CN115054741A - 防粘连膜、制法及金属-酚复合物在制备防粘连膜中的应用 - Google Patents
防粘连膜、制法及金属-酚复合物在制备防粘连膜中的应用 Download PDFInfo
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Abstract
本发明提供一种防粘连膜、制法及金属‑酚复合物在制备防粘连膜中的应用，该防粘连膜的组成材料包括金属‑酚复合物(MPNs)和聚己内酯，是通过静电纺丝技术制成；其中，金属‑酚复合物由金属离子与植物多酚反应得到。该膜作用于术后创口时，能通过金属‑酚配位键解离及分子自由扩散作用缓慢释放出负载于聚己内酯静电纺丝膜中的酚类配体，极大地增加了MPNs在创口上的作用时间，在粘连发生的早期，金属‑酚复合物用于清除手术创口周围的活性氧自由基(ROS)，进而调节粘连发生早期的局部免疫微环境，抑制巨噬细胞的聚集以及后续的炎症反应。在粘连发生的后期，金属‑酚复合物可有效抑制成纤维细胞的黏附增殖，防止永久性的纤维粘连的形成。
Description
技术领域
本发明属于生物医学技术领域，具体涉及防粘连膜、制法及金属-酚复合物在制备防粘连膜中的应用。
背景技术
术后组织粘连是外科手术中常见的并发症，表现为增生的纤维组织粘附于附近的正常组织器官。常见的粘连有腹腔粘连、宫腔粘连、肌腱粘连以及硬脑膜粘连等。有文献报道其发生率可高达90％，创伤、异物、缺血和感染是术后粘连形成的主要因素。对实验性粘连形成的组织学研究表明，粘连是手术后正常的伤口愈合反应的结果。它始于组织损伤后炎症细胞短时间的大量聚集，及其引起的后续炎症反应打破了机体正常的纤溶系统的平衡，导致大量纤维蛋白沉积和成纤维细胞的入侵。随着胶原基质的沉积以及成纤维细胞的侵入，形成了损伤部位与邻近组织器官表面之间的桥梁。随着纤维带的形成和新生毛细血管及神经的长入，导致永久性的纤维粘连形成。术后组织粘连会导致一系列临床并发症，如慢性疼痛、女性不育、肠梗阻以及其他器官功能障碍等，从而严重影响患者的术后生活质量，是亟待解决的临床实际问题。目前临床上的主流治疗方法仍然是二次手术进行粘连松解，然而，创伤性粘连松解术不可避免地伴随高腹膜粘连复发风险，从而导致治疗失败。因此，研究人员一直试图开发一种非手术治疗策略，以防止术后粘连和粘连松解引起的粘连复发。
临床上，预防术后粘连最常见的策略是植入术后防粘连膜，通过物理屏障作用预防粘连。
近年来，聚合物溶液、胶水、固体薄膜和水凝胶片等屏障系统因其可控性强、稳定性好、预防术后粘连能力强等显著优点而被认为是一种方便有效的抗粘连方法。目前，针对不同的使用部位，有大约40余种国产以及4种进口术后防粘连产品被广泛使用于临床。然而，目前临床上使用的主流产品都是基于空间物理阻隔的原理，阻止受损部位与周围临近组织器官通过沉积纤维蛋白发生物理连接，从而达到预防粘连的目的。粘连的发生，除了早期的纤维蛋白沉积形成桥接支架外，巨噬细胞的快速大量的聚集，形成类似于纤维蛋白沉积所形成的类支架结构，对粘连的形成发挥相似的作用。现有产品仅能物理阻隔纤维蛋白沉积形成的桥接支架，对巨噬细胞的聚集、浸润无有效阻隔作用，所以仅能一定程度降低粘连的形成，无法彻底预防。利用合成聚酯基高分材料作为原料，采用静电纺丝技术制备的纳米纤维屏障膜，也是近年来临床使用较多的防粘连膜产品。与其他形式的防粘连产品相比，这类产品具有疏松多孔的更利于细胞粘附及浸润的类细胞外基质结构。将其覆盖于受损组织表面，虽能阻止受损部位与周围组织通过沉积的纤维蛋白发生桥接，但是，其自身的结构也更利于免疫细胞的迁移及浸润，其自身的异物性及降解产物，可加剧免疫细胞的聚集。浸润到膜内部的免疫细胞可通过分泌细胞因子，招募成纤维细胞，最终导致粘连的发生。
发明内容
