约两个，至少约三个，至少约四个，至少约五个，至少约六个，至少约七个，至少约八个，至少约九个，或至少约十个下列基因/相关NDR(例如转录起始位点、启动子、内含子-外显子接合处和/或外显子-内含子接合处)：ABTB1、ACAP1、ACO1、ACSL1、ADIRF、AGR2、AGR3、AK2、AKNA、ALDH18A1、ANKS4B、ARAP1、ARHGAP25、ARHGAP30、ARHGAP9、ARHGEF16、ARHGEF35、ARID5A、ARRB2、ARSE、ATG16L2、ATP2A2、ATP2C2、ATP5G1、ATP5G3、AXIN2、AZGP1、B3GNT3、BATF2、BCAR1、BCL2L15、BCL2L2、BCL6、BDH1、BDH2、BEST1、BGN、BIN2、BIRC5、BMP4、BOK、BSPRY、C10orf54、C11orf21、C16orf54、C19orf33、C1orf162、C1orf210、C1QTNF5、C3、C5AR2、C6orf203、C8orf59、CA1、CALD1、CAMP、CAPN5、CCL20、CCM2、CCR7、CD177、CD276、CD300LF、CD37、CD44、CD55、CDC42SE1、CDCP1、CDH1、CDH17、CDHR5、CDK4、CDK5RAP2、CDX1、CEACAM1、CEACAM4、CEACAM5、CENPF、CFD、CFTR、CHCHD6、CHID1、CKB、CKMT1B、CLDN7、CLEC4E、CORO1A、COTL1、COX6C、CR1、CRB3、CSF3R、CTGF、CTNND1、CXCR1、CXCR2、DDC、DDR1、DDX10、DENND1C、DMTN、DOK3、DPEP2、ECT2、EEF1E1、EFNA3、EI24、ELF3、EMP1、ENTPD2、ENTPD6、EPCAM、EPHA2、EPS8L3、ERBB2、ERBB3、EVI2B、F3、FAM101A、FAM109A、FAM212B、FAM213B、FAM60A、FAM65B、FAM83E、FAM84A、FBL、FBXL5、FCAR、FCGR2A、FCN1、FERMT1、FFAR2、FGD3、FGFR4、FGFRL1、FGR、FMNL1、FN1、FOLR3、FOXA2、FPR1、FUT2、FUT6、GATA1、GBP3、GGT6、GJB2、GLRX3、GLT1D1、GMFG、GMNN、GNLY、GOLT1A、GPC4、GPR35、GPRC5A、GPX2、GRTP1、GZMH、H2AFY2、HBB、HBD、HBG2、HBM、HBQ1、HCK、HID1、HK3、HKDC1、HMGB3、HMGCS2、HN1L、HNF4A、HTRA1、ICAM3、IFITM1、IFITM2、IFT172、IKZF1、IL1R2、IL1RN、IL32、ILVBL、IPO5、ITGA2B、ITGAM、ITGB4、JUND、JUP、KIAA1191、KIFC1、LAD1、LAMB2、LAMC2、LDHA、LGALS3BP、LGALS4、LGMN、LILRB2、LILRB3、LIMD2、LIPH、LMNB1、LMO7、LRRC25、LSR、LST1、MACROD1、MAGED1、MAP1LC3A、MEP1A、MFAP4、MIS18A、MISP、MKNK1、MMAB、MME、MMP11、MMP25、MMP7、MMP8、MORN2、MPP1、MPZL2、MRPL17、MSRB1、MTIF2、MUC13、MXD3、MYL4、MYO1A、MYO1F、MZT2A、NAMPT、NCF1、NCF2、NCF4、NDUFAF4、NDUFB5、NEK2、NFAM1、NFE2、NKG7、NNMT、NOX1、NQO1、NTMT1、NTPCR、NUPR1、OAZ1、ORM1、OSCAR、P2RX1、PADI4、PALLD、PDHA1、PDHX、PGLYRP1、PHC2、PHGR1、PHOSPHO1、PIK3R5、PIN4、PLCD3、PLEKHA1、PLS3、POF1B、POLR2H、POSTN、PPIL1、PPM1M、PPP1R16A、PPP1R1B、PRAM1、PRAP1、PRKCB、PROCR、PRR15、PRR15L、PRRC1、PRSS22、PRSS8、PRTN3、PSTPIP1、PTPN6、PYCR1、RAB25、RARRES2、RASGRP2、RASGRP4、RASSF2、REG4、RETN、RFC3、RHOD、RHPN2、RIN3、RNASE4、RND3、RPL41、RPS6KA1、RPS9、S100A12、S100A14、S100A8、S1PR4、SCNN1A、SCOC、SDCBP2、SEC11C、SEPP1、SEPTIN10、SFN、SHKBP1、SIGLEC5、SIRPB1、SLC11A1、SLC25A37、SLC2A8、SLC39A5、SMIM22、SNCA、SORD、SPATS2L、SPI1、SRC、STAP2、STARD10、STEAP1、STX11、SULT2B1、SYTL3、TBC1D10C、TCEAL4、TFF3、THBS2、THEMIS2、TIMM8B、TINAGL1、TJP3、TM4SF5、TMBIM6、TMC4、TMEM106C、TMEM126B、TMEM14A、TMEM14C、TMEM71、TMEM91、TMEM97、TMPRSS2、TMPRSS4、TNFRSF10C、TNS3、TOP2A、TPM1、TRAF3IP3、TREM1、TRIM22、TSKU、TSPAN15、TSPAN8、TYMS、TYROBP、UBE2C、UBE2T、UGT8、UQCC2、URI1、USH1C、VARS、VAV1、VMP1、VNN2、VPS51、VSTM1、VWA1、WAS、WDR12、WFS1、XPO6、ZAP70、ZDHHC19、ZDHHC9、ZNF467和ZWINT。
在一些实施方案中，当所述方法包括估计与特定癌症类型或特定癌症组相关联的ctDNA负荷或肿瘤负荷的方法时，所述NDR包括一种或多种，或至少约一种，至少约两种，至少约三种，至少约四种，至少约五种，至少约六种，至少约七种，至少约八种，至少约九种，或至少约10种下列基因/相关NDR(例如转录起始位点、启动子、内含子-外显子接合处和/或外显子-内含子接合处)：ACAP1、ACSL1、ADIRF、ANKS4B、ARHGAP30、ARSE、ATP5G3、BCAR1、BCL6、BGN、BIN2、BMP4、C19orf33、C1orf162、C5AR2、CCR7、CD276、CD37、CD44、CDC42SE1、CDH17、CDK5RAP2、CHCHD6、CKB、CLDN7、CLEC4E、CTGF、DDX10、ELF3、ERBB3、F3、FAM101A、FAM65B、FAM84A、FBXL5、FCAR、FCN1、FERMT1、FFAR2、FOLR3、FOXA2、FUT2、GMFG、GPRC5A、GPX2、HBB、HBD、HID1、LAMC2、LDHA、LGALS4、LGMN、LIMD2、LRRC25、LSR、MAGED1、MPZL2、MRPL17、MXD3、MYO1A、NCF1、NCF2、NFE2、OAZ1、PHOSPHO1、PLCD3、POF1B、POSTN、PPP1R16A、PRAP1、PRR15L、PRSS8、PRTN3、RAB25、RASGRP4、RFC3、S100A12、SCOC、SDCBP2、SEPP1、SHKBP1、SLC11A1、SORD、SRC、STAP2、STARD10、STX11、SYTL3、TCEAL4、TFF3、TM4SF5、TMC4、TMEM126B、TMPRSS2、TNFRSF10C、TRAF3IP3、TREM1、TRIM22、TYMS、TYROBP、UBE2C、UGT8、UQCC2、VAV1、VNN2、WAS和ZDHHC9。
在一些实施方案中，当所述方法包括估计与特定癌症类型或特定癌症组相关联的ctDNA负荷或肿瘤负荷的方法时，所述NDR包括一个或多个，或至少约一个，至少约两个，至少约三个，至少约四个，至少约五个，至少约六个，至少约七个，至少约八个，至少约九个，或至少约十个下列基因/相关NDR(例如转录起始位点、启动子、内含子-外显子接合处和/或外显子-内含子接合处)：ACSL1、ANKS4B、ARHGAP30、ATP5G3、B3GNT3、BCL6、BIN2、BMP4、C19orf33、C1orf162、CD37、CLEC4E、ERBB3、FBXL5、FCAR、FCN1、FERMT1、FFAR2、FOXA2、GMFG、HBB、HID1、ICAM3、LGALS4、LGMN、LSR、MXD3、MYO1A、NCF1、NCF2、NFE2、OAZ1、PHOSPHO1、PLCD3、PRAP1、PRSS8、PRTN3、RAB25、RASGRP4、SCOC、SDCBP2、SEPP1、SHKBP1、SYTL3、TFF3、TM4SF5、TMC4、TMPRSS2、TRAF3IP3、TRIM22、TYROBP、UGT8、VAV1和WAS。
在一些实施方案中，当所述方法包括估计与特定癌症类型或特定癌症组相关联的ctDNA负荷或肿瘤负荷的方法时，所述NDR包括以下：SHKBP1的第一外显子-内含子接合处、ACSL1的第一外显子-内含子接合处、BCAR1的第一外显子-内含子接合处、RAB25的启动子、PRTN3的启动子和/或LSR的启动子。
在一些实施方案中，所述方法还包括当估计ctDNA负荷时，将最大权重分配给映射到SHKBP1的第一外显子-内含子接合处的cfDNA的水平，而将较小权重分配给映射到另外的NDR的cfDNA的水平。在一些实施方案中，所述方法包括将较大的权重分配给映射到SHKBP1的第一外显子-内含子接合处的cfDNA的水平，而将相对较小的权重分配给映射到以下NDR中的一个或多个的cfDNA的水平：ACSL1的第一外显子-内含子接合处、BCAR1的第一外显子-内含子接合处、RAB25的启动子、LSR的启动子和PRTN3的启动子。在一些实施方案中，所述方法包括将较大的权重分配给映射到ACSL1的第一外显子-内含子接合处的cfDNA的水平，而将相对较小的权重分配给映射到以下NDR中的一个或多个的cfDNA的水平：BCAR1的第一外显子-内含子接合处、RAB25的启动子、LSR的启动子和PRTN3的启动子。在一些实施方案中，所述方法包括将较大的权重分配给映射到BCAR1的第一个外显子-内含子接合处的cfDNA的水平，而将相对较小的权重分配映射到以下NDR中的一个或多个的cfDNA水平：RAB25的启动子、LSR的启动子和PRTN3的启动子。在一些实施方案中，所述方法包括将较大的权重分配给映射到RAB25的启动子的cfDNA的水平，而将较小的权重分配给映射到以下NDR中的一个或多个的cfDNA水平：LSR的启动子和PRTN3的启动子。在各种实施方案中，所述方法包括将较大的权重分配给映射到LSR的启动子的cfDNA的水平，而将相对较小的权重分配给映射到PRTN3的启动子的cfDNA的水平。在一些实施方案中，所述方法包括将较大的权重分配给映射到第一外显子-内含子接合处的cfDNA的水平，而将相对较小的权重分配给映射到启动子的cfDNA的水平。
在各种实施方案中，所述特定癌症类型或特定癌症组包括结直肠癌。
在各种实施方案中，当所述方法包括估计与任何癌症或一般癌症(泛癌)相关联的ctDNA负荷或肿瘤负荷的方法时，所述NDR包括一个或多个，或至少约一个，至少约两个，至少约三个，至少约四个，至少约五个，至少约六个，至少约七个，至少约八个，至少约九个，或至少约十个以下基因/相关NDR(例如转录起始位点、启动子、内含子-外显子接合处和/或外显子-内含子接合处)：ABHD5、ABTB1、ACAP1、ACRBP、ACSL1、ADAM8、AHSP、AKNA、ALAS2、ALOX5、ANPEP、AOAH、APOBEC3A、ARAP1、ARHGAP26、ARHGAP9、ARID5A、ARRB2、ATG16L2、ATP6V1B2、AZU1、BIN2、BMX、BPI、BTK、BTNL8、C11orf21、C19orf35、C1orf162、C1orf228、C6orf25、CA1、CA4、CAMP、CARS2、CCDC88B、CCND3、CD177、CD244、CD300E、CD300LB、CD37、CD44、CD53、CDK5RAP2、CEACAM3、CEACAM4、CELF2、CFP、CLC、CLEC12A、CLEC4D、CLEC4E、CMTM2、CNN2、CORO1A、CORO7、CR1、CSF3R、CXCR1、CXCR2、CYBA、CYTH4、DEF8、DEFA1、DEFA1B、DEFA3、DEFA4、DENND1C、DENND3、DHRS13、DHX34、DMTN、DNAH17、DOCK2、DOK3、DYSF、ECE1、EGLN2、ELANE、EPB42、FAM49B、FAM65B、FBXL5、FCAR、FCGR2A、FCGR3B、FCN1、FERMT3、FES、FFAR2、FGD3、FGR、FKBP8、FLOT2、FMNL1、FOLR3、FPR2、FUT7、GATA1、GCA、GNG2、GNLY、GP9、GPSM3、GRAMD1A、GRAP2、HBA1、HBA2、HBB、HBD、HBG1、HBG2、HBM、HBQ1、HCK、HCLS1、HK3、HMBS、ICAM3、IFI30、IFITM1、IFITM2、IL16、IL18RAP、IL1R2、IL2RG、IMPDH1、INPP5D、ITGA2B、ITGAL、ITGAM、ITGAX、ITGB2、JAK3、KCNAB2、KCNE1、KLF1、LAPTM5、LCP2、LILRA1、LILRA5、LILRB2、LILRB3、LPAR2、LRCH4、LSP1、LST1、LTB、LYL1、MAN2A2、MEFV、MKNK1、MLKL、MMP25、MMP8、MPO、MPP1、MSL3、MSRB1、MX2、MXD3、MYL4、MYO1F、MYO1G、NABP1、NADK、NAIP、NAMPT、NARF、NBEAL2、NCF1、NCF2、NDEL1、NFE2、NLRC4、NLRC5、NLRP12、P2RX1、PADI2、PADI4、PARVG、PGD、PGLYRP1、PHF21A、PHOSPHO1、PIK3R5、PLB1、PLBD1、PLCB2、PLCG2、PPBP、PRAM1、PREX1、PROK2、PRTN3、PSTPIP1、PTK2B、PTPN6、PYGL、R3HDM4、RAB24、RAC2、RASAL3、RASGRP2、RASGRP4、RELT、REM2、RGL4、RGS19、RIN3、RNF166、RNF167、SAP25、SASH3、SECTM1、SELL、SEMA4D、SHKBP1、SIGLEC5、SIPA1、SIRPB1、SLC11A1、SLC12A9、SLC16A3、SLC2A3、SLC38A5、SLC43A2、SLCO3A1、SMAP2、SORL1、SPI1、ST20、STAT5B、STK10、STXBP2、TACC3、TAGAP、TALDO1、TBC1D10C、TBX21、TBXAS1、THEMIS2、TLR6、TMCC2、TMEM71、TNFRSF10C、TRAF3IP3、TREML2、TRIM25、TUBA4A、TUBB1、UBE2D3、UNC13D、USB1、VASP、VAV1、VMP1、VNN3、VSTM1、WAS、XPO6、ZAP70、ZDHHC18和ZDHHC19。
在一些实施方案中，当所述方法包括估计与任何癌症或一般癌症(泛癌)相关联的ctDNA负荷或肿瘤负荷的方法时，所述NDR包括一个或多个，或至少约一个，至少约两个，至少约三个，至少约四个，至少约五个，至少约六个，至少约七个，至少约八个，至少约九个，或至少约10个以下基因/相关NDR(例如转录起始位点、启动子、内含子-外显子接合处和/或外显子-内含子接合处)：ABTB1、ACAP1、ACSL1、ARHGAP9、ATG16L2、ATP6V1B2、BIN2、BTK、BTNL8、C19orf35、CA4、CD37、CDK5RAP2、CEACAM4、CFP、CLEC12A、CLEC4D、CLEC4E、CSF3R、CXCR2、CYTH4、DEF8、DENND1C、DENND3、DHRS13、DOK3、FAM49B、FBXL5、FCGR2A、FCN1、FES、FFAR2、FKBP8、FMNL1、FOLR3、FUT7、GNG2、GP9、GPSM3、HBD、HK3、HMBS、IFI30、IL16、IL1R2、ITGA2B、JAK3、KCNE1、LCP2、LILRB2、LILRB3、LYL1、MAN2A2、MKNK1、MLKL、MPO、MX2、MYO1F、NCF1、NFE2、NLRP12、PADI2、PADI4、PARVG、PGLYRP1、PHOSPHO1、PREX1、PRTN3、PSTPIP1、RAC2、RASAL3、RASGRP4、RELT、RNF166、RNF167、SHKBP1、SLC11A1、SLC12A9、SLC16A3、SLCO3A1、SORL1、SPI1、TBC1D10C、TBXAS1、USB1、VAV1、VSTM1、XPO6和ZDHHC18。
在一些实施方案中，其中所述方法包括估计与任何癌症或一般癌症(泛癌)相关联的ctDNA负荷或肿瘤负荷的方法，所述NDR包括一个或多个，或至少约一个，至少约两个，至少约三个，至少约四个，至少约五个，至少约六个，至少约七个，至少约八个，至少约九个，或至少约十个以下基因/相关NDR(例如转录起始位点、启动子、内含子-外显子接合处和/或外显子-内含子接合处)：ABTB1、ACAP1、ACSL1、ATG16L2、ATP6V1B2、BTK、BTNL8、C19orf35、CEACAM4、CLEC4E、CSF3R、DENND1C、DENND3、DHRS13、FBXL5、FCAR、FCN1、FFAR2、FKBP8、FMNL1、GNG2、GP9、GPSM3、HBD、HMBS、IFI30、IL18RAP、ITGA2B、LCP2、LILRB3、LYL1、MAN2A2、MKNK1、MPO、MX2、MXD3、MYO1F、NFE2、NLRP12、PADI4、PHOSPHO1、PREX1、RASGRP2、RASGRP4、RGL4、RNF166、RNF167、SHKBP1、SLC11A1、SLC12A9、TBC1D10C、TBXAS1、USB1和VSTM1。
在一些实施方案中，在其中所述方法包括估计与任何癌症或一般癌症(泛癌)相关联的ctDNA负荷或肿瘤负荷的方法时，所述NDR包括以下：SLC11A1的启动子、NLRP12的启动子、PRTN3的启动子、HMBS的启动子、LILRB3的启动子、ACSL1的第一外显子-内含子接合处、GP9的第一外显子-内含子接合处、MX2的启动子、RASGRP4的启动子和/或ATG16L2的启动子。
在一些实施方案中，所述方法还包括当估计ctDNA负荷时，将最大权重分配给映射到HMBS的启动子和/或GP9的第一外显子-内含子接合处的cfDNA的水平，而将相对较小的权重分配给映射到另外的一个或多个NDR的cfDNA的水平。在一些实施方案中，所述方法包括将较大的权重分配给映射到HMBS的启动子和/或GP9的第一外显子-内含子接合处的cfDNA的水平，而将相对较小的权重分配给映射到以下NDR中的一个或多个的cfDNA的水平：RASGRP4的启动子、NLRP12的启动子、ATG16L2的启动子、SLC11A1的启动子、LILRB3的启动子、PRTN3的启动子、MX2的启动子和ACSL1的第一外显子-内含子接合处。在一些实施方案中，所述方法包括将较大的权重分配给映射到RASGRP4的启动子的cfDNA的水平，而将相对较小的权重分配给映射到以下NDR中的一个或多个的cfDNA的水平：NLRP12的启动子、ATG16L2的启动子、SLC11A1的启动子、LILRB3的启动子、PRTN3的启动子、MX2的启动子和ACSL1的第一外显子-内含子接合处。在一些实施方案中，所述方法包括将较大的权重分配给映射到NLRP12的启动子的cfDNA的水平，而将相对较小的权重分配给映射到以下NDR中的一个或多个的cfDNA的水平：ATG16L2的启动子、SLC11A1的启动子、LILRB3的启动子、PRTN3的启动子、MX2的启动子和ACSL1的第一外显子-内含子接合处。在一些实施方案中，所述方法包括将较大的权重分配给映射到ATG16L2的启动子的cfDNA的水平，而将相对较小的权重分配给映射到以下NDR中的一个或多个的cfDNA的水平：SLC11A1的启动子、LILRB3的启动子、PRTN3的启动子、MX2的启动子和ACSL1的第一外显子-内含子接合处。在一些实施方案中，所述方法包括将较大的权重分配给映射到SLC11A1的启动子的cfDNA的水平，而将相对较小的权重分配给映射到以下NDR中的一个或多个的cfDNA的水平：LILRB3的启动子、PRTN3的启动子、MX2的启动子和ACSL1的第一外显子-内含子接合处。在一些实施方案中，所述方法包括将较大的权重分配给映射到LILRB3的启动子的cfDNA的水平，而将相对较小的权重分配给映射到以下NDR中的一个或多个的cfDNA的水平：PRTN3的启动子、MX2的启动子和ACSL1的第一个外显子-内含子接合处。在一些实施方案中，所述方法包括将较大的权重分配给映射到PRTN3的启动子的cfDNA的水平，而将相对较小的权重分配给映射到以下NDR中的一个或多个的cfDNA的水平：MX2的启动子和ACSL1的第一外显子-内含子接合处。在一些实施方案中，所述方法包括将相似的权重分配给映射到HMBS的启动子的cfDNA的水平和映射到GP9的第一外显子-内含子接合处的cfDNA的水平。在一些实施方案中，所述方法包括将相似的权重分配给映射到MX2的启动子的cfDNA的水平和映射到ACSL1的第一外显子-内含子接合处的cfDNA的水平。
在各种实施方案中，所述一个或多个NDR的总长度/大小不超过约100千碱基对(kb)、不超过约90kb、不超过约80kb、不超过约70kb、不超过约60kb、不超过约50kb、不超过约30kb、不超过约20kb或不超过约10kb。在一些实施方案中，所述一个或多个NDR的总长度/大小不超过约30kb。在一些实施方案中，所述一个或多个NDR的总长度/大小不超过约25kb。在一些实施方案中，所述一个或多个NDR的总长度/大小约为24kb。
在各种实施方案中，所述方法不包括对共同跨越超过约100kb、超过约95kb、超过约90kb、超过约85kb、超过约80kb、超过约75kb、超过约70kb、超过约65kb、超过约60kb、超过约55kb、超过约50kb、超过约45kb、超过约40kb、超过约35kb、超过约30kb、超过约25kb、超过约20kb、超过约15kb、超过约10kb或超过约5kb的长度的一个或多个区域进行测序。在各种实施方案中，所述方法不包括对长度超过约4kb、超过约5kb、超过约6kb、超过约7kb、超过约8kb、超过约9kb或超过约10kb的连续/邻接区域进行测序。在各种实施方案中，所述方法不包括cfDNA的全基因组测序。有利地，所述方法的实施方案在时间和资源方面是高效的，并且提供了快速的周转时间。
可以理解的是，通过遵循本文的教导/实施本公开的步骤，本领域技术人员还将能够鉴定除本公开中强调的基因组区域外的其它基因组区域(包括非编码区)，它们也预测疾病负荷、癌症负荷、肿瘤负荷、ctDNA负荷、ctDNA的水平、ctDNA的量、ctDNA的比例、ctDN的A分数和ctDNA含量。因此，在本公开中强调的基因/区域是非穷尽的。事实上，本领域技术人员将理解，可用于预测疾病负荷、癌症负荷、肿瘤负荷、ctDNA负荷、ctDNA的水平、ctDNA的量、ctDNA的比例、ctDNA的分数和/或ctDNA含量的基因组区域不限于本文所述的特定基因编码区，也可包括非编码区(包括远离基因的区域，例如调控区诸如增强子)。
在各种实施方案中，所述方法还包括从样品(例如血液样品)中去除颗粒血液组分，以留下血浆用于测定步骤。在各种实施方案中，在静脉穿刺后不久(例如，约2小时内)从血液中分离出血浆。在各种实施方案中，通过离心(例如10min x 300g和10min x 9370g)从血液中分离出血浆。在各种实施方案中，分离后将血浆储存在低温下，例如储存在-80℃下。在各种实施方案中，颗粒血液成组分选自红细胞、白细胞、血小板及其组合。在各种实施方案中，所述方法还包括从样品/血浆中提取/分离/纯化cfDNA。
在各种实施方案中，所述方法需要不超过约20毫升、不超过约19.5毫升、不超过约19毫升、不超过约18.5毫升、不超过约18毫升、不超过约17.5毫升、不超过约17毫升、不超过约16.5毫升、不超过约16毫升、不超过约15.5毫升、不超过约15毫升、不超过约14.5毫升、不超过约14毫升、不超过约13.5毫升、不超过约13毫升、不超过约12.5毫升、不超过约12毫升、不超过约11.5毫升、不超过约11毫升、不超过约10.5毫升、不超过约10毫升、不超过约9.5毫升、不超过约9毫升、不超过约8.5毫升、不超过约8毫升、不超过约7.5毫升、不超过约7毫升、不超过约6.5毫升、不超过约6毫升、不超过约5.5毫升、不超过约5毫升、不超过约4.5毫升、不超过约4毫升、不超过约3.5毫升、不超过约3毫升、不超过约2.5毫升、不超过约2毫升、不超过约1.5毫升、不超过约1毫升、不超过约0.9毫升、不超过约0.8毫升、不超过约0.7毫升、不超过约0.6毫升、不超过约500微升、不超过约450微升、不超过约400微升、不超过约350微升或不超过约300微升的样品。
在各种实施方案中，所述方法还包括在测定步骤之前从受试者获得所述样品。在各种实施方案中，从受试者获得样品的步骤是非手术步骤、非侵入性步骤或微创步骤。在各种实施方案中，从受试者获得样品的步骤包括从受试者抽取血液样品。
在各种实施方案中，所述方法能够精确估计一种或多种:疾病负荷、癌症负荷、肿瘤负荷、ctDNA负荷、ctDNA水平、ctDNA的量、ctDNA的比例、ctDNA的分数和ctDNA含量，从而估计的疾病负荷、癌症负荷、肿瘤负荷、ctDNA负荷、ctDNA水平、ctDNA的量、ctDNA的部分、ctDNA的分数和/或ctDNA含量与真实的/预期的/测量的疾病负荷、癌症负荷、肿瘤负荷、ctDNA负荷、ctDNA水平、ctDNA的量、ctDNA的部分、ctDNA的分数和/或ctDNA相比的绝对偏差/绝对误差/平均决定偏差/平均决定误差含量不超过约5.0％、不超过约4.9％、不超过约4.8％、不超过约4.7％、不超过约4.6％、不超过约4.5％、不超过约4.4％、不超过约4.3％、不超过约4.2％、不超过约4.1％、不超过约4.0％、不超过约3.9％、不超过约3.8％，不超过约3.7％，不超过约3.6％，不超过约3.5％，不超过约3.4％，不超过约3.3％，不超过约3.2％，不超过约3.1％，不超过约3％，不超过约2.9％，不超过约2.8％，不超过约2.7％，不超过约2.6％，不超过约2.5％，不超过约2.4％，不超过约2.3％，不超过约2.2％，不超过约2.1％，不超过约2％，不超过约1.9％，不超过约1.8％，不超过约1.7％，不超过约1.6％，或不超过约1.5％。
在各种实施方案中，所述方法的预测准确度为至少约90％、至少约91％、至少约92％、至少约93％、至少约94％、至少约95％、至少约96％、至少约97％、至少约98％、至少约99％、至少约99.1％、至少约99.2％、至少约99.3％、至少约99.4％、至少约99.5％、至少约99.6％、至少约99.7％、至少约99.8％、至少约99.9％或至少约100％。
在各种实施方案中，所述方法包括基于机器学习的方法。
在各种实施方案中，所述方法还包括用第一训练数据集训练机器学习模型，所述第一训练数据集将映射到(或对齐于、对应于、属于、类似于和/或等同于)所述一个或多个NDR的DNA(任选地cfDNA)的水平(或量、比例、分数和/或含量)(例如以读取深度覆盖度的形式)定义为特征和测量的疾病负荷/肿瘤负荷/ctDNA负荷/ctDNA水平/ctDNA量/ctDNA比例/ctDNA分数/ctDNA含量；以及选择预测所述疾病负荷/肿瘤负荷/ctDNA负荷/ctDNA水平/ctDNA量/ctDNA比例/ctDNA分数/ctDNA含量的一个或多个特征的第一组。
在各种实施方案中，可以从训练数据集中随机选择一个亚组的样品，以训练机器学习模型来识别最具预测性的特征。在各种实施方案中，上述过程可以独立地重复多次，例如1000次，并且对每个特征被选为预测特征的次数进行计数。在各种实施方案中，提取最频繁选择的一个或多个特征用于训练包括训练数据集(例如第一训练数据集)中所有样品的最终模型，以鉴定预测疾病负荷/肿瘤负荷/ctDNA负荷/ctDNA水平/ctDNA量/ctDNA比例/ctDNA分数/ctDNA含量的一个或多个特征(例如一个或多个特征的第一组)。在各种实施方案中，在机器学习过程中执行交叉验证(例如，五重交叉验证、八重交叉验证、十重交叉验证)以鉴定最具预测性的特征。
在各种实施方案中，选择步骤还包括采用线性模型/回归、任选地稀疏线性模型/回归、进一步任选地Lasso(最小平方绝对收敛和选择算子(least square absoluteshrinkage and selection operator))模型来鉴定预测疾病负荷/肿瘤负荷/ctDNA负荷/ctDNA水平/ctDNA量/ctDNA比例/ctDNA分数/ctDNA含量的一个或多个特征的第一组。
在各种实施方案中，所述方法还包括向经训练的机器学习模型提供测试数据集，所述测试数据集至少定义一个或多个选定特征的第一组；以及基于至少一个或多个选定特征的第一组来估计疾病负荷/肿瘤负荷/ctDNA负荷/ctDNA水平/ctDNA量/ctDNA比例/ctDNA分数/ctDNA含量。
在各种实施方案中，所述方法还包括将估计的疾病负荷/肿瘤负荷/ctDNA负荷/ctDNA水平/ctDNA量/ctDNA比例/ctDNA分数/ctDNA含量与测试数据集的真实/预期/测量的疾病负荷/肿瘤负荷/ctDNA负荷/ctDNA水平/ctDNA量/ctDNA比例/ctDNA分数/ctDNA含量进行比较；以及计算估计的与真实的/预期的/测量的疾病负荷/肿瘤负荷/ctDNA负荷/ctDNA水平/ctDNA量/ctDNA比例/ctDNA分数/ctDNA含量之间的绝对偏差/绝对误差/平均绝对偏差/平均绝对误差，以评估模型的性能/预测准确度。
在各种实施方案中，所述方法还包括从癌症患者和健康个体获得/收集包含cfDNA的血液样品；测量映射到(或对齐于、对应于、属于、类似于和/或等同于)所述一个或多个NDR(例如，以读取深度覆盖度的形式)的DNA的水平(或量、比例、分数和/或含量)，以获得第一训练数据集的特征；以及测量疾病负荷/肿瘤负荷/ctDNA负荷/ctDNA水平/ctDNA量/ctDNA比例/ctDNA分数/ctDNA含量(例如，通过全基因组测序、深度全基因组测序等)以获得第一训练数据集的疾病负荷/肿瘤负荷/ctDNA负荷/ctDNA水平/ctDNA量/ctDNA比例/ctDNA分数/ctDNA含量。在各种实施方式中，所述方法还包括确定/测量血液样品中与NDR相关联的多个基因的表达。
在各种实施方案中，所述方法还包括从癌症患者获得/收集肿瘤/肿瘤活检样品；从所述肿瘤/肿瘤活检样品中提取/分离/纯化核酸；从所述核酸测量映射到(或对齐于、对应于、属于、类似于和/或等同于)所述一个或多个NDR(例如，以读取深度覆盖度的形式)的DNA水平(或量、比例、分数和/或含量)；以及从所述核酸中测量所述肿瘤/肿瘤活检样品中与所述一个或多个NDR相关联的基因的表达。
在各种实施方案中，所述方法还包括比较血液样品与肿瘤/肿瘤活检样品之间的DNA(例如以读数深度覆盖度的形式)的所述水平(或量、比例、分数和/或含量)和/或基因的表达；鉴定在血液样品与肿瘤/肿瘤活检样品之间显示出显著不同的DNA(例如显著不同的读取深度覆盖度)水平(或量、比例、分数和/或含量)和/或显著不同的表达的基因；以及选择血液样品中这些已鉴定的基因的DNA(例如，以读取深度覆盖度的形式)水平(或数量、比例、分数和/或含量)作为要输入到第一训练数据集中的特征。
所述方法还可包括从第一训练数据集中移除一个或多个特征的第一组，以形成第二训练数据集；以及用第二训练数据集训练机器学习模型，以选择预测疾病负荷、癌症负荷、肿瘤负荷、ctDNA负荷、ctDNA的水平、ctDNA的量、ctDNA的比例、ctDNA的分数和/或ctDNA含量的一个或多个特征的第二组。可通过分别从第二训练数据集、第三训练数据集、第四训练数据集等除去第二组、第三组、第四组等的一个或多个特征以形成第三训练组、第四训练组、第五训练组等，来重复这些步骤一次或多次，以获得第三组、第四组、第五组等的一个或多个预测疾病负荷、癌症负荷、肿瘤负荷、ctDNA负荷、ctDNA的水平、ctDNA的量、ctDNA的比例、ctDNA分数和/或ctDNA含量的特征。
在各种实施方案中，所述方法还包括筛选/检测血液样品中存在的cfDNA/ctDNA中的肿瘤特异性突变。有利地，所述方法的实施方案同时允许进行可起作用的癌症突变的谱分析以及疾病负荷、癌症负荷、肿瘤负荷、ctDNA负荷、ctDNA水平、ctDNA的量、ctDNA的比例、ctDNA的分数和/或ctDNA含量的定量估计。可将所述方法在癌症检测/监测中与现有的基于测序的方法组合或互补进行。
在各种实施方案中，所述方法是体外或离体方法。
在各种实施方案中，所述方法是液体活检方法。
在各种实施方案中，所述方法是确定受试者的疾病进展的方法，并且所述方法还包括：确定从受试者获得的后续血液样品中映射到一个或多个NDR的cfDNA的水平；基于所述cfDNA水平估计ctDNA负荷或肿瘤负荷；将从所述后续血液样品估计的ctDNA负荷或肿瘤负荷与从所述血液样品估计的ctDNA负荷或肿瘤负荷进行比较；以及任选地，如果从所述后续血液样品估计的ctDNA负荷或肿瘤负荷高于从所述血液样品估计的ctDNA负荷或肿瘤负荷，则将受试者鉴定为具有疾病进展，否则，如果从所述后续血液样品估计的ctDNA负荷或肿瘤负荷不高于从所述血液样品估计的ctDNA负荷或肿瘤负荷，则将受试者鉴定为不具有疾病进展。在各种实施方案中，当从所述后续血样中估计的ctDNA负荷或肿瘤负荷低于从所述血样中估计的ctDNA负荷或肿瘤负荷时，所述疾病被鉴定为在受试者中得到改善/减轻。在各种实施方案中，当从所述后续血样中估计的ctDNA负荷或肿瘤负荷与从所述血样中估计的ctDNA负荷或肿瘤负荷基本相同时，所述疾病被鉴定为在受试者中是稳定的。
受试者的疾病进展可指示对受试者接受的当前治疗方案的抗性。因此，所述方法也可用于鉴定受试者对治疗的抗性。因此，在各种实施方案中，所述方法还包括，如果所述受试者被鉴定为患有疾病进展，则改变所述受试者接受的治疗方案。改变治疗方案可以包括使受试者接受/暴露于不同于当前或第一疗法的第二疗法。改变治疗方案可以包括用另一种治疗方案替代受试者接受的当前治疗方案，或者其可包括向受试者施用除当前治疗方案外的附加疗法。在一些实施方案中，当受试者已经接受联合治疗的情况时，改变治疗方案也可以包括从联合治疗中去除一种或多种疗法。治疗方案/疗法的实例包括但不限于化学疗法、放射疗法、基因疗法、激素疗法、免疫疗法、手术疗法、联合治疗、替代疗法/补充疗法及其组合。在各种实施方案中，改变治疗方案不一定需要从一类疗法(例如，化学疗法、放射疗法、基因疗法、激素疗法、免疫疗法、手术疗法、联合治疗、替代疗法/补充疗法及其组合中的一种)转换到另一类疗法，尽管其可能涉及这种转换。改变治疗方案可涉及从一种特定疗法改变为同一疗法类别中的另一种特定疗法。例如，改变治疗方案可涉及改变受试者接受的特定化疗药物。
在各种实施方案中，提供了监测受试者的疾病进展的方法，所述方法包括：确定包含在第一时间点从受试者获得的cfDNA的第一样品中映射到一个或多个NDR的cfDNA的第一水平(或量、比例、分数和/或含量)；基于cfDNA的第一水平估计受试者中的第一ctDNA负荷或肿瘤负荷(或疾病负荷、癌症负荷、ctDNA的水平、ctDNA的量、ctDNA的比例、ctDNA的分数和ctDNA含量)，确定包含在第二时间点从受试者获得的cfDNA的第二样品中映射到所述一个或多个NDR的DNA的第二水平，基于cfDNA的第二水平估计第二ctDNA负荷或肿瘤负荷；以及比较第一和第二估计的ctDNA负荷或肿瘤负荷以确定所述疾病是否已经进展，其中第二时间点晚于第一时间点。在各种实施方案中，当第二估计的ctDNA负荷或肿瘤负荷高于第一估计的ctDNA负荷或肿瘤负荷时，则认为疾病已经进展/恶化。在各种实施方案中，当第二估计的ctDNA负荷或肿瘤负荷低于或基本上等于第一估计的ctDNA负荷或肿瘤负荷时，则认为所述疾病已经减轻或稳定。
在各种实施方案中，提供了评估受试者的治疗功效/反应的方法，所述方法包括：确定在治疗/治疗阶段之前/期间从受试者获得的包含cfDNA的第一样品中映射到一个或多个NDR的cfDNA的第一水平(或量、比例、分数和/或含量)；基于cfDNA的第一水平估计受试者的第一ctDNA负荷或肿瘤负荷(或疾病负荷、癌症负荷、ctDNA的水平、ctDNA的量、ctDNA的比例、ctDNA的分数和ctDNA含量)，确定包含在治疗/处理阶段后从受试者获得的cfDNA的第二样品中的映射到一个或多个NDR的DNA的第二水平，基于cfDNA的第二水平估计第二ctDNA负荷或肿瘤负荷；以及比较第一和第二估计的ctDNA负荷或肿瘤负荷，以确定治疗是否有效/受试者是否对治疗有反应。在各种实施方案中，当第二估计的ctDNA负荷或肿瘤负荷高于第一估计的ctDNA负荷或肿瘤负荷时，认为治疗无效或认为受试者对治疗无反应。在各种实施方案中，当治疗被认为无效或者受试者被认为对治疗无反应时，所述方法还包括调整/改变/停止/中止/中断治疗方案。在各种实施方案中，当第二估计的ctDNA负荷或肿瘤负荷低于或基本上等于第一估计的ctDNA负荷或肿瘤负荷时，则治疗被认为是有效的或者受试者被认为对治疗有反应。在各种实施方案中，当治疗被认为是有效的或者受试者被认为对治疗有反应时，所述方法还包括继续治疗方案。
在各种实施方案中，提供了确定受试者的癌症风险(例如癌症的发展、易感性、进展、复发、再现、转移、减轻的风险)的方法，所述方法包括：确定从受试者获得的血液样品中映射到一个或多个NDR的cfDNA的水平(或量、比例、分数和/或含量)，任选地基于cfDNA的水平估计疾病负荷(或癌症负荷、肿瘤负荷、ctDNA负荷、ctDNA的水平、ctDNA的量、ctDNA的比例、ctDNA的分数或ctDNA含量)，并基于映射到所述一个或多个NDR的cfDNA的水平或估计的疾病负荷确定癌症风险。在各种实施方案中，当cfDNA水平/估计的疾病负荷超过预定的阈值水平时，推断受试者具有升高的癌症风险。在各种实施方案中，当cfDNA水平/估计的疾病负荷不超过预定的阈值水平时，推断受试者具有降低的/低的/最低的/无癌症风险。应该理解，确定合适的阈值水平在本领域技术人员的能力范围内。例如，合适的阈值水平可以通过确定健康群体(例如未患癌症的群体)的cfDNA的平均水平/平均估计的疾病负荷来确定。
在各种实施方案中，提供了治疗受试者的癌症的方法，所述方法包括：确定从受试者获得的血液样品中映射到一个或多个NDR的cfDNA的水平，并基于所述cfDNA水平估计ctDNA负荷或肿瘤负荷。在各种实施方案中，当cfDNA/估计的ctDNA负荷或肿瘤负荷的水平超过预定的阈值水平时，受试者接受选自由以下组成的组的治疗：化学疗法、放射疗法、基因疗法、激素疗法、免疫疗法、手术疗法、联合治疗、替代疗法/补充疗法及其组合。应该理解，确定合适的阈值水平在本领域技术人员的能力范围内。例如，合适的阈值水平可以通过确定健康群体(例如未患癌症的群体)的cfDNA平均水平/平均估计的ctDNA负荷或肿瘤负荷来确定。
在各种实施方案中，提供了对受试者进行谱分析的方法，所述方法包括：确定从受试者获得的血液样品中映射到一个或多个NDR的cfDNA的水平，并基于所述cfDNA水平估计ctDNA负荷或肿瘤负荷。
在各种实施方案中，提供了用于评估受试者的肿瘤负荷或ctDNA负荷的试剂盒/小组/探针组/引物组，任选地试剂盒/小组/探针组/引物组，所述试剂盒/小组/探针组/引物组包含能够与一个或多个NDR杂交/结合的一种或多种探针/引物，其中所述NDR(i)包括其转录物在健康血液组织与肿瘤组织之间差异表达的基因的NDR，和/或(ii)在健康血液组织与荷瘤受试者的血液组织之间降解至不同程度。在各种实施方案中，所述一种或多种探针/引物能够与和所述一个或多个NDR相关的中央基因组区域杂交/结合。所述中央基因组区域的大小可以是约1kb、约2kb、约3kb、约4kb、约5kb、约6kb、约7kb、约8kb、约9kb或约10kb。在一个实例中，多个探针/引物与以NDR为中心的约4kb区域杂交/结合。多个探针/引物与中央基因组区域的结合位点在中央基因组区域内可以是连续的或不连续的。在各种实施方案中，所述一种或多种探针/引物具有与所述一个或多个NDR或其部分的序列互补的序列。在各种实施方案中，所述一种或多种探针/引物具有与一个或多个NDR或其部分共有至少约75％、至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约91％、至少约92％、至少约93％、至少约94％、至少约95％、至少约96％、至少约97％、至少约98％或至少约99％序列同一性的序列互补的序列。在各种实施方案中，所述一种或多种探针/引物具有与所述一个或多个NDR或其部分相异约一个、约两个、约三个、约四个或约五个核苷酸/碱基的序列互补的序列。在各种实施方案中，所述一种或多种探针/引物具有与所述一个或多个NDR相关的中央基因组区域或其部分互补的序列。在各种实施方案中，所述一种或多种探针/引物具有与中央基因组区域或其部分共有至少约75％、至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约91％、至少约92％、至少约93％、至少约94％、至少约95％、至少约96％、至少约97％、至少约98％或至少约99％同一性的序列互补的序列。在各种实施方案中，所述一种或多种探针/引物具有与所述中心基因组区域或其部分相异约一个、约两个、约三个、约四个或约五个核苷酸/碱基的序列互补的序列。在一个实例中，所述一种或多种探针/引物具有与以NDR为中心的约4kb区域互补的序列。技术人员能够确定允许所述探针/引物与所述一个或多个NDR杂交的合适条件。
在各种实施方案中，一个或多个NDR包括在表1、表2、表S3、表S10、表S14、表S15、表S16、表S17、表S18、表S19、表S20和表S21中的一个或多个中列出的基因的一个或多个NDR。在各种实施方案中，所述一个或多个NDR包括选自由以下组成的组的基因的一个或多个NDR：SLC11A1、NLRP12、PRTN3、HMBS、LILRB3、ACSL1、GP9、MX2、RASGRP4、ATG16L2及其组合。在各种实施方案中，所述一个或多个NDR包括选自由以下组成的组的基因的一个或多个NDR：SHKBP1、ACSL1、BCAR1、RAB25、PRTN3、LSR及其组合。
在各种实施方案中，所述试剂盒/小组或探针组/引物组还包含用于检测肿瘤特异性突变的探针/引物。
在各种实施方案中，所述一种或多种探针/引物包含约50至约200个核苷酸/碱基、约90至约150个核苷酸/碱基或约110至约130个核苷酸/碱基。在各种实施方案中，所述一种或多种探针/引物包含不超过约200个、不超过约190个、不超过约180个、不超过约170个、不超过约160个、不超过约150个、不超过约140个、不超过约130个或不超过约120个核苷酸/碱基。在各种实施方案中，所述一种或多种探针/引物包含至少约50个、至少约60个、至少约70个、至少约80个、至少约90个、至少约100个、至少约110个或至少约120个核苷酸/碱基。在各种实施方案中，所述一种或多种探针/引物包含约120个核苷酸/碱基。
在各种实施方案中，所述一种或多种探针/引物包含SEQ ID NO:1至SEQ ID NO:577中的一个或多个的序列(即SEQ ID NO；1、SEQ ID NO:2、SEQ ID NO:3，依此类推，直至SEQ ID NO:577，参见补充数据3)或与其共有至少约75％、至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约91％、至少约92％、至少约93％、至少约94％、至少约95％、至少约96％、至少约97％、至少约98％、至少约99％序列同一性的序列。在各种实施方案中，与SEQ ID NO:1至SEQ ID NO:577中的任一个共有至少约75％、至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约99％序列同一性的序列能够与所述一个或多个NDR杂交/结合。
在各种实施方案中，所述试剂盒/小组或探针组/引物组包含多种探针/引物。
在各种实施方案中，所述试剂盒/小组/引物组/探针组用于估计与癌症，任选地结直肠癌相关联的肿瘤负荷或ctDNA负荷。在各种实施方案中，所述一种或多种探针/引物能够与一种或多种以下基因的基因组区域杂交/结合：ARID1A、CCNE1、CDH1、CDK6、CTNNB1、EGFR、ERBB2、KRAS、MUC6、MYC、RHOA、RNF43、SMAD4、TP53或其部分。在各种实施方案中，所述一种或多种探针/引物具有与ARID1A、CCNE1、CDH1、CDK6、CTNNB1、EGFR、ERBB2、KRAS、MUC6、MYC、RHOA、RNF43、SMAD4、TP53或其部分中的一种或多种的基因组区域互补的序列。在各种实施方案中，所述一种或多种探针/引物具有与ARID1A、CCNE1、CDH1、CDK6、CTNNB1、EGFR、ERBB2、KRAS、MUC6、MYC、RHOA、RNF43、SMAD4、TP53或其部分中的一种或多种的基因组区域共有至少约75％、至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约91％、至少约92％、至少约93％、至少约94％、至少约95％、至少约96％、至少约97％、至少约98％或至少约99％序列同一性的序列互补的序列。在各种实施方案中，所述一种或多种探针/引物具有与ARID1A、CCNE1、CDH1、CDK6、CTNNB1、EGFR、ERBB2、KRAS、MUC6、MYC、RHOA、RNF43、SMAD4、TP53或其部分中的一种或多种的基因组区域相异约一个、约两个、约三个、约四个或约五个核苷酸的序列互补的序列。
在各种实施方案中，所述一种或多种探针/引物覆盖所述靶NDR/基因组区域的至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约96％、至少约97％、至少约98％、至少约99％或约100％。在一些实施方案中，所述一种或多种探针/引物彼此不重叠，即当与所述靶NDR/基因组区域杂交/结合时，所述探针/引物并排对齐。在一些实施方案中，相邻探针/引物之间存在一定程度的重叠(例如10bp、30bp、50bp、70bp、90bp等的重叠)。
探针/引物的数量可以根据靶NDR/基因组区域的数量、靶NDR/基因组区域的长度/大小和/或探针/引物的长度/大小等而变化。更多的探针数量/密度可能导致更好的采样，尽管其也可增加方法的成本。在各种实施方案中，探针/引物的数量在约25至约50、约60至约80、约90至约110、约125至约150、约160至约180、约190至约210、约225至约250、约260至约280、约290至约310、约325至约350、约365至约390、约405至约430、约445至约470、约485至约510、约525至约550或约565至约590的范围内。在各种实施方案中，探针/引物的数量为至少约10、至少约20、至少约30、至少约40、至少约50、至少约75、至少约100、至少约125、至少约150、至少约175、至少约200、至少约225、至少约250、至少约275或至少约300。在各种实施方案中，探针/引物的数量不超过约400、不超过约375、不超过约350、不超过约325、不超过约300、不超过约275、不超过约250、不超过约225或不超过约200。
在各种实施方案中，提供了如本文所述的方法或产品。
附图说明
图1方法概述。比较来自健康个体和癌症患者的血浆样品的深度cfDNA WGS谱，以鉴定具有肿瘤/血液组织特异性表达和差异cfDNA覆盖度的核小体缺失区(nucleosomedepleted region)(NDR)。训练一个模型用于从NDR cfDNA覆盖度预测ctDNA水平。使用靶向预测性NDR的紧凑测定进行ctDNA水平和动力学的纵向谱分析。
图2启动子和外显子-内含子接合处的cfDNA降解模式的特征。(a)用于基因表达与cfDNA相对覆盖度的关联性的基因调控区的系统分析。相对覆盖度是指当以+/-1kb侧翼区域归一化时，给定区域上的cfDNA覆盖度。突出显示了启动子的核小体缺失区(NDR，相对于TSS，-150至50bp)和第一外显子-内含子接合处的核小体缺失区(NDR，相对于第一外显子末端，-300至-100bp)。(b)表达(全血中fpkm≥30)和未表达的基因的启动子和接合处NDR的相对cfDNA覆盖度。(c)表达和未表达的基因的启动子和接合处NDR相对覆盖度的分布。
图3结直肠癌ctDNA负荷的定量估计。(a)相对于全血，在CRC肿瘤中过表达的PPP1R16A(ENST00000528430)的启动子区域的cfDNA相对覆盖度，以及相对于CRC肿瘤，在全血中过表达的GMFG(ENST00000602185)的接合区域的cfDNA相对覆盖度。灰色曲线显示了CRC样品上的平均覆盖度。(b)在CRC肿瘤与全血之间差异表达的转录物中NDR的相对覆盖度评分(见方法)。(c)显示如何开发ctDNA分数的预测模型的示意图：鉴定CRC和血液中差异表达的基因，从计算机模拟生成的cfDNA样品中获得NDR相对覆盖度特征，选择预测特征，并拟合定量模型。(d，e)分别比较在d)训练组和e)测试组中的CRC cfDNA样品中预期的(计算机模拟的)和观察到的ctDNA分数。列出了每个样品的平均绝对误差(MAE)。(f)测试组中观察到的与预期的ctDNA分数之间的比较。
图4靶向NDR分析以定量ctDNA负荷和监测癌症进展。(a)显示如何对53份CRC血浆样品的群组进行靶向NDR测序、低通WGS和靶向基因测序的示意图。(b)通过靶向NDR测序和低通WGS(ichorCNA)推断的ctDNA分数的比较。(c)通过靶向NDR测序和最大VAF(在给定血浆样品中鉴定的所有SNV的最大VAF)推断的ctDNA分数的比较。(d)连续血浆样品中NDR定量的ctDNA负荷及其与癌症进展治疗反应事件的关联性。对于每个时间点，突出显示体细胞SNVVAF；显示了在至少两个时间点检测到的SNV。在给定时间点用标准过滤标准未检测到的SNV用虚线表示。突出显示治疗类型和间隔。显示了通过计算机断层摄影术(CT)扫描推断的疾病进展事件。
图5两种不同癌症类型的ctDNA负荷的评估。(a)跨越血液特异性基因RASGRP4(ENST00000615340)的启动子区域的cfDNA相对覆盖度。深灰色和浅灰色曲线分别显示了来自CRC和BRCA患者的血浆样品的平均覆盖度。(b)显示如何开发跨CRC和BRCA样品的ctDNA含量预测模型的示意图。(c，d)分别比较c)训练组和d)测试组中跨CRC和BRCA cfDNA样品的预期(计算机模拟)和观察到的ctDNA分数。列出了每个样品的平均绝对误差。
图6基因区域的系统分析用于基因表达与cfDNA相对覆盖度的关联性。通过a)第一、b)第二、c)第三外显子-内含子接合处、d)第一内含子-外显子接合处、e)第二内含子-外显子接合处、f)第三内含子-外显子接合处，以及g)启动子和h)转录物末端区域在全血细胞中的表达水平分组的基因的组的相对cfDNA覆盖度(以+/-1-2kb区域作归一化的)。
图7NDR的相对覆盖度与表观遗传特征之间的相关性。对于每个候选协变量/预测因子，用相对覆盖度作为响应拟合线性回归。显示了每个候选变量的皮尔逊相关系数(y轴，来自回归的R平方的带符号平方根)。全血基因表达(fpkm)被分箱到6个箱中[未表达的，0.01<fpkm≤0.1,0.1<fpkm≤1,1<fpkm≤5,5<fpkm≤30,fpkm>30]，并且作为分类协变量与作为参考组的未表达的组拟合。来自原代T细胞(E034)的表观遗传特征[DNA酶、H3K4me3、H3K36me3、H3K27ac、H3K4me1、H3K9me3和H3K27me3]的峰值文件获自Roadmap表观基因组项目。将表观遗传特征作为二元协变量与作为参照组的无信号拟合。显示了(a)启动子NDR和(b)接合处NDR的每个特征与相对覆盖度之间的相关性(r，R2的平方根乘以系数符号)的柱状图。
图8在CRC肿瘤与全血之间差异表达的转录物。从来自TCGA和GTEx的表达数据中鉴定CRC(fpkmCRC>20,fpkmblood<0.1，深灰色)和全血(fpkmCRC<0.1,fpkmblood>10，浅灰色)特异性转录物。
图9预测误差随模型复杂性的演变。将CRC样品的预期的与预测的ctDNA分数之间的平均绝对误差作为模型复杂性(预测特征的数量)的函数进行估计。误差条大小是来自231份CRC训练样品(浅灰色)的MAE值的标准偏差。
图10使用来自训练组的不同(保留)健康样品产生的10个测试组的模型性能。健康群组中的各个正常样品(n＝29)被均匀地分成2组，分别用于稀释来自训练组(表S1中的CRC-1至8)和测试组(CRC-9至12)中的CRC患者的血浆样品。(a)10个测试组中的预期的与观察到的ctDNA分数之间的相关性(皮尔逊和斯皮尔曼)。(b)10个测试组中的预期的与观察到的ctDNA分数之间的平均绝对误差(MAE)。
图11CRC cfDNA样品中的预期的与ichorCNA预测的ctDNA分数的比较。(a)CRCcfDNA样品中的ctDNA分数。(b)预期的与chorCNA预测的ctDNA分数的比较。
图12ichorCNA在应用于低ctDNA负荷样品时的性能。120份CRC的低ctDNA样品中有31份被ichorCNA预测为非癌性的，以黑色突出显示。灰色虚线表示ctDNA分数为0。
图13对于两种不同癌症类型，预测误差作为模型复杂性的函数。误差条大小是来自446个训练样品(浅灰色)的MAE值的标准偏差。
图14两种不同癌症类型的测试组中预期的与观察到的ctDNA分数的比较。
图15使用BRCA肿瘤特异性NDR的BRCA模型。(a)用于ctDNA含量预测的靠前的BRCA肿瘤特异性NDR的列表。(b，c)测试组中BRCA cfDNA样品中预期的与观察到的ctDNA分数的比较。
图16通过CRC模型和“CRC+BRCA”模型确定的测试组中CRC样品的ctDNA分数的比较。
图17在进行了基于捕获的NDR测序的53个原始cfDNA样品观察到的ctDNA分数(平均覆盖度约300倍)与在其后面采样的对应物中观察到的ctDNA分数(分别为100倍、50倍、25倍和10倍)的比较。
图18用于计算相对覆盖度的启动子(顶部)和第一外显子-内含子接合处(底部)上的基因组区域。上游和下游2kbp侧翼(灰色)的平均覆盖度用作目标区域(黑色)的“归一化因子”。
图19结直肠癌的机器学习特征选择、模型拟合和训练/测试组性能的概述。
图20所有预测性CRC特征/区域的广泛鉴定。
图21泛癌模型训练：泛癌特征的机器学习特征选择、模型拟合和训练/测试组性能的概述。
图22泛癌特征组合：所有预测性泛癌特征/区域的广泛鉴定。
图23附加的CRC和泛癌特征组合：使用利用健康样品的随机亚组生成的计算机模拟样品进行的所有预测特征组合的广泛鉴定。
图24建立基于表达特异性DNA降解模式的机器学习模型以预测可能用于临床的ctDNA分数的流程图。
图25观察到的与计算的ctDNA分数之间的误差随CRC预测模型的靠前特征的数量的演变。
图26观察到的与计算的ctDNA分数之间的误差随泛癌预测模型的顶部特征的数量的演变。
实施例
根据下面的论述并且如果适用的话，结合附图，本公开的示例实施方案对于本领域的普通技术人员将得到更好的理解并且是显而易见的。应当理解，示例性实施方案是说明性的，并且在不脱离本发明的范围的情况下可以进行各种修改。示例性实施方案不一定相互排斥，因为一些实施方案可以与一个或多个实施方案组合以形成新的示例性实施方案。
结果表明，cfDNA片段的大小分布具有～166bp的模式，这表明核小体结合的DNA片段在细胞死亡期间得到保护/保存，并脱落到循环中。因此，核小体缺失区(NDR)更频繁地被降解，在cfDNA谱中产生依赖于核小体的降解足迹，这可用于推断来源组织。来自血浆cfDNA测序的读取深度覆盖度经显示能够鉴定基因的启动子处的核小体缺失，从而推断基因表达。核小体缺失区在基因启动子上的覆盖度与基因的表达水平负相关：高表达的基因往往具有较少的核小体与其启动子结合，因此保护水平较低，DNA降解水平较高。此外，癌症患者的血浆cfDNA降解模式可用于推断肿瘤基因表达。
此处，假设一组有限的肿瘤或血液特异性NDR可用于推断癌症患者血液循环中的ctDNA负荷(分数)。ctDNA负荷是指血浆样品中所有cfDNA分子中的ctDNA相对量。使用来自癌症患者和健康个体的深度cfDNA WGS数据，训练并测试使用来自一组有限的NDR的cfDNA测序数据推断ctDNA负荷的定量模型。该模型经显示对于来自结直肠癌(CRC)和乳腺癌(BRCA)患者的血浆样品都是准确的(平均绝对误差≤4.3％)，并且使用紧凑的靶向测序测定对部署进行了探索，用于低成本和定量跟踪患者ctDNA动力学。
这些实例演示了两个组成部分。第一组成部分是用于特别地在来自结直肠癌(CRC)患者的液体活检物中估计ctDNA负荷的方法。第二组成部分是用于在来自任何实体瘤(泛癌)的液体活检物中估计ctDNA负荷的方法。结直肠癌和泛癌模型都具有高预测准确度，但是泛癌模型具有其可应用于任何实体瘤的额外有利方面。
在一个实例中，如下构建结直肠癌ctDNA负荷估计模型。使用机器学习来开发预测模型，所述预测模型使用所选基因的启动子和接合处区域的cfDNA覆盖模式来推断结直肠癌患者血液样品中的ctDNA负荷。使用来自5名癌症患者和健康个体的8个样品的计算机模拟“稀释”的数据训练模型，得到各种ctDNA含量的231个“虚拟”样品的训练组(参见表S2)。在CRC肿瘤与血液之间的NDR显示差异表达信号和差异DNA降解信号的候选肿瘤/血液转录物被列入候选名单。将肿瘤和血液转录物合并在一起，并将它们的启动子和接合处NDR覆盖度评分定义为(总共908个)输入“特征”(见表S3)。将每个位置的覆盖度值分别以相对于转录起始位点(对于启动子)和外显子边界(对于接合处)的上游(-2000至-1000bp)和下游(+1000至+2000bp)区域的平均覆盖度作归一化。Lasso(最小绝对收敛和选择算子)模型被用于鉴定预测ctDNA比例的特征。随机提取一半的训练数据来运行Lasso(使用1000次重复)，从而从这种基于稳定性的探索中发现6个稳定的特征(概率≥0.99)(图19)。为了开发具有最低测序成本的准确ctDNA负荷估计模型，使用4至10个稳健特征是最佳解决方案，因为在一个实例中，将特征数量增加至超过10个不能改善测试组的预测准确度，并且因此过度解释训练组数据(见图25)。此处，前6个特征被用作训练和测试机器学习模型的实例。
考虑到cfDNA分子的来源组织主要可从组织特异性DNA降解模式获知，所述模型也可适用于其它癌症类型、亚型或特定治疗环境。与来自健康人的血浆相比，癌症血浆样品中的肿瘤来源的DNA组分削弱了血液特异性DNA降解模式，这表明血液特异性信号的衰减可能是稳健估计ctDNA含量的信息，而不管癌症类型如何。因此，ctDNA含量估计方法也被扩展到泛癌水平。
在一个实例中，如下构建泛癌ctDNA负荷估计模型。该泛癌模型涉及仅使用基于血液的特征/区域(并且不使用肿瘤类型特定区域)的定量方法。首先，血液中高表达而在所有20种癌症类型(BLCA、BRCA、CESC、CRC、ESCA、GBM、HNSC、KIRC、KIRP、LGG、LIHC、LUAD、LUSC、OV、PAAD、PRAD、SKCM、STAD、THCA和UCEC)的肿瘤中低表达的血液转录物被列入候选名单。这些产生了792个启动子和接合处NDR候选覆盖特征(表S10)。将从7名乳腺癌(BRCA)患者的血浆样品中稀释的215份计算机模拟样品加入到结直肠癌样品的现有训练组中，以及将从3名BRCA患者的血浆样品中稀释的93份计算机模拟样品加入到现有测试组中(见表S2)。执行用于上述结直肠癌ctDNA负荷估计的相同的特征选择和模型训练方案。发现使用约10个血液特征能够预测血浆样品中的ctDNA含量(见图26)。显示了使用预测训练组中的ctDNA负荷的10个稳定特征(概率≥0.99)(表2)的实例，其中计算的与观察的ctDNA比例之间的平均绝对误差约为2.2％(图21)。具有这10个特征的经训练的模型能够准确预测测试组中的ctDNA含量(MAE约为4.3％)。对乳腺癌病例的预测显示了泛癌模型的有希望的预测能力。
基于本公开提供的指导，用户可以遵循方法细节来再现工作或将该方法应用于他们自己的数据，具有为他们的模型调整特征数量的充分灵活性，只要该选择可以实现高预测准确度并防止数据过度解释。如本文的实例中所述，用户可以用靠前特征的数量来检查误差演变，以确定特征数量的合理范围。
本文描述了基于表达特异性DNA降解模式来预测用于潜在临床用途的ctDNA分数的机器学习模型的实施方案(图24)。该方法的实施方案使得能够通过在cfDNA分析中仅对这些选择的核小体缺失区进行测序来检测血液中的肿瘤DNA负荷(甚至非常低的频率)。这些区域总共包含＜50kb(4kb×6个特征或4kb×10个特征)的DNA序列，因此可以允许非常经济有效的方法来估计ctDNA含量(与标准靶向测序(通常＞1000kb)测定相比，需要的DNA测序减少一个数量级)。此外，该测定的实施方案可以作为标准靶向组测定的扩展/附加来实施，从而允许对通用ctDNA谱分析进行极其成本有效的方法。结直肠癌和泛癌模型有一些关键的区别。结直肠癌和泛癌模型都具有较高的预测准确度，但泛癌模型可以推广到大多数/所有实体瘤类型(其它癌症类型的待验证数据)。
结果
方法概述
从健康个体中收集血液样品(n＝29)，提取血浆cfDNA用于配对末端WGS(合并～150倍覆盖度)(图1)。对来自癌症患者的血浆样品(CRC n＝65，BRCA n＝36)进行靶向测序(见方法)，并选择具有高SNV VAF(表明高ctDNA负荷)的样品(CRC n＝12，BRCA n＝10)进行深度～90xcfDNA WGS(表S1)。在这些高ctDNA负荷的WGS样品中，ctDNA负荷的估计可用现有的方法(见方法，Oesper L,Satas G,Raphael BJ.Quantifying tumor heterogeneity inwhole-genome and whole-exome sequencing data.Bioinformatics30,3532-3540(2014),Ha G，等人TITAN:inference of copy number architectures in clonal cellpopulations from tumor whole-genome sequence data.Genome research24,1881-1893(2014),Bao L,Pu M,Messer K.AbsCN-seq:astatistical method to estimate tumorpurity,ploidy and absolute copy numbers from next-generation sequencingdata.Bioinformatics30,1056-1063(2014)和Larson NB,Fridley BL.PurBayes:estimating tumor cellularity and subclonality in next-generation sequencingdata.Bioinformatics29,1888-1889(2013))获得，所述方法使用匹配的肿瘤和种系高深度WGS数据来推断肿瘤纯度。为了鉴定用于定量模型的候选NDR特征，从健康个体和癌症患者中鉴定了在血浆样品中在其启动子和第一外显子-内含子接合处中具有差异NDR cfDNA降解的肿瘤和血液特异性基因。使用机器学习和计算机模拟cfDNA生成方法，训练并测试了稀疏线性模型，以从NDR cfDNA覆盖度预测ctDNA负荷。为了进一步探索该方法如何用于经济有效地监测ctDNA动力学，设计了靶向预测性NDR的紧凑的(<25kb)基于捕获的测序测定，以使用来自CRC患者的独立血浆样品(n＝53)探索基于NDR的靶向方法的稳健性，并将所述测序测定应用于估计来自5名结直肠癌患者的群组的纵向收集的血浆样品中的ctDNA水平。
基因表达与cfDNA片段化模式的关联性
对来自健康个体的cfDNA的分析揭示了核小体缺失和降低的cfDNA保护作用，在基因启动子区域两侧存在一系列强定位的核小体(图2a)。在全血细胞中启动子NDR的相对覆盖度与基因表达呈负相关。对细胞中核小体定位的研究发现，除启动子之外，外显子-内含子接合处也与NDR相关联。因此，本发明人系统地扫描了这些基因区域，寻找基因表达与cfDNA相对覆盖度之间的关联性(图2a)。引人注目的是，发现转录物的第一外显子-内含子接合处显示了覆盖度与表达之间的类似关联，其中全血细胞中在相对于第一外显子的末端在-300至-100bp的范围内的NDR上的相对cfDNA覆盖度显示了与转录物表达的强负相关。然而，令人惊讶的是，在其它外显子-内含子和内含子-外显子接合处以及基因末端未观察到表达与cfDNA覆盖度之间的相关性(图2a和图6)。正如所预期的，当比较高表达(fpkm≥30)与未表达的基因群时，在启动子处的cfDNA相对覆盖度与跨基因的第一外显子-内含子接合处NDR之间观察到强正相关(皮尔逊r＝0.81；斯皮尔曼相关，ρ＝0.85)(图2b)。虽然这些NDR处的相对覆盖度与基因表达水平强相关，但相对覆盖度不能完全区分未表达与表达的基因(图2B，c)，表明基因表达之外的其它因素导致NDR cfDNA降解。为了进一步探索影响NDR处的cfDNA降解的因素，探索了NDR相对覆盖度与一系列表观遗传特征之间的关联性(图7)。除了基因表达水平(线性回归，启动子r＝-0.23，接合处r＝-0.22)之外，相对覆盖度与DNA酶超敏反应(启动子r＝-0.60，接合处r＝-0.55)、H3K4me3(启动子r＝-0.59，接合处r＝-0.54)和H3K27ac(启动子r＝-0.45，接合处r＝-0.41)负相关，所述DNA酶超敏反应、H3K4me3和H3K27ac分别是开放染色质、活性启动子和活性增强子的标志。相反，基因体和异染色质的标志物H3K36me3(启动子r＝0.49，接合处r＝0.46)和H3K9me3(启动子r＝0.11，接合处r＝0.10)与NDR相对覆盖度呈正相关。
结直肠癌患者中NDR处的cfDNA覆盖模式
为了进一步探索癌症患者血浆样品中NDR cfDNA覆盖度与肿瘤细胞的表观遗传状态相关联的假设，首先使用靶向测序小组筛选CRC患者血浆样品中的高ctDNA负荷病例(已知癌症驱动因子突变的VAF>15％，图1)。最初鉴定了来自5名患者的8份血浆样品，并对这些样品(～72x-101x，样品ID：表S1的CRC-1至8)进行了高深度WGS。使用四种现有的基于组织的估计方法(见方法)推断这些样品中的ctDNA分数，并将这些方法估计的肿瘤纯度中值用作ctDNA分数(在35-86％的范围，表S1)。来自TCGA和GTEx的基因表达数据随后用于鉴定CRC肿瘤和全血中特异性表达的基因(见方法，图8)。例如，PPP1R16A被鉴定为与健康个体相比，在癌症患者血浆样品中NDR cfDNA覆盖强烈缺失的CRC特异性基因，GMFG被鉴定为在健康血浆中覆盖缺失更大的血液特异性基因(图3a)。如所预期的，与健康对照相比，在CRC患者血浆中CRC特异性基因通常在启动子和接合处NDR处都表现出cfDNA的缺失(图3b)。相反地，与健康对照相比，在CRC患者的血浆中血液特异性基因在NDR处显示出更高的cfDNA覆盖度。此外，直接比较CRC与血液特异性基因，CRC特异性基因在CRC患者血浆样品中在NDR处具有显著更高的cfDNA缺失(P<2.2×10-16，Wilcoxon秩和检验，图3b)。
结肠癌ctDNA负荷的定量估计
由于了解到在肿瘤细胞中NDR处的cfDNA覆盖度与DNA的转录状态相关联，假设一小组NDR处的cfDNA覆盖度可用于推断癌症患者血浆中的ctDNA负荷(肿瘤DNA占所有cfDNA的分数)。作为训练数据，来自5名CRC患者的8个深度WGS样品用来自健康个体的数据在进行计算机模拟“稀释”,产生231个样品的范围为0.5％直至原始未稀释级分的ctDNA比例的训练组(图3c，表S2)。在CRC肿瘤中被上调(fpkmCRC>10,fpkmblood<1)并且在启动子和接合处NDR处具有差异DNA降解信号(相对覆盖度评分<-0.2)的候选CRC特异性转录物被列入候选名单。候选的血液特异性转录物以相似的标准(fpkmCRC<1,fpkm血液>10,相对覆盖度评分>0.2)被列入候选名单。这些候选转录物的NDR的相对覆盖度被用作输入特征(总共529个独特肿瘤特征和379个血液特征，表S3)。然后，将Lasso L1-正则化回归与基于稳定性的特征选择方法结合使用，以选择6个预测性NDR的最小组(表1)，所述预测性NDR可以预测训练数据中的ctDNA分数，平均绝对误差(MAE)约为1.8％(图3d)。训练模型中6个NDR的系数的符号对应于相关转录物在肿瘤组织中相对于全血中的差异表达的符号(表S4)。为了评估该模型推广到未知数据的能力，对来自2名新CRC患者的4个额外样品(表S1中CRC-9至12，WGS为～80-95x)测序，并产生计算机模拟稀释的113个样品的测试组(表S2)。该模型准确预测了这个独立测试组中的ctDNA比例(图3e,MAE＝3.4％)。直接比较显示了观察到的(预测的)与预期的ctDNA分数之间的高度相似性(图3f；皮尔逊r＝0.96，斯皮尔曼相关，ρ＝0.97)。为了进一步探索更复杂模型的性能，本发明人估计了作为模型复杂性(靠前的预测特征的数量)的函数的预测误差，并且发现与使用更少或更多特征的模型相比，具有4-10个NDR特征的模型通常更准确，并且更好地概括未知数据(图9)。接下来，探索了NDR模型中ctDNA检测的下限。使用先前的方法(Adalsteinsson Va等人Scalable whole-exome sequencing of cell-freeDNA reveals high concordance with metastatic tumors.Nature Communications8,1324(2017))，本发明人评估了作为ctDNA分数阈值的函数的模型的灵敏度和特异度。113个计算机模拟测试组CRC样品(图3e，CRC-9至12)用作阳性，来自健康个体的血浆样品数据(n＝29)的40个随机子集(表S5，每个～80倍)用作阴性。在2％ctDNA分数阈值下，该模型正确地预测了所有阳性和阴性样品(100％的灵敏度和特异度，表S5)。相比之下，在1％的阈值下，灵敏度保持在100％，但特异度下降至75％。图19提供了结直肠癌的机器学习特征选择、模型拟合和训练/测试组性能的概述。
为了进一步评估在使用在模型训练期间未知的健康样品生成的计算机模拟样品上测试时模型的稳健性，将健康样品(n＝29)分成两个不同的组，以分别生成计算机模拟训练和测试数据。令人放心的是，该分析显示了独立训练/测试健康样品存在时的稳健模型性能(图10；测试组中位皮尔逊r＝0.92中位斯皮尔曼相关，ρ＝0.93；中位MAE＝5.3％)。
接下来，将该模型的预测性能与ichorCNA(Adalsteinsson Va等人Scalablewhole-exome sequencing of cell-free DNA reveals high concordance withmetastatic tumors.Nature Communications8,1324(2017))(一种基于低通WGS数据中臂水平拷贝数改变来估计ctDNA分数的方法)进行比较。总的来说，ichorCNA总体上预测了ctDNA负荷的可比估计值(图11；皮尔逊r＝0.91；斯皮尔曼相关，ρ＝0.92)。然而，尽管120个低负荷样品(ctDNA负荷≤5％)中的31个被ichorCNA预测为非癌性的(图12)，但只有4/120被NDR方法预测为非癌性的。这与在ichorCNA中使用臂级CNA的检测下限为3％的报告一致(Adalsteinsson Va等人Scalable whole-exome sequencing of cell-free DNA revealshigh concordance with metastatic tumors.Nature Communications8,1324(2017))。
表1
Figure BDA0003695211930000571
表1预测CRC中ctDNA分数的NDR特征。各列中，位点是核小体缺失位点(GRCh37)的位置；区域是核小体缺失位点的注释类别(启动子或外显子-内含子接合处)；Expr.表示转录物是否在CRC肿瘤组织或全血细胞中特异性表达；Pr是在Lasso稳定性选择方法中选择特征的概率/频率。
结直肠癌的其它预测特征
除了已确定的6个稳健特征外，可能还存在与ctDNA负荷相关的其它预测特征。使用Lasso回归对所有344个计算机模拟样品进行逐步搜索，并提取每一步中最稳定的6个特征来估计ctDNA分数。独立地重复搜索100次，然后以3％的偏差阈值汇集所有预测特征(图20)。该分析产生了435个预测准确度≤3％的6-特征组合(见表S14)，总共包括158个独特特征(见表S15)。
评估ctDNA负荷的靶向NDR测定
有趣的是，由于预测模型仅使用了少数NDR的数据，因此假设可以采用靶向测序方法对ctDNA负荷进行稳健和低成本的估计。CRC模型只需要6个NDR处的cfDNA相对覆盖度(表1)。因此，本发明人为这6个区域(总共约24kb)设计了捕获探针，并对来自CRC患者的53份新血浆样品进行了靶向测序(约300倍)(图4a)，随后使用现有CRC模型根据NDR的相对覆盖度进行ctDNA负荷估计。为了检查模型对靶向NDR测序数据的准确性，还使用基于CNA的方法ichorCNA对相同血浆样品进行了低通WGS(～4x)以用于ctDNA含量估计。观察到了基于CNA和NDR的方法估计的ctDNA负荷的高度一致性(皮尔逊r＝0.84；斯皮尔曼相关，ρ＝0.79)(图4b和表S6)。此外，在53个样品中(图4a，表S6)，对结直肠癌中100个频繁突变的基因(～370kb，表S7)的小组进行了靶向测序(～6000倍)。将由MuTect和VarScan调用的SNV交叉并进一步过滤，以最大限度地减少假阳性(表S8，参见方法)。该分析在27份血浆样品中鉴定了高可信度的体细胞突变，并揭示了样品中最大VAF与基于NDR的ctDNA负荷估计值之间的高相关性(皮尔逊r＝0.85；斯皮尔曼相关，ρ＝0.88)(图4c和表S6)。用靶向NDR方法在53份样品中的49份(92％)中检测到ctDNA，相比之下，利用ichorCNA和SNV调用方法分别为33/53(62％)和27/53(51％)。使用NDR方法鉴定的4份ctDNA阴性样品在使用ichorCNA和SNV方法的情况下也是ctDNA阴性的(表S6)。总的来说，这表明基于NDR的估计方法是稳健的，并且可以与紧凑和低成本的靶向测序方法一起使用。
ctDNA动力学和疾病进展的基于NDR的监测
为了进一步探索如何将基于NDR的ctDNA负荷估计用于癌症进展的低成本监测，将靶向NDR测定应用于从5名CRC患者收集的系列血浆样品(图4d)。总的来说，当与在相同样品中进行了谱分析的SNV VAF比较时，靶向NDR谱分析显示一致的ctDNA负荷动力学，随时间的推移，ctDNA负荷和VAF的增加和减少一致。例如，患者C357显示出随时间推移其ctDNA负荷和VAF普遍增加，而患者C986在ctDNA负荷和VAF中都有中间一致峰。在患者C986中检测到P53、PIK3CA和APC的驱动突变。虽然这些突变的VAF高度相关，但它们在所有时间点都表现出约0.1-0.2VAF单位的突变间传播。类似地，患者C519具有在VAF中有约0.2-0.3个单位差异的TP53和APC突变。虽然此类差异可能是由技术(例如捕获效率)和生物学(如克隆性或伴随的CNA)偏差引起的，但它们表明了仅基于VAF估计ctDNA负荷水平方面的挑战。
值得注意的是，基于NDR的ctDNA负荷被推断为阳性的许多血浆样品，然而变体调用管道在默认设置下没有鉴定出SNV。为了进一步理解这种不一致性，对这些“无突变”血浆样品中的原始测序数据进行了人工检查。事实上，当搜索在来自相同患者的其它样品/时间点中鉴定的变体时，所述原始测序数据支持在所有NDR定量的ctDNA负荷阳性的样品中存在预期的SNV(表S9)。相反，一个血浆样品(患者C1531，第191天)通过NDR方法用零ctDNA负荷进行定量，并且人工筛选证实该样品中不存在TP53和APC突变(表S9)。总的来说，这些结果强调了用于ctDNA负荷估计的靶向NDR测定的稳健性。
接下来探索了ctDNA负荷动力学如何与针对靶向或细胞毒性治疗的反应相关。C357患者接受瑞戈非尼(诊断后第821天至第842天)治疗，接着用三氟尿苷(第979天至第1026天)治疗。然而，在该时间间隔(第800天至第1056天)中的ctDNA负荷估计显示，任一治疗后ctDNA负荷没有下降，表明肿瘤对两种药物都有抗性；治疗结束时的CT扫描(分别为第916天和第1056天)证实了疾病的进展。相反，对治疗有积极反应的患者表现出血浆中ctDNA负荷的显著降低。例如，患者C1531接受FOLFOXIRI的化疗方案(第82-175天),并且治疗时和治疗后CT扫描显示部分反应。引人注目的是，该患者在治疗期间(第160天)和治疗后(第191天)都表现出伴随的和显著的ctDNA负荷下降。在患者C575中，TP53和ATR突变仅在4个时间点中的2个时间点通过管道鉴定。在该患者中，CT扫描和ctDNA负荷估计都推断在第一轮XELOX/贝伐单抗治疗期间(第612天至第833天)疾病稳定。然而，在第二轮治疗期间，ctDNA负荷增加(第864天),并且CT扫描证实了进行性疾病，表明获得性耐药性。最后，从CT成像推断的肿瘤动力学与ctDNA负荷之间的差异先前已有报道。患者C519反映了一个这样的实例，其中CT扫描显示进行性疾病，而ctDNA负荷估计和突变VAF都下降。
各种癌症类型的ctDNA负荷估计
CRC ctDNA负荷的预测模型包括来自全血中过表达的基因的3个(6个中的3个)NDR覆盖特征。有趣的是，完全局限于血液特异性基因的预测模型可以假设地定量cfDNA谱偏离健康基线谱的程度，从而允许预测不同癌症类型的ctDNA负荷。事实上，本发明人能够鉴定相较于实体瘤组织在全血中过表达的基因，所述基因在来自健康个体的血浆样品中相较于具有不同癌症类型的患者也具有降低的NDR覆盖度(图5a)。为了进一步系统地测试这一想法，对10名乳腺癌患者的血液样品进行了深度(～72-94x)cfDNA WGS测序(表S1),并产生了不同ctDNA负荷的#计算机模拟稀释的cfDNA样品(表S2，图5b)。因为没有BRCA患者的种系数据，所以使用ichorCNA对10份BRCA样品的ctDNA分数进行了估计。然后将与实体瘤组织相比在全血中高度过表达的转录物列入候选名称(包括20种不同的实体瘤类型，图5b)，产生792个血液特异性候选NDR特征(表S10)。使用包括来自CRC和BRCA患者的cfDNA样品的训练数据集，发现包括大约10个特征的模型能够很好地概括来自两种癌症类型的未知数据(图13，表2)。
表2
基因 转录物 染色体 位点 区域 组 FPKM<sub>血液</sub>
SLC11A1 ENST00000465984.5 2 219246911 启动子 血液 10.54
NLRP12 ENST00000324134.10 19 54327597 启动子 血液 9.17
PRTN3 ENST00000234347.9 19 840960 启动子 血液 13.78
HMBS ENST00000392841.1 11 118958697 启动子 血液 7.28
LILRB3 ENST00000460208.1 19 54721567 启动子 血液 51.15
ACSL1 ENST00000513001.5 4 185678973 接合处 血液 17.65
GP9 ENST00000307395.4 3 128779693 接合处 血液 9.72
MX2 ENST00000398632.3 21 42774561 启动子 血液 7.28
RASGRP4 ENST00000615340.4 19 38916837 启动子 血液 6.88
ATG16L2 ENST00000542481.1 11 72534940 启动子 血液 25.18
表2：泛癌前10大特征。各列中，基因：基因名称；转录物：转录物ID；Chr：染色体；位点：核小体缺失位点的坐标(GRCh37)；区域：核小体缺失位点的位置；组：基于其在血液和肿瘤中的表达的基因群；·FPKM血液：正常血液中的FPKM值。它们在20种癌症类型(BLCA、BRCA、CESC、CRC、ESCA、GBM、HNSC、KIRC、KIRP、LGG、LIHC、LUAD、LUSC、OV、PAAD、PRAD、SKCM、STAD、THCA和UCEC)的肿瘤中的FPKM值都<1。
用使用前10个预测特征(表2)的训练数据拟合的模型具有2.2％的平均绝对误差，在CRC和BRCA样品中具有相当的精确度(图5c)。在未知CRC和BRCA测试数据中(图5d)，该模型达到了总体精确度(MAE＝4.3％；皮尔逊r＝0.95；斯皮尔曼相关，ρ＝0.97；图14)，与应用于CRC数据的CRC-特异性模型(MAE＝3.4％；皮尔逊r＝0.96；斯皮尔曼相关，ρ＝0.97；图3e，f)和应用于BRCA数据的BRCA-特异性模型(MAE＝6.1％；皮尔逊r＝0.97；斯皮尔曼相关，ρ＝0.97；图15)相当。在来自CRC患者的测试组血浆样品中，在CRC+BRCA特异性模型与CRC-特异性模型之间在其预测的ctDNA分数上也观察到强一致性(皮尔逊r＝0.95S；斯皮尔曼相关，ρ＝0.95；图16)。通过评估作为ctDNA分数阈值的函数的模型灵敏度和特异度，分析CRC+BRCA模型的检测下限。206个计算机模拟测试组样品(113个CRC+93个BRCA，图5d)用作阳性，来自健康个体的40个随机子集(表S11，每个～80倍)用作阴性。在3％的ctDNA分数检测限下，CRC+BRCA模型实现了100％的灵敏度和特异度(表S11)。相比之下，在2％的阈值下，灵敏度几乎保持在99.5％，但特异度下降至88％。这些结果支持基于一组有限的血液特异性NDR特征的模型可以预测两种不同癌症类型的ctDNA分数。图21提供了泛癌特征的机器学习特征选择、模型拟合和训练/测试组性能的概述。
泛癌的其它预测特征
使用所有792个血液特征的Lasso回归来鉴定所有潜在的泛癌特征的预测组合。对所有652个计算机模拟样品进行了逐步广泛搜索(见表S2)，并提取了每个步骤中的前10大特征来估计ctDNA含量(图22)。本发明人汇集了来自100次独立运行的偏差阈值为4％的所有预测特征。该分析产生了385个10-特征组合，预测准确度≤4％(表S16)，总共包括132个独特的特征(表S17)。
其它预测特征组合
对CRC和泛癌模型的预测和特征组合进行了额外的搜索。虽然这种搜索是如前所述实现的(图22和图24)，但使用了改进的方法来产生计算机模拟样品，其更好地保留了个体间cfDNA谱的可变性：利用来自所有29个健康样品的随机亚组(n＝19)的正常数据计算机模拟稀释每份癌症cfDNA样品。在该分析中，CRC模型产生了119个新的6-特征组合，其中预测准确度≤4％(图23，表S18)，包括总共68个独特的特征(表S19)。这68个特征中的61个在先前的CRC模型中也被鉴定为预测性的(表S15)。类似地，泛癌模型产生了217个新的10-特征组合，其中预测准确度≤5％(图23，表S20)，包括总共76个独特的特征(表S21)，其中63/76在先前的泛癌模型中被鉴定(表S17)。
讨论
ctDNA的监测提供了追踪疾病进展的非侵入性方法，并已被证明为用于评估治疗反应的有价值的实时工具。此处显示，肿瘤和血液特异性NDR的cfDNA覆盖模式可用于定量评估血浆样品中的ctDNA负荷。虽然SNV VAF可以用作ctDNA负荷的指标，但这仅适用于在给定的靶向基因小组中具有已知和测量的克隆性SNV的患者的亚组。基于SNV的ctDNA负荷近似法可能进一步受到克隆性造血作用的挑战，这在癌症患者中经常被观察到。另外，SNV的绝对ctDNA分数估计需要等位基因接合性和克隆性的共同估计，这对于推断具有多个独立发展的肿瘤的转移性患者而言可能具有挑战性，所述肿瘤将ctDNA贡献给血液循环。此外，在低ctDNA负荷样品中，这是常见的和临床上重要的，与基于lp-WGS的估计方法相比，基于NDR的负荷估计显示出提高的准确度。与lp-WGS和基于DNA甲基化的谱分析相反，基于NDR的估计与靶向基因小组测序直接相容。由于ctDNA负荷估计模型需要来自10个或更少NDR的数据，这些区域可以通过捕获<25kb的基因组序列以低成本进行谱分析。靶向cfDNA测定通常覆盖数百个基因和>1Mb的捕获的基因组序列，其中需要更大的小组来进行跨癌症类型的特征谱分析和肿瘤突变负荷估计。在此类测定中，共同分析NDR将很简单，只需稍微增加一点小组的大小即可。此外，下采样分析表明，NDR方法在下至100x序列覆盖度下也是稳健的(图17)，施加相当于约0.001x WGS的测序需求，比当前lp-WGS方法低几个数量级。重要的是，整合的NDR/基因测定将能够估计在靶向癌症基因中没有克隆突变的患者中的ctDNA负荷，根据癌症类型，潜在地对应于5-70％的患者。所述方法可以实现ctDNA负荷的低成本同时定量估计和响应治疗干预的突变谱分析。事实上，考虑到NDR方法的估计的检测下限(～2％)，与采用NDR方法在健康/无癌症个体中筛查癌症相比，这种应用(即同时定量估计ctDNA负荷和响应治疗干预的突变特征谱分析)可能更加相关。此外，对于治疗决策支持至关重要的是，独立的ctDNA负荷估计可以帮助对克隆性和亚克隆性可操作突变进行分类。有趣的是，我们发现限于血液特异性NDR的模型可以稳健地预测结直肠癌和乳腺癌患者两者的ctDNA负荷，这表明有可能独立于肿瘤类型和转移病灶来估计ctDNA负荷。
核小体跨基因体的定位，以及其与转录活性的关联性，已用生化测定和cfDNA特征谱进行了研究。出乎意料的是，对有序外显子-内含子接合处的系统分析显示，除了启动子之外，只有第一个外显子-内含子接合处显示出强核小体和表达依赖性cfDNA降解的特征(图2a和图6)。有趣的是，转录和剪接是偶联的过程，并且已经观察到活跃转录的H3K4me3和H3K9ac染色质标志物特异性地集中在启动子和第一外显子的末端。这些数据进一步支持核小体缺失和第一外显子-内含子剪接接合处的DNA可及性与转录活性密切相关，支持第一外显子剪接区可能作为转录增强子的模型。
总之，本发明人已经显示了NDR处的组织和表达特异性cfDNA降解可如何用于定量估计血液样品中的ctDNA负荷。所述方法与靶向基因测序直接相容，从而允许可操作的癌症突变的低成本同时发现以及ctDNA负荷的准确估计。预期基于这些发现的下一代cfDNA测定将用于定量追踪和分析癌症疾病随时间和患者的进展。
材料和方法
血浆样品
癌症患者和健康志愿者样品是根据Singhealth中央机构审查委员会批准的研究2013/110/B(现为2018/2795)和2012/733/B收集的。静脉穿刺后2小时内，通过以10min x300g和10min x 9730g离心，从血液中分离出血浆，然后在-80℃下储存。按照制造商的说明，使用QIAamp Circulating Nucleic Acid试剂盒从血浆中提取DNA。使用KAPAHyperPrep试剂盒(Kapa Biosystems，现为Roche)按照制造商的说明制备测序文库，并在Illumina Hiseq4000或HiseqX上进行成对双端测序(2x151 bp)。
全基因组测序
首先使用靶向测序小组(表S7)筛选来自CRC患者的血浆样品，并选择了12个可能具有高ctDNA负荷的样品(表S1),对于已知的CRC癌症驱动因子突变，其最大VAF>15％(补充数据1)。类似地，选择了10个具有高ctDNA负荷的BRCA血浆样品，其中基于77个具有常见乳腺癌突变的基因的小组，VAF>15％(补充数据2)，或者，存在显著比例(>20％)的短(长度<150bp)cfDNA片段(表S1)。据报道，低于150bp的短cfDNA片段富集在高ctDNA血浆样品中。对7名CRC患者的12份cfDNA样品和10名BRCA患者的10份cfDNA样品进行了深度WGS(～90x)(表S1)。对于各有2份样品的5名CRC患者，两份样品之间至少间隔12个月。将Bwa-mem(LiH.Aligning sequence reads,clone sequences and assembly contigs with BWA-MEM.arXiv preprint arXiv:13033997,(2013))用于比对与hg19人基因组匹配的来自健康样品(n＝29，约5倍覆盖度)、癌症样品(CRC n＝12，BRCA n＝10，约90倍覆盖度)和种系样品(CRC n＝12～30倍覆盖度，无BRCA)的WGS读数。使用biobambam((Tischler G,LeonardS.biobambam:tools for read pair collation based algorithms on BAMfiles.SourceCode for Biology and Medicine9,13(2014))标记一式两份。已发现从两端修剪读数增加了核小体定位的覆盖信号。类似地，从两端修剪原始读数(～151bp)，保留中央61bp以扩增核小体相关DNA降解信号。使用SAMtools合并功能(Li H,等人The sequencealignment/map format and SAMtools.Bioinformatics25,2078-2079(2009))合并健康个体的BAM文件。对来自23名CRC患者的53份cfDNA样品进行了低通WGS(～4x)(表S6)。
用于靶向测序的样品制备
在采集后6小时内将血浆和患者匹配的血沉棕黄层样品从全血中分离出来，并于-80℃下储存。使用QIAamp Circulating Nucleic Acid试剂盒提取DNA，然后使用KAPAHyperPrep试剂盒制备文库。所有文库都用含有随机8聚体独特分子标识符的定制双重索引进行标记。在与实验相关的xGen定制小组(Integrated DNA Technologies)上进行靶向捕获：a)基于与结直肠癌和乳腺癌相关的文献综述选择的100个基因的小组(见表S7)，或b)靶向与结直肠癌中预测ctDNA含量的6个NDR相关的基因组区域(4kb，以表1中的位点为中心)的捕获探针(补充数据3)。在Illumina Hiseq4000仪器上进行配对末端测序(2x 151bp)。
变体调用和等位基因频率估计
使用bcbio-nextgen管道(Guimera RV.bcbio-nextgen:Automated,distributednext-gen sequencing pipeline.EMBnetjournal17,30(2012))分析测序数据，包括利用BWA mem进行读数比对，利用biobambam进行PCR一式两份标记，以及利用GATK进行重新校准和重新比对(DePristo Ma，等人A framework for variation discovery and genotypingusing next-generation DNA sequencing data.Nature genetics43,491(2011))。使用MuTect(Cibulskis K，等人Sensitive detection of somatic point mutations inimpure and heterogeneous cancer samples.Nature biotechnology31,213(2013))和VarScan(Koboldt Dc,等人VarScan:variant detection in massively parallelsequencing of individual and pooled samples.Bioinformatics25,2283-2285(2009))，利用默认参数进行体细胞变异调用，并且所有调用都用变异效应预测因子(McLaren W，等人The ensembl variant effect predictor.Genome biology17,122(2016))进行了注释。如果变体在编码区之外，则将其移除。如果变体被一个调用遗漏，则推断的VAF来自两个调用者之一，或者如果变体被两个调用者调用，则推断的VAF是平均值(表S8)。过滤了来自HLA-A、KMT2C和MUC17的变体，因为这些基因中的大多数变体也被至少一个调用者在血沉棕黄层测序中以>＝0.005VAF发现。
基因表达分析
从GTEx(包括337份全血样品；表S14)获得了组织特异性RNA-seq转录物表达数据。从TCGA获得肿瘤RNA-seq转录物表达(表S14)。因为基因通常包含多个具有不同基因组位置的替代转录物，所以在转录物水平上研究基因表达以精确定位启动子和接合处位置。所有编码基因的转录物根据它们在全血中的表达水平(fpkm)进行分组。如果一个组(例如0.1<fpkm≤1；25155种转录物)具有超过5000种转录物，则随机抽取5000种转录物来代表该组。未表达的基因被定义为在≥99％的所有7861份GTEx样品中未表达的转录物。
相对cfDNA覆盖度估计
用SAMtools深度函数(Li H，等人The sequence alignment/map format andSAMtools.Bioinformatics25,2078-2079(2009))从BAM文件计算启动子和接合区的读数覆盖度。对于启动子区域(相对于TSS为-150至50bp)，将整个区域的平均原始覆盖度除以(产生“相对覆盖度”)上游(相对于TSS为-2000至-1000bp)和下游(相对于TSS为1000至2000bp)侧翼的平均覆盖度(图18)。因此，组合的上游和下游2k bp侧翼的平均覆盖度用作“归一化因子”。类似的方法用于外显子-内含子接合处(图18)。为了测量来自CRC患者和健康个体的血浆样品之间的NDR处的相对覆盖度的差异，计算相对覆盖度分数：
Figure BDA0003695211930000671
其中平均值(CRC)和平均值(健康)分别是CRC血浆和健康血浆样品的NDR处平均相对覆盖度的平均值，s.d.(CRC)是CRC样品的NDR平均相对覆盖度的标准差。由于测序深度较低(约5倍)，无法估计健康样品的方差。当计算每个NDR的平均相对覆盖度(相对于TSS为-150到50bp，或相对于第一外显子末端为-300到-100bp)时，相对覆盖度＞2的位置被截短以减少与潜在异常值的偏差。
为了探索相对覆盖度与一系列表观遗传特征之间的关联性，使用线性回归用相对覆盖度(反应)拟合每个候选特征(协变量)。全血基因表达(fpkm)被分成6各组[未表达的，0.01<fpkm≤0.1,0.1<fpkm≤1,1<fpkm≤5,5<fpkm≤30,fpkm>30]中，并作为分类协变量与作为参照组作的未表达组拟合。从Roadmap表观基因组项目获得来自原代T细胞(E034)的表观遗传特征峰[DNA酶、H3K4me3、H3K36me3、H3K27ac、H3K4me1、H3K9me3和H3K27me3]的峰值。将表观遗传特征拟合二元协变量，参照组无信号。
根据深度WGS cfDNA数据估计ctDNA分数
使用以下四种不同的方法对CRC血浆样品中的ctDNA级分进行定量：THetA2、TitanCNA、AbsCN-seq和PurBayes(Oesper L,Satas G,Raphael BJ.Quantifying tumorheterogeneity in whole-genome and whole-exome sequencingdata.Bioinformatics30,3532-3540(2014)；Ha G，等人TITAN:inference of copy numberarchitectures in clonal cell populations from tumor whole-genome sequencedata.Genome research24,1881-1893(2014)；Bao L,Pu M,Messer K.AbsCN-seq:astatistical method to estimate tumor purity,ploidy and absolute copy numbersfrom next-generation sequencing data.Bioinformatics30,1056-1063(2014)；LarsonNB,Fridley BL.PurBayes:estimating tumor cellularity and subclonality in next-generation sequencing data.Bioinformatics29,1888-1889(2013))。这些方法最初被开发来使用匹配的肿瘤组织和种系外显子组/WGS数据来估计突变和拷贝数肿瘤异质性，包括肿瘤纯度。此处，这些方法被应用于约90倍cfDNA和约30倍匹配的种系(血沉棕黄层)WGS数据，以估计ctDNA分数。使用bcbio-nextgen工作流程(Guimera RV.Bcbio-nextgen:Automated,distributed next-gen sequencing pipeline.Automated,distributednext-gen sequencing pipeline.EMBnetjournal17,30(2012))，分别通过SMuRF(Huang W,Guo YA,Muthukumar K,Baruah P,Chang MM,Skanderup AJ.SMuRF:Portable andaccurate ensemble prediction of somatic mutations.Bioinformatics(Oxford,England),(2019))和CNVkit(Talevich E,Shain AH,Botton T,Bastian BC.CNVkit:genome-wide copy number detection and visualization from targeted DNAsequencing.PLoS Comput Biol12,e1004873(2016))调用体细胞突变和拷贝数改变(作为向AbsCN-seq和PurBayes的输入)。给定样品的这四个ctDNA分数估计值的中位数用作ctDNA分数的最终一致估计值。由于对于BRCA患者没有种系样品可供使用，所以BRCA血浆样品的ctDNA分数通过ichorCNA(Adalsteinsson VA等人Scalable whole-exome sequencing ofcell-free DNA reveals high concordance with metastatic tumors.NatureCommunications8,1324(2017))来估计。
计算机模拟样品的生成
通过将癌症cfDNA读数与来自健康样品的读数混合，对癌症cfDNA样品进行计算机模拟稀释，保持与原始未稀释的癌症cfDNA样品相同的平均覆盖度。稀释计算机生成的样品，使ctDNA含量从0.005变化至原始未稀释的级分，对≤0.05的低级分进行更密集的采样(表S2)。本发明人产生了源自5名CRC患者的8份样品的231份样品的训练组，以及源自另外2名CRC患者的4份样品的113份样品的测试组。对于BRCA，训练组包含来自7名患者/样品的215份计算机生成的样品，测试组具有来自3名患者/样品的93份样品(表S2)。
NDR特征的生成
计算所有转录物的NDR的相对覆盖度分数(见上文),并将相对覆盖分数与表达数据组合，以将与差异肿瘤/血液NDR cfDNA覆盖度相关联的肿瘤/血液特异性转录物列入候选名单。对于每个转录物，本发明人计算了其在所有全血样品中的中位fpkm(fpkmb血液),其在所有CRC样品中的中位fpkm(fpkmCRC),以及其在其它肿瘤类型中的各自中位fpkm值。肿瘤转录物被定义为在CRC肿瘤中高表达，在正常血细胞中低表达，并且在CRC样品中在启动子和接合处NDR处更加高度地降解(fpkmCRC>10，fpkm血液<1，相对覆盖评分<-0.2)。用类似的规则定义血液转录物(fpkmCRC<1，fpkm血液>10，相对覆盖度评分>0.2)。该方法将284个CRC和210个血液转录物列入候选名单，每个转录物具有两个特征(启动子和接合处NDR覆盖度)。在去除重叠特征(共享相同NDR的多个转录物)后，所得529个肿瘤和379个血液特征(总的n＝908)的NDR覆盖度被用作用于预测建模的输入特征。对于CRC+BRCA模型，只有在所有20种肿瘤类型的肿瘤中也低表达(fpkm<1)的具有血液特异性表达(fpkm血液>5)的转录物才被列入候选名单(TCGA肿瘤类型首字母缩写：BLCA、BRCA、CESC、CRC、ESCA、GBM、HNSC、KIRC、KIRP、LGG、LIHC、LUAD、LUSC、OV、PAAD、PRAD、SKCM、STAD、THCA、UCEC)，导致总共792个特征。
预测ctDNA分数的Lasso正则化回归
将使用glmnet的Lasso正则化线性回归(Friedman J,Hastie T,TibshiraniR.Regularization paths for generalized linear models via coordinatedescent.ournal of statistical software33,1(2010))用于选择特征和预测血浆cfDNA样品中的ctDNA含量。为了选择稳健的特征，首先随机提取一半的训练数据，并使用具有十倍交叉验证的Lasso来鉴定预测ctDNA分数的特征。将该过程重复1000次，并将提取最稳定的特征(选择频率≥0.99)作为最终的预测特征，这分别导致CRC-特异性模型的6个预测特征(表1)和CRC+BRCA模型的10个预测特征(表2)。本发明人在完整的训练组上用十重交叉验证来训练最终的预测模型。本发明人还试图用对数转换的相对覆盖度来预测ctDNA分数，并使用逻辑回归模型来测试性能，这两种模型在预测准确度方面都未能胜过当前的模型(数据未显示)。
为了评估模型在使用独立健康样品生成的计算机模拟样品上进行训练和测试时的稳健性，将正常样品平均分成2个组。第一组(N1)用于对训练组进行计算机模拟加标/稀释，第二组(N2)用于对测试组进行计算机模拟稀释。简言之，使用训练数据(用N1健康样品稀释)重新拟合CRC模型(包括表1中的6个特征)的系数，然后评估保留的测试样品(用N2稀释)的模型准确度。重复该过程10次，并评估使用独立正常样品生成的测试数据的模型准确度。
ichorCNA基准测试
对于计算机模拟样品，将来自12份深度WGS CRC样品的cfDNA读数与来自健康样品的读数混合，以生成计算机模拟低通样品(～0.1x)，用于使用ichorCNA进行的ctDNA含量估计。在以下两步工作流程中遵循了默认参数的使用指南：1)使用HMMcopy套件计算读取计数覆盖度，以及2)使用ichorCNA R软件包估计肿瘤含量。
数据可用性
已将cfDNA测序数据以登录号EGAS00001004657保存在欧洲基因组表型组档案馆(EGA)。这些数据可供学术研究使用。数据将根据数据传输协议发布。
补充表格和数据
表S1.来自癌症患者的血浆样品的ctDNA负荷估计。
表S2.不同ctDNA含量的计算机模拟样品。
表S3.关于结直肠癌的核小体缺失区的所有候选特征的信息。
表S4.训练模型中所选NDR的系数。
表S5.用于CRC模型的LOD分析中观察到的ctDNA分数。
表S6.用于lp-WGS和靶向测序的CRC血浆样品。
表S7.在结直肠癌和乳腺癌中频繁突变的100个基因的小组。
表S8.CRC血浆样品的变体等位基因频率估计。
表S9.对于具有系列血浆样品的CRC患者被调用者遗漏的突变。
表S10.关于核小体缺失区的所有候选泛癌特征的信息。
表S11.用于CRC+BRCA模型的LOD分析中观察到的ctDNA分数。
表S12.用于筛查乳腺癌样品的77个基因的小组。
表S13.转录物表达数据。
表S14.关于结直肠癌的所有预测特征的信息
表S15.关于结直肠癌预测特征的信息
表S16.关于其它预测性泛癌特征的信息
表S17.关于预测性泛癌特征的信息
表S18.使用利用健康样品的随机亚组生成的计算机模拟样品的CRC的所有预测特征组合。
表S19.关于使用健康样品的随机亚组生成的计算机模拟样品的CRC的预测特征的信息。
表S20.使用利用健康样品的随机亚组生成的计算机模拟样品的所有预测性泛癌特征组合。
表S21.关于使用利用健康样品的随机亚组生成的计算机模拟样品的预测性泛癌特征的信息。
补充数据1
补充数据2
补充数据3
Figure BDA0003695211930000731
Figure BDA0003695211930000741
Figure BDA0003695211930000751
表S3.关于结直肠癌的核小体缺失区的所有候选特征的信息。
列
ID:特征指数
转录物：转录物ID
基因：基因名称
Chr：染色体
位点：核小体缺失位点的坐标(GRCh37)
区域：核小体缺失位点的位置
群：基于其在血液和肿瘤中的表达的基因群
FPKM血液:正常血液中的FPKM值
FPKM肿瘤:结直肠癌肿瘤中的FPKM值
Figure BDA0003695211930000761
Figure BDA0003695211930000771
Figure BDA0003695211930000781
Figure BDA0003695211930000791
Figure BDA0003695211930000801
Figure BDA0003695211930000811
Figure BDA0003695211930000821
Figure BDA0003695211930000831
Figure BDA0003695211930000841
Figure BDA0003695211930000851
Figure BDA0003695211930000861
Figure BDA0003695211930000871
Figure BDA0003695211930000881
Figure BDA0003695211930000891
Figure BDA0003695211930000901
Figure BDA0003695211930000911
Figure BDA0003695211930000921
Figure BDA0003695211930000931
Figure BDA0003695211930000941
Figure BDA0003695211930000951
Figure BDA0003695211930000961
Figure BDA0003695211930000971
Figure BDA0003695211930000981
Figure BDA0003695211930000991
Figure BDA0003695211930001001
Figure BDA0003695211930001011
Figure BDA0003695211930001021
Figure BDA0003695211930001031
Figure BDA0003695211930001041
表S4训练模型(CRC模型和CRC+BRCA模型)中所选NDR的系数。
列
基因：基因名称
转录物：转录物ID
区域：核小体缺失位点的位置
群：基于其在血液和肿瘤中的表达的基因群
系数：回归系数值。截距值为0.4368。
Figure BDA0003695211930001051
列
基因：基因名称
转录物：转录物ID
区域：核小体缺失位点的位置
群：基于其在血液和肿瘤中的表达的基因群
系数：回归系数值。截距值-1.3719。
Figure BDA0003695211930001052
Figure BDA0003695211930001061
表S5 CRC模型的LOD分析中观察到的ctDNA分数。
Figure BDA0003695211930001062
Figure BDA0003695211930001071
Figure BDA0003695211930001081
Figure BDA0003695211930001091
Figure BDA0003695211930001101
表S6用于lp-WGS和靶向测序的CRC血浆样品。
Figure BDA0003695211930001111
Figure BDA0003695211930001121
表S7在结直肠癌和乳腺癌中频繁突变的100个基因的小组。
Figure BDA0003695211930001122
Figure BDA0003695211930001131
Figure BDA0003695211930001141
Figure BDA0003695211930001151
Figure BDA0003695211930001161
Figure BDA0003695211930001171
Figure BDA0003695211930001181
Figure BDA0003695211930001191
Figure BDA0003695211930001201
Figure BDA0003695211930001211
表S10.关于核小体缺失区的所有候选泛癌特征的信息。
列
ID:特征指数
转录物：转录物ID
基因：基因名称
染色体：染色体
位点：核小体缺失位点的坐标(GRCh37)
区域：核小体缺失位点的位置
群：基于其在血液和肿瘤中的表达的基因群
FPKM血液:正常血液中的FPKM值。其在20种癌症类型的肿瘤中的FPKM值全部<1。
Figure BDA0003695211930001221
Figure BDA0003695211930001231
Figure BDA0003695211930001241
Figure BDA0003695211930001251
Figure BDA0003695211930001261
Figure BDA0003695211930001271
Figure BDA0003695211930001281
Figure BDA0003695211930001291
Figure BDA0003695211930001301
Figure BDA0003695211930001311
Figure BDA0003695211930001321
Figure BDA0003695211930001331
Figure BDA0003695211930001341
Figure BDA0003695211930001351
Figure BDA0003695211930001361
Figure BDA0003695211930001371
Figure BDA0003695211930001381
Figure BDA0003695211930001391
Figure BDA0003695211930001401
Figure BDA0003695211930001411
Figure BDA0003695211930001421
Figure BDA0003695211930001431
Figure BDA0003695211930001441
Figure BDA0003695211930001451
表S11用于CRC+BRCA模型的LOD分析中观察到的ctDNA分数。
Figure BDA0003695211930001452
Figure BDA0003695211930001461
Figure BDA0003695211930001471
Figure BDA0003695211930001481
Figure BDA0003695211930001491
Figure BDA0003695211930001501
Figure BDA0003695211930001511
Figure BDA0003695211930001521
Figure BDA0003695211930001531
表S12用于筛选乳腺癌样品的77个基因的小组。
CDH1 ARID1A MAGI3 FLT3 SMARCB1 RNF43 FGFR2
CDKN2A ATR MDM2 GNA11 SMO APC MET
HRAS AURKA MDM4 GNAQ VHL EGFR FGFR3
JAK2 BRCA1 KMT2C GNAS BRAF ZNRF3 ALK
JAK3 BRCA2 NOTCH4 HNF1A KRAS ATM MAP2K1
NF1 CDKN1B TSC1 IDH1 NRAS PTEN MTOR
NOTCH1 DOT1L TSC2 IDH2 PIK3CA CTNNB1 MAP2K4
RB1 ERBB3 ABL1 KDR PIK3R1 MLH1 MAP3K1
RET ESR1 CSF1R MPL SMAD4 ERBB2 AKT1
SRC GATA3 DDR2 NPM1 TP53 ERBB4 PDGFRA
STK11 JAK1 EZH2 PTPN11 FBXW7 FGFR1 KIT
表S13.转录物表达数据。
Figure BDA0003695211930001532
表S14.关于结直肠癌的所有预测特征的信息
列
特征ID:特征指数(关于特征内容见表S3)
MAE：来自344份样品的观察到的与计算的ctDNA分数之间的平均绝对误差
Figure BDA0003695211930001541
Figure BDA0003695211930001551
Figure BDA0003695211930001561
表S15.关于结直肠癌预测特征的信息
列
ID:特征指数，与表S3相同
转录物:转录物ID
基因:基因名称
chr:染色体
位点：核糖体缺失位点的坐标(GRCh37)
区域：核糖体缺失位点的位置
群:基于其在血液和肿瘤中的表达的基因群
FPKM血液:正常血液中的FPKM值
FPKM肿瘤:结直肠癌肿瘤中的FPKM值
Figure BDA0003695211930001571
Figure BDA0003695211930001581
Figure BDA0003695211930001591
Figure BDA0003695211930001601
Figure BDA0003695211930001611
Figure BDA0003695211930001621
表S16.关于其它预测性泛癌特征的信息
列
特征ID:特征指数(关于特征内容见表S10)
MAE：来自652份样品的观察到的与计算的ctDNA分数之间的平均绝对误差
Figure BDA0003695211930001631
Figure BDA0003695211930001641
表S17.关于预测性泛癌特征的信息
列
ID:特征指数
转录物：转录物ID
基因：基因名称
染色体：染色体
位点：核小体缺失位点的坐标(GRCh37)
区域：核小体缺失位点的位置
群：基于其在血液和肿瘤中的表达的基因群
FPKM血液：正常血液中的FPKM值。20种癌症类型的肿瘤中的FPKM值全部<1。
Figure BDA0003695211930001651
Figure BDA0003695211930001661
Figure BDA0003695211930001671
Figure BDA0003695211930001681
Figure BDA0003695211930001691
表S18.使用利用健康样品的随机亚组生成的计算机模拟样品的CRC的所有预测特征组合。
列
特征ID:特征指数(关于特征内容见表S3)
MAE：来自344个样品的观察到的与计算的ctDNA分数之间的平均绝对误差
Figure BDA0003695211930001701
表S19.关于使用健康样品的随机亚组生成的计算机模拟样品的CRC的预测特征的信息。
列
ID:特征指数，与表S3相同
转录物：转录物ID
基因：基因名称
染色体：染色体
位点：核小体缺失位点的坐标(GRCh37)
区域：核小体缺失位点的位置
群：基于其在血液和肿瘤中的表达的基因群
FPKM血液:正常血液中的FPKM值