针对上述存在技术问题，本发明提供一种防粘连膜、制法及金属-酚复合物在制备防粘连膜中的应用，本发明提供的防粘连膜针对阻断粘连发生的过程发挥作用，能够抑制成纤维细胞的黏附增殖和调节损伤局部的免疫环境，此外，本发明发提供的防粘连膜还具有可控的机械性能和合适的体内保留时间，能够解决现有预防粘连产品存在的预防粘连效果不佳的问题。
具体发明内容如下：
本发明提供了一种防粘连膜，该防粘连膜的组成材料包括金属-酚复合物和聚己内酯；所述防粘连膜是通过静电纺丝技术制成；
其中，所述金属-酚复合物由金属离子与植物多酚反应得到；
所述金属-酚复合物用于抑制成纤维细胞的黏附、增殖，以及，抑制炎性细胞和免疫细胞的聚集、浸润。
可选地，所述金属离子为铁离子、锌离子、镁离子或钴离子；
所述植物多酚为单宁酸、没食子酸、表儿茶素没食子酸酯或表没食子儿茶素没食子酸酯。
可选地，所述金属-酚复合物和所述聚己内酯质量比为1-10：100。
第二方面，本发明提供了一种上述第一方面所述的防粘连膜的制备方法，所述制备方法包括以下步骤：
S1、将离子化合物和植物多酚加入N,N-二甲基甲酰胺溶液中，超声震荡使其均匀分布，得到金属-酚复合物溶液；
S2、将聚己内酯加入三氟乙醇溶液中，磁力搅拌使其溶解，得到聚己内酯溶液；
S3、将金属-酚复合物溶液加入聚己内酯溶液中，混合均匀，得到电纺液；
S4、将电纺液装入静电纺丝机中，调节电纺参数至合适后，制备得到防粘连膜；
其中，所述离子化合物为铁离子化合物、锌离子化合物、镁离子化合物或钴离子化合物；
所述植物多酚为单宁酸、没食子酸、表儿茶素没食子酸酯或表没食子儿茶素没食子酸酯。
可选地，所述步骤S1中，所述植物多酚与所述离子化合物的物质的量比1：1-10，所述金属-酚复合物溶液中，所述金属-酚复合物的质量体积百分比浓度为0.2-1％；
所述步骤S2中，所述聚己内酯的分子量为80kDa，所述聚己内酯溶液中，所述聚己内酯的质量体积百分比浓度为5～10％。
可选地，所述N,N-二甲基甲酰胺和所述三氟乙醇的纯度均大于等于99％。
可选地，所述电纺参数包括：给液速度为1-4mL/h，纺丝电压为20-30kv，接收棍转速为300-2000r/min，接收距离为15-30cm。
可选地，所述电纺参数包括：给液速度为2mL/h，纺丝电压为25kv，接收棍转速为400-800r/min，接收距离为20-25cm。
第三方面，本发明提供了一种金属-酚复合物在制备防粘连膜中的应用，所述金属-酚复合物由金属离子与植物多酚反应得到，所述金属离子为铁离子、锌离子、镁离子或钴离子；所述植物多酚为单宁酸、没食子酸、表儿茶素没食子酸酯或表没食子儿茶素没食子酸酯；
所述金属-酚复合物用于抑制成纤维细胞的黏附增殖。
与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：
本发明借助静电纺丝技术将金属-酚复合物(MPNs)包裹于静电纺丝纳米纤维膜中，该膜作用于术后创口时，能通过金属-酚配位键解离及分子的自由扩散作用缓慢释放出负载于聚己内酯静电纺丝膜中的MPNs，极大地增加了MPNs在创口上的作用时间，在粘连发生的早期，MPNs能有效清除手术创口周围的活性氧自由基ROS，进而调节粘连发生早期的局部免疫微环境，抑制巨噬细胞的聚集以及后续的炎症反应。
此外，有别于传统防粘连膜单纯物理屏障的防粘连效果，本发明提供的防粘连膜缓慢释放的酚类配体还可在粘连发生的后期抑制成纤维细胞的黏附以及增殖，从而防止永久性的纤维粘连形成。
进一步地，本发明制备防粘连膜所涉及的原料获取容易，成本低廉，制备技术成熟，有助于该防粘连膜的商业化推广。
附图说明
为了更清楚地说明本申请实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本申请的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。