FPKM肿瘤:结直肠癌肿瘤中的FPKM值
Figure BDA0003695211930001711
Figure BDA0003695211930001721
Figure BDA0003695211930001731
表S20.使用利用健康样品的随机亚组生成的计算机模拟样品的所有预测性泛癌特征组合。
列
特征ID：特征指数(关于特征内容见表S10)
MAE：来自652份样品的观察到的与计算的ctDNA分数之间的平均绝对误差
Figure BDA0003695211930001741
Figure BDA0003695211930001751
Figure BDA0003695211930001761
表S21.关于使用利用健康样品的随机亚组生成的计算机模拟样品的预测性泛癌特征的信息。
列
ID:特征指数
转录物：转录物ID
基因：基因名称
染色体：染色体
位点：核小体缺失位点的坐标(GRCh37)
区域：核小体缺失位点的位置
群：基于其在血液和肿瘤中的表达的基因群
FPKM血液：正常血液中的FPKM值。20种癌症类型的肿瘤中的FPKM值全部<1。
Figure BDA0003695211930001762
Figure BDA0003695211930001771
Figure BDA0003695211930001781
Figure BDA0003695211930001791
补充数据1
染色体1 11106604 11107500 466_105938_2475(MTOR)_59a 0-
染色体1 11108180 11108286 466_105937_2475(MTOR)_58a 0-
染色体1 11109289 11109370 466_105936_2475(MTOR)_57a 0-
染色体1 11109648 11109729 466_105935_2475(MTOR)_56a 0-
染色体1 11112851 11112917 466_105934_2475(MTOR)_55a 0-
染色体1 11114317 11114453 466_105933_2475(MTOR)_54a 0-
染色体1 11114812 11114887 466_105932_2475(MTOR)_53a 0-
染色体1 11115395 11115468 466_105931_2475(MTOR)_52a 0-
染色体1 11117003 11117086 466_105930_2475(MTOR)_51a 0-
染色体1 11121245 11121368 466_105929_2475(MTOR)_50a 0-
染色体1 11121978 11122126 466_105928_2475(MTOR)_49a 0-
染色体1 11124497 11124633 466_105927_2475(MTOR)_48a 0-
染色体1 11126621 11126796 466_105926_2475(MTOR)_47a 0-
染色体1 11127009 11127144 466_105925_2475(MTOR)_46a 0-
染色体1 11127623 11127806 466_105924_2475(MTOR)_45a 0-
染色体1 11128003 11128126 466_105923_2475(MTOR)_44a 0-
染色体1 11128453 11128552 466_105922_2475(MTOR)_43a 0-
染色体1 11128854 11128951 466_105921_2475(MTOR)_42a 0-
染色体1 11129737 11129838 466_105920_2475(MTOR)_41a 0-
染色体1 11130528 11130777 466_105919_2475(MTOR)_40a 0-
染色体1 11133079 11133197 466_105918_2475(MTOR)_39a 0-
染色体1 11134350 11134466 466_105917_2475(MTOR)_38a 0-
染色体1 11139303 11139435 466_105916_2475(MTOR)_37a 0-
染色体1 11139528 11139658 466_105915_2475(MTOR)_36a 0-
染色体1 11144647 11144755 466_105914_2475(MTOR)_35a 0-
染色体1 11144967 11145045 466_105913_2475(MTOR)_34a 0-
染色体1 11146675 11146791 466_105912_2475(MTOR)_33a 0-
染色体1 11150125 11150226 466_105911_2475(MTOR)_32a 0-
染色体1 11157151 11157291 466_105910_2475(MTOR)_31a 0-
染色体1 11167441 11167517 466_105909_2475(MTOR)_30a 0-
染色体1 11199257 11199403 466_105908_2475(MTOR)_29a 0-
染色体1 11199540 11199703 466_105907_2475(MTOR)_28a 0-
染色体1 11204560 11204703 466_105906_2475(MTOR)_27a 0-
染色体1 11209311 11209458 466_105905_2475(MTOR)_26a 0-
染色体1 11210813 11210906 466_105904_2475(MTOR)_25a 0-
染色体1 11212311 11212474 466_105903_2475(MTOR)_24a 0-
染色体1 11212795 11212908 466_105902_2475(MTOR)_23a 0-
染色体1 11213398 11213566 466_105901_2475(MTOR)_22a 0-
染色体1 11216147 11216234 466_105900_2475(MTOR)_21a 0-
染色体1 11228667 11228918 466_105899_2475(MTOR)_20a 0-
染色体1 11230924 11231054 466_105898_2475(MTOR)_19a 0-
染色体1 11231299 11231434 466_105897_2475(MTOR)_18a 0-
染色体1 11232435 11232528 466_105896_2475(MTOR)_17a 0-
染色体1 11233397 11233487 466_105895_2475(MTOR)_16a 0-
染色体1 11234142 11234265 466_105894_2475(MTOR)_15a 0-
染色体1 11237842 11238048 466_105893_2475(MTOR)_14a 0-
染色体1 11238401 11238617 466_105892_2475(MTOR)_13a 0-
染色体1 11240302 11240547 466_105891_2475(MTOR)_12a 0-
染色体1 11241552 11241681 466_105890_2475(MTOR)_11a 0-
染色体1 11243113 11243300 466_105889_2475(MTOR)_10a 0-
染色体1 11247624 11247733 466_105888_2475(MTOR)_9a 0-
染色体1 11247818 11248094 466_105887_2475(MTOR)_8a 0-
染色体1 11253838 11253973 466_105886_2475(MTOR)_7a 0-
染色体1 11255991 11256192 466_105885_2475(MTOR)_6a 0-
染色体1 11256284 11256302 466_105884_2475(MTOR)_5a 0-
染色体1 11256932 11257165 466_105883_2475(MTOR)_4a 0-
染色体1 11258484 11258593 466_105882_2475(MTOR)_3a 0-
染色体1 11259247 11259415 466_105881_2475(MTOR)_2a 0-
染色体1 26696403 26697540 426_4218_8289(ARID1A)_1a 0-
染色体1 26729650 26729863 426_4219_8289(ARID1A)_2a 0-
染色体1 26731151 26731604 426_4220_8289(ARID1A)_3a 0-
染色体1 26732675 26732792 426_4221_8289(ARID1A)_4a 0-
染色体1 26760855 26761096 426_4222_8289(ARID1A)_5a 0-
染色体1 26761383 26761473 426_4223_8289(ARID1A)_6a 0-
染色体1 26762151 26762319 426_4224_8289(ARID1A)_7a 0-
染色体1 26762972 26763285 426_4225_8289(ARID1A)_8a 0-
染色体1 26766220 26766366 426_4226_8289(ARID1A)_9a 0-
染色体1 26766456 26766566 426_4227_8289(ARID1A)_10a 0-
染色体1 26767789 26767999 426_4228_8289(ARID1A)_11a 0-
染色体1 26771118 26771326 426_4229_8289(ARID1A)_12a 0-
染色体1 26772499 26772632 426_4230_8289(ARID1A)_13a 0-
染色体1 26772811 26772987 426_4231_8289(ARID1A)_14a 0-
染色体1 26773345 26773496 426_4232_8289(ARID1A)_15a 0-
染色体1 26773579 26773717 426_4233_8289(ARID1A)_16a 0-
染色体1 26773801 26773898 426_4234_8289(ARID1A)_17a 0-
染色体1 26774328 26775220 426_4235_8289(ARID1A)_18a 0-
染色体1 26775576 26775707 426_4236_8289(ARID1A)_19a 0-
染色体1 26779022 26780756 426_4237_8289(ARID1A)_20a 0-
染色体1 43337848 43337927 466_106798_4352(MPL)_1a 0-
染色体1 43338098 43338231 466_106799_4352(MPL)_2a 0-
染色体1 43338541 43338720 466_106800_4352(MPL)_3a 0-
染色体1 43339270 43339569 466_106801_4352(MPL)_4a 0-
染色体1 43339963 43340126 466_106802_4352(MPL)_5a 0-
染色体1 43340386 43340513 466_106803_4352(MPL)_6a 0-
染色体1 43346444 43346629 466_106804_4352(MPL)_7a 0-
染色体1 43346791 43346934 466_106805_4352(MPL)_8a 0-
染色体1 43348842 43349002 466_106806_4352(MPL)_9a 0-
染色体1 43349262 43349359 466_106807_4352(MPL)_10a 0-
染色体1 43352215 43352303 466_106808_4352(MPL)_11a 0-
染色体1 43352517 43352772 466_106809_4352(MPL)_12a 0-
染色体1 64834561 64834657 463_81647_3716(JAK1)_26a 0-
染色体1 64835395 64835506 463_81646_3716(JAK1)_25a 0-
染色体1 64836097 64836215 463_81645_3716(JAK1)_24a 0-
染色体1 64837931 64838104 463_81644_3716(JAK1)_23a 0-
染色体1 64838464 64838589 463_81643_3716(JAK1)_22a 0-
染色体1 64839602 64839795 463_81642_3716(JAK1)_21a 0-
染色体1 64841244 64841339 463_81641_3716(JAK1)_20a 0-
染色体1 64841450 64841601 463_81640_3716(JAK1)_19a 0-
染色体1 64844063 64844215 463_81639_3716(JAK1)_18a 0-
染色体1 64844753 64844889 463_81638_3716(JAK1)_17a 0-
染色体1 64845512 64845640 463_81637_3716(JAK1)_16a 0-
染色体1 64846648 64846736 463_81636_3716(JAK1)_15a 0-
染色体1 64847531 64847675 463_81635_3716(JAK1)_14a 0-
染色体1 64850803 64850910 463_81634_3716(JAK1)_13a 0-
染色体1 64855508 64855698 463_81633_3716(JAK1)_12a 0-
染色体1 64857655 64857779 463_81632_3716(JAK1)_11a 0-
染色体1 64860104 64860262 463_81631_3716(JAK1)_10a 0-
染色体1 64864786 64864972 463_81630_3716(JAK1)_9a 0-
染色体1 64866865 64867208 463_81629_3716(JAK1)_8a 0-
染色体1 64869310 64869474 463_81628_3716(JAK1)_7a 0-
染色体1 64873369 64873523 463_81627_3716(JAK1)_6a 0-
染色体1 64879024 64879148 463_81626_3716(JAK1)_5a 0-
染色体1 64883276 64883475 463_81625_3716(JAK1)_4a 0-
染色体1 64886258 64886341 463_81624_3716(JAK1)_3a 0-
染色体1 113391033 113391349 465_103736_260425(MAGI3)_1 0-
染色体1 113549514 113549631 465_103737_260425(MAGI3)_2 0-
染色体1 113580541 113580661 465_103738_260425(MAGI3)_3 0-
染色体1 113585386 113585596 465_103739_260425(MAGI3)_4 0-
染色体1 113590483 113590658 465_103740_260425(MAGI3)_5 0-
染色体1 113594480 113594560 465_103741_260425(MAGI3)_6 0-
染色体1 113614600 113614658 465_103742_260425(MAGI3)_7 0-
染色体1 113618531 113618606 465_103743_260425(MAGI3)_8 0-
染色体1 113619735 113619830 465_103744_260425(MAGI3)_9 0-
染色体1 113622805 113622994 465_103745_260425(MAGI3)_10 0-
染色体1 113641910 113642516 465_103746_260425(MAGI3)_11 0-
染色体1 113643742 113643774 465_103747_260425(MAGI3)_12 0-
染色体1 113646485 113646642 465_103748_260425(MAGI3)_13 0-
染色体1 113649236 113649328 465_103749_260425(MAGI3)_14 0-
染色体1 113651013 113651206 465_103750_260425(MAGI3)_15 0-
染色体1 113653829 113654018 465_103751_260425(MAGI3)_16 0-
染色体1 113659079 113659265 465_103752_260425(MAGI3)_17 0-
染色体1 113671733 113671836 465_103753_260425(MAGI3)_18 0-
染色体1 113672614 113672741 465_103754_260425(MAGI3)_19 0-
染色体1 113673321 113673465 465_103755_260425(MAGI3)_20 0-
染色体1 113681197 113681336 465_103756_260425(MAGI3)_21 0-
染色体1 113682211 113684014 465_103757_260425(MAGI3)_22 0-
染色体1 114708534 114708654 469_119576_4893(NRAS)_5 0-
染色体1 114709568 114709728 469_119575_4893(NRAS)_4 0-
染色体1 114713799 114713978 469_119574_4893(NRAS)_3 0-
染色体1 114716049 114716160 469_119573_4893(NRAS)_2 0-
染色体1 162711291 162711300 431_48982_4921(DDR2)_4a 0-
染色体1 162719036 162719145 431_48983_4921(DDR2)_5a 0-
染色体1 162719190 162719214 431_48984_4921(DDR2)_6a 0-
染色体1 162741585 162741712 431_48985_4921(DDR2)_7a 0-
染色体1 162753094 162753197 431_48986_4921(DDR2)_8a 0-
染色体1 162754623 162754855 431_48987_4921(DDR2)_9a 0-
染色体1 162755155 162755303 431_48988_4921(DDR2)_10a 0-
染色体1 162755663 162755769 431_48989_4921(DDR2)_11a 0-
染色体1 162759795 162759979 431_48990_4921(DDR2)_12a 0-
染色体1 162761210 162761454 431_48991_4921(DDR2)_13a 0-
染色体1 162766000 162766063 431_48992_4921(DDR2)_14a 0-
染色体1 162767228 162767359 431_48993_4921(DDR2)_15a 0-
染色体1 162770301 162770512 431_48994_4921(DDR2)_16a 0-
染色体1 162772023 162772247 431_48995_4921(DDR2)_17a 0-
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染色体12 112446275 112446398 472_140050_5781(PTPN11)_2a 0-
染色体12 112482073 112482205 472_140058_5781(PTPN11)_10a 0-
染色体10 87952117 87952259 472_139791_5728(PTEN)_6 0-
染色体1 11115395 11115468 466_105931_2475(MTOR)_52a 0-
染色体1 11114812 11114887 466_105932_2475(MTOR)_53a 0-
染色体1 11114317 11114453 466_105933_2475(MTOR)_54a 0-
染色体1 11112851 11112917 466_105934_2475(MTOR)_55a 0-
染色体1 11109289 11109370 466_105936_2475(MTOR)_57a 0-
染色体1 11108180 11108286 466_105937_2475(MTOR)_58a 0-
染色体1 11106604 11107500 466_105938_2475(MTOR)_59a 0-
染色体19 3094651 3094787 462_70067_2767(GNA11)_1 0-
染色体19 3110148 3110333 462_70068_2767(GNA11)_2 0-
染色体19 3113329 3113484 462_70069_2767(GNA11)_3 0-
染色体19 3118923 3119053 462_70071_2767(GNA11)_5 0-
染色体11 108227624 108227696 427_14211_472(ATM)_5 0-
染色体11 108227775 108227888 427_14212_472(ATM)_6 0-
染色体19 3119205 3119359 462_70072_2767(GNA11)_6 0-
染色体19 3120988 3121179 462_70073_2767(GNA11)_7 0-
染色体11 108229177 108229323 427_14213_472(ATM)_7 0-
染色体11 108243952 108244118 427_14215_472(ATM)_9 0-
染色体11 108244787 108245026 427_14216_472(ATM)_10 0-
染色体11 108246543 108246560 427_14217_472(ATM)_11 0-
染色体11 108246963 108247127 427_14218_472(ATM)_12 0-
染色体11 108248932 108249102 427_14219_472(ATM)_13 0-
染色体11 108250700 108251072 427_14220_472(ATM)_14 0-
染色体11 108252816 108252912 427_14222_472(ATM)_16 0-
染色体11 108253813 108254039 427_14223_472(ATM)_17 0-
染色体11 108256214 108256340 427_14224_472(ATM)_18 0-
染色体11 108257480 108257606 427_14225_472(ATM)_19 0-
染色体11 108258985 108259075 427_14226_472(ATM)_20 0-
染色体11 108267170 108267342 427_14227_472(ATM)_21 0-
染色体11 108271063 108271146 427_14229_472(ATM)_23 0-
染色体11 108271250 108271406 427_14230_472(ATM)_24 0-
染色体11 108272531 108272607 427_14231_472(ATM)_25 0-
染色体11 108272721 108272852 427_14232_472(ATM)_26 0-
染色体11 108279490 108279608 427_14233_472(ATM)_27 0-
染色体11 108280994 108281168 427_14234_472(ATM)_28 0-
染色体11 108282709 108282879 427_14235_472(ATM)_29 0-
染色体11 108284226 108284473 427_14236_472(ATM)_30 0-
染色体11 108287599 108287715 427_14237_472(ATM)_31 0-
染色体11 108288976 108289103 427_14238_472(ATM)_32 0-
染色体11 108289601 108289801 427_14239_472(ATM)_33 0-
染色体11 108292618 108292793 427_14240_472(ATM)_34 0-
染色体11 108294926 108295059 427_14242_472(ATM)_36 0-
染色体11 108297286 108297382 427_14243_472(ATM)_37 0-
染色体11 108299713 108299885 427_14244_472(ATM)_38 0-
染色体11 108301647 108301789 427_14245_472(ATM)_39 0-
染色体11 108302852 108303029 427_14246_472(ATM)_40 0-
染色体11 108304674 108304852 427_14247_472(ATM)_41 0-
染色体11 108307896 108307984 427_14248_472(ATM)_42 0-
染色体11 108312410 108312498 427_14250_472(ATM)_44 0-
染色体11 108315822 108315911 427_14251_472(ATM)_45 0-
染色体11 108316010 108316113 427_14252_472(ATM)_46 0-
染色体11 108317372 108317521 427_14253_472(ATM)_47 0-
染色体11 108319953 108320058 427_14254_472(ATM)_48 0-
染色体11 108321300 108321420 427_14255_472(ATM)_49 0-
染色体11 108326057 108326225 427_14257_472(ATM)_51 0-
染色体11 108327644 108327758 427_14258_472(ATM)_52 0-
染色体11 108329020 108329238 427_14259_472(ATM)_53 0-
染色体11 108330213 108330421 427_14260_472(ATM)_54 0-
染色体11 108331443 108331557 427_14261_472(ATM)_55 0-
染色体11 108331878 108332037 427_14262_472(ATM)_56 0-
染色体11 108332761 108332900 427_14263_472(ATM)_57 0-
染色体11 108334968 108335109 427_14265_472(ATM)_59 0-
染色体11 108335844 108335961 427_14266_472(ATM)_60 0-
染色体11 108343221 108343371 427_14267_472(ATM)_61 0-
染色体11 108345742 108345908 427_14268_472(ATM)_62 0-
染色体11 108347278 108347365 427_14269_472(ATM)_63 0-
染色体11 108353765 108353880 427_14270_472(ATM)_64 0-
染色体7 55143304 55143488 431_48544_1956(EGFR)_4 0-
染色体7 55157662 55157753 431_48552_1956(EGFR)_12 0-
染色体7 55168522 55168635 431_48557_1956(EGFR)_17 0-
染色体7 55191718 55191874 431_48565_1956(EGFR)_25 0-
染色体5 150086378 150086427 429_36453_1436(CSF1R)_2a 0-
染色体5 150080766 150081024 429_36454_1436(CSF1R)_3a 0-
染色体5 150080051 150080336 429_36455_1436(CSF1R)_4a 0-
染色体5 150078111 150078248 429_36456_1436(CSF1R)_5a 0-
染色体5 150077275 150077435 429_36457_1436(CSF1R)_6a 0-
染色体5 150070455 150070571 429_36459_1436(CSF1R)_8a 0-
染色体5 150070181 150070302 429_36460_1436(CSF1R)_9a 0-
染色体5 150069872 150070063 429_36461_1436(CSF1R)_10a 0-
染色体5 150068214 150068330 429_36462_1436(CSF1R)_11a 0-
染色体5 150061722 150061849 429_36463_1436(CSF1R)_12a 0-
染色体5 150061490 150061595 429_36464_1436(CSF1R)_13a 0-
染色体5 150060861 150060972 429_36465_1436(CSF1R)_14a 0-
染色体5 150057503 150057592 429_36467_1436(CSF1R)_16a 0-
染色体5 150057286 150057384 429_36468_1436(CSF1R)_17a 0-
染色体5 150056218 150056341 429_36469_1436(CSF1R)_18a 0-
染色体5 150056025 150056137 429_36470_1436(CSF1R)_19a 0-
染色体5 150055236 150055336 429_36471_1436(CSF1R)_20a 0-
染色体5 150054321 150054430 429_36472_1436(CSF1R)_21a 0-
染色体5 150054068 150054224 429_36473_1436(CSF1R)_22a 0-
补充数据3
Figure BDA0003695211930002791
Figure BDA0003695211930002801
Figure BDA0003695211930002811
Figure BDA0003695211930002821
Figure BDA0003695211930002831
Figure BDA0003695211930002841
Figure BDA0003695211930002851
Figure BDA0003695211930002861
Figure BDA0003695211930002871
Figure BDA0003695211930002881
Figure BDA0003695211930002891
Figure BDA0003695211930002901
Figure BDA0003695211930002911
Figure BDA0003695211930002921
Figure BDA0003695211930002931
Figure BDA0003695211930002941
Figure BDA0003695211930002951
Figure BDA0003695211930002961
Figure BDA0003695211930002971
Figure BDA0003695211930002981
Figure BDA0003695211930002991
Figure BDA0003695211930003001
Figure BDA0003695211930003011
Figure BDA0003695211930003021
Figure BDA0003695211930003031
Figure BDA0003695211930003041
Figure BDA0003695211930003051
Figure BDA0003695211930003061
Figure BDA0003695211930003071
Figure BDA0003695211930003081
Figure BDA0003695211930003091
Figure BDA0003695211930003101
Figure BDA0003695211930003111
Figure BDA0003695211930003121
Figure BDA0003695211930003131
Figure BDA0003695211930003141
Figure BDA0003695211930003151
Figure BDA0003695211930003161
Figure BDA0003695211930003171
Figure BDA0003695211930003181
Figure BDA0003695211930003191
Figure BDA0003695211930003201
Figure BDA0003695211930003211
Figure BDA0003695211930003221
Figure BDA0003695211930003231
Figure BDA0003695211930003241
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Figure BDA0003695211930003261
Figure BDA0003695211930003271
Figure BDA0003695211930003281
Figure BDA0003695211930003291
应用
ctDNA的特征谱分析可提供非侵入性方法来估计疾病负荷和监测疾病进展。本文所述方法的实施方案提供了一种定量方法，所述方法利用了局部组织特异性和基因特异性cfDNA降解模式，其可独立于基因组畸变而准确估计ctDNA负荷。
本文显示，在选定的NDR(例如启动子和第一外显子-内含子接合处)处的核小体依赖性cfDNA降解与肿瘤和血液中的差异转录活性密切相关。发现基于表达特异性DNA降解模式开发的机器学习模型能够准确预测ctDNA分数(见实施例)。利用这些发现，该方法的实施方案首次使得能够仅通过在cfDNA测定中对所选NDR进行测序来检测血液中的肿瘤DNA负荷(即使是非常低的频率)。从总共仅少于50kb的DNA序列(4kb×6个特征或4kb×10个特征)，该方法的实施方案可以准确地预测ctDNA水平，从而从血液/液体样品监测全身性肿瘤负荷随时间的动力学变化。事实上，使用预测区域的紧凑靶向测序(<25kb)，本公开证明了该方法的实施方案如何实现ctDNA动力学和疾病进展的定量低成本追踪。
该方法的实施方案具有几个有利方面，包括成本效益、灵活性、高准确度和高灵敏度。
该方法的实施方案需要较少的测序，因此是有成本效益的。在该方法的实施方案中，与需要约0.1倍全基因组测序的基于低通WGS的方法相比，需要少100倍的DNA测序(例如，100倍覆盖度下约30kb)测序成本也与以10,000倍(编码突变小组的常用靶标)对一个小组进行测序相当。该方法的实施方案还需要比标准靶向测序测定更少的测序，所述标准靶向测序测定通常需要超过1000kb的DNA序列。
另外，该方法的实施方案可以作为标准靶向小组测定的扩展/附加来实施，提供了灵活性，并进一步允许极具成本效益的方法对通用ctDNA特征谱分析。例如，本文中鉴定的NDR可被容易地添加到现有的cfDNA捕获小组中，从而消除了进行两个独立测定的需要。值得注意的是，WGS或基于甲基化的测定不享有这种灵活性。
最后但并非仅限于此，该方法的实施方案能够以约3.4％的平均偏差准确估计无癌细胞的DNA负荷。与通常在超过20-30％的患者中失败(无突变)的常规编码小组相比，该方法的实施方案经显示能够准确预测大多数癌症患者中的癌症cfDNA。如实施例中所示，结直肠癌和泛癌模型都具有高预测准确度，其中泛癌模型很好地推广到大多数/所有实体瘤类型。
总的来说，该方法的实施方案使得能够对ctDNA动力学和疾病进展进行定量低成本追踪，并且在临床环境中是非常宝贵的。
本领域技术人员将会理解，在不脱离广泛描述的本公开的精神或范围的情况下，可以对本文公开的实施方案进行其它变化和/或修改。例如，在本文的描述中，不同示例性实施方案的特征可以在不同示例性实施方案中混合、组合、互换、合并、采用、修改、包括等。因此，当前的实施方案在所有方面都被认为是说明性的而非限制性的。
序列表
<110> Agency for Science, Technology and Research
<120> 估计循环肿瘤DNA负荷的方法以及相关的试剂盒和方法
<130> 2001739
<160> 577
<210> 1
<211> 120
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 降解探针
<400> 1
tggcattagg gaccccaaat ccaggtctgc tcccagtgcc ataggaagca accagccccc 60
aacccccacc tgctcttggg agctggccca caccagaaat ggactgagta gacatgagaa 120
<210> 2
<211> 120
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 降解探针
<400> 2
ctgaccccag cttccaccaa tgccgttaag atgccgccac ttgggtgagg ggctcctcca 60
ggtactgcac caaagcctgg gcctgcagag ggagaacaga gatcagtccc gcacacagcc 120
<210> 3
<211> 120
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 降解探针
<400> 3
ccaagacaca tgacaggagt tgaagtttat tcttggaaaa aacaaagtcc catcctcccc 60
ccattgtcta agaaggttct tctaggaggc cccgcccctc caaatggtca tttctctttt 120
<210> 4
<211> 120
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 降解探针
<400> 4
ctactttctt ggatgggagg aatcagagaa gataggaaga agcaggcatc gcttctagga 60
ttcctcatgt tctgcaagga tggacttcta cccacccctt caccatgacc ttctgcgaac 120
<210> 5
<211> 120
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 降解探针
<400> 5
aatggttctt ggcagttacg ccaaatagtc cttgtcctca ccaatggcat gacctcacct 60
agaccctgct gctcagaaca gagtcttacc cacctcatag gcaaaactgg gagtgagctc 120
<210> 6
<211> 119
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 降解探针
<400> 6
agaccctctc aaaaaaataa aaggcacgca cgcccccaaa cctgaaatga tagacactaa 60
cctctcaggg cctttatatt ctctgtgcaa cacaaccccc accagaccct tgcacctct 119
<210> 7
<211> 120
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 降解探针
<400> 7
tgtgtaagca cataaacacc tggaagaaga agaaagggat agcttgttct aggctgttag 60
gggcaccctc ccaaccccaa gaatagaaaa ggcactcact ggccagtcga agtggttcat 120
<210> 8
<211> 120
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 降解探针
<400> 8
gtgtttatgt gcttacacag accctcccca gatcttgaag ccctttgtag acaagaggcc 60
tttgctgtga ggcctcaggt cctgtacagg gagtagaagt aacccagacc tcccaaaggc 120
<210> 9
<211> 120
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 降解探针
<400> 9
acccagacct cccaaaggcc ttcatctcca gaccctgctc ctacactcag accactcacc 60
ccagctgtct gtttctgccc caggtctctg cctacccaat atccttaaag caggtctgta 120
<210> 10
<211> 120
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 降解探针
<400> 10
tccttaaagc aggtctgtat agggagctac cagccccctt ccccagtgcc atataaagga 60
acccatccca gagaagtggg taggtttcga gtcccagctc cacccaagat gagaaacact 120
<210> 11
<211> 120
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 降解探针
<400> 11
acccaagatg agaaacactg cccatcccag gccctgggct gtcaaggaag ggcagaagtt 60
actgtggcca tgatactccc acagctctgc attgcagcag ggtgactggt gttctatcag 120
<210> 12
<211> 120
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 降解探针
<400> 12
gtgactggtg ttctatcagc ccctggtcta atatccctta ctctggttcc cccagtgtac 60
ccccctacca gctctgaagg aaaagcaggc caagtgggtt tcttcctttt tttttttttt 120
<210> 13
<211> 120
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 降解探针
<400> 13
cactgagggc tgagtgtgca ttgctgggct tctggaatct gtggtgaggg ccggtccccc 60
aactaatgag caagaaatag cccctcagaa acccacttga ggccaggcgc ggtggctcac 120
<210> 14
<211> 120
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 降解探针
<400> 14
gtgggctgtc tctgaaggtc ctgtcccttt ttcgcttccc ccccgctgga gctgcttctc 60
ccgcttgcgg gagcccaggc tgagagcaga cacccaacct gtcgaacctg tctgacgtca 120
<210> 15
<211> 120
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 降解探针
<400> 15
tcatcatctc tccacccacc tgggccccag gtctccagcc accccgctct tcctgttctc 60
agcttccgtc ctctctgctt ccttacagca cccccacctg ccagagctga tcctccctag 120
<210> 16
<211> 120
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 降解探针
<400> 16
gctcaatgcc ctcaaccctc agctctcaaa agatctggtc ctgcccctcc tctcattggg 60
ggtaagggga cttctgcagc cagagggatt gggggccaac tcaaggttag gcagggccta 120
<210> 17
<211> 120
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 降解探针
<400> 17
gaacccaact cacccttgaa gacaaagtta taatcttcct cagttccatt ccccatcttg 60
gctccgcatg gagggtgcag gtgtcttcgg ggacagaggc gacaaatctg tgtgttggct 120
<210> 18
<211> 120
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 降解探针
<400> 18
ttctgaagga atgaggagcc ccaggaggtc ttggtaagag ataaaaaaac aggagggggc 60
cctctctggc tctattcaat ctctttctgg gtctctcagg cttcctcttg cttcagggaa 120
<210> 19
<211> 120
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 降解探针
<400> 19
taactcagca ctcttaagga ggaatcaaca tcattattta ccacagtaga gcatactcag 60
aagctccctg acttttgccc ctgcaaccag accctccccc actccctgca gctttctttc 120
<210> 20
<211> 119
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 降解探针
<400> 20
ttaggctcct ctgccccgtt cctaatagaa acccaaatcc ctggtgtcag ccagtgcagc 60
acaagagatg gaggtcagac ttcagaaagg acttccctct tttatttttt tttctgaga 119
<210> 21
<211> 120
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 降解探针
<400> 21
atgagccacc acacccggcc aggacttctc tcttgagaag aaagggaaac cagcaaacaa 60
gaggaagaaa gtcatctttt ctgggcaggt gtacagggaa cgagagaaag gagagacaca 120
<210> 22
<211> 120
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 降解探针
<400> 22
cagacgaggc tacaacccta ggagtcctct ggattctatc agactctgca gcaaattcat 60
gatattttct gtcttcccta tgtatttatt gccccaccct ataatgggat gtgtctctcc 120
<210> 23
<211> 120
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 降解探针
<400> 23
agcctcgtct gcctggccct tggctgactc actggacctg cataccaggc actgggctca 60
actttgctgt ccctggaagc atgcatgtat ctttctagcc cctgtgtttg gtgcctttgc 120
<210> 24
<211> 120
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 降解探针
<400> 24
ggtgcctttg ctgttttcca accccacctt catacttcct ttagggcagg gtggactctc 60
cagccaccct accccaatgc ctctcccaac ctcagcccgg cccctccctt gagctgggac 120
<210> 25
<211> 120
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 降解探针
<400> 25
aatggtagtt cctcatatta ttgccccaga ctattgctaa ccctttcctt cctggaaaag 60
atgccagtag tacaggttcc ccagctcaag ggcgggttct ggagtgagag tcccagctca 120
<210> 26
<211> 120
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 降解探针
<400> 26
tcccctactg ggcacatctc cctcatccct ctcagtgggt gggctctcag ccctagcgtc 60
ataccacaaa ggtgcttagg gcaagggaat tgaagtcaga ctttgtggcc ttttgtaaac 120
<210> 27
<211> 120
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 降解探针
<400> 27
gtgtgtatat gtgtgtgtgt gttcctgcct ctcccctact gggcacatct ccctcatccc 60
tctcagtggg tgggctctca gccctagcgt cataccacaa aggtgcttag ggcaagggaa 120
<210> 28
<211> 120
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 降解探针
<400> 28
cacacacgca tacacacaca tcctcttacc cacacatatc catattattt ccagcttttc 60
catactgtcc tatgcaaata aggaatgttt aaatatatat tttttatttt tattttttga 120
<210> 29
<211> 120
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 降解探针
<400> 29
ccaggaccaa gtggggtgat caggacccct ccaggtgggt cccgggtgcg gatggccagt 60
tgggcgcatg cttattgggc ctgcatccgt tggccacgga ggctctttgg gacaagcaaa 120
<210> 30
<211> 120
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 降解探针
<400> 30
ggccaccctg ttgttgtggg agtattaggg gaagttgcca ctaaggctgg caggtcctgg 60
agttccaccc aggatgggga catgggggag ggaagaggag gtgcccctca gagcctgagg 120
<210> 31
<211> 120
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 降解探针
<400> 31
ggataggagc catgctcccc tggggtggct ctggaacgtg ggccccgtgc acaggctatg 60
tagtctgctc acacccttgc tgcctgccac ccgggcaccc aggacttgag cccagaccct 120
<210> 32
<211> 120
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 降解探针
<400> 32
gccaccccac aggtggcttt ttattccctc ctgctgctga gtgtcacgcg tggggctgag 60
ggcctgcacg ccttcccggc ctcatcctct ccgacgattc acgccctcct aaggctggca 120
<210> 33
<211> 120
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 降解探针
<400> 33
cactgccaag ggctccccga cacaagcaca gagcacagcc tggccttggc tgcagcacca 60
cagcagatgc ctttatgccc agggccagct atgggctgaa agcacacccc agtcctcact 120
<210> 34
<211> 120
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 降解探针
<400> 34
tccgcactgt ctgtggggtg ttttgggttg caggttccat gtcctgaagc aggagagccc 60
tccccatgcc acctcctctg cccagcctct tagggacagt gcctgggatg ccctggctgg 120
<210> 35
<211> 120
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 降解探针
<400> 35
cagcctcaca ccgagctctc tgccaaaacc ccggatcaca agcatgagct ccagcaggtc 60
cgcttgagtg aacaccgctg atcctgcctg caggggtata ggcctggggc ctgccagccg 120
<210> 36
<211> 120
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 降解探针
<400> 36
ttctagcctg gggcagaagt agggtggagg ggtgggtcta gcctccttga tgacacagtt 60
ggggttggag gtgggggcta cccctattct gggcctggtg ctgtccctga agtcaggggt 120
<210> 37
<211> 120
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 降解探针
<400> 37
tgtagaggtg ggaggaagtc agggaagcaa gacacaggtg gagccagggc ctctcctgtg 60
ctcggagggc caggaagggc ctgacagagg gcagagcccc accctcttac acggagacca 120
<210> 38
<211> 120
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 降解探针
<400> 38
aggaggcagt tttggagtca gaggtgaagt gtggggagtg ggattgggtg atagggaagt 60
ttctccagca aagacactgg gcaagcctct tccttggccc ccagataaag ggctgcaggg 120
<210> 39
<211> 120
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 降解探针
<400> 39
cccttttctt ctgagcctgg acaactcctt cccttgcccc caggagccca cagccggcta 60
aaccaactgg tcagctagaa ccaaccagca ggggaggtgc gctccagggg ggcttctaag 120
<210> 40