图1示出了本发明实施例提供的防粘连膜的制方法的流程示意图；
图2示出了本发明实施例提供的防粘连膜的制备流程图；
图3示出了本发明实施例提供的防粘连膜对成纤维细胞增殖能力的影响；
图4示出了本发明实施例提供的防粘连膜对DPPH自由基的清除能力；
图5示出了本发明实施例提供的防粘连膜对PTIO的清除能力；
图6示出了本发明实施例提供的防粘连膜的体内抑制免疫细胞聚集及浸润能力；
图7示出了本发明实施例提供的防粘连膜的动物实验结果。
具体实施方式
提供下述实施例是为了更好地进一步理解本发明，并不局限于所述最佳实施方式，不对本发明的内容和保护范围构成限制，任何人在本发明的启示下或是将本发明与其他现有技术的特征进行组合而得出的任何与本发明相同或相近似的产品，均落在本发明的保护范围之内。
实施例中未注明具体实验步骤或者条件，按照本领域内的现有技术所描述的常规实验步骤的操作或条件即可进行。所用试剂以及其他仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市购获得的常规试剂产品。
本发明旨在提供一种通过调节粘连发生早期的局部免疫微环境，抑制成纤维细胞的黏附增殖，从而阻断粘连发生的过程的防粘连膜。基于该技术构思，本发明提供一种防粘连膜、制法及金属-酚复合物在制备防粘连膜中的应用，具体实施内容如下：
第一方面，本发明提供一种防粘连膜，所述防粘连膜的组成材料包括金属-酚复合物和聚己内酯；所述防粘连膜是通过静电纺丝技术制成；
其中，所述金属-酚复合物由金属离子与植物多酚反应得到；
所述金属-酚复合物用于抑制成纤维细胞的黏附增殖，以及，抑制炎性细胞和免疫细胞的聚集、浸润。
具体实施时，本发明提供的防粘连膜的重要组成成分为金属-酚复合物和聚己内酯，本发明的防粘连膜通过静电纺丝技术将金属-酚复合物包裹于聚己内酯静电纺丝纳米纤维膜中，通过金属-酚配位键解离及分子的自由扩散作用缓慢释放酚类配体，使得金属-酚复合物在粘连形成整个过程中都能发挥重要作用。
具体地，在粘连发生的早期，金属-酚复合物用于清除手术创口周围的活性氧自由基(ROS)，进而调节粘连发生早期的局部免疫微环境，抑制巨噬细胞的聚集以及后续的炎症反应。在粘连发生的后期，金属-酚复合物可有效抑制成纤维细胞的黏附以及增殖，防止永久性的纤维粘连的形成。
在一些实施方式中，金属-酚复合物可由铁离子、锌离子、镁离子、银离子或钴离子与植物多酚反应得到；植物多酚可以是单宁酸、没食子酸、表儿茶素没食子酸酯和表没食子儿茶素没食子酸酯中的任意一种。
具体实施时，本发明提供的防粘连膜的防粘连作用主要是基于其释放出的金属-酚复合物(MPNs)发挥作用而实现的。金属-酚复合物是由酚类配体和金属离子通过配位键相互作用形成的超分子络合物，它同时具备金属离子和酚类配体的特定功能。本发明研究发现，利用铁离子、锌离子、镁离子或钴离子与单宁酸、没食子酸、表儿茶素没食子酸酯和表没食子儿茶素没食子酸酯中的任意一种植物多酚反应生成的金属-酚复合物，制备成的防粘连膜能够清除手术创口周围的活性氧自由基(ROS)，进而调节粘连发生早期的局部免疫微环境，抑制巨噬细胞的聚集以及后续的炎症反应。并在粘连发生的后期有效抑制成纤维细胞的黏附增殖，防止永久性的纤维粘连的形成。
在一些实施方式中，金属-酚复合物和聚己内酯质量比为1-10：100。质量比过低，金属酚复合物含量少，发挥清除自由基的时间短。质量比过高，金属-酚复合物会在电纺液中沉淀，分散不均匀，导致静电纺丝粒径不均一，影响MPNs释放行为。
第二方面，本发明提供了一种防粘连膜的制备方法，图1示出了本发明实施例提供的防粘连膜的制备方法流程示意图，如图1所示，所述制备方法包括以下步骤：