<211> 120
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 降解探针
<400> 40
tggtaggacc tcctaaaggg acagcagatg ccaggagagg gccgcaaagg cacagcgttg 60
gaaccagagg gttcctacca agttgacaac tccaaaagag catggtggtc ccccaaggac 120
<210> 41
<211> 119
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 降解探针
<400> 41
acagagagac agtcagttgt cctcagaatt ggatccagaa cctcgtcttc tggcatggcc 60
ccccagtgca gcaccacatg tggcctccga attcccagtc tgggattggg ggagctctg 119
<210> 42
<211> 120
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 降解探针
<400> 42
tggccccagg tctaggcgag ggatggaaat aaggacagtg ccactagggc ctcctgtctg 60
tacaggaggg gccctgagac agctcctcaa acccctttcc cattatacgg atggtgcaga 120
<210> 43
<211> 120
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 降解探针
<400> 43
ggccatggta ccagtacaca gtgctcaccc tcctgctcag acaaacagta acggccagaa 60
gctccaagcc tcctgcccca gcccaaggtg actttcctgg cagaacctgg gactgccctg 120
<210> 44
<211> 120
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 降解探针
<400> 44
ccctgccctg ccctgcctcc acccagctcc cgggcaagca gtgccaggag gaagtgtcag 60
cagctcctcc ccaaagctct tttccccaca gccccgccac ccccgtacct gggccccgat 120
<210> 45
<211> 120
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 降解探针
<400> 45
cccatcgccc tgggccggga cacgccccct cttgtgccca ttcctttccc tcggtggaga 60
gttgggtggt gggggctggc cggcctgtga gagcaggtgt cggggtgcct ggagaatcgg 120
<210> 46
<211> 120
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 降解探针
<400> 46
tccctcctga gagtccctgg tttcctttcc cacacccctc ccggggcccg ccgcagcttt 60
ggtcaccttc tcagaatgac catgggttga tctcttcttt gctagtgaga tgtttcccat 120
<210> 47
<211> 120
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 降解探针
<400> 47
agggaacggg agccttgtgg tagaaaagga gctgctgtcc ccgatctgga actcgaaacc 60
ccaacatctt ccaggccgta agcccctcac cccgcacccc taggcaaatc tccgctttcc 120
<210> 48
<211> 120
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 降解探针
<400> 48
tttcccaact ccctcacctc ggtccagcga tcagcctctc ggaccctcga gagggagctc 60
cgaccctgct ctagctcttg cgggtccccc aaccatggac tccaaagcct tcatgtccac 120
<210> 49
<211> 120
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 降解探针
<400> 49
cgccgcgggc tttgcagccc cgcacgccga gcgccggtgg aagccgggtc ctggccacag 60
gagtcctagc cgcacgcgag tgtcgcggga gggggccagg gccgggttct gcagtgtgga 120
<210> 50
<211> 120
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 降解探针
<400> 50
cggcgcgccc gcccccactc ccgctccgct cccggaaccc cgcgccggcg gccggagtga 60
atcattaact ggagccgggt gctccggctg cgcagccttc cccgctggcg ccacgcactt 120
<210> 51
<211> 117
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 降解探针
<400> 51
cacttgcccg cccggcctcg gtcccccgga gctcctccct ctccgggagc cggtgggcag 60
tccccacgcc acaccagccg gaccacccgc cagaggctca acggcccctc ctcgcag 117
<210> 52
<211> 120
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 降解探针
<400> 52
gcgttggcgg ggccgggcgc gggggccgcc agccggtagg agggttcctg tgtcgggaaa 60
gtggctggcg gggcccgcgc tccccggccg acggccgcct gctgtgtcac cttgggcctc 120
<210> 53
<211> 120
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 降解探针
<400> 53
ggccccgcca acgcacccga ggcgcacagg ctccggagcc cccgcggttc ctgcctcccg 60
gcttcccggc cagggcagaa ggagatccca gggccgcgga ccccggccgg cggttcccag 120
<210> 54
<211> 120
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 降解探针
<400> 54
ccggcggttc ccaggccccg caggtccggc aggaaatgcc gctcgcttaa ccccttccag 60
cccgctgccg cctccaagcc cgtacgcggc ccggccccac ctggcgccct caccaggtgg 120
<210> 55
<211> 120
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 降解探针
<400> 55
accggggcgg ctgcggcgcg ctcggagccc cgagggcacg cggcccgggc agctcggtgt 60
gcgcccccgc gagagccggg gccccaggcc cgccggacac catgaaccac ctggtgaggg 120
<210> 56
<211> 120
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 降解探针
<400> 56
gcagccgccc cggtgccgcc gcgcagctgc cgcctcggcc acccagagcc ggtccagccg 60
ctctccgcct gccgccacgg cccagccggc ccagcccgat cccagcatgc ccggccgcgc 120
<210> 57
<211> 120
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 降解探针
<400> 57
gggggcgggg cggggggcgg cccctactgg gcgggcttct gtctgcgcgc ccgcgccccc 60
gacaggcggc ttatttgcat ggagagcggc ggcggccaat gggcgcgcgc ggccgggcat 120
<210> 58
<211> 120
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 降解探针
<400> 58
gaggctccag gcccctgccc gaggccaggc ttccagccta gggcgcagga caccgctctc 60
caacaaatgc acgtccccgc cttccaccca ggcgagaacg caccgaaggc ctacgcaaac 120
<210> 59
<211> 120
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 降解探针
<400> 59
acgcaaactc ctccacttct gggaaggctg cccggtttgc cttcttcctc cagagccgag 60
acatggcctc aagtcgactt gtctttcccg ctaaccaacc ccagggcatt catcgcgtgt 120
<210> 60
<211> 120
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 降解探针
<400> 60
ggtgggaccg tctacagtcg gagctgtggt ggtgatgatt cgtctcctac aggctggggc 60
acgccccctc ccctttccct ctagattcag atttgagtcc cacggcccat ggacacgcga 120
<210> 61
<211> 120
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 降解探针
<400> 61
tccccagatg tcggcacaat gcaggggaag gtaggtgctg cccgtgaaaa gcgctgggtc 60
gagagctcgc cagcctccct gcttgaggct tcatttcctg gggtccttac acggtgggac 120
<210> 62
<211> 120
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 降解探针
<400> 62
gctgaagcag atgagttgga gcaggactca ggagggtact aggcccaggt tttaggctga 60
acctaggaat gagtaatgag aggaggcaga tcagctggag gaccagcccg agtccccaga 120
<210> 63
<211> 120
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 降解探针
<400> 63
accgagcaag gggcaactca ggagagccaa ggttgtctcc actcggtttc ccccgagtga 60
ttcttccttc tatctccctc attcccccag tgccgctctc ctaccccatg tcgctgaagc 120
<210> 64
<211> 120
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 降解探针
<400> 64
tgctcggttg caggtcagtg actgtcaccc catgcagcag aaccagggtg ccagagcccc 60
tgggccaggc cagggaggca caatctgcag ggagatgata ggaccgagcc tggtccagac 120
<210> 65
<211> 120
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 降解探针
<400> 65
ctctgctgcg tgaagccggg tctaccccgc tgcttccctg ccaccagggc tgcctcgtgg 60
catcccattg ctcagccagt ggcccaggat tgttgactga gggtcctgtc tggtctggac 120
<210> 66
<211> 120
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 降解探针
<400> 66
cagcagagaa ttctcaagca tggcctatgg aagacacaag cccaggtggg cctgcagctg 60
cccctctgtc tgacccccag ggctcagcct acgcagcgcc tggccagatg tgccaccttg 120
<210> 67
<211> 120
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 降解探针
<400> 67
agactcctgt gtcccacccc tcccaaaaaa ctggacgtct gcatttcttc aatatttggc 60
ttgggaagca ttggccagaa ctcacagcac agcgggtgag gaaggagcag tgggatgaga 120
<210> 68
<211> 120
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 降解探针
<400> 68
gacagagcat gacccagagt cctcaggagg aacagaacag ctagccaaca ccctgtgcct 60
ccccgacaca gcccgcctcg cctcagaaga ggagccagcc ttcagggaag ctgcctggag 120
<210> 69
<211> 120
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 降解探针
<400> 69
agcatctcct cctgcttgtt cccaagagct gtgccgggcc cctcctgcac cctgaccctg 60
tccagccacc cactcctcag cctggctggc acaccagctt cccagagagc aggtctgaac 120
<210> 70
<211> 120
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 降解探针
<400> 70
gcagagactg ctgcctgggg ccctgccagc agggcactgc ctgcccatga ggcctggtct 60
cccctcccca cagaagtgga ggcccaggga tgacctcagg ctcctgaggg tcccgctggt 120
<210> 71
<211> 120
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 降解探针
<400> 71
tcatccccca aggttccagc catccacctc ctctctgcac cgccctcctt ggccaactag 60
gatggagcag gggccagctc ccttgagggc caggcctttt gtgtccttgc ccgtccctgc 120
<210> 72
<211> 120
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 降解探针
<400> 72
aaaaggagca aatttttgaa atgcctgtgt cggagcctgt ttcccttgct gcctcctgct 60
cacaccagca gccccacccc cagtgctgtt ctaatgcagc tactggggga ggagggtctc 120
<210> 73
<211> 120
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 降解探针
<400> 73
ccccaccccc cagctacatc cccatcaaca ctgtggggct taacttctgg ggccttgttt 60
ccaaagcgga aatgccattc tgggaggcac aggcttttgg gggagggaat ttaagtggaa 120
<210> 74
<211> 120
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 降解探针
<400> 74
gggtatgtgg ggctgcatcc ctgtccttga cagcggaggt ccgggaggct ggactggggg 60
tggggtgagg ttctgccccc atataccccg gccagagcct ggccagtggg tgctcctccc 120
<210> 75
<211> 120
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 降解探针
<400> 75
tctcaaaaaa aaaaaaaatt ggggctaacg gtgagcctgt tttgcaggat tgctgtgtgc 60
acaaaataaa tgcatgggca tagggcccct ggcactggct gggcgcagag gctgtgctgg 120
<210> 76
<211> 120
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 降解探针
<400> 76
tttcttccct ggccctgtcc cttctgtgcc ccgaaatgtg tgggatgggg cagtggttgg 60
taaactgggt ctcggtctct tcatgtgaaa aatggggcta ggctgggtgc agtggctcac 120
<210> 77
<211> 120
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 降解探针
<400> 77
gcctgtcctt ttgcagtctg agtgtgacag gggtgtttgg ctttctgagc ctggagtgct 60
gctgtccctg tccctagatt cccttcctgc tgcagggtgg gctgaggtct agcagcccca 120
<210> 78
<211> 120
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 降解探针
<400> 78
tcaacaaatg tttactgcac cccttctcac caatggggct aaacttagtg gggtgggggt 60
ggtgctggcc ccagtgctga gctcagtttt actggggagg aaggtgctta ggtctcagtt 120
<210> 79
<211> 120
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 降解探针
<400> 79
gtgtgtgcct ctgcacttag gcgtgactta accaccccca tcctccagac tggggcagcc 60
tcagatttct tcacccaggc cagcctatcc catgagggcc acctctgagg tcccacccag 120
<210> 80
<211> 120
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 降解探针
<400> 80
gaccattgag gagagctggt ggtcactctg cagagcgtcc ctccgtgggg atggtcctgg 60
gtggcctcag gactcaatgg agggagtccc gggcgtggcg tgtgtctgtc tcaggccccc 120
<210> 81
<211> 120
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 降解探针
<400> 81
gccccctgag tatcaccagc caccctttgc tgggtcctgg gtacacaagc cacccatctt 60
cagatgtcag ggtctcctcc agcgggcgca gtccctctgc cctccctcag cccttgggac 120
<210> 82
<211> 120
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 降解探针
<400> 82
tccctccccc ggcctccctc ccccagcttc cctaaattct gtcctcttgc tcaaccctcc 60
aggctgtgat cgaagccagg gcgcgaaagt tgattccaaa tggccccctc tgccccagcc 120
<210> 83
<211> 120
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 降解探针
<400> 83
agagaagcac tgaatgaact tggaggccaa aaagaaaaaa agctttttaa cgtttcattt 60
ggaaaggatt tcacgcttac agaagtccaa agggtccaaa ctccctcccc gctccccaaa 120
<210> 84
<211> 120
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 降解探针
<400> 84
ttttcttttt ggcctccaag ttcattcagt gcttctctcc atttcactgt aggtttaaac 60
cgttcagtta taaataaata attttatcct ctgtcctcgg ctttcccccg tttccggcac 120
<210> 85
<211> 120
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 降解探针
<400> 85
gacttggagg gagctcctgg cagggccctg cagtgcccag gatggccccg ccgcagagac 60
aaatccagcc cccatgtctg cagtgccgga aacgggggaa agccgaggac agaggataaa 120
<210> 86
<211> 120
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 降解探针
<400> 86
agaatcaccc cagggttaga ggattccaca gaccccaaga gactctgagt cccatgatcc 60
tctgccctgc tgaggtccca ggaggctgca cacattgaaa tccacaccct gagtgggagg 120
<210> 87
<211> 120
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 降解探针
<400> 87
tcccgatggg gcgtacggca taaacccggg ggaccccagc tcccgggact cgcctcctct 60
ctccctccca ctcagggtgt ggatttcaat gtgtgcagcc tcctgggacc tcagcagggc 120
<210> 88
<211> 120
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 降解探针
<400> 88
aaataaaaat aaaaaataaa aaatccagtc tgccccctgc tcacaccgga caccagaata 60
aactcccgat ggggcgtacg gcataaaccc gggggacccc agctcccggg actcgcctcc 120
<210> 89
<211> 120
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 降解探针
<400> 89
cagggcccca ccacgagtgc cctcagtgcc tcacctgagg ccccagcgaa catcctcctg 60
ccagttttgt ctgggggttt tcttccccct ttaaggccag gattctcaat caagaggtga 120
<210> 90
<211> 120
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 降解探针
<400> 90
gaggtccctg tggccccagc aaagccggcc gtggcaggtg tgtcccgtgg gtgggtgagc 60
tggaaacgga cagacagcag gacgtagcag gggacaggat gcagagctcg ggaaggcagg 120
<210> 91
<211> 120
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 降解探针
<400> 91
cctcgtcagg gaggcgtctc cttgtgggtg gcacgtgggc atgtgttgct ctgagggctg 60
tggccatgtt gcccacctgg ccagggaccc ccgacttggg tgggtgacag ccagcctccc 120
<210> 92
<211> 120
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 降解探针
<400> 92
caatgcccag gctgggtccc cacttcctcc ttttgccttg ggagcctggg agtcagaacg 60
gactccgggg aggaggtggg ggctttgggc tcaaggtccc aacctttgtg ggggcgggga 120
<210> 93
<211> 120
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 降解探针
<400> 93
attgggcaac tcaacggcct ctggcattgg gctataagag gagcttgacc gtgggtgcac 60
cctggacccc accatggctc accggccccc cagccctgcc ctggcgtccg tgctgctggc 120
<210> 94
<211> 120
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 降解探针
<400> 94
cccagctgtg ccagaagggc tttggatgga cctcgtggtg gatatttccc cacaatccac 60
cggggcctgg aggctggatg gatgggcacg tggctcactc accgctcagc agcaaggcca 120
<210> 95
<211> 120
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 降解探针
<400> 95
acagataggc aactgagtca aatggccagg gctccccctt gcccttgtcc tccccacccc 60
tgcaagcgtt ggtcccgagc agtgagtgga gtctcccctg accctgcctc agtttcccca 120
<210> 96
<211> 120
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 降解探针
<400> 96
gcaaatgctc agtgaatatg catgaatgaa tgaatgagtg aatgaatgag tgagtgagtg 60
aatgagtgaa caaatgaatg agtgaatgaa tcaatgagtg agtgaatgaa tgagtgaatg 120
<210> 97
<211> 120
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 降解探针
<400> 97
agtgaatgag tgaacgaatg aatgagtgaa tgaatcaatg agtgagtgaa tgaatgagtg 60
aatgagtgaa tgaatgagtg aatgagtgaa tgagtgaacg aatgaatgag tgaatgaatg 120
<210> 98
<211> 119
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 降解探针
<400> 98
aaaaaagaaa aagaaaaaga aaatcaccct caggataggg acctgagggg gcccatgctc 60
tcttcttccc ctgattccag catcactaac tcctcgaccc tttcactcac tcactcatt 119
<210> 99
<211> 120
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 降解探针
<400> 99
gtgagccact gcacccagcc acctggtctg cgtcttaaaa gccttcctga ctctcaggac 60
tgaaagctgc caccagggcg cctttggaaa tcgtcgtaat tataaccccc ccggcctggg 120
<210> 100
<211> 120
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 降解探针
<400> 100
gggagccccc aggctgcagg gaaagggggg atggcagagc agcccctggg cctctccgag 60
cctccgtctc ccgatctgca acccggtcag tgcctgctgg ctggtgggaa ggactcagcg 120
<210> 101
<211> 120
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 降解探针
<400> 101
gcccgggttc ccccgcatct gcagggaggc catgtagggc cgggagtgtg gctgcgcctc 60
gtgcccgccc acgatctccg cagctcgggc agcacctgca gggggggagt ccaggcgtca 120
<210> 102
<211> 120
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 降解探针
<400> 102
agccacttct gcggaggcac cttgatccac cccagcttcg tgctgacggc cgcgcactgc 60
ctgcgggaca tgtgagcggc cgcctccaca cccctgtccg cccgccccgc cctcttcctc 120
<210> 103
<211> 120
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 降解探针
<400> 103
ctcggcgacc ctgccccggg cctcccccca gaactgccca cgcgcgcggg gcctggggtc 60
tgcagacggg gcttagctgg gtcctccccg ggcagaggga cagtggccgg gccagggctg 120
<210> 104
<211> 120
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 降解探针
<400> 104
ccacgttcac caggcgctgg ggtctgcggg ggtggggtgg tcactcctcg gcgccctgga 60
cactcgccgc cgcccacagc cggcccttcc cgaggccgcg gtgcagcccc agacccctcc 120
<210> 105
<211> 120
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 降解探针
<400> 105
tgctcggagc ccacaacgtg cggacgcagg agcccaccca gcagcacttc tcggtggctc 60
aggtgtttct gaacaactac gacgcggaga acaaactgaa cgacgttctc ctcatccagg 120
<210> 106
<211> 120
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 降解探针
<400> 106
ccatttctgt ctccatagag tggggacagc cccccatttc cccatgacac acatgagata 60
ctaaagaggt gccctacaaa gtcccatcac cactagatga tttttttttt tttttttttg 120
<210> 107
<211> 120
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 降解探针
<400> 107
gagttggggc tccgcggtgg cggtcagcag cataggccca ggtcccatgt gacccaaggc 60
tgtctctgaa cctccatttc tgtctccata gagtggggac agccccccat ttccccatga 120
<210> 108
<211> 120
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 降解探针
<400> 108
tccccccctt atgacctgta aacccagttt ctggcggcca aggatgggga gacaggaggc 60
aactgcttga gcggagttgg ggctccgcgg tggcggtcag cagcataggc ccaggtccca 120
<210> 109
<211> 120
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 降解探针
<400> 109
ctgcccctcc actcccgact atgagaacat gtttgtgggc cagccagcag ccgagcacca 60
gtgggatgaa caagggtaag taagccactg agacacctgc caaagtggtg aataataagg 120
<210> 110
<211> 120
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 降解探针
<400> 110
ccgggagctg aacaaaccct gggctgctca ggatgggccc aagcccggtt taggcttgca 60
gccacggtac ggcagccgga gcgcccccaa gccccaagtg gccgtgccat cctgcccctc 120
<210> 111
<211> 120
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 降解探针
<400> 111
agctcccggc ttctggccac tcggcatcgc cagagtctcc aggccagcac agggccagcg 60
atggcaagtc caagaagcag gcacccgctg accaccactg ccccgatagt tgcagaggcc 120
<210> 112
<211> 120
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 降解探针
<400> 112
cgacatccgc cgagacaact gctctggcca gaagcctctg ctctgctggg acacaaccag 60
ctcccagcac aacctctctg ccttcctgga ggtcagctgc gcccctggcc tggcctctgc 120
<210> 113
<211> 120
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 降解探针
<400> 113
tgaggtcctg aacgtgctac gcaacccctt gtctcgtgtg gatggggcgc tggccgcccg 60
ctgtgacctt gacctgcagg ccgactgcaa ctgtgccctg gagtcctggc acgacatccg 120
<210> 114
<211> 120
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 降解探针
<400> 114
aggacctcaa gcttctgcag gtgggcaaag aaggtcactg gaagctctcg caggccgttc 60
ccagacaggt caaggagaat cacgttgctg gcccgcagag actggttgtg aggcaggctc 120
<210> 115
<211> 120
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 降解探针
<400> 115
ggcaggctca ggctgaggcc actgaaattc aggcacgtgg cactgaactc cgcgttccag 60
tccacatccg cggaggacac ggtgcacgac ggttctaggc tgtctgactc ccgcagcagc 120
<210> 116
<211> 120
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 降解探针
<400> 116
cgcagcagca gcggcaacag cagcgtccat gccagggtgc cccccattca agcaacctac 60
gtagagacac cggaatccta gccctgacct cagccctgtg gtcgccctcg cctccaccgc 120
<210> 117
<211> 120
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 降解探针
<400> 117
ctccaccgcc agtgtttatt attatagctc agaccagctc aagccgcttc tgaaatggta 60
aaacgcagcc ccagtctggt cgcctccttt ggctggtggg ctgcctcagt ctccccttct 120
<210> 118
<211> 120
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 降解探针
<400> 118
gcatagggtc ccgtcctggc caacgagggc gccccaaatg ttcaggacat agaagaaggg 60
gttaactggc ccggatctcc tcctcgcctt ccaagcccgc taagcactgg ggttatctac 120
<210> 119
<211> 120
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 降解探针
<400> 119
gcccccactc caccctatcc caggacttcc cagcgacccg ccgttctggg agataccggg 60
agcgtgatca gggggcgggg ccgtttccaa ggcaaccgct tatttgcata gggtcccgtc 120
<210> 120
<211> 120
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 降解探针
<400> 120
gcagaggcaa aagcgtggca gtgggaccca aaaggtagga ctgaggctct agaacttgca 60
cctgtgcagg gactgcaaac cagacctggg aggacccttt cagcagcccc cactccaccc 120
<210> 121
<211> 120
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 降解探针
<400> 121
agcgacccca gcagcgctgc ggacggtgct ggccgtggcc gctgcggccc ccgtgtccag 60
gtgggccagg acgcagcctc tgggcgccgt cgcttttcca gcatcgcaga ggcaaaagcg 120
<210> 122
<211> 120
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 降解探针
<400> 122
cctgcaaggg ggcggatctc tgtcttcatt cttcccctct gcactccacc cagacaccag 60
ttcctcttcc ccctgagtcg ctgggtgcag agccagagga acgccagcga ccccagcagc 120
<210> 123
<211> 120
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 降解探针
<400> 123
gctaatagag gacatgaagt cactgggttc tagcaagagg gaagcgggac tctggtccac 60
ccctccctct tgccctccat ccacctctgg tgagaacctt gaggccctgc aagggggcgg 120
<210> 124
<211> 120
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 降解探针
<400> 124
atgtcctcta ttagcacccc aaccgactgc cacctcatca actcgcttct tgatctcagc 60
ttggctggtt cccagctcat gcagtcattt attcattcaa caagcatcac ccacgctggg 120
<210> 125
<211> 120
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 降解探针
<400> 125
ccctcctcac tgtcccctcc agcatagagg tgccactgtg caagaactca gtgggagagg 60
cttggaggag cttggagagc caatgatagg tttggggaat cttagtgaac tcctactcat 120
<210> 126
<211> 120
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 降解探针
<400> 126
ggctccacat ggacctcttc ccccaccacc aattccttct atcctctcca ctcctaacca 60
tgctatccca gccagctaca ttttcccaag ctgctgggag ccctcctcac tgtcccctcc 120
<210> 127
<211> 120
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 降解探针
<400> 127
ctgggacctc agcctcctcc ccaagttgcc caccccagac accaggctca ctccagaggg 60
acttcttgag ccagtgcccc tctgcccacg cacctgcctt ggctccacat ggacctcttc 120
<210> 128
<211> 120
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 降解探针
<400> 128
tgacaccagg ttcaggtgag gccttctccc agcccacccc tcctcagtat catttttgtc 60
actactaccc ctccagtctg cctcaggccc ccatctgctt ctgggacctc agcctcctcc 120
<210> 129
<211> 120
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 降解探针
<400> 129
ctcacctgaa cctggtgtca ggtggaccag gtacaaccta tgccagcccg actcactgtg 60
ccaccttaac tgcgtgtgac accatgtcca cagctgtcaa atgcacagag gcttctccgg 120
<210> 130
<211> 119
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 降解探针
<400> 130
atgcacagag gcttctccgg gatctgggag gctgggagtc cactccccca cgttttcccc 60
tcttttcggc ctctgtcctt cacatcgcca aactccaaga aatggtcaaa ggctttgaa 119
<210> 131
<211> 120
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 降解探针
<400> 131
cgtgctttgt tctactggcc ctgttaaaac tcaagccaga tcacgtccac ctgctcacag 60
ccctcctgtg gctcctcctc actctcagca gaaactgacc ttccccctct tatctcacct 120
<210> 132
<211> 120
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 降解探针
<400> 132
tctgctgtct ccaggtggcg gcgagggaaa gcgcatcctg ggggaaccct gggcgcttcc 60
tcgcgttaga ctcccccagg ttgccaactg gccagtggct ggtttcggta cccaggcgtg 120
<210> 133
<211> 120
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 降解探针
<400> 133
cagagtcacg cccagcgctg cgcaggctga tcgccgcgcc gcgcccccgc cctcggtcgc 60
aggtggctcg ttccgggaat tcctaagcgg aaaccggtcc caagccccgc gccttcgctc 120
<210> 134
<211> 120
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 降解探针
<400> 134
attccacttc ggaagttttc gccacctccc ccacccgttc ccaacttgtg gttcggcccc 60
tgggcatccc tagcccccgg gtcagccctc cggaaattct ggctcttaaa ggggccgagc 120
<210> 135
<211> 120
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 降解探针
<400> 135
ttcgggcctc ctgtgtctcc cagttagatg acctgaggaa ccctctaaag tccccggaag 60
ggaagctctg ccccctcagg gatgcccaag gggaatcagg gccaggaaaa gttggaattc 120
<210> 136
<211> 120
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 降解探针
<400> 136
cgaagcgccc cccctccacc cggtccggag gaaccccagt ggaagtggag aagtcaggcg 60
ccaccaacaa gcctctccca gccaggactt tgcttagact cgctcctccc ggcagggcgc 120
<210> 137
<211> 120
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 降解探针
<400> 137
tgcaaccgag acccacttgg agcgattcac ctgttgagat agggcgggtc ccgccgcgca 60
cctgttccct ccctgcccaa acccctctcc ccggctggcg atggacccgc ctaggtgcgc 120
<210> 138
<211> 120
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 降解探针
<400> 138
gcgctccgtc ccccagggcc cgaaccaagt gactggcccg ctgggagggc gcctgcggac 60
cacaggtccc ttccggcccc catctgctcc ggccaaacca agcgcaccga gatccatgca 120
<210> 139
<211> 120
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 降解探针
<400> 139
ctccggtgaa tggttcggcc caggtacaca agggtgggag ccgagggctg ggcttagggg 60
tgagcggcgg ggaggggttc ctctgcctcc ctccccggaa gtgggctgac ccaggtgcgc 120
<210> 140
<211> 120
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 降解探针
<400> 140
ggagcgcgca gcgggtggag tgtggctcgg aggaccgcgg cgggtcaagc acctttctcc 60
cccatatctg aaagcatgcc ctttgtccac gtcgtttacg ctcattaaaa cttccagaat 120
<210> 141
<211> 120
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 降解探针
<400> 141
gcgcgtccct tccaaagtac cttagggggc gcggcgcgca ccaaggccag gaggggtgca 60
cgctcctccc cttcccactt ccgttccttg tccctactcc aagtccgtcc tgttgcattc 120
<210> 142
<211> 120
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 降解探针
<400> 142
gcgcgggcca gacgcgccca gacggccgcg atggcgctgt tggccggcgg gctctccaga 60
gggctgggct cccacccggc cgccgcaggc cgggacgcgg tcgtcttcgt gtggcttctg 120
<210> 143
<211> 120
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 降解探针
<400> 143
acccccgctt cccgcttccc gccgcctcca actccatcca tccccctcta cagttccctc 60
cggcgttccg cagcgtcaga ggccccgtgc cccgtacctg tgcaccaggt gctaagcaga 120
<210> 144
<211> 120
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 降解探针
<400> 144
tatcttccag ataagggcgc ggggagcgct ccccggcaca aatggggaat tcctctcact 60
cccgcgcgca acagatcgcc caagacccag gggatcggaa ggtcccagcc tctgagaccc 120
<210> 145
<211> 120
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 降解探针
<400> 145
tcccatcccg gcttttcttt tcccagagat cgggcggtct tccactccct ccccacaaag 60
agttccattc tccctgccgc tccgggtctc accgtccagg gagtttcact tcctgctatc 120
<210> 146
<211> 120
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 降解探针
<400> 146
acccgaggcc taggcattgt tccttcgtct ctgtccctct aggaagcgtc tgatccagcc 60
ctcccgtgcc ctctccccgt tactccaaaa cttagaaatc cccgggtgcg cccaagtccc 120
<210> 147
<211> 120
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 降解探针
<400> 147
cagaagtcgg tttcaagtcc gtaaatccat cccaccagac tcttacgcac gtataatccg 60
gagcccgcgg gaggtgggtg gggtgcgggg gatggggagt ccccagtccc acacccaccc 120
<210> 148
<211> 120
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 降解探针
<400> 148
tctgctggca ggctttcacc tggatgggat atttgggtgg tgatgaggtc tttcccgaga 60
cacttttggt tcagtcattt gaaatgactt tagagtaggg tgaggtggtg ggaggctgat 120
<210> 149
<211> 120
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 降解探针
<400> 149
accgactacg aaggattcca ggttacccgg ggccttttga atttggaggg aaaaccatgg 60
agttgtttgc ctgaactgct ttgccatgga gggactaaag cccccacaat atctccatca 120
<210> 150
<211> 120
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 降解探针
<400> 150
caccagtccc ctcttccctt tgccattcac ccacaacaag gggcctctgt gtggcctggg 60
caggcaagcc cagatggcca tgttgatgcc cccagcgccc aaggccccac ttcaaaaccg 120
<210> 151
<211> 119
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 降解探针
<400> 151
ggtgtggttc agaggccaca ggctgggaag agggatggcg ggcgagtcca aggaaactgg 60
ccgtgtcacc gtgcacctgc cacttcagcc ccacgggtct ataaaatggg catgattat 119
<210> 152
<211> 120
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 降解探针
<400> 152
gtgccaggca ctctgtaaac cacatacttg cgagtgtcaa gctggtgaca ggtggcgttc 60
ctgttgaagc acctccctga gctcacagca acccttgctg tctctcctct tgccctcagc 120
<210> 153
<211> 120
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 降解探针
<400> 153
tctctcctct tgccctcagc tcctgccagg gccatccagg tgaccgtgtc caacccctac 60
cacgtggtga tcctcttcca gcctgtgacc ctgccctgta cctaccagat gacctcgacc 120
<210> 154
<211> 120
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 降解探针
<400> 154
cctaccagat gacctcgacc cccacgcaac ccatcgtcat ctggaagtac aagtctttct 60
gccgggaccg catcgccgat gccttctccc cggccagcgt cgacaaccag ctcaatgccc 120
<210> 155
<211> 120
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 降解探针
<400> 155
cgacaaccag ctcaatgccc agctggcagc cgggaaccca ggctacaacc cctacgttga 60
gtgccaggac agcgtgcgca ccgtcagggt cgtggccacc aagcagggca acgctgtgac 120
<210> 156
<211> 120
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 降解探针
<400> 156
gccagtccca ccacccgggc aagcccagcc tcatccccct gccctgccca acatacttcc 60
ggtgatggta atcctccggc cctggtagta atctcccagg gtcacagcgt tgccctgctt 120
<210> 157
<211> 119
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 降解探针
<400> 157
gcccgggtgg tgggactggc gtccttgtgc gggacctgga gtccccatct gaaagctctt 60
gagtgccagt gtctgaaagg accattgaag ggagcaattc tttttttttt tttttttga 119
<210> 158
<211> 120
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 降解探针
<400> 158
gtgtgcagtt cctggcatgt cacaggcttt ctccattaag ctctcttgcc cctgcagttc 60
actcctgcca tctcctctgt gagtcctctg cggaccaccc taggcaagca aagggattag 120
<210> 159
<211> 120
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 降解探针
<400> 159
gtaacctctc tgtgcctcag ctgtcaggag ggtagaggag aggactcaat gggagaatat 60
gtgtgcagtt cctggcatgt cacaggcttt ctccattaag ctctcttgcc cctgcagttc 120
<210> 160
<211> 120
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 降解探针
<400> 160
cctcccaaag tgctgggatt tgtttccggt ttttttccta ctatgctata cttttgactt 60
tgtttccctg actaggatgt caattccgtg aggctggatt tttgctgatt ttttttttta 120
<210> 161
<211> 120
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 降解探针
<400> 161
actatgctat acttttgact ttgtttccct gactaggatg tcaattccgt gaggctggat 60
ttttgctgat tttttttttt aacctctgta cccctagctt tttttttttt tttttttttt 120
<210> 162
<211> 120
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 降解探针
<400> 162
gcttcctccg cggcgcttta acacgcaggg cgctgctgcc aggggcgtcc cgtgttctaa 60
ctcgctccca cagcccctcc ggcttggtga gcagcgtctg aggggtgagg ggcatagact 120
<210> 163
<211> 120
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 降解探针
<400> 163
gggggctctg tggatggcat tcggggagct acaggtttcc cccaaaagct cagatgctcg 60
ttcttgaaga gggaggtgct gcccctgcct tcctgcgtac cgcgacaata cagcttcctc 120
<210> 164
<211> 120
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 降解探针
<400> 164
gagcccccct cagtcggcct cccctgaggc accaaggctg gcggaagcag tcacctgtcc 60
atctccccca cttctcacag aggaaatcct gggtggtgcc gggcaatgag tcagggctga 120
<210> 165
<211> 120
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 降解探针
<400> 165
cctaaggcca agggcgcctg ggccctgcag aggagcggag cagggggagg agcgctgaga 60
cctgcccgtt ggaggaatgc tgagacgccc cacccaacct ctgtcctggt cctcagccct 120
<210> 166
<211> 120
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 降解探针
<400> 166
ttggtgcagg cagcttctgg gcttgagtcc ggccccctgc acctccagtc cacactcccc 60
aggagctcac ctgctcccag gtcgaactcc atggcggtaa gagaagttgg gtcctaaggc 120
<210> 167
<211> 120
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 降解探针
<400> 167
tccgaccggc cctgaacttt gtggggactg agcttgggat ctcccccgtg gcccgccccc 60
acaccgggct tctgggaggt gggctccagg gctgtggaga gaagttgggt ggttggtgca 120
<210> 168
<211> 120
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 降解探针
<400> 168
tgaagttgga ggcctaaggc aggaccctgg ggtcaggggc aaccccagcc ttcccgcccc 60
tccgcagccg gtgatgaggc gacttacctt tggacccgga cctgcccctg cctccgaccg 120
<210> 169
<211> 120
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 降解探针
<400> 169
taccttcaca tccgtgtccg aatcgctgga gctgctgctg gagtcggaag agctgtggtg 60
tccttgctgg atggaggtgc ggcagtgagg cggcgcccct tacccagccc cctgaagttg 120
<210> 170
<211> 120
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 降解探针
<400> 170
ggctggaagc gagacagggg gaccactccc cgcaccctcc ccgccagccc cagtgcgggg 60
acgcctctct ggggtgcagg gcacgtgctt ggggacgctg gcgagagccc cttaccttca 120
<210> 171
<211> 120
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 降解探针
<400> 171
ttccagccca gaaccatctc ttctctccca tccctgccct cggccccaca gtcccacgct 60
gctggctcca agcagcacga gagcatcccg ggcaaggcca agaagcccaa agtgaagaag 120
<210> 172
<211> 120
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 降解探针
<400> 172
agaagggcaa gaagaaggag gctccccact gaagggccct ggacagggct cattaaacct 60
tcctctctgc cttctgcgac tggtcagcgt ggtgcctact ctggcccgtc cccagctccc 120
<210> 173
<211> 120
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 降解探针
<400> 173
ccagctccct gccccctgcc cagcgctggg cccgcccatt cgtgcgcgag gccaaggaga 60
ggctgtccac gccatgccca tcagggttta ttgtttctgt aacagcggcc acgccctggg 120
<210> 174
<211> 120
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 降解探针
<400> 174
ggccccaagg tccaccctgt ctggccacag gcaccgcctc catcccatgt cccgcccagc 60
cccgccccca acccaaggtg ctgagagatc tccagctgca caggccaccg ccccagggcg 120
<210> 175
<211> 120
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 降解探针
<400> 175
catgtactgg ctcaccttcc acctggtgcg gtgagcgcgc ccgctgaacc tcccgctgct 60
gctgctgctg ctgggggcca ctgtggccgc cgaactcatc tcctgcctgc aggccccaag 120
<210> 176
<211> 120
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 降解探针
<400> 176
cagtacatga gcataggctg cgccgccgcc accgccatgg tcaggtacat gcgcagctgg 60
ttccgggccc cacgcaccgg gaccccctca gctgctgcgt ctgccaagat cttcagccgc 120
<210> 177
<211> 120
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 降解探针
<400> 177
ttcagccgca gcgtccggat ctgggtggga aagagagaga ggaaccaagg gatttaccct 60
tgagccctct gggccagagt gagagcccgg acatacttcc agcctctgcc tagaagcccc 120
<210> 178
<211> 120
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 降解探针
<400> 178
agggcccggg gagaagcaaa tcctcaccat gttaggaggt ttggggaaac tgaggccccg 60
ggagcagaaa cctgaggctg cagagggcca gggacttgtc cccagctgcc tggggcttct 120
<210> 179
<211> 120
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 降解探针
<400> 179
gggccacgtc tcccaccccc tcaggccggg tgtccaccgg gaagtccccc ttcacccgct 60
ccaagacctt gcctggcatt tgagtatgga accttctcag attttgccca cagggcccgg 120
<210> 180
<211> 120
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 降解探针
<400> 180
acgtggccca ggatgctgcc cccccttatg ctggccacac ggcaatttct gaagacacgc 60
cagaaatgct atctttattt ttattaaagg acagggtctc tggcctggtg cgttggctca 120
<210> 181
<211> 114
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 降解探针
<400> 181
tgtgagtcac gtgcttggcc taaactttta aatgatgaga cttaagtcaa agtttatcca 60
aggctctgcc ctggcccacc agccaccaca gtctgccctc tgcttctcac atgc 114
<210> 182
<211> 120
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 降解探针
<400> 182
cagaatttcc ctggaaggag attctctaga gcccttccca ctggagtcag gggtgctggt 60
gaagagcact ggggtctgca ggctgggtgg accccaagct tagttggatc ctgggcaaat 120
<210> 183
<211> 120
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 降解探针
<400> 183
ccaggctgct agaggctggg gatccccagc acacaggctc caggctgggc tctcactctc 60
attccactct ccttacatgg gagccttcct gccagaattt ccctggaagg agattctcta 120
<210> 184
<211> 120
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 降解探针
<400> 184
ctcctctccc cacaggcctg tgtggcccag ccatgcgctc tcccacttgg gtccctgccc 60
tggccgcggc ctgggctacc cacccaggta gccaaaggaa tctttttttg ttttgttttg 120
<210> 185
<211> 120
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 降解探针
<400> 185
gtgttagtta ttactctcaa catctcttca aaccaccttt atgcttgcct ctctcagact 60
cctcttcctc ctctccccac aggcctgtgt ggcccagcca tgcgctctcc cacttgggtc 120
<210> 186
<211> 120
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 降解探针
<400> 186
gagaggcaag cataaaggtg gtttgaagag atgttgagag taataactaa cacttgttat 60
ctcattcaat cttcacaaga tgcaatgaag aagtgggctt tttttttttt tgagacagag 120
<210> 187
<211> 120
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 降解探针
<400> 187
aaattcacct attattccag cttctctctt ccaaatacgg cctctgtgcc ctgtttcttc 60
ccccaggagg agatgaacgg ctggctggag gctgtagctt cctcggtggc ggaacacgca 120
<210> 188
<211> 120
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 降解探针
<400> 188
ggggtgggaa gtcacttcct gcgcccgctg gccctgcgat ctccgccttc cctcttaggg 60
ttgccctcat ctgtggatga agtagtgggt agtgtctggc cccagcgggc gatctctgcg 120
<210> 189
<211> 120
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 降解探针
<400> 189
cccaccatgt cacgcgtcct cagtgttgga actaggggct cccgcccctg cggaagaaaa 60
agtgtctttg tgcccacagt gcggaaaaga ggggagacga gatgtgtcag gtcctggggg 120
<210> 190
<211> 120
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 降解探针
<400> 190
gacccccagc acctggggtg ggggtggtga gtgggaaggg gccgagatat ggctataggg 60
gcagcaatct ccccaccact tcttggggtg caggagaagt cccctccttt ccggtgccca 120
<210> 191
<211> 120
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 降解探针
<400> 191
tactgccccc accaccccag cttcttgggg caggatctgc agatcggggc tgggggcttg 60
gctcaactgg ccccctgccc acccccatca agctcagtta ttgcataaaa ataagggacc 120
<210> 192
<211> 120
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 降解探针
<400> 192
gtgaggtaaa ggcggggagg gggtgtcccc tccctgcccc ctagcaccct ggatggtcca 60
ggggacctca ccagcgcccc cgtgcccatc cctagggcag agaggggggc aggaattact 120
<210> 193
<211> 120
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 降解探针
<400> 193
ttttgcaaaa ataaactaag tcaggaatta accgcatggc tctgaggcgg cggagtgcag 60
ggggctaggg ccccttcact cccccctccc agacagagat caaggcagca ttggaagtga 120
<210> 194
<211> 120
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 降解探针
<400> 194
catgaagtgg catttacaac tggagggggg aggagagagg aaaacagttt tgagctttga 60
cgcccctccc attaaaagcc ttcgcggatg cggggcgggg gaggaggaga tcgacgtttt 120
<210> 195
<211> 120
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 降解探针
<400> 195
ccccagcggc ttctccaggc ggccatgggg actgcccaca acccaatccc ccgactcccc 60
agggaggtgc tccagccaga agcatgcagg ggtgggcttc ccctcgcccc tcccctcatg 120
<210> 196
<211> 120
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 降解探针
<400> 196
aatcctcccg ggcgcagccc agaaaaccca aacaaaggac catagaccgt caaagccaaa 60
gggtttatta taggtacata cagtgtgcgc ccgccacacc gccccacacc cccgggcccc 120
<210> 197
<211> 120
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 降解探针
<400> 197
ccccgaaatt aagtccacat aaaagggtac atctggatgt tctccgcagc cacggtaccc 60
ccgtgcccct ctccccaccc cgcacccacc cctacagcca ccacagccct cctttcaatc 120
<210> 198
<211> 120
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 降解探针
<400> 198
cgcctttcct gaacttgacg gggcggaccc ggagtctcct ttggggaagt ttattacgaa 60
gcataacgaa atattctcca tccctctagg ttctcgtcaa ggggcgtgtg tttagacccc 120
<210> 199
<211> 120
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 降解探针
<400> 199
gcacccggac cccgcctcca taggctgctc attgggccag agactccagg agtcactagc 60
gattggacag agcgcctgcc catcgcggtt aacttttccg cctccttaaa ggggtccgcc 120
<210> 200
<211> 120
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 降解探针
<400> 200
cattcagatg aatgacttcc ccgggaggcc cccgactggg gaccccctcg gctgcagtag 60
ccgctgctgc catggccccc gggcgagccg gctggcccgc acccacttcc gggtgtgcac 120
<210> 201
<211> 120
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 降解探针
<400> 201
gcggagcaac ccttgatgga cagggattcc cccaggagag gcggatactc ccaccccgct 60
tcccgccccc gaggatggga cctcaggagt ctcccacact cacctcttgc ctcccacatt 120
<210> 202
<211> 120
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 降解探针
<400> 202
agagatgaag aggagcgggt gaggaatgcg tccccctccc gcaggatcca gggttccctc 60
cccttccccc tcccccggcg tttttccaga atctcgcgcc tccaaagggg gggggggcgg 120
<210> 203
<211> 120
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 降解探针
<400> 203
ctcctaccct cgccccaaac tcgctctccc gatcacctgg agaagaagga gtctgggatc 60
caggtgagag tctggcgaga ggtactgaat ctgggcgggg aaggtaaacg gacgcaagag 120
<210> 204
<211> 120
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 降解探针
<400> 204
ggagggatgg agagggcgtg ggagacctaa tatccactcc cccggcccgt gacgcctgct 60
cggtgtccct tccctgcagt cttctgagcg gacgcatctc gacgctgaaa gatgagaccg 120
<210> 205
<211> 120
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 降解探针
<400> 205
gggaaagggg ggcagaggat ggatggggta aaaggcagga ctgagtgggg tcctgcccct 60
cttcctacca acccctcccc cccatcccat ttcagttctt gtccgactca ctgctccggt 120
<210> 206
<211> 120
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 降解探针
<400> 206
agacagtgag ggactccctc ccctttttcc atgccaacct gggatccaac tctttggtgc 60
gcaggaagtt gaggatgggg gcgaagactg tagggtccct gtcgatgaag atctgcggga 120
<210> 207
<211> 112
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 降解探针
<400> 207
gtcttcagtc cctgaggagt tctttcacct cctctgaatg tccacgtgag ctccattcta 60
ttagaattct cattcagaac cttgatcaca ggccgggcgc gccgggattg ct 112
<210> 208
<211> 120
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 降解探针
<400> 208
acacacacac acacacacac tcaacatttc ctccacccat atcatcactc cttagcatct 60
ttattccatc aaaactttct accccttgac attctctgtg cagttttgaa aattaccctc 120
<210> 209
<211> 120
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 降解探针
<400> 209
gagtgagccc atagaactgg gcttcatgga ggaggctgga accgtggaca cccctgggta 60
gtagaattga ctagaggtca gggtctaggt gtgggggtga acagagaatg ctgagagggt 120
<210> 210
<211> 120
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 降解探针
<400> 210
ccacctctac cccagccctc tttcaggaga gaaggggaag aggggcaggt agcatcacag 60
agttggtttt ctatacaatg aggatgatag ctgggggctc ccacttaccc agaggagtga 120
<210> 211
<211> 120
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 降解探针
<400> 211
acttagggag atgctgaggc caccccattt ccccctcccc atttctttct acacagagta 60
ccaatactcc tcccagtacg aatacagacc cggccagggc cataaccagt cctcccacct 120
<210> 212
<211> 120
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 降解探针
<400> 212
ctaagtccca gcctttaagt cctcctgttg cagttcgtcg cctgcagctt cgagaggagt 60
tggatcgatc ttcttgtgga aacgtcctct tcaatggtta cctgccgcca ccaggtaggc 120
<210> 213
<211> 120
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 降解探针
<400> 213
gaactacacc tcccactgta tctcaggacg cacagcacag gcacccgaga gctgcagcct 60
tatgggaaat gtagtctttg gcccacctcc gcgcccctcc attccattgg gagtgcctac 120
<210> 214
<211> 120
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 降解探针
<400> 214
tagttcccta tcagatgctt gggctgatgc ttggaaagga agttggacac agcatttccc 60
atgagacaat gggccagcta actcttgagg ctcagaagga tgtcctggag ccccatggga 120
<210> 215
<211> 120
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 降解探针
<400> 215
ggctatcatg ggcattactg tcaataactt cctattaata tttctcccct ccatacgaag 60
aatcccaggt cttccaaagc cccccctaca aagaaaccaa acccggacta caactcccat 120
<210> 216
<211> 120
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 降解探针
<400> 216
atagccagcc cactggccat ggaaggtatg ccccagtggt tattggaact aggcttttct 60
gattggtaga agtaacagag tagggaaatt tcatctacag ctttatttcc ctaactgcag 120
<210> 217
<211> 120
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 降解探针
<400> 217
ctgcagtcag cacctgctac cttcatgaaa gttgccagat ataaagatct gtagtagtac 60
ttttccaact tagttttatc ctgttttccg aaaaacaatc atttatttat ttatttattt 120
<210> 218
<211> 120
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 降解探针
<400> 218
cattatatac aacccaaggc ttgccacaaa ctgaaatttc ttatgcattg acattcagca 60
tttgatgtaa aatgacaatc ttagagtcgc tgccacaaac cctggtaaaa ctgcccctgc 120
<210> 219
<211> 120
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 降解探针
<400> 219
cttctccagt tcactaagtt cagctactcc ttcagggctt gtgctccttt aaaacttttc 60
agaagcccct tgaagtacca acatgttgaa actcaaactc aactgcctgc agcttcagat 120
<210> 220
<211> 120
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 降解探针
<400> 220
cagctctggc cactgagaat tcttctccag gccccagtgt caaaggcact tttgaccatc 60
atgtgtttgt ctgactacca agttggactg ccaaccttca ctaaaaactc cggcaccttt 120
<210> 221
<211> 120
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 降解探针
<400> 221
atctacctcc tgtcagatca ccgcctgtca gagagggagg cctaaaaagg cttcaggata 60
tcaacagctt tgagctgcct tagaggaact tcttttctat tttgtagtac aggagcctca 120
<210> 222
<211> 120
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 降解探针
<400> 222
tgcactgcat catccaaaca agactctcca caaaacatta ctaatggatt ctaattgaac 60
agagtttggt tacaagagac agtaaacaca aatgggcacc tgttttaaat ggcaaactta 120
<210> 223
<211> 120
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 降解探针
<400> 223
cacaataaat tcaattgatc ttaaaaacta aacattcctc taaggttact gactataaat 60
atctagaaat tactactcct atagtcttgc tatttccaga caagtgaaac tggaagggag 120
<210> 224
<211> 120
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 降解探针
<400> 224
agaggagaaa tacccagtta taatgacaag acaaccttat cttttctcaa aagcctcccc 60
aaacacacaa ccattttcca caaaacagtt acatcaaaaa agatgtagca agacctagac 120
<210> 225
<211> 120
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 降解探针
<400> 225
attaagcatg ctagaaagta gggacagttt taccagtgtt tgtggcagca actctgagat 60
agtcatttta catcaaatgc taaatgtcaa tgcataagaa atttcagttt gtggtaagcc 120
<210> 226
<211> 120
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 降解探针
<400> 226
ctgggttata tataatggca acaagagaaa actatcacat aatctgaatt acgttcattt 60
ttctgcatac accatgcatg ctggtacact ttcagttagc ctaaacttca cccaaaagta 120
<210> 227
<211> 120
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 降解探针
<400> 227
gaggtggcta tgaaaactct acctgcatgg tataaataga tacctaaccc tacatgcatg 60
ggtcacttgt atctacctcc taaataccaa aaacttagaa gcccagattt cttttcagtc 120
<210> 228
<211> 119
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 降解探针
<400> 228
aaaaacaaaa caaaacaaaa aattaccctt ccccacaatt ataagcattt tggcatattt 60
ccttcctgtc tctgttgttc ctattttggc agtattttta ttgttatcgc aggcagcct 119
<210> 229
<211> 120
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 降解探针
<400> 229
gccgcacacc ttatacctct cccctttaaa acagacatat taaagacttc tgttttctga 60
atttactgta aacagaatac ttaaaaaaaa attacccaga caggcgtggt ggctcactgt 120
<210> 230
<211> 120
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 降解探针
<400> 230
tgaacaaact gcattagact aaaatctttc acgagtccaa attctgcgac tagaaaaata 60
aacttgttag ccgcacacct tatacctctc ccctttaaaa cagacatatt aaagacttct 120
<210> 231
<211> 120
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 降解探针
<400> 231
acttactttc ttgttctgac tcaactcgga aaacacctcc ctagtctgag gcccccctcc 60
ttatatttgt gaacaaactg cattagacta aaatctttca cgagtccaaa ttctgcgact 120
<210> 232
<211> 120
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 降解探针
<400> 232
tttccactat atcacactgc actgtctggc tccaatctga tggcgagcaa tggttcctta 60
aaaagctcca tcttctcaag cctacccagc acagacctac aactcaaact ttaagtttta 120
<210> 233
<211> 120
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 降解探针
<400> 233
agccagccta accttccacg tccacttgaa aaaagaaaaa aaagaaagaa acaatcaacc 60
ggaagccttt gatttttttg ctagcaagaa gccaataatt gttttctttg ggacaatcac 120
<210> 234
<211> 120
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 降解探针
<400> 234
caggttaagt tgtgaaatgg gtggcagaaa ctgcaagatt taaccagttt ctctcaacgc 60
taatcaaagg tcaagaaaat aaaagacagg gcagtgagag tcgcgggact ttagacactc 120
<210> 235
<211> 120
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 降解探针
<400> 235
agtgtggaaa ccccttcccc actcagtcca atttcaaggt tatggagcat aattaagagt 60
gaccattcta aaagcgttct ctagtgccct ggctaagact tttaagcttc ttggtgcagg 120
<210> 236
<211> 120
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 降解探针
<400> 236
agaagcaaag atgatgtctg tcacctggca gcgtagacgg agagtggcgg tagatgactt 60
gaatggacac gtggattcga gtctggggac aggcgttccc ccagtcggtg cgttgtgaga 120
<210> 237
<211> 120
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 降解探针
<400> 237
tcaatttcaa aaaatgccag cactccttag atcaatgact ccacggccaa gtgcaagggc 60
cacgggcact cctctggagt caccgagaga atgtctgcct ctggcagcgg cctctgagct 120
<210> 238
<211> 120
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 降解探针
<400> 238
ggcccccgcc tgcccagagg ccgggctcgc gggcgttcgg accgcgcgtg gggcgagact 60
gcactcgcgc ccgctgagat gccggcccca cgcagcgcgg cggcacgagg cccacaggca 120
<210> 239
<211> 120
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 降解探针
<400> 239
cgcggacgag ggcaacgtca gcggcccagc tgggccacct cctcccagcc gaagcgcggc 60
ctccggctgc ttcgccgggc cggtccccgc cgccgcacac acaagggtcg gtcccgcgcg 120
<210> 240
<211> 120
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 降解探针
<400> 240
ctgcccgcgg ccccgcttcc ctcggcagcc ggaggcctcc ggggtgcccg tgctgccgca 60
gcttcctgtg tctgagtcgc gggcggcgcg ggcgcggggc tggtgcgcgg ccggggatgc 120
<210> 241
<211> 119
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 降解探针
<400> 241
gggccccggc cgaggcgccg gctgacgttg cccttcaggg ccgagcccgg agcagcggcc 60
gccgcggagg cgcgtgagcc accccaggct cgtggggccg cgccgccttt ccggcctcc 119
<210> 242
<211> 120
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 降解探针
<400> 242
gccgcgggag caggcgcggc tccgcacggc gggcgcactc acctcctccg tggaccggcc 60
gctccgccgc cggctgtcac tgcagcccac tccctgcccc gcgccggctc tggatgctat 120
<210> 243
<211> 120
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 降解探针
<400> 243
tctggatgct atttaaggcg ccgctggcgc cgccgcctcg gcccgctggt tgcgcccccg 60
ccaccgccgc ggctgagcca ggatgctgct ggtgcgctcg ccgcgccggc cccgccctcc 120
<210> 244
<211> 120
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 降解探针
<400> 244
cgccgagcgc ccggccgccc tcctgtctgg gcgcgcgtgg ctggcgggtg gccggcggtc 60
gagaggctgc ggcgggcgaa cgccgctgga gtcgcccaga ctgcctcgga tttcataatg 120
<210> 245
<211> 120
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 降解探针
<400> 245
caggatccgg agggcgccgc ccgcccctcg ggcatcgcgg ggcccagggt ccgcggggcc 60
tctgagctga ggcggtccaa tgtacccttt gtccttcctc agattcatta tgaaatccga 120
<210> 246
<211> 120
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 降解探针
<400> 246
gccctccgga tcctgcaccc tcagcccgtg ccccgctggc ctcctggcag gccgggcaga 60
attctgctgc gagggccctg gaggcaaggg ccttcctctc cgtttttcct tgacactgac 120
<210> 247
<211> 120
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 降解探针
<400> 247
ttccttgaca ctgacgggcg cggccccaca gggtttcccc cacgctccct ggccggaaga 60
ccttttctgt ctggtgtctg cagagcctga cgtgggcagc gcccgcagct cgcgccggtg 120
<210> 248
<211> 120
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 降解探针
<400> 248
tgggcatggc agggacgcgg aagccctcag aaccgcggaa gccctcagaa ccgcacagca 60
ggtggccgcc gtggtgcagc gcgcagtcgg ccctcagctc ccctgcaccg gcgcgagctg 120
<210> 249
<211> 120
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 降解探针
<400> 249
gttgttagag gttgaggttc ctggtaggtc ccaggtgcta aaaggaagag cagcctttgg 60
gatgtgagcc cgaaaaccat cgtgttggct tctgaagccc caagatgggc atggcaggga 120
<210> 250
<211> 120
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 降解探针
<400> 250
tcaacctcta acaacattgg tccccgttac cgtggagttt gcgcccagcg ttcgctggag 60
ggccgtttga agaatgattg ttgtcgtaaa ggcctttgat aataatagat actgtttacc 120
<210> 251
<211> 120
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 降解探针
<400> 251
gtcagtttcc cctgcctgca gcccaggcat agccctgcgt tggttgtgcc cacactctgg 60
gggcagcctg agtgccaagt gtggtactgc tctcactagc atttaacctc tgtgccccag 120
<210> 252
<211> 120
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 降解探针
<400> 252
tgcgcccagc acactgtggg agacacccag ggaaagtcct tcagttattt gtgggagtga 60
actgcagtgt ggctgaggcc tggagcgaac cacggtcagt ttcccctgcc tgcagcccag 120
<210> 253
<211> 120
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 降解探针
<400> 253
ccattttttc tagatctgga agatggagat ctaaaaggac tgagctgcta gagaggttgc 60
tggtgtgtgc gttgtcctca ccccactgca ccactgcgcc cagcacactg tgggagacac 120
<210> 254
<211> 120
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 降解探针
<400> 254
ccatcttcca gatctagaaa aaatggactc cacgttcgtt ttcactggtt cccgcttggc 60
taatccctgg tttttctgtc cagatctcgc ctccccatcc gtgattttgt catctttgcc 120
<210> 255
<211> 120
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 降解探针
<400> 255
ccatccgtga ttttgtcatc tttgcctctc ctttttcctc ttctccaacc ggtccctcag 60
ccccagaacc tctgcaggca cctcccaagt tctgtggtct attgttttca agggctgctg 120
<210> 256
<211> 120
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 降解探针
<400> 256
tgacaattca acccgtaaca tgtggatggt cgtcactggc tgtctcacct tacgtcttct 60
cctcaagaca cttttctttt aaactgggtg cctctccctg ggctctagcc cttaatgagg 120
<210> 257
<211> 120
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 降解探针
<400> 257
aagacacttt tcttttaaac tgggtgcctc tccctgggct ctagccctta atgaggtgat 60
ttccaactca aggctgggaa aggcacacaa cccagtatca gacctgagtt cacactcctt 120
<210> 258
<211> 120
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 降解探针
<400> 258
cccatacatt gtaaaacttt ttggagtgat tagataaaaa cttttttgtt tttttttaag 60
tgtgtgtgct gaaagagacc taagagatta tttagccaag cccccttata gcctgaggag 120
<210> 259
<211> 120
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 降解探针
<400> 259
tcttaaccac tatgcaatac tgcctcccat caaagtctct atctcaagtc cacaagacaa 60
ccccatacat tgtaaaactt tttggagtga ttagataaaa acttttttgt ttttttttaa 120
<210> 260
<211> 120
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 降解探针
<400> 260
gacaggtgtc ataggattga cagccacgcc cttggcgttc tcattaaatg aagattccag 60
actctatagt tgggagtttg tgacttaggt aagaaaccag tctctttttt tgagacggag 120
<210> 261
<211> 120
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 降解探针
<400> 261
tgtcatagga ttgacagcca cgcccttggc gttctcatta aatgaagatt ccagactcta 60
tagttgggag tttgtgactt aggtaagaaa ccagtctctt tttttgagac ggagtctcac 120
<210> 262
<211> 120
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 降解探针
<400> 262
ctctgtcgcc caggctggag tgcagtggca caatctctgc tcactgcaag ctccgcctcc 60
cgggttcacg ccattctcct gcctcagcct cccgagtagc tgggactaca ggcgcccgct 120
<210> 263
<211> 120
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 降解探针
<400> 263
gcccgcctcg gcctcccaaa gtgctgggat tacaggcgtg agccaccgcg cccggcccac 60
agctctagtt ctttaataca catcaggtcg gtcatggtgg ctcatgcctg tgatcccagc 120
<210> 264
<211> 120
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 降解探针
<400> 264
ttgctatgtt gccctggctg gtcttgaact gccagccttc agggacgctc ctgccttgac 60
ctccccaaat gctgggatca caggcatgag ccaccatgac cgacctgatg tgtattaaag 120
<210> 265
<211> 120
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 降解探针
<400> 265
gagcgtccct gaaggctggc agttcaagac cagccagggc aacatagcaa gaccccattt 60
ctacaaaaaa ttaaacagcc aaccaaaaaa aaaaaaaaaa agaaagaaaa actttagctg 120
<210> 266
<211> 120
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 降解探针
<400> 266
cctgggctca agcaattctc ctgcctcaac cccccaagta gctgggacca caggcatgct 60
ccaccatgtc cagctaaagt ttttctttct tttttttttt ttttttggtt ggctgtttaa 120
<210> 267
<211> 120
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 降解探针
<400> 267
gacagggtct ggctgtgtca cccaggctgg agtgcagtgg tgtaatcatg gctcactgca 60
gcctcgacct cctgggctca agcaattctc ctgcctcaac cccccaagta gctgggacca 120
<210> 268
<211> 120
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 降解探针
<400> 268
catgattaca ccactgcact ccagcctggg tgacacagcc agaccctgtc tcaaaaaata 60
tatatgtata ttttaaaata ttatatatta tataatgtaa ataatataca tgctacatat 120
<210> 269
<211> 120
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 降解探针
<400> 269
ttttaaaata ttatatatta tataatgtaa ataatataca tgctacatat tttatgtata 60
catctatgtt atatacatta atatagccag gtgcagtggc tcacacctgt gttcccagca 120
<210> 270
<211> 120
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 降解探针
<400> 270
atatacatta atatagccag gtgcagtggc tcacacctgt gttcccagca ctttggcggg 60
attacgggcg ggtcacctga ggtcaggagt tcgagaccag cctggccaat atagtgaaac 120
<210> 271
<211> 120
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 降解探针
<400> 271
ggtcacctga ggtcaggagt tcgagaccag cctggccaat atagtgaaac cccgtcttta 60
ctaaaaatac aaaaaaaaaa aaaaattagc caggcgtggt ggtgggcgtc tataatccca 120
<210> 272
<211> 120
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 降解探针
<400> 272
aaaaaaaaaa aaaaattagc caggcgtggt ggtgggcgtc tataatccca gctatacagg 60
aggctgaggc aggagaattg tttgaacccg ggaggcggag attgcagtga gctgagatcg 120
<210> 273
<211> 120
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 降解探针
<400> 273
ttcccctttg gatttttttt tttttttgag acagagtctc gctctgtcac caggctggag 60
agcagtggtg cgatctcagc tcactgcaat ctccgcctcc cgggttcaaa caattctcct 120
<210> 274
<211> 120
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 降解探针
<400> 274
gtgctgatgg taataacctt gaccacgtgg tcagggcatc tgccggttcc tgcactgtcc 60
agttactgtt ttcccctttg gatttttttt tttttttgag acagagtctc gctctgtcac 120
<210> 275
<211> 120
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 降解探针
<400> 275
gggagtcccg ggcgtggcgt gtgtctgtct caggcccccc acgtcgaagc ccatggcttc 60
ggcctgtctc gtgctgatgg taataacctt gaccacgtgg tcagggcatc tgccggttcc 120
<210> 276
<211> 120
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 降解探针
<400> 276
actcaatgga gggagtcccg ggcgtggcgt gtgtctgtct caggcccccc acgtcgaagc 60
ccatggcttc ggcctgtctc gtgctgatgg taataacctt gaccacgtgg tcagggcatc 120
<210> 277
<211> 120
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 降解探针
<400> 277
cctctaaccc tggggtgatt ctgcccccag gggtccctgt gtgaggcctg gagacatccg 60
tggttgtcac gacttggagg gagctcctgg cagggccctg cagtgcccag gatggccccg 120
<210> 278
<211> 120
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 降解探针
<400> 278
ctcagagtct cttggggtct gtggaatcct ctaaccctgg ggtgattctg cccccagggg 60
tccctgtgtg aggcctggag acatccgtgg ttgtcacgac ttggagggag ctcctggcag 120
<210> 279
<211> 120
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 降解探针
<400> 279
agggagccaa gatcgtgcca ctgcactcca gcctgggcaa cagagcaaga ctccatctca 60
aaacataaat aaataaaaat aaaaaataaa aaatccagtc tgccccctgc tcacaccgga 120
<210> 280
<211> 120
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 降解探针
<400> 280
tcttgctctg ttgcccaggc tggagtgcag tggcacgatc ttggctccct gcaaccttcg 60
cctcccaggc tcaagtgatt ctcctgcctc agcctcctga gtagctggga ctacaggcgc 120
<210> 281
<211> 120
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 降解探针
<400> 281
accagcctgg ccaacatagt gaaaccccat ctctactaaa aatacaaaaa ttagctgcgc 60
gtgttggcgg gcgcctgtag tcccagctac tcaggaggct gaggcaggag aatcacttga 120
<210> 282
<211> 120
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 降解探针
<400> 282
gcctcacacc tgtaatccca gcactttggg aggccgaggc gggtggatcg cctgaggtca 60
ggagttcaag accagcctgg ccaacatagt gaaaccccat ctctactaaa aatacaaaaa 120
<210> 283
<211> 120
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 降解探针
<400> 283
cgatccaccc gcctcggcct cccaaagtgc tgggattaca ggtgtgaggc accgcacctg 60
gccatttttt tccccaaata atgaacactg gtctctcccc tgggccctgt ggacatcggg 120
<210> 284
<211> 120
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 降解探针
<400> 284
gtggaggcca aggatgatgc ctagcaccct gcagtgccca ggacgggcct gccccagaga 60
aggatccagc cccgatgtcc acagggccca ggggagagac cagtgttcat tatttgggga 120
<210> 285
<211> 120
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 降解探针
<400> 285
aggcccgtcc tgggcactgc agggtgctag gcatcatcct tggcctccac ccactccatg 60
ccaggagctc ccctttcgtg acagccacag gtgtcctcag acctcgccca gggtcccctg 120
<210> 286
<211> 120
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 降解探针
<400> 286
tgggggtttt cttccccctt taaggccagg attctcaatc aagaggtgat tctgccccca 60
ggggaccctg ggcgaggtct gaggacacct gtggctgtca cgaaagggga gctcctggca 120
<210> 287
<211> 120
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 降解探针
<400> 287
gaattcgcct gttactagct aattcccaaa acagctcctc aggagggaag ggctgggttt 60
tgcccgtttt acagataggc aactgagtca aatggccagg gctccccctt gcccttgtcc 120
<210> 288
<211> 120
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 降解探针
<400> 288
cttccctcct gaggagctgt tttgggaatt agctagtaac aggcgaattc ctggacagca 60
cccagccttc agcaaatgct cagtgaatat gcatgaatga atgaatgagt gaatgaatga 120
<210> 289
<211> 120
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 降解探针
<400> 289
cccctcaggt ccctatcctg agggtgattt tctttttctt tttctttttt ttttttttga 60
gacggagtct cgccctgtcg cccaggctgg agtgcagtgg cgcgatctcg gctcactgca 120
<210> 290
<211> 120
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 降解探针
<400> 290
cgccctgtcg cccaggctgg agtgcagtgg cgcgatctcg gctcactgca agctcagcct 60
cccgggttca cgcctttctc ctgcctcagc ctcccgagta gctgggacta caggcgccca 120
<210> 291
<211> 120
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 降解探针
<400> 291
agaccatcct ggctaacacc ttgaaacccc gtctctacaa aaattacaaa aaattatcca 60
ggcatggtgg tgggcgcctg tagtcccagc tactcgggag gctgaggcag gagaaaggcg 120
<210> 292
<211> 120
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 降解探针
<400> 292
cggtggctca cgcctgtaat cccagcactt tgggaggctg aggcaggcgg atcacgaagt 60
caggagatcg agaccatcct ggctaacacc ttgaaacccc gtctctacaa aaattacaaa 120
<210> 293
<211> 120
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 降解探针
<400> 293
ccgcctgcct cagcctccca aagtgctggg attacaggcg tgagccaccg cgcctggccc 60
tttttttttc ttttttgaaa cggaatcttg ctctgtcgcc caggctggag tgcagtggtg 120
<210> 294
<211> 120
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 降解探针
<400> 294
gctactcaag aggcggaggc aggagaatca tttgacccca ggaggctgag gctgcagtaa 60
actgagattg caccactgca ctccagcctg ggcgacagag caagattccg tttcaaaaaa 120
<210> 295
<211> 120
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 降解探针
<400> 295
gtggtgaaac cccatctcta ctaaaaatac aaaaactagc caggtgtggt ggtgtgtgct 60
tgtaatccca gctactcaag aggcggaggc aggagaatca tttgacccca ggaggctgag 120
<210> 296
<211> 120
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 降解探针
<400> 296
tttgcagatg aacaaactga ggcattgaaa atccccctca ggtcaggagt tcgagaccag 60
cctgaccaac gtggtgaaac cccatctcta ctaaaaatac aaaaactagc caggtgtggt 120
<210> 297
<211> 120
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 降解探针
<400> 297
aacaaaacaa aacaaaataa aaaaaaagaa gcaaaaaaaa aaaaaaaaat cagccaacaa 60
agagacccat tttgcagatg aacaaactga ggcattgaaa atccccctca ggtcaggagt 120
<210> 298
<211> 120
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 降解探针
<400> 298
aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaatcctgg gcgcagtggc tcatgcctga gtgagacccc 60
atctcaaaaa aacaaaacaa aacaaaataa aaaaaaagaa gcaaaaaaaa aaaaaaaaat 120
<210> 299
<211> 120
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 降解探针
<400> 299
tcaggcatga gccactgcgc ccaggatttt tttttttttt tttttttttt gagacagaat 60
ctcactctgt tgcccaggct ggagtgcagt ggtgtgatct cggctcactg caacctgtgc 120
<210> 300
<211> 120
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 降解探针
<400> 300
tgcccaggct ggagtgcagt ggtgtgatct cggctcactg caacctgtgc ctcctgggtt 60
caagcgattc tcctgcctca gcctcccagg cagctgagat tacaggtgcg aaccaccaca 120
<210> 301
<211> 120
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 降解探针
<400> 301
tcctgcctca gcctcccagg cagctgagat tacaggtgcg aaccaccaca cctggctaat 60
tttttttttt tttttttttg agacggagtg tcattctgtt gccaggctgg agtgcagtgg 120
<210> 302
<211> 120
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 降解探针
<400> 302
tactccggag gttgacgcag gagaatcgct tgaacccagg aagcggaggt tgtggtgagc 60
caagatcgcc ccactgcact ccagcctggc aacagaatga cactccgtct caaaaaaaaa 120
<210> 303
<211> 120
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 降解探针
<400> 303
acctccgctt cctgggttca agcgattctc ctgcgtcaac ctccggagta gctgggacta 60
caggcacgtg ccaccacgcc cagctaatgt ttgtattttt agtagagaca gggtttcacc 120
<210> 304
<211> 120
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 降解探针
<400> 304
ccaccacgcc cagctaatgt ttgtattttt agtagagaca gggtttcacc atgttggcca 60
ggatggtctc catctcttga cctcaggtga tccacccacc tcggcctccc aaagtattgg 120
<210> 305
<211> 120
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 降解探针
<400> 305
catctcttga cctcaggtga tccacccacc tcggcctccc aaagtattgg gattacaggc 60
gtgggccaac cgcacccgac caatttttct gcttctttaa aaacattttt ttaaattttg 120
<210> 306
<211> 120
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 降解探针
<400> 306
cgcacccgac caatttttct gcttctttaa aaacattttt ttaaattttg ttttagagac 60
agggtcttgc tctgttgccc aggctggagt gcagtggtgt gatctcagtt cactgcagcc 120
<210> 307
<211> 120
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 降解探针
<400> 307
tctgttgccc aggctggagt gcagtggtgt gatctcagtt cactgcagcc ttgacctcct 60
gggctcaagc gatcctccct cctcagcctc ccaagtagct gggacgacag gtgcacacca 120
<210> 308
<211> 120
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 降解探针
<400> 308
tcaagaccag cctgggcaaa attgtgagga ccccatctct acaaaaaatt ttaaaattag 60
ccaggcatgg tggtgtgcac ctgtcgtccc agctacttgg gaggctgagg agggaggatc 120
<210> 309
<211> 120
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 降解探针
<400> 309
gcagtggctc acgcctgtaa tcccaacact ttgggaggcc gaggcaggag gctcccttga 60
gctcaggagt tcaagaccag cctgggcaaa attgtgagga ccccatctct acaaaaaatt 120
<210> 310
<211> 120
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 降解探针
<400> 310
aggctggtct tgaactcctg agctcaaggg agcctcctgc ctcggcctcc caaagtgttg 60
ggattacagg cgtgagccac tgcacccagc cacctggtct gcgtcttaaa agccttcctg 120
<210> 311
<211> 120
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 降解探针
<400> 311
gaggtggaat cacttgagcc tgcagtgagc tgagattgtg tcactgcatt acagcctggg 60
caacagaggg agaccctctc aaaaaaataa aaggcacgca cgcccccaaa cctgaaatga 120
<210> 312
<211> 120
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 降解探针
<400> 312
aatgcagtga cacaatctca gctcactgca ggctcaagtg attccacctc agcctcccga 60
gttgcctgga ttataggcac acaccatcat gcctggctaa tttttgggtt tttgtttttt 120
<210> 313
<211> 120
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 降解探针
<400> 313
tgagcaacat attgagacct catctctacc aaaaacaaca aaaacaacaa aaaaaacccc 60
taaaaaacac aaaaaacaaa aacccaaaaa ttagccaggc atgatggtgt gtgcctataa 120
<210> 314
<211> 120
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 降解探针
<400> 314
ttgttgtttt tgttgttttt ggtagagatg aggtctcaat atgttgctca ggctgttctc 60
caacttctgg gctcaagcca tcctcctgcc tcccaaagtg ctgggattac agatatgaac 120
<210> 315
<211> 120
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 降解探针
<400> 315
caaccccaag aatagaaaag gcactcactg gccagtcgaa gtggttcata tctgtaatcc 60
cagcactttg ggaggcagga ggatggcttg agcccagaag ttggagaaca gcctgagcaa 120
<210> 316
<211> 120
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 降解探针
<400> 316
gctctgaagg aaaagcaggc caagtgggtt tcttcctttt tttttttttt tgagatagaa 60
tctcttgctc tgtcacccgg gctggagtgc aatggcacaa tcttggctca ctgcaatctc 120
<210> 317
<211> 120
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 降解探针
<400> 317
tgtcacccgg gctggagtgc aatggcacaa tcttggctca ctgcaatctc cgcctcccga 60
gttcaagcaa ttctcctgcc tcagcctcct gagtagctgg gattacaggc gcgtgacacc 120
<210> 318
<211> 120
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 降解探针
<400> 318
ttctcctgcc tcagcctcct gagtagctgg gattacaggc gcgtgacacc atgcctagct 60
aatttttgta tatttttagt agagacaggg tttcaccatg ttggtaaggc tggtcttgaa 120
<210> 319
<211> 120
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 降解探针
<400> 319
tatttttagt agagacaggg tttcaccatg ttggtaaggc tggtcttgaa ctcctgacct 60
cgtgatccgc tggcctcggc ctcctaaagt gctgggatta caggtgggag ccaccgcacc 120
<210> 320
<211> 120
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 降解探针
<400> 320
tggcctcggc ctcctaaagt gctgggatta caggtgggag ccaccgcacc aggcctcttt 60
ttttttttga gacggagtct tgctctgtcg cccaggctgg agtgcagtgg cgcgatctcg 120
<210> 321
<211> 120
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 降解探针
<400> 321
gacggagtct tgctctgtcg cccaggctgg agtgcagtgg cgcgatctcg gctcactgca 60
agctctgcct cctgggttca cgccattctc ctgcctcagt ctcccgagta gctgggacta 120
<210> 322
<211> 120
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 降解探针
<400> 322
cctgggttca cgccattctc ctgcctcagt ctcccgagta gctgggacta caggcacctg 60
ccactacgcc tggctaattt tttgtatttt tagtagagac acagtttcac cgtttctacc 120
<210> 323
<211> 120
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 降解探针
<400> 323
aaggaatgag gagccccagg aggtcttggt aagagataaa aaaacaggag ggggccctct 60
ctggctctat ggtagaaacg gtgaaactgt gtctctacta aaaatacaaa aaattagcca 120
<210> 324
<211> 120
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 降解探针
<400> 324
acctgtaatt ccagcacttt gggaggccga ggcgggcgga tcacaaggtc aggagatcga 60
gaccatcctg aaggaatgag gagccccagg aggtcttggt aagagataaa aaaacaggag 120
<210> 325
<211> 120
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 降解探针
<400> 325
gaccttgtga tccgcccgcc tcggcctccc aaagtgctgg aattacaggt atgagccacc 60
gcacccggcc tttttttttt ttttttgaga agcagtctct gttgcccaga ctggagtgca 120
<210> 326
<211> 120
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 降解探针
<400> 326
tttttttttt ttttttgaga agcagtctct gttgcccaga ctggagtgca gtggcacgat 60
ctcagcccac tggaacctct gcctcccggc ttcaagcaat tctcctacct tggccgccca 120
<210> 327
<211> 120
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 降解探针
<400> 327
tggaacctct gcctcccggc ttcaagcaat tctcctacct tggccgccca agtagctggg 60
attgcaggcg cccaccacca tgcccagcta attttttttt tttttttttt tagacggagt 120
<210> 328
<211> 120
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 降解探针
<400> 328
cccaccacca tgcccagcta attttttttt tttttttttt tagacggagt ttcgctcttg 60
ttacccaggc tggagtgcaa gggcgcgatc tcgactcacc acaacctccg cctcctgggt 120
<210> 329
<211> 120
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 降解探针
<400> 329
tggagtgcaa gggcgcgatc tcgactcacc acaacctccg cctcctgggt tcaagcgatt 60
ctcctgtctc agcctcccaa gtagctgggt ttacagccat gtgccaccac gcccagctaa 120
<210> 330
<211> 120
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 降解探针
<400> 330
ctgaggtcgg gagtttgaga ccagcctgac caacatggag aaaccccgtt tctactaaaa 60
aaatacaaaa ttagctgggc gtggtggcac atggctgtaa acccagctac ttgggaggct 120
<210> 331
<211> 120
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 降解探针
<400> 331
acttgaggcc aggcgcggtg gctcacgcct gtaatcccag cactttggga ggctgaggtg 60
ggcggatcac ctgaggtcgg gagtttgaga ccagcctgac caacatggag aaaccccgtt 120
<210> 332
<211> 120
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 降解探针
<400> 332
aagaaatagc ccctcagaaa cccacttgag gccaggcgcg gtggctcacg cctgtaatcc 60
cagcactttg ggaggctgag gtgggcggat cacctgaggt cgggagtttg agaccagcct 120
<210> 333
<211> 120
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 降解探针
<400> 333
ggaggtcaga cttcagaaag gacttccctc ttttattttt ttttctgaga cggagtcttg 60
ctctgtcgcc caggctggag tgcagtggta caatctcagc tcactgcaac ctccacctcc 120
<210> 334
<211> 120
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 降解探针
<400> 334
caggctggag tgcagtggta caatctcagc tcactgcaac ctccacctcc tgggttcaag 60
cgattcttct gcctcggcct cccaagtagc tgggactaca agcacctgcc accacgcccg 120
<210> 335
<211> 120
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 降解探针
<400> 335
tgaggtcagt tccagaccat cctggccaat atggtgaaac cccgtctcta ttaaaaatac 60
aaaaataagc cgggcgtggt ggcaggtgct tgtagtccca gctacttggg aggccgaggc 120
<210> 336
<211> 120
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 降解探针
<400> 336
aagtcctggc cgggtgtggt ggctcatgcc tgtaatccca gcactttggg aggccgaggt 60
aggcggatca tgaggtcagt tccagaccat cctggccaat atggtgaaac cccgtctcta 120
<210> 337
<211> 120
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 降解探针
<400> 337
tggccaggat ggtctggaac tgacctcatg atccgcctac ctcggcctcc caaagtgctg 60
ggattacagg catgagccac cacacccggc caggacttct ctcttgagaa gaaagggaaa 120
<210> 338
<211> 120
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 降解探针
<400> 338
taaaatatga ctttcgggga ttgttatggt attaatgagg tagtggcagg tacatagtaa 60
gtgctcaata aatggtagtt cctcatatta ttgccccaga ctattgctaa ccctttcctt 120
<210> 339
<211> 120
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 降解探针
<400> 339
ttgtaagtgg cagggctgag atctgaaccc agtctggctc ctgaccacaa tgttacactg 60
cccctcaaaa taaaatatga ctttcgggga ttgttatggt attaatgagg tagtggcagg 120
<210> 340
<211> 120
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 降解探针
<400> 340
ttgtggtcag gagccagact gggttcagat ctcagccctg ccacttacaa gtattgcggg 60
ttggtcagcc gggtgcagtg gctcacgcct gtaatcctag cactttggga ggccgaggcg 120
<210> 341
<211> 120
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 降解探针
<400> 341
ttttagtaga gacagggttt ccccatgttg gccaggctgg tctggaactc cagaccttaa 60
gtgatcccgc cgcctcggcc tcccaaagtg ctaggattac aggcgtgagc cactgcaccc 120
<210> 342
<211> 120
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 降解探针
<400> 342
tctcctgtct cagcctcccg agtagctggg attacaggca cgtgccacca cacccagata 60
atttttgaat ttttagtaga gacagggttt ccccatgttg gccaggctgg tctggaactc 120
<210> 343
<211> 120
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 降解探针
<400> 343
tggtggcacg tgcctgtaat cccagctact cgggaggctg agacaggaga atcacttgaa 60
cccaggaagc agaggttgca gtaagccgag actgtgccac tgcactccag cctgggcaac 120
<210> 344
<211> 120
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 降解探针
<400> 344
tctagggacc ccaacccaac cctcaatact tttttttttt tttttttttt tttagacaga 60
gtcttgctct gttgcccagg ctggagtgca gtggcacagt ctcggcttac tgcaacctct 120
<210> 345
<211> 120
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 降解探针
<400> 345
caacagagcg agactccgtc tcaaaaaaca aacaaacatt gaacacccca acttcttctc 60
agcgtctgct tctagggacc ccaacccaac cctcaatact tttttttttt tttttttttt 120
<210> 346
<211> 120
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 降解探针
<400> 346
aggaggcgga ggttgtagga aggcggagat tgcagtgagc caagatcgct ccactgcact 60
ccagcctggg caacagagcg agactccgtc tcaaaaaaca aacaaacatt gaacacccca 120
<210> 347
<211> 120
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 降解探针
<400> 347
agcgatcttg gctcactgca atctccgcct tcctacaacc tccgcctcct gggttcaagc 60
gattctcctg cctcagcctc ctgagtagct gggactacag gtgtgcacca ccacacccag 120
<210> 348
<211> 120
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 降解探针
<400> 348
cctcagcctc ctgagtagct gggactacag gtgtgcacca ccacacccag ctaatttttg 60
tatttttagt agagacaggg tttcatcatg ttggctagga tggtctcgat ctcttgacct 120
<210> 349
<211> 120
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 降解探针
<400> 349
agagacaggg tttcatcatg ttggctagga tggtctcgat ctcttgacct tgtgatccgc 60
cctcctaggc ctcccaaagt gctggtatta caggcgtgag ccaccgcgcc cagctcaatg 120
<210> 350
<211> 120
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 降解探针
<400> 350
ctcccaaagt gctggtatta caggcgtgag ccaccgcgcc cagctcaatg tttttttaca 60
aatcagcacc tgtgaaagga agggagagga aacataattg ggcagaggga gaagtcaaac 120
<210> 351
<211> 120
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 降解探针
<400> 351
gtgctcaagc aaggtgaggc aatcacagag ctccccgccc ttgacccagg tttgtccagc 60
ctgtgttgct gtttgacttc tccctctgcc caattatgtt tcctctccct tcctttcaca 120
<210> 352
<211> 120
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 降解探针
<400> 352
tcagcgtctg cctctggtgc agacagcggc ctcactggaa gtcatgcctt ttctgggcag 60
cctacaccca gtgctcaagc aaggtgaggc aatcacagag ctccccgccc ttgacccagg 120
<210> 353
<211> 120
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 降解探针
<400> 353
ccttcaagga aggacttgcc ccaagctgca gggagtgcag gctgcagaca ggctccagct 60
gtcagctcct tcagcgtctg cctctggtgc agacagcggc ctcactggaa gtcatgcctt 120
<210> 354
<211> 120
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 降解探针
<400> 354
ggaggtcaaa tgacttgccc aagataacag ggctagtgtt gtaaacacag agatgtgctg 60
gccagatcag ccttcaagga aggacttgcc ccaagctgca gggagtgcag gctgcagaca 120
<210> 355
<211> 120
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 降解探针
<400> 355
ctgtgtttac aacactagcc ctgttatctt gggcaagtca tttgacctcc aaagcgcctt 60
gtctgtaaaa acaggtaaaa tagtaatggg attcatggca ttcttatgag gattaaatga 120
<210> 356
<211> 120
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 降解探针
<400> 356
acaggtaaaa tagtaatggg attcatggca ttcttatgag gattaaatga ggtaatatgt 60
gtaaagcttt taacgacact gcctggcaca tagtaagcat tcagtacact gtaaacatga 120
<210> 357
<211> 120
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 降解探针
<400> 357
taacgacact gcctggcaca tagtaagcat tcagtacact gtaaacatga accattagta 60
tctccacttt acaactgagg cttagaggca aagtagttta caaaaggcca caaagtctga 120
<210> 358
<211> 120
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 降解探针
<400> 358
aagcattcag tacactgtaa acatgaacca ttagtatctc cactttacaa ctgaggctta 60
gaggcaaagt agtttacaaa aggccacaaa gtctgacttc aattcccttg ccctaagcac 120
<210> 359
<211> 120
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 降解探针
<400> 359
ggacccttct accacatact aaaattaaaa tggcccaggc cgggtgcagt ggctcacacc 60
tatgtgagca ctttgggaag ccaaggcagg tagattactt gaggtcagga gttcgagacc 120
<210> 360
<211> 120
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 降解探针
<400> 360
ctttgggaag ccaaggcagg tagattactt gaggtcagga gttcgagacc agcctggcca 60
acatggtgaa accccatctc ttctaaaaat acaaaaatta acccagtgtg gtggcatgca 120
<210> 361
<211> 120
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 降解探针
<400> 361
accccatctc ttctaaaaat acaaaaatta acccagtgtg gtggcatgca cctgtaatcc 60
caaatactcg ggaggctgag gcatgagaat cggttgaacc cggcaggtgg aggttgcagt 120
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<211> 120
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 降解探针
<400> 362
ggaggctgag gcatgagaat cggttgaacc cggcaggtgg aggttgcagt aagcggagat 60
cacaccactg cactccaacc tgggcgacaa agtgagactc agtctcaaaa aataaaatga 120
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<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 降解探针
<400> 363
cactccaacc tgggcgacaa agtgagactc agtctcaaaa aataaaatga aataaaataa 60
agtggctcaa agactcaatt taagagttaa aactataaaa ctcttagaag aaaatattgt 120
<210> 364
<211> 120
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 降解探针
<400> 364
agactcaatt taagagttaa aactataaaa ctcttagaag aaaatattgt tgaaaatctt 60
catcacattg gacttggcaa caactgcata aataggatac caaaagtaca aggaagaaaa 120
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<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 降解探针
<400> 365
gacttggcaa caactgcata aataggatac caaaagtaca aggaagaaaa aatagtaggt 60
aaattgaact tcatcaaatt aagaactttt gtgcaccaaa ggacactatc aagaaagtga 120
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<211> 120
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 降解探针
<400> 366
tcatcaaatt aagaactttt gtgcaccaaa ggacactatc aagaaagtga aaaaacctgg 60
agaatggaag aaaatatttg cagatcatat atctaacaag ggattaatat tcaaaatata 120
<210> 367
<211> 120
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 降解探针
<400> 367
aaaatatttg cagatcatat atctaacaag ggattaatat tcaaaatata tatagaactc 60
ctacaacttg acaacaaaaa aacaaacaac ccaattcaaa aatgggcaaa gtacttgaat 120
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<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 降解探针
<400> 368
acaacaaaaa aacaaacaac ccaattcaaa aatgggcaaa gtacttgaat agacacttct 60
ccaaagaaga tatactaatg gacaataaat tcgtggaaat atgctcaaca tcgttagtca 120
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<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 降解探针
<400> 369
ttcttgatta tggccatcct ggttagtgtg aagtggcatc tcattgtggt tgtaatctgc 60
atttccccaa tgactaacga tgttgagcat atttccacga atttattgtc cattagtata 120
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<211> 120
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 降解探针
<400> 370
gtacattccc accagcaatg cacggaggat tccaatttct ccacatcccc accaaaactt 60
attatccatt ttcttgatta tggccatcct ggttagtgtg aagtggcatc tcattgtggt 120
<210> 371
<211> 120
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 降解探针
<400> 371
gtgacttggt agttctattt ttaacctttt gaggaactgc caaactgttt tccccaatga 60
ctgcactatt gtacattccc accagcaatg cacggaggat tccaatttct ccacatcccc 120
<210> 372
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<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 降解探针
<400> 372
aaacagtttg gcagttcctc aaaaggttaa aaatagaact accaagtcac ccagcaattc 60
cattcttagg catatattca aaagaaatga aagcagatat ttgtacacca gtgttcacag 120
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<211> 120
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 降解探针
<400> 373
catatattca aaagaaatga aagcagatat ttgtacacca gtgttcacag ctgcactatt 60
tacaatagtc aaaaggtaga aacaacctag gtccatccac aaatgaatgg ataaataaaa 120
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<211> 120
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 降解探针
<400> 374
aaaaggtaga aacaacctag gtccatccac aaatgaatgg ataaataaaa cgtagcatat 60
acatacaatg gtacactagt ccgctgtaaa aagaaatttt gatcttactg catgctacat 120
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<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 降解探针
<400> 375
gtacactagt ccgctgtaaa aagaaatttt gatcttactg catgctacat ggcttcgaca 60
tactacaaca tggatggacc ttgaaaacat tattctttgt gaaataaact agacacagga 120
<210> 376
<211> 120
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 降解探针
<400> 376
tggatggacc ttgaaaacat tattctttgt gaaataaact agacacagga caaatgttag 60
acgattccac ttatatgagg cacctagaat gggcaatttg gtaagcaaag tagaatagaa 120
<210> 377
<211> 120
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 降解探针
<400> 377
atccccaaca taaactctgt gaccattaaa cagtaactcc ccattccctg ctacctgtgc 60
ccctagtaat ttctattcta ctttgcttac caaattgccc attctaggtg cctcatataa 120
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<211> 120
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 降解探针
<400> 378
tcagtggcat taagtatatt cacaatgtcg tgtaccaatc accactcttt atccccgaaa 60
ctgtttcatc atccccaaca taaactctgt gaccattaaa cagtaactcc ccattccctg 120
<210> 379
<211> 120
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 降解探针
<400> 379
aaagagtggt gattggtaca cgacattgtg aatatactta atgccactga attttacact 60
tgaagtggtt aaagcgataa atattatagt ttgcatattt tatcataaaa atattttttt 120
<210> 380
<211> 120
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 降解探针
<400> 380
aaagcgataa atattatagt ttgcatattt tatcataaaa atattttttt aaacgatgaa 60
gggacgtgaa cgggttgaaa ttttataaaa agtggccagg gaaggtgtca ctgcaatggt 120
<210> 381
<211> 120
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 降解探针
<400> 381
cgggttgaaa ttttataaaa agtggccagg gaaggtgtca ctgcaatggt gtcctacagg 60
aggaggaaga tcatgtggac atctgcggga agggtgttct ggcagaggga gtagcacggg 120
<210> 382
<211> 120
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 降解探针
<400> 382
tcatgtggac atctgcggga agggtgttct ggcagaggga gtagcacggg cgatggctct 60
gaggactgtg agaagtatag ttggaaacag cgaggaggcc agggtgtccg aagctgagta 120
<210> 383
<211> 120
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 降解探针
<400> 383
ctcctcctca ctctcagcag aaactgacct tccccctctt atctcacctc ctcccactct 60
ctctggctta ctcagcttcg gacaccctgg cctcctcgct gtttccaact atacttctca 120
<210> 384
<211> 120
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 降解探针
<400> 384
cgtgcacctg ccacttcagc cccacgggtc tataaaatgg gcatgattat cgtggctacc 60
tcactggtcc tggcaattaa ggaacaatgt gtgccaggca ctctgtaaac cacatacttg 120
<210> 385
<211> 120
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 降解探针
<400> 385
ccccacgggt ctataaaatg ggcatgatta tcgtggctac ctcactggtc ctggcaatta 60
aggaacaatg tgtgccaggc actctgtaaa ccacatactt gcgagtgtca agctggtgac 120
<210> 386
<211> 120
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 降解探针
<400> 386
tgtctgaaag gaccattgaa gggagcaatt cttttttttt ttttttttga agatggagtc 60
ttgctctgga ctccaggctg gagtgcagtg gtgcgatctc agctcactgc aacctccacc 120
<210> 387
<211> 120
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 降解探针
<400> 387
ctccaggctg gagtgcagtg gtgcgatctc agctcactgc aacctccacc tcccaggttc 60
aagcaattct cttgcctcag cctcccgagt agctgggact ccaggtgcgt gccaccacgc 120
<210> 388
<211> 120
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 降解探针
<400> 388
caggagtttg agaccagcct ggccaacatg gtgaaacccc atctctacta aaaatacaaa 60
aattaactgg gcgtggtggc acgcacctgg agtcccagct actcgggagg ctgaggcaag 120
<210> 389
<211> 120
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 降解探针
<400> 389
cgctcccttt aggctgggta tggtgtctct cagcactttg cgaggccaag gcgggcagat 60
catttgaggt caggagtttg agaccagcct ggccaacatg gtgaaacccc atctctacta 120
<210> 390
<211> 120
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 降解探针
<400> 390
cttggcctcg caaagtgctg agagacacca tacccagcct aaagggagcg attctattct 60
actattcttc cttctgctaa tccttccatt ctttaattta ataacgaaga ttttttgagt 120
<210> 391
<211> 120
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 降解探针
<400> 391
cttctgctaa tccttccatt ctttaattta ataacgaaga ttttttgagt acctgtcata 60
taccaggtgc tgttctgggc cctgggaata cagctgttaa caaaatcatc aaaccacttc 120
<210> 392
<211> 120
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 降解探针
<400> 392
tgttctgggc cctgggaata cagctgttaa caaaatcatc aaaccacttc cctcgtggag 60
cccacattgc agtgagagag acaaacacga cacacactct caagtccttg aagataaaga 120
<210> 393
<211> 120
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 降解探针
<400> 393
agtgagagag acaaacacga cacacactct caagtccttg aagataaaga aaactgggta 60
acggagagaa gaggccaggg tttgttctat aatcattaat aacacgagca gtaagaagta 120
<210> 394
<211> 120
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 降解探针
<400> 394
gaggccaggg tttgttctat aatcattaat aacacgagca gtaagaagta aaatttatct 60
aagtaacaac ttataaaggg tctactgtgt gctaagctct catccaggtt cccaaggatt 120
<210> 395
<211> 120
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 降解探针
<400> 395
ttataaaggg tctactgtgt gctaagctct catccaggtt cccaaggatt aactcagacc 60
acacagtaat tgaatagatt ctatcattgt catcttacag aggcccagag agagaaagtg 120
<210> 396
<211> 120
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 降解探针
<400> 396
cttggccact agacccaaag tggctgagtt agaatcccag ccccgttacc agctatgaca 60
ctaggcaagt cactttctct ctctgggcct ctgtaagatg acaatgatag aatctattca 120
<210> 397
<211> 120
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 降解探针
<400> 397
ctcctctgtg agtcctctgc ggaccaccct aggcaagcaa agggattagg agcttggcca 60
ctagacccaa agtggctgag ttagaatccc agccccgtta ccagctatga cactaggcaa 120
<210> 398
<211> 120
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 降解探针
<400> 398
ggttctcagg gctgcctggg ttcaaacccc agctccagac tttgacttcc tatgcaccca 60
tttgaacaag gtaacctctc tgtgcctcag ctgtcaggag ggtagaggag aggactcaat 120
<210> 399
<211> 120
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 降解探针
<400> 399
agccgagatc ccgccactgc actccagcct gggcgacaga gcgagactcc gtctcaaaaa 60
aaaagaacaa ggttctcagg gctgcctggg ttcaaacccc agctccagac tttgacttcc 120
<210> 400
<211> 120
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 降解探针
<400> 400
gccacaccag ccggaccacc cgccagaggc tcaacggccc ctcctcgcag ccgaggaaac 60
tgaggctcgg aggcagggcg cagaggccca aggtgacaca gcaggcggcc gtcggccggg 120
<210> 401
<211> 120
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 降解探针
<400> 401
ggcccgcgct ccccggccga cggccgcctg ctgtgtcacc ttgggcctct gcgccctgcc 60
tccgagcctc agtttcctcg gctgcgagga ggggccgttg agcctctggc gggtggtccg 120
<210> 402
<211> 120
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 降解探针
<400> 402
gcagcaaatc atgggctgtc ctagcccctt ttcagatgag aaaggagccc agagagggga 60
gagggcctgc caaggtggca catctggcca ggcgctgcgt aggctgagcc ctgggggtca 120
<210> 403
<211> 120
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 降解探针
<400> 403
agacgtccag ttttttggga ggggtgggac acaggagtct gttttttaac tagctcccca 60
gagcacctga gcagcaaatc atgggctgtc ctagcccctt ttcagatgag aaaggagccc 120
<210> 404
<211> 120
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 降解探针
<400> 404
aagaaatgca gacgtccagt tttttgggag gggtgggaca caggagtctg ttttttaact 60
agctccccag agcacctgag cagcaaatca tgggctgtcc tagccccttt tcagatgaga 120
<210> 405
<211> 120
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 降解探针
<400> 405
gaggctgagg tgggtgaatc acttgaggtc aggagttcga gaccagcctg accaatatgg 60
tgaaacccca tctcaaaaaa aaaaaaaatt ggggctaacg gtgagcctgt tttgcaggat 120
<210> 406
<211> 120
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 降解探针
<400> 406
caggctggtc tcgaactcct gacctcaagt gattcaccca cctcagcctc ccaaagtgct 60
gggattatag gcgtgagcca ctgcacccag cctagcccca tttttcacat gaagagaccg 120
<210> 407
<211> 120
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 降解探针
<400> 407
aggctggtct cgaactcctg acctcaagtg attcacccac ctcagcctcc caaagtgctg 60
ggattatagg cgtgagccac tgcacccagc ctagccccat ttttcacatg aagagaccga 120
<210> 408
<211> 120
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 降解探针
<400> 408
aggcagaagt tgtgatgagc tgagatcccg ccactgcact ccagactggg caacagagca 60
ggactctgta aaaaacaaaa caaaacaaaa aattaccctt ccccacaatt ataagcattt 120
<210> 409
<211> 120
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 降解探针
<400> 409
cccagtctgg agtgcagtgg cgggatctca gctcatcaca acttctgcct cctgagttca 60
agcgattctc ctggctcagc ctctcgagta gctgggacta gagatgcatg ccaccacgcc 120
<210> 410
<211> 120
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 降解探针
<400> 410
ctggctcagc ctctcgagta gctgggacta gagatgcatg ccaccacgcc tggctaatta 60
tttgtatttt tagtagagat agggtttctc catgttggtc aggctggtct cgaactcctg 120
<210> 411
<211> 120
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 降解探针
<400> 411
tagtagagat agggtttctc catgttggtc aggctggtct cgaactcctg acctcaaatg 60
atctgcccgc ctcggtctcc caaagtgctg ggattacagt gagccaccac gcctgtctgg 120
<210> 412
<211> 120
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 降解探针
<400> 412
ttggtcaggc tggtctcgaa ctcctgacct caaatgatct gcccgcctcg gtctcccaaa 60
gtgctgggat tacagtgagc caccacgcct gtctgggtaa ttttttttta agtattctgt 120
<210> 413
<211> 120
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 降解探针
<400> 413
ggctgagcca ggatgctgct ggtgcgctcg ccgcgccggc cccgccctcc cgcggccccg 60
ccccgcccgc aggccccgcc cccggcaggc cccgccccgc cgagcgcccg gccgccctcc 120
<210> 414
<211> 120
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 降解探针
<400> 414
ctcgccgcgc cggccccgcc ctcccgcggc cccgccccgc ccgcaggccc cgcccccggc 60
aggccccgcc ccgccgagcg cccggccgcc ctcctgtctg ggcgcgcgtg gctggcgggt 120
<210> 415
<211> 120
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 降解探针
<400> 415
agaatgattg ttgtcgtaaa ggcctttgat aataatagat actgtttacc cagtgcttga 60
tgccaggcat tgctacaaac actgcgtaca cattattcta tttaatcttc ataacccagt 120
<210> 416
<211> 120
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 降解探针
<400> 416
tcactagcat ttaacctctg tgccccagct tcctcttctg tgaaaggaca gtaatgacag 60
tacctacctc actgggttat gaagattaaa tagaataatg tgtacgcagt gtttgtagca 120
<210> 417
<211> 120
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 降解探针
<400> 417
gtgccaagtg tggtactgct ctcactagca tttaacctct gtgccccagc ttcctcttct 60
gtgaaaggac agtaatgaca gtacctacct cactgggtta tgaagattaa atagaataat 120
<210> 418
<211> 120
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 降解探针
<400> 418
tctgcaggca cctcccaagt tctgtggtct attgttttca agggctgctg gaacgaagta 60
ccacacacta agtggcttca acaaccgaaa tgtatggtct gtcctggttc tggagactag 120
<210> 419
<211> 120
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 降解探针
<400> 419
agtggcttca acaaccgaaa tgtatggtct gtcctggttc tggagactag aagtacaaaa 60
tcacggcgtg ggagggctgg ctgcttccga ggcccatgaa agagcatgtg tgcccggcca 120
<210> 420
<211> 120
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 降解探针
<400> 420
ggagggctgg ctgcttccga ggcccatgaa agagcatgtg tgcccggcca ctctgacttg 60
cagatgccca tcttctccct atgtctcctc acaccatctt ccctgtggtg tgtgtgtgca 120
<210> 421
<211> 120
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 降解探针
<400> 421
tcttctccct atgtctcctc acaccatctt ccctgtggtg tgtgtgtgca aatcccttct 60
ttctataagg acaccagtca tactggacta gggcccaccc gaattgcctc attttaactt 120
<210> 422
<211> 120
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 降解探针
<400> 422
acaccagtca tactggacta gggcccaccc gaattgcctc attttaactt gatgacctct 60
gtaatcatga ggtaatgtcc aagtaaggtc ccattctaag atacctgaat gcccaggcac 120
<210> 423
<211> 120
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 降解探针
<400> 423
ggtaatgtcc aagtaaggtc ccattctaag atacctgaat gcccaggcac ggtggttcat 60
gcctgtaatc ccagcacttt gggaggccga ggcaggcaga tcaactgagg tcaggagttc 120
<210> 424
<211> 120
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 降解探针
<400> 424
ccaccatgcc ccgctaattt ttttattttt agtagagaca gggtttcacc atgttggcca 60
ggctggtctt gaactcctga cctcagttga tctgcctgcc tcggcctccc aaagtgctgg 120
<210> 425
<211> 120
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 降解探针
<400> 425
cctccacctc cctgggttca aacaattctt ctgcctcagc ctcccgagta gctgggacta 60
caggtacgca ccaccatgcc ccgctaattt ttttattttt agtagagaca gggtttcacc 120
<210> 426
<211> 120
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 降解探针
<400> 426
tactcgggag gctgaggcag aagaattgtt tgaacccagg gaggtggagg ttgcaatgag 60
ccaagatcac gccactgcat tccagcctgg gagacagagc aagactctgt ctcaaaacaa 120
<210> 427
<211> 120
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 降解探针
<400> 427
ttacgggttg aattgtcacc cccacattcc ccaagttcat atgttcaggg gtttgttgtt 60
gttgttgttg ttgttttgag acagagtctt gctctgtctc ccaggctgga atgcagtggc 120
<210> 428
<211> 120
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 降解探针
<400> 428
ggtgagacag ccagtgacga ccatccacat gttacgggtt gaattgtcac ccccacattc 60
cccaagttca tatgttcagg ggtttgttgt tgttgttgtt gttgttttga gacagagtct 120
<210> 429
<211> 120
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 降解探针
<400> 429
aggctgggaa aggcacacaa cccagtatca gacctgagtt cacactcctt ctggcaggaa 60
cttctaggtg acattgggaa gcaacttcat tccttagaac ctagatttct cctcaggcta 120
<210> 430
<211> 120
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 降解探针
<400> 430
aaagagacct aagagattat ttagccaagc ccccttatag cctgaggaga aatctaggtt 60
ctaaggaatg aagttgcttc ccaatgtcac ctagaagttc ctgccagaag gagtgtgaac 120
<210> 431
<211> 120
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 降解探针
<400> 431
aggtattatt cctgatttaa ggaggatgca atgaggcttg atgtggattc acccacccca 60
aagcctgtgt tcttaaccac tatgcaatac tgcctcccat caaagtctct atctcaagtc 120
<210> 432
<211> 120
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 降解探针
<400> 432
atttaatgag aacgccaagg gcgtggctgt caatcctatg acacctgtct gaggtaggta 60
ttattcctga tttaaggagg atgcaatgag gcttgatgtg gattcaccca ccccaaagcc 120
<210> 433
<211> 120
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 降解探针
<400> 433
gcatgaaccc aggaggtaga gattgcagtg agccgagatc gcaccactgc accccagcct 60
gggcaacaga gtgagactcc gtctcaaaaa aagagactgg tttcttacct aagtcacaaa 120
<210> 434
<211> 120
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 降解探针
<400> 434
gcagtggtgc gatctcggct cactgcaatc tctacctcct gggttcatgc cattttcctg 60
cctcagcctc ccaagtagct gggaccacag gcacccacca ccacacccgg ctagtttttt 120
<210> 435
<211> 120
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 降解探针
<400> 435
ctcggctcac tgcaatctct acctcctggg ttcatgccat tttcctgcct cagcctccca 60
agtagctggg accacaggca cccaccacca cacccggcta gttttttgta tttttagtag 120
<210> 436
<211> 120
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 降解探针
<400> 436
agcctggcca acatggtgaa accccctctc tactaaaaat acaaaaatta gctgggcatg 60
gtggtgggtg cctataatcc cagctactcg ggaagctgag gcaggacaat catttgaacc 120
<210> 437
<211> 120
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 降解探针
<400> 437
ggtgcagtgg ctcatgcctg taatctcagc actttgggag gccgaggcag gcggtcaaga 60
gttcgagacc agcctggcca acatggtgaa accccctctc tactaaaaat acaaaaatta 120
<210> 438
<211> 120
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 降解探针
<400> 438
ctgcctcggc ctcccaaagt gctgagatta caggcatgag ccactgcacc aggcctgtct 60
tcaggtcttt tttattttat tatttattta tttatttatt tatttattta tttattttga 120
<210> 439
<211> 120
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 降解探针
<400> 439
tttattttat tatttattta tttatttatt tatttattta tttattttga gacagagtct 60
cgctctgtcg cccaggctgg agtgccgtgg tgcgatctcg gctcactgca agctccacct 120
<210> 440
<211> 120
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 降解探针
<400> 440
cccaggctgg agtgccgtgg tgcgatctcg gctcactgca agctccacct cccgggttca 60
cgccattctc ctgtctcagc ctcccgagta gctgggatta caggcgcctg ccaccatgcc 120
<210> 441
<211> 120
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 降解探针
<400> 441
aggaaatcga gaccatcctg gccaacttag tgaaacccca tctctactaa aaatacaaaa 60
aaattagctg ggcatggtgg caggcgcctg taatcccagc tactcgggag gctgagacag 120
<210> 442
<211> 120
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 降解探针
<400> 442
ggccgggtgc agtggctcat gcctgtaatc ccagcacttt gggaggccga ggcaggcaga 60
tcacgaggtc aggaaatcga gaccatcctg gccaacttag tgaaacccca tctctactaa 120
<210> 443
<211> 120
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 降解探针
<400> 443
tcggcctccc aaagtgctgg gattacaggc atgagccact gcacccggcc cacatactac 60
attttctatc cactcaccag ttgatgaaga cttaatttgt ttccagtttt cttttttctt 120
<210> 444
<211> 120
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 降解探针
<400> 444
cactcaccag ttgatgaaga cttaatttgt ttccagtttt cttttttctt ttttttgaga 60
tgggatctcc ctgtattgcc caggttggtc ttgaactcct gggctcaagt gatcctccca 120
<210> 445
<211> 120
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 降解探针
<400> 445
tgagatggga tctccctgta ttgcccaggt tggtcttgaa ctcctgggct caagtgatcc 60
tcccacctaa gcctcccaaa gtgctgggat ttgtttccgg tttttttcct actatgctat 120
<210> 446
<211> 120
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 降解探针
<400> 446
tttttttttt aacctctgta cccctagctt tttttttttt tttttttttt tttgagatgg 60
attcttgctc tgtcgcccag gctggagtgc agcagtgtga tcttggctca ctgcaacctc 120
<210> 447
<211> 120
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 降解探针
<400> 447
tgtcgcccag gctggagtgc agcagtgtga tcttggctca ctgcaacctc caccccccgg 60
gttcaagcaa ttctcctgcc tcagcctccc aagtagctgg gattacaggc gtacgccacc 120
<210> 448
<211> 120
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 降解探针
<400> 448
ttgagaccag cctagccaac atggtcaaac cccgtctcta ctaaaaaaaa tacaaaaatt 60
agccaggcat ggtggcgtac gcctgtaatc ccagctactt gggaggctga ggcaggagaa 120
<210> 449
<211> 120
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 降解探针
<400> 449
cagtggctca cacctgtaat tcccagcact ttgggaggct gaggcaggcg gatcacctga 60
ggttaggagt ttgagaccag cctagccaac atggtcaaac cccgtctcta ctaaaaaaaa 120
<210> 450
<211> 120
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 降解探针
<400> 450
cgcctgcctc agcctcccaa agtgctggga attacaggtg tgagccactg tgctcagcct 60
gtgtgttttg agacagggtc ttgcttcgtc acccaggctg gagtgcagtg gctcaatcac 120
<210> 451
<211> 120
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 降解探针
<400> 451
agacagggtc ttgcttcgtc acccaggctg gagtgcagtg gctcaatcac agcttactgc 60
agcctggact tcccaggctc aagtgatcct cccgcctcag cctctcaagt agctggaact 120
<210> 452
<211> 120
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 降解探针
<400> 452
tcccaggctc aagtgatcct cccgcctcag cctctcaagt agctggaact acaggcgagt 60
gccaccatgc ctggctaagt tttaatttta tgtagagatg gtctcagtat gttgcccagg 120
<210> 453
<211> 120
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 降解探针
<400> 453
ctggctaagt tttaatttta tgtagagatg gtctcagtat gttgcccagg ctgatttcaa 60
actcttgggc ccaagtgatc ctcctgcctt gcttccctcc caaagtgcta ggattacagg 120
<210> 454
<211> 120
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 降解探针
<400> 454
ccaagtgatc ctcctgcctt gcttccctcc caaagtgcta ggattacagg catgaaccac 60
ttcacctggc ccatgctata tgtttgcccc tcgtcttctt acctactccc tcagttttct 120
<210> 455
<211> 120
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 降解探针
<400> 455
cttcagcaca ggagtttggg gaagacacaa acattcaacc cctactgttc caacccctgc 60
ttcacagatg agaaaactga gggagtaggt aagaagacga ggggcaaaca tatagcatgg 120
<210> 456
<211> 120
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 降解探针
<400> 456
attaataagg gctccaccca catcacctga tgacctccca gaggtcctac ctccaaatac 60
catcactcag cttcagcaca ggagtttggg gaagacacaa acattcaacc cctactgttc 120
<210> 457
<211> 120
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 降解探针
<400> 457
gtaggacctc tgggaggtca tcaggtgatg tgggtggagc ccttattaat gggatttgtg 60
cccttataga aagggacaca acatgagatg atcttgctct gggccatgcc gggaggaagg 120
<210> 458
<211> 120
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 降解探针
<400> 458
aagggacaca acatgagatg atcttgctct gggccatgcc gggaggaagg gagaaggtgg 60
ctgtcaacga gccaggaagc ggcactcctg acactggatc taccaacacc cctatctcag 120
<210> 459
<211> 120
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 降解探针
<400> 459
gccaggaagc ggcactcctg acactggatc taccaacacc cctatctcag acttccagcc 60
tccaggaccg tgagaactgt ttcctgttga agccaccctc tctatatttg ttacagcagc 120
<210> 460
<211> 120
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 降解探针
<400> 460
tgagaactgt ttcctgttga agccaccctc tctatatttg ttacagcagc ccacactgat 60
taagacactt tttttttttt tttttttttt tttttttttg agatggagcc tcgctccatc 120
<210> 461
<211> 120
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 降解探针
<400> 461
tttttttttt tttttttttt tttttttttg agatggagcc tcgctccatc acccaggctg 60
gagtgcaatg gcgcaatctc ggctcactgc aacctctgcc tcccgggttc aagtgattat 120
<210> 462
<211> 120
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 降解探针
<400> 462
gcgcaatctc ggctcactgc aacctctgcc tcccgggttc aagtgattat cctgggtcag 60
cctcccaagt agctgggatt gcaggcacct gccaccatgg ctggctaaat tttgtatttt 120
<210> 463
<211> 120
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 降解探针
<400> 463
agctgggatt gcaggcacct gccaccatgg ctggctaaat tttgtatttt tagtagagac 60
agggtttcac catgttggcc aggctggtct ccaactcctg acctcaggtg atccacctgc 120
<210> 464
<211> 120
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 降解探针
<400> 464
catgttggcc aggctggtct ccaactcctg acctcaggtg atccacctgc ctcggcctcc 60
caaagtgctg ggcgtgagcc accatgcccg gcctgacact tatcttttat atctatatat 120
<210> 465
<211> 120
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 降解探针
<400> 465
ggcgtgagcc accatgcccg gcctgacact tatcttttat atctatatat ttttttcttt 60
gttgagacgg agtctcactg tgtcgcccag gctggagtgc agtggtgtga tcttggctca 120
<210> 466
<211> 120
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 降解探针
<400> 466
agtctcactg tgtcgcccag gctggagtgc agtggtgtga tcttggctca ccgaaacctc 60
tgcctcccag gttcaagtga ttctcgtgcc tcagcctccg gagcagctgg gattacaggc 120
<210> 467
<211> 120
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 降解探针
<400> 467
gttcaagtga ttctcgtgcc tcagcctccg gagcagctgg gattacaggc gtgagccacc 60
atgactggcc taaaacacct accttttatt ttttaaaaaa ccaacacatt atcagtactt 120
<210> 468
<211> 120
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 降解探针
<400> 468
taaaacacct accttttatt ttttaaaaaa ccaacacatt atcagtactt catgccagac 60
accattctag gaaattaact cctctgactt tcacatcaat cccatgggta gctgttattt 120
<210> 469
<211> 120
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 降解探针
<400> 469
gaaattaact cctctgactt tcacatcaat cccatgggta gctgttattt acagatgagg 60
aaactgaggc acagaggtaa aacaactttg ctgaggtcac cttgctgcta agtgacacag 120
<210> 470
<211> 120
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 降解探针
<400> 470
acagaggtaa aacaactttg ctgaggtcac cttgctgcta agtgacacag ctggcatcta 60
gtgcagcagg ctggctccaa gtctatgccc ctcacccctc agacgctgct caccaagccg 120
<210> 471
<211> 120
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 降解探针
<400> 471
agcccctccg gcttggtgag cagcgtctga ggggtgaggg gcatagactt ggagccagcc 60
tgctgcacta gatgccagct gtgtcactta gcagcaaggt gacctcagca aagttgtttt 120
<210> 472
<211> 120
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 降解探针
<400> 472
atctttattt ttattaaagg acagggtctc tggcctggtg cgttggctca cgcctgtaat 60
cccagcactt tgggaagcca aggcgggcgg atcacgaggt caggagattg agaccatcct 120
<210> 473
<211> 120
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 降解探针
<400> 473
tgggaagcca aggcgggcgg atcacgaggt caggagattg agaccatcct ggccaacacg 60
atgaaacccc gtctctacta aaaatacaaa aattagctgg gcgtggtggt gagtgcctgt 120
<210> 474
<211> 120
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 降解探针
<400> 474
gtctctacta aaaatacaaa aattagctgg gcgtggtggt gagtgcctgt agtccctgct 60
actcaggagg ctgaggcagg agacttgctc ctgaacccaa gaggcggagg ttgcagtgag 120
<210> 475
<211> 120
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 降解探针
<400> 475
ctgaggcagg agacttgctc ctgaacccaa gaggcggagg ttgcagtgag ccaagatccc 60
gccactgcac tccagcttcc cgacagagcg agactctgtc tcacaaaaaa aaaaaaaaaa 120
<210> 476
<211> 120
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 降解探针
<400> 476
tccagcttcc cgacagagcg agactctgtc tcacaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 60
agtcagggtc tcaccctgtc cgccaggctt gactgcagtg gcgtgacctc agcttactgc 120
<210> 477
<211> 120
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 降解探针
<400> 477
tcaccctgtc cgccaggctt gactgcagtg gcgtgacctc agcttactgc agcctcaacc 60
tcccagactc aagtgatcct cccacctcag cctcctgagt agctgggact acaggtgcac 120
<210> 478
<211> 120
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 降解探针
<400> 478
gataccagcc tggacaacat agcaagaccc catctctaaa aaaatataaa aattagccag 60
gcatagcagt gtgcacctgt agtcccagct actcaggagg ctgaggtggg aggatcactt 120
<210> 479
<211> 120
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 降解探针
<400> 479
cgtgactcac atctgtgatc ccagcacttt ggcaggctga ggcaggagga tcactggagg 60
ccaggagctt gataccagcc tggacaacat agcaagaccc catctctaaa aaaatataaa 120
<210> 480
<211> 120
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 降解探针
<400> 480
caggctggta tcaagctcct ggcctccagt gatcctcctg cctcagcctg ccaaagtgct 60
gggatcacag atgtgagtca cgtgcttggc ctaaactttt aaatgatgag acttaagtca 120
<210> 481
<211> 120
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 降解探针
<400> 481
ctcagtttcc ccttttgtaa aataggatga tgatacttgc acctcaaggt gctgggagga 60
ttcactgtga gcatgtgaga agcagagggc agactgtggt ggctggtggg ccagggcaga 120
<210> 482
<211> 120
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 降解探针
<400> 482
cacacctgcg ctccagcctg ggtgacagag cgagactccg tctcaaaaaa aaataaaaat 60
aaaaaataaa ctcagtttcc ccttttgtaa aataggatga tgatacttgc acctcaaggt 120
<210> 483
<211> 120
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 降解探针
<400> 483
ttttttgaga cggagtctcg ctctgtcacc caggctggag cgcaggtgtg cgatctcggc 60
tcactgcaac ctccacctcc tgggttcaag cgattctcct gcctcagcct cctgagtagc 120
<210> 484
<211> 120
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 降解探针
<400> 484
cggtgaaacc ccatctctac taaaaataca aaaaattagc tgggtgtggt ggtgtgtgcc 60
tgtagtccca gctactcagg aggctgaggc aggagaatcg cttgaaccca ggaggtggag 120
<210> 485
<211> 120
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 降解探针
<400> 485
atcccagcac tttgggaggc cgaggcggtc ggatcacgag gtcaggagat caagaccatc 60
ctggctaaca cggtgaaacc ccatctctac taaaaataca aaaaattagc tgggtgtggt 120
<210> 486
<211> 120
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 降解探针
<400> 486
cctgggcaaa tcacttcctt tctttaaatt cagtttcccc ttttgccggg cgcggtggct 60
catgcttgta atcccagcac tttgggaggc cgaggcggtc ggatcacgag gtcaggagat 120
<210> 487
<211> 120
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 降解探针
<400> 487
gggtctgcag gctgggtgga ccccaagctt agttggatcc tgggcaaatc acttcctttc 60
tttaaattca gtttcccctt ttgccgggcg cggtggctca tgcttgtaat cccagcactt 120
<210> 488
<211> 120
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 降解探针
<400> 488
cccggcctgg ggggtcagga gggcttcctg gaagaggggg tatcctgagc cctggaagag 60
gagacaccag ccaggctgct agaggctggg gatccccagc acacaggctc caggctgggc 120
<210> 489
<211> 120
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 降解探针
<400> 489
tagcagcctg gctggtgtct cctcttccag ggctcaggat accccctctt ccaggaagcc 60
ctcctgaccc cccaggccgg gcagccactc cagggctcct cagttcagca atgtgtctct 120
<210> 490
<211> 120
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 降解探针
<400> 490
ttcaagtgat tcttcttgcc tcagcctccc aagtagctgg gattacaggc acccacgacc 60
atgcccggct aatttttgta tttttagtag agacagggtt tcaccatatt ggccaggctg 120
<210> 491
<211> 120
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 降解探针
<400> 491
aatttttgta tttttagtag agacagggtt tcaccatatt ggccaggctg gtctcgaact 60
cctgacctcg tgatcctcct gccttggcct cccaaagtgt tgggattaca ggcatgagcc 120
<210> 492
<211> 120
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 降解探针
<400> 492
tgatcctcct gccttggcct cccaaagtgt tgggattaca ggcatgagcc accgtgcccg 60
gcctaatttt tgtatttttt agtagaaaca gggttccacc atgttggtca ggctggtctt 120
<210> 493
<211> 120
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 降解探针
<400> 493
tgtatttttt agtagaaaca gggttccacc atgttggtca ggctggtctt gaggtcctga 60
ccacaggtga tctgacctcg ccttggcctc gaaaagtgct gggattatag gcatgagcca 120
<210> 494
<211> 120
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 降解探针
<400> 494
tctgacctcg ccttggcctc gaaaagtgct gggattatag gcatgagcca ccgcacccca 60
caccaaccta gaaaagttca actcatttgt ctaagcccag caaaatcatc cagaagccgg 120
<210> 495
<211> 120
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 降解探针
<400> 495
gaaaagttca actcatttgt ctaagcccag caaaatcatc cagaagccgg tggcggtggc 60
tcacacccat aatgccagca ctttgggagg ctaagacatg aggatcactt gaggccaaga 120
<210> 496
<211> 120
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 降解探针
<400> 496
aatgccagca ctttgggagg ctaagacatg aggatcactt gaggccaaga gtttgagacc 60
agcctgagaa atatagcaag acccccgtct ctatgaaaaa tacaaaaatt agttgggtgc 120
<210> 497
<211> 120
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 降解探针
<400> 497
atatagcaag acccccgtct ctatgaaaaa tacaaaaatt agttgggtgc ggcggcatgt 60
gcctgtggtc ccaactactc tggagactga ggcaggagga tcacttgagg ccaggagctt 120
<210> 498
<211> 120
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 降解探针
<400> 498
ccaactactc tggagactga ggcaggagga tcacttgagg ccaggagctt gaggctgcag 60
tgatctgtga tggtgccact gcactccagc cagggcgaca gaatgacact gtctcaaaaa 120
<210> 499
<211> 120
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 降解探针
<400> 499
tggtgccact gcactccagc cagggcgaca gaatgacact gtctcaaaaa aaaatgtcgg 60
ctgggcgcgg tggctcacac ctgtaatccc agcacttaag gaggctgagg tgggcggatc 120
<210> 500
<211> 120
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 降解探针
<400> 500
tggctcacac ctgtaatccc agcacttaag gaggctgagg tgggcggatc acgaggtcag 60
gagatcgaga ccatcctggc taacacggtg aaaccccgtc tctactaaaa atacaaaaaa 120
<210> 501
<211> 120
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 降解探针
<400> 501
ccatcctggc taacacggtg aaaccccgtc tctactaaaa atacaaaaaa ttagcctggc 60
gtggtggcgg gcgcctgtag tcccagctac tcgggaggct gaggcaggag aatggcatga 120
<210> 502
<211> 120
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 降解探针
<400> 502
gcgcctgtag tcccagctac tcgggaggct gaggcaggag aatggcatga acccgggagg 60
cggagctggc agtgagccga gatcgtgtca ctacactcta gcctggatga cagggccaga 120
<210> 503
<211> 120
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 降解探针
<400> 503
aggcggagct ggcagtgagc cgagatcgtg tcactacact ctagcctgga tgacagggcc 60
agactccatc tcaaaaaaaa aaaaaaaaaa atcatctagt ggtgatggga ctttgtaggg 120
<210> 504
<211> 120
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 降解探针
<400> 504
ggagaattac agcccccatc atagtgtgtt ggggtaagaa ttaagtgagt tcccatatat 60
gggacaaact tccccccctt atgacctgta aacccagttt ctggcggcca aggatgggga 120
<210> 505
<211> 120
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 降解探针
<400> 505
gcactccagc ctgggtgaca gagtgagact ccatctcaaa aataaaatca ataaaataaa 60
gtaaaatgag ggagaattac agcccccatc atagtgtgtt ggggtaagaa ttaagtgagt 120
<210> 506
<211> 120
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 降解探针
<400> 506
tgattttatt tttgagatgg agtctcactc tgtcacccag gctggagtgc aatggcatga 60
acttggctca ctgcaacctc tgactcccag gttcaagaga ttctcttgcc tcagcctcct 120
<210> 507
<211> 120
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 降解探针
<400> 507
ctgcaacctc tgactcccag gttcaagaga ttctcttgcc tcagcctcct cagtagctgg 60
aaccacaggc gcccgccacc acacctggct aatttttgta tttttagtac agactgggtt 120
<210> 508
<211> 120
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 降解探针
<400> 508
gcccgccacc acacctggct aatttttgta tttttagtac agactgggtt tcaccgtgtt 60
ggccaggctg gtctcaaact cctgacttca agtgatccgc ctgccttggc ctcccaaagt 120
<210> 509
<211> 120
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 降解探针
<400> 509
gtctcaaact cctgacttca agtgatccgc ctgccttggc ctcccaaagt gctaggatta 60
caggtgtgag ccaccatgtc cagtcctctc cccattttat aggtgaggag actgaggctc 120
<210> 510
<211> 120
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 降解探针
<400> 510
ccaccatgtc cagtcctctc cccattttat aggtgaggag actgaggctc agagaagtaa 60
agctactcac ctaagatccc acagccttca agcggcagag ctgggatttg aacctcggcc 120
<210> 511
<211> 120
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 降解探针
<400> 511
tactcaccta agatcccaca gccttcaagc ggcagagctg ggatttgaac ctcggccatc 60
tgggtgtgga gccttattat tcaccacttt ggcaggtgtc tcagtggctt acttaccctt 120
<210> 512
<211> 120
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 降解探针
<400> 512
cccagctcat gcagtcattt attcattcaa caagcatcac ccacgctggg cccccaagag 60
gcctcagccc tgaccaggtc ctcaaggagc tatcttaaga gaggacagag ctggacatag 120
<210> 513
<211> 120
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 降解探针
<400> 513
tgaccaggtc ctcaaggagc tatcttaaga gaggacagag ctggacatag acactcctag 60
tcccatgcag ttaaggaagg tccagaggga aagacagggt cctggaaggc ttcctggagg 120
<210> 514
<211> 120
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 降解探针
<400> 514
ccaatgatag gtttggggaa tcttagtgaa ctcctactca tgcgttgaag ccccaactgt 60
aatgcctcct cctccaggaa gccttccagg accctgtctt tccctctgga ccttccttaa 120
<210> 515
<211> 120
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 降解探针
<400> 515
ttggagagcc aatgataggt ttggggaatc ttagtgaact cctactcatg cgttgaagcc 60
ccaactgtaa tgcctcctcc tccaggaagc cttccaggac cctgtctttc cctctggacc 120
<210> 516
<211> 120
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 降解探针
<400> 516
cctctgtcct tcacatcgcc aaactccaag aaatggtcaa aggctttgaa cggagacctt 60
gaagaaaaag cgggaaactg cttttcaaca tgtccagaga tgctcattct tgccaggtgc 120
<210> 517
<211> 120
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 降解探针
<400> 517
cgggaaactg cttttcaaca tgtccagaga tgctcattct tgccaggtgc agtggcttac 60
acctgtaatc ccaacacttt gggaggctga agtgagcaga tcgcttgagc ccaggagttc 120
<210> 518
<211> 120
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 降解探针
<400> 518
ccaacacttt gggaggctga agtgagcaga tcgcttgagc ccaggagttc gagaccagcc 60
tggccatcat ggtgaaaccc cgtctctact ttaaaaaata caaaaattag ccaggtgtgg 120
<210> 519
<211> 120
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 降解探针
<400> 519
ggtgaaaccc cgtctctact ttaaaaaata caaaaattag ccaggtgtgg tggtatgtgc 60
ctgtagtccc agctactcag gaggctgagg caggagaatt gtttgaaccc aggaggtgga 120
<210> 520
<211> 120
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 降解探针
<400> 520
agctactcag gaggctgagg caggagaatt gtttgaaccc aggaggtgga ggctgcagtg 60
agccaagatc actccactgc attccagcct gggcaacaga gtgagacctg tctcaaaaaa 120
<210> 521
<211> 120
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 降解探针
<400> 521
actccactgc attccagcct gggcaacaga gtgagacctg tctcaaaaaa aaaaaaaagt 60
tcacacttaa taagaaaact gcaaatcaca aactgtttgt cttcaccaat caaattggca 120
<210> 522
<211> 120
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 降解探针
<400> 522
caccagtgct acaccatgga cgcaccccac agcctggctg gcacagaatg tcattgcatt 60
gttggatttt tgccaatttg attggtgaag acaaacagtt tgtgatttgc agttttctta 120
<210> 523
<211> 120
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 降解探针
<400> 523
cagaagtgga cttgctgtgt cagcaggcac atgagtttat cattccggtg gcctgtgcca 60
gggtgccctc caccagtgct acaccatgga cgcaccccac agcctggctg gcacagaatg 120
<210> 524
<211> 120
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 降解探针
<400> 524
caccggaatg ataaactcat gtgcctgctg acacagcaag tccacttctg ggaatccctg 60
cctgaatatt tgcatgttta cagtgtgaac tgactaacga ataaaaaaat gtggctcagc 120
<210> 525
<211> 120
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 降解探针
<400> 525
ctgacctcgt gatccgccca ccttggtccc ccaaagtgct gggattacag gcatgagcca 60
ccacgtccag gctgagccac atttttttat tcgttagtca gttcacactg taaacatgca 120
<210> 526
<211> 120
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 降解探针
<400> 526
tgcccagcta atttttgtat ttttagtgga gacggggttt caccatgttg gccaggctgg 60
tctggtactc ctgacctcgt gatccgccca ccttggtccc ccaaagtgct gggattacag 120
<210> 527
<211> 120
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 降解探针
<400> 527
caacatggtg aaaccccgtc tccactaaaa atacaaaaat tagctgggca tggtggcacg 60
tgcctgtaat cccagctact agggaggctg aggcaggaga atcgcttgaa cccaggaggc 120
<210> 528
<211> 120
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 降解探针
<400> 528
cccagctact agggaggctg aggcaggaga atcgcttgaa cccaggaggc agaggttgca 60
gtgagctgag atcatgccac tgcactccag tttgggcgtt agagcgagac tccatctcaa 120
<210> 529
<211> 120
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 降解探针
<400> 529
atcatgccac tgcactccag tttgggcgtt agagcgagac tccatctcaa taataataat 60
aataataata ataataataa tttaaaaatt agctgggcat ggtggcttca gcctgtagtc 120
<210> 530
<211> 120
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 降解探针
<400> 530
ataataataa tttaaaaatt agctgggcat ggtggcttca gcctgtagtc ccagctactt 60
cagaggctga ggtgggagga tcccttgagc ccagaaggtt gtgactgcag tgagccgtga 120
<210> 531
<211> 120
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 降解探针
<400> 531
ggtgggagga tcccttgagc ccagaaggtt gtgactgcag tgagccgtga ttgtgccact 60
ccactccagc ctatgcagca gagcaagacc ctatctctaa aaaataattt aaaataaatg 120
<210> 532
<211> 120
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 降解探针
<400> 532
ctatgcagca gagcaagacc ctatctctaa aaaataattt aaaataaatg gctgggccgg 60
ccgcggtggc tcatgcctgt aatcccagca ctttgggagg ctgaggtggg cggatcacct 120
<210> 533
<211> 120
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 降解探针
<400> 533
tcatgcctgt aatcccagca ctttgggagg ctgaggtggg cggatcacct gaggtccaga 60
gtttgagact agcctgacca acgtggagaa actccatctc tactaaatac acaaaattag 120
<210> 534
<211> 120
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 降解探针
<400> 534
agcctgacca acgtggagaa actccatctc tactaaatac acaaaattag ccgggtgtgg 60
tggcgcatgc ctgtaatccc agctacttgg gaggctgagg caggagaatc acttgagcct 120
<210> 535
<211> 120
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 降解探针
<400> 535
ctgtaatccc agctacttgg gaggctgagg caggagaatc acttgagcct gggaggtaga 60
gtttgcagtt gagccgagat cacggcactg cactccagcc tgggcaacaa gagcaaaact 120
<210> 536
<211> 120
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 降解探针
<400> 536
gagccgagat cacggcactg cactccagcc tgggcaacaa gagcaaaact ccatctcaaa 60
ataataataa taaataaata aattggctaa aatgttcaat tttatgttgt gtgtatgttg 120
<210> 537
<211> 120
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 降解探针
<400> 537
taaataaata aattggctaa aatgttcaat tttatgttgt gtgtatgttg caggtttgtt 60
tttttgagaa ggcaaagtca ggcgtggtgg ctcacacctg taatcccagc actttgggag 120
<210> 538
<211> 120
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 降解探针
<400> 538
ggcaaagtca ggcgtggtgg ctcacacctg taatcccagc actttgggag gctgaggtgg 60
gcggatcaca aggtcaggag actgagacaa tcctggccaa cgctgtgaaa ccctgtctct 120
<210> 539
<211> 120
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 降解探针
<400> 539
aggtcaggag actgagacaa tcctggccaa cgctgtgaaa ccctgtctct accaaaaata 60
caaaaaatta gctgggcgtg gtggcatgta cctgtaatcc cagctactcg ggaggctgag 120
<210> 540
<211> 120
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 降解探针
<400> 540
gctgggcgtg gtggcatgta cctgtaatcc cagctactcg ggaggctgag gcaggaaaat 60
cacttgaacc agggagttgg aggttgcagt aagcctagat cgcgccacag cactccagcc 120
<210> 541
<211> 120
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 降解探针
<400> 541
tcacttgaac cagggagttg gaggttgcag taagcctaga tcgcgccaca gcactccagc 60
ctggtgacag agcgagactt catataaaaa aaaaaaagag agagagagag aaggcaaaaa 120
<210> 542
<211> 120
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 降解探针
<400> 542
tactaaaaat acaaaaaaat tagctgggca tggtggcggg cgcctgtagt cccagctact 60
tgggaggctg aggcagaaga atggcttgaa cccgggaggt ggagcttgca gtgagctgag 120
<210> 543
<211> 120
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 降解探针
<400> 543
aggcagaaga atggcttgaa cccgggaggt ggagcttgca gtgagctgag attgcgccac 60
tgcactccag cctgagcgac agagcgagac tccatctcaa aacaaaacaa acaaacaaaa 120
<210> 544
<211> 120
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 降解探针
<400> 544
ctgcactcca gcctgagcga cagagcgaga ctccatctca aaacaaaaca aacaaacaaa 60
acaaaacaaa acaaaacaaa acaaaaaaag attcctttgg ctacctgggt gggtagccca 120
<210> 545
<211> 120
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 降解探针
<400> 545
cttcacaaga tgcaatgaag aagtgggctt tttttttttt tgagacagag tttctctctt 60
gtcacccagg ctggagtgcc atggcgcaat ctcagctcac tgcaacctcc acttcccggg 120
<210> 546
<211> 120
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 降解探针
<400> 546
ctggagtgcc atggcgcaat ctcagctcac tgcaacctcc acttcccggg ttcaagcgac 60
tctcctgcct cagctacctg ggtgactggg attacaggct tgcgccacca tgcccggcta 120
<210> 547
<211> 120
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 降解探针
<400> 547
ctgaggtcag gagtttgaga ccagcctgac caacatggag aaaccccgtc tctactaaaa 60
atacataaat tagccgggca tggtggcgca agcctgtaat cccagtcacc caggtagctg 120
<210> 548
<211> 120
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 降解探针
<400> 548
acttctggcc gggtgtggtg gctcatgcct gtaatcccag cactttggga ggctgaggcg 60
ggtggatcac ctgaggtcag gagtttgaga ccagcctgac caacatggag aaaccccgtc 120
<210> 549
<211> 120
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 降解探针
<400> 549
tcccaaagtg ctgggattac aggcatgagc caccacaccc ggccagaagt aggcctttac 60
ccactacatg ccttctttta cttatctgca caatgaagat taaaaatagt ttcttggcct 120
<210> 550
<211> 120
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 降解探针
<400> 550
ccttctttta cttatctgca caatgaagat taaaaatagt ttcttggcct ggcatggtgc 60
ctcacacctg taattccagc actttgggag gctgaggtgg gcagatcatt tgaggtcaga 120
<210> 551
<211> 120
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 降解探针
<400> 551
taattccagc actttgggag gctgaggtgg gcagatcatt tgaggtcaga agttcaagac 60
cagtgtggcc aacgtggcga aaccccatct ctactaaaaa tacaaaaagt agccaggcat 120
<210> 552
<211> 120
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 降解探针
<400> 552
aacgtggcga aaccccatct ctactaaaaa tacaaaaagt agccaggcat ggtggcacgt 60
gcctgtagtc ccagacactc aggagactga ggcacaagaa tctcttgaac ctgggagatg 120
<210> 553
<211> 120
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 降解探针
<400> 553
tttgagacag agtcttgctc tgtcccccag gctggagtgc aatggctcga tgtcagctca 60
ctgcaacctc catctcccag gttcaagaga ttcttgtgcc tcagtctcct gagtgtctgg 120
<210> 554
<211> 120
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 降解探针
<400> 554
gtatcaatta aacatggagc aatttaattc tcacagtaac cctatgataa gagacttttt 60
tttttttttt tttgagacag agtcttgctc tgtcccccag gctggagtgc aatggctcga 120
<210> 555
<211> 120
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 降解探针
<400> 555
ttatcatagg gttactgtga gaattaaatt gctccatgtt taattgatac atgataaact 60
gatacttagc acagggccta gtaaatatca gtgctctagt agtgcctgcc catattatta 120
<210> 556
<211> 120
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 降解探针
<400> 556
acagggccta gtaaatatca gtgctctagt agtgcctgcc catattatta tcattgtttg 60
tgtcatttat ctctgtagta ggaagtatat acaatcctat tgcataggtt taagggaatt 120
<210> 557
<211> 120
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 降解探针
<400> 557
ctctgtagta ggaagtatat acaatcctat tgcataggtt taagggaatt aatccactaa 60
agtgtttgga acagagcctg gcacatattg ctatgtaact gcatcatcat catcatccct 120
<210> 558
<211> 120
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 降解探针
<400> 558
acagagcctg gcacatattg ctatgtaact gcatcatcat catcatccct ttttaataga 60
tgagaaaact gaatttcaga gagggtagtc tgatctgaaa ttcacctatt attccagctt 120
<210> 559
<211> 120
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 降解探针
<400> 559
aactgcatca tcatcatcat ccctttttaa tagatgagaa aactgaattt cagagagggt 60
agtctgatct gaaattcacc tattattcca gcttctctct tccaaatacg gcctctgtgc 120
<210> 560
<211> 120
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 降解探针
<400> 560
agaattctca ttcagaacct tgatcacagg ccgggcgcgc cgggattgct cacgcctgta 60
atcccaacac tttgggaggc cgaggtggga ggatcacttg agcccaggat ttggagacta 120
<210> 561
<211> 120
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 降解探针
<400> 561
tttgggaggc cgaggtggga ggatcacttg agcccaggat ttggagacta gcctgggcaa 60
catagcgaga ccccttctct aaaaaagcaa acaggcaaaa cttcatgaga atcttgatca 120
<210> 562
<211> 120
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 降解探针
<400> 562
ccccttctct aaaaaagcaa acaggcaaaa cttcatgaga atcttgatca tgttaaaatt 60
ttatgtcctt cgatttctcc ctacacacac acacacacac acacacacac acacacacac 120
<210> 563
<211> 120
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 降解探针
<400> 563
tgagaatctt gatcatgtta aaattttatg tccttcgatt tctccctaca cacacacaca 60
cacacacaca cacacacaca cacacacaca ctcaacattt cctccaccca tatcatcact 120
<210> 564
<211> 120
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 降解探针
<400> 564
tagttttatc ctgttttccg aaaaacaatc atttatttat ttatttattt atttaatttt 60
atgagacagg gtctggcttt gtcacccagg ctggagtgca gtggtgcgat cttggctcac 120
<210> 565
<211> 120
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 降解探针
<400> 565
gtctggcttt gtcacccagg ctggagtgca gtggtgcgat cttggctcac tgcaacctct 60
gcctctcaga ttcaagccat ccttccacct cagctctgcc actgagtagc tgagactaca 120
<210> 566
<211> 120
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 降解探针
<400> 566
ttcaagccat ccttccacct cagctctgcc actgagtagc tgagactaca agcactcgcc 60
accatgcccg gctaattaaa aaaataataa tcattttaaa tgcaagcttt atattataaa 120
<210> 567
<211> 120
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 降解探针
<400> 567
gctaattaaa aaaataataa tcattttaaa tgcaagcttt atattataaa tacaaagtaa 60
acatgaaaat aaaacccaaa catagcagtg ttattaaact ctggcctgta gcagtggctc 120
<210> 568
<211> 120
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 降解探针
<400> 568
aaaacccaaa catagcagtg ttattaaact ctggcctgta gcagtggctc acacctgtaa 60
tcctagcagt ttggaggccg agacaggtgg attacttgag acctggagtt tgagaccagc 120
<210> 569
<211> 120
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 降解探针
<400> 569
ttggaggccg agacaggtgg attacttgag acctggagtt tgagaccagc ccaggtgaca 60
cagcaagacc tcatctctac taaaaataaa aaaaaattag ccaggtgtgg tggtatgcac 120
<210> 570
<211> 120
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 降解探针
<400> 570
tcatctctac taaaaataaa aaaaaattag ccaggtgtgg tggtatgcac ctgtggtccc 60
agctacttag gatgctggag tgcgaggatc gcttgagccc aggaggtcaa ggctgcagtg 120
<210> 571
<211> 120
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 降解探针
<400> 571
gatgctggag tgcgaggatc gcttgagccc aggaggtcaa ggctgcagtg aactatgatc 60
actcattaca ccccagcctg ggtgacagag cgagatgctg tctcaaaaca aaacaaaacg 120
<210> 572
<211> 120
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 降解探针
<400> 572
ccccagcctg ggtgacagag cgagatgctg tctcaaaaca aaacaaaacg aaaaacaact 60
ctggctagat gctattgctt gccaagggtg cagtcttcca tttattaaaa gtgaaaatta 120
<210> 573
<211> 120
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 降解探针
<400> 573
gctattgctt gccaagggtg cagtcttcca tttattaaaa gtgaaaatta gggccaggca 60
cattggctca tgcctgtaat cccagcactt tgggaggctg aggtgggtgg atcacctgag 120
<210> 574
<211> 120
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 降解探针
<400> 574
tgcctgtaat cccagcactt tgggaggctg aggtgggtgg atcacctgag gtcaggagtt 60
cgagaccagc ctggccaaca tggtgaaacc ttatctctgc caaaaatata aaagattagc 120
<210> 575
<211> 120
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 降解探针
<400> 575
ctggccaaca tggtgaaacc ttatctctgc caaaaatata aaagattagc catgtgtcgt 60
ggtgggtgct tgtaatctca gctacttggg aggctgaggc aggagaatca cttgaaccca 120
<210> 576
<211> 120
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 降解探针
<400> 576
tgtaatctca gctacttggg aggctgaggc aggagaatca cttgaaccca ggaggcagag 60
gttgcagtga gccaagattg tgccattgca ctccagcctg tgcaacgagc gaaactccaa 120
<210> 577
<211> 120
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 降解探针
<400> 577
tcagctactt gggaggctga ggcaggagaa tcacttgaac ccaggaggca gaggttgcag 60
tgagccaaga ttgtgccatt gcactccagc ctgtgcaacg agcgaaactc caactcaaaa 120

Claims (20)

1.一种估计受试者中循环肿瘤DNA(ctDNA)负荷的方法，所述方法包括：
确定从受试者获得的血液样品中无细胞DNA(cfDNA)的水平，所述无细胞DNA映射一个或多个核小体缺失区(NDR)；以及
基于所述cfDNA水平估计ctDNA负荷，
其中所述NDR
(i)包括其转录物在健康血液组织与肿瘤组织之间差异表达的基因的NDR，和/或
(ii)在健康血液组织与荷瘤受试者的血液组织之间降解至不同的程度。
2.根据权利要求1所述的方法，其中确定从所述受试者获得的血液样品中映射到一个或多个NDR的cfDNA水平包括：
对所述血液样品中的cfDNA片段进行测序以获得测序读数；以及
确定与所述一个或多个NDR比对的测序读数的数量，以获得映射到一个或多个NDR的所述cfDNA水平。
3.根据权利要求2所述的方法，所述方法还包括
在测序步骤之前，将血液样品与一种或多种能够和所述一个或多个NDR结合的探针接触，以捕获包含所述一个或多个NDR的cfDNA片段。
4.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述NDR选自由以下组成的组：启动子区域、第一外显子-内含子接合处及其组合。
5.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述估计的ctDNA负荷与所述受试者中的肿瘤负荷正相关。
6.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中在健康血液组织与肿瘤组织之间差异表达的所述转录物包括其FPKM(每百万转录物的每千碱基片段数)值在健康血液组织与肿瘤组织之间相差至少10倍的转录物。
7.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中在健康血液组织与荷瘤受试者的血液组织之间降解至不同程度的所述NDR包括在健康血液组织和肿瘤组织中具有不同测序覆盖度的NDR。
8.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中在健康血液组织和肿瘤组织中差异表达的所述转录物选自由以下组成的组：在健康血液组织中的表达高于在肿瘤组织中的表达的转录物、在肿瘤组织中的表达高于在健康血液组织中的表达的转录物及其组合。
9.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中在血液组织与肿瘤组织之间差异表达的所述转录物由一种或多种在血液组织中的表达高于在肿瘤组织中的表达的转录物组成。
10.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述一个或多个NDR包括至少两个NDR，任选地六个NDR，进一步任选地十个NDR。
11.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述一个或多个NDR的总长度不超过30kb。
12.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述一个或多个NDR包括选自由以下组成的组的基因的一个或多个NDR：SLC11A1、NLRP12、PRTN3、HMBS、LILRB3、ACSL1、GP9、MX2、RASGRP4、ATG16L2及其组合。
13.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述方法是确定受试者中疾病进展的方法，且所述方法还包括：
确定从所述受试者获得的后续血液样品中映射到一个或多个NDR的cfDNA的水平；
基于所述cfDNA水平估计ctDNA负荷；
将从所述后续血液样品估计的ctDNA负荷与从所述血液样品估计的ctDNA负荷进行比较；以及
如果从所述后续血液样品估计的ctDNA负荷高于从所述血液样品估计的ctDNA负荷，则将所述受试者鉴定为具有疾病进展，否则如果从所述后续血液样品估计的ctDNA负荷不高于从所述血液样品估计的ctDNA负荷，将所述受试者鉴定为不具有疾病进展。
14.根据权利要求13所述的方法，所述方法还包括如果所述受试者被鉴定为患有疾病进展，则改变所述受试者接受的所述治疗方案。
15.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述肿瘤包括结直肠肿瘤。
16.根据权利要求15所述的方法，其中所述一个或多个NDR包括选自由以下组成的组的基因的一个或多个NDR：SHKBP1、ACSL1、BCAR1、RAB25、PRTN3、LSR及其组合。
17.一种用于评估受试者中ctDNA负荷的试剂盒，所述试剂盒包括能够与一个或多个NDR结合的一种或多种探针，其中所述NDR
(i)包括其转录物在健康血液组织与肿瘤组织之间差异表达的基因的NDR，和/或
(ii)在健康血液组织与荷瘤受试者的血液组织之间降解至不同的程度。
18.根据权利要求17所述的试剂盒，其中所述一个或多个NDR包括选自由以组成的组的基因的一个或多个NDR：SLC11A1、NLRP12、PRTN3、HMBS、LILRB3、ACSL1、GP9、MX2、RASGRP4、ATG16L2及其组合。
19.根据权利要求17或权利要求18所述的试剂盒，其中所述肿瘤包括结直肠肿瘤，并且其中所述一个或多个NDR包括选自由以下组成的组的基因的一个或多个NDR：SHKBP1、ACSL1、BCAR1、RAB25、PRTN3、LSR及其组合。
20.根据权利要求19所述的试剂盒，其中所述一个或多个探针包含SEQ ID NO:1至SEQID NO:577中的一个或多个的序列，或与其共享至少75％序列同一性的序列。
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