S1、将离子化合物和植物多酚加入N,N-二甲基甲酰胺溶液中，超声震荡使其均匀分布，得到金属-酚复合物溶液；
S2、将聚己内酯加入三氟乙醇溶液中，磁力搅拌使其溶解，得到聚己内酯溶液；
S3、将金属-酚复合物溶液加入聚己内酯溶液中，混合均匀，得到电纺液；
S4、将电纺液装入静电纺丝机中，调节电纺参数至合适后，制备防粘连膜；
其中，离子化合物为铁离子化合物、锌离子化合物、镁离子化合物、银离子化合物或钴离子化合物；植物多酚为单宁酸、没食子酸、表儿茶素没食子酸酯或表没食子儿茶素没食子酸酯。
具体实施时，步骤S1中，植物多酚与离子化合物的物质的量比可以为1：1-10，反应得到的金属-酚复合物溶液中，金属-酚复合物的质量体积百分比浓度可以为0.2-1％；步骤S2中，聚己内酯的分子量可以为80kDa，获得的聚己内酯溶液中，聚己内酯的质量体积百分比浓度可以为5～10％；溶剂N,N-二甲基甲酰胺和三氟乙醇的纯度均大于等于99％。
具体实施时，将配置好的电纺液上样，调整静电纺丝机的给液速度、纺丝电压、接收棍转速、接收距离，以使纺丝过程平稳从而成功制备出负载金属-酚复合物的纳米纤维膜。实施静电纺丝所进行的电纺参数调节包括：调节给液速度为1-4mL/h；纺丝电压为20-30kv；接收棍转速为300-2000r/min；接收距离为15-30cm。
在一些实施方式中，植物多酚与离子化合物的物质的量比优选1：1-6，反应得到的金属-酚复合物溶液中，金属-酚复合物的质量体积百分比浓度优选0.5％，以此保证电纺液有足够的粘稠度以使在静电纺丝过程中顺利制备成纳米纤维状膜。
在一些实施方式中，实施静电纺丝所进行的电纺参数调节包括：调节给液速度优选为2mL/h，纺丝电压优选为25kv，接收棍转速优选为400-800r/min，接收距离优选为20-25cm。
第三方面，本发明提供了金属-酚复合物在制备防粘连膜中的应用，该金属-酚复合物是由金属离子与植物多酚反应得到，金属离子为铁离子、锌离子、镁离子或钴离子；植物多酚为单宁酸、没食子酸、表儿茶素没食子酸酯或表没食子儿茶素没食子酸酯；金属-酚复合物能抑制成纤维细胞的黏附增殖。
为使本领域技术人员更加清楚地理解本申请，现通过以下实施例对本申请所述的一种防粘连膜、制法及金属-酚复合物在制备防粘连膜中的应用进行详细说明。
实施例1
本实施例公开了本发明的防粘连膜的制备方法，其制备流程如图2所示。其制备方法具体为：
步骤1.配制MPNs溶液：取适量的单宁酸和三氯化铁，溶于N,N-二甲基甲酰胺有机溶剂中，其中单宁酸的质量为0.4g，单宁酸和三氯化铁的物质的量比为1：1，超声震荡使其均匀分布，最终形成质量体积百分比浓度为0.5％的MPNs溶液，备用；
步骤2.取一定量的聚己内酯分散于三氟乙醇有机溶剂中，室温下磁力搅拌均匀，制备得到质量体积百分比浓度为10％的溶液，备用；
步骤3.将步骤2制得的溶液与步骤1制得的MPNs溶液按1：1的体积比混合，室温下搅拌均匀，制得电纺液；其中，金属-酚复合物和聚己内酯质量比为1：20。
步骤4.将步骤3制得的电纺液吸入10ml注射器后安装到静电纺丝机中，调节电纺参数至合适后启动机器。电纺参数设置为：给液速度为2mL/h；纺丝电压为25kv；接收棍转速为500r/min；接受距离为25cm。电纺过程中应注意检查纺丝状态，避免黏稠的电纺液堵住注射器针头。电纺结束后收集静电纺丝膜，紫外消毒后即可使用。
实施例2
本实施例公开了本发明的防粘连膜的制备方法，具体为：
步骤1.配制MPNs溶液：取物质的量比为1：5的单宁酸和氯化镁，分别溶于等体积的去离子水中，超声震荡使其均匀分布，随后将两者混合后调节pH至7-10，最终形成质量体积百分比浓度为0.4％的MPNs溶液，备用；
步骤2.取一定量的聚己内酯分散于三氟乙醇有机溶剂中，室温下磁力搅拌均匀，制备得到质量体积百分比浓度为8％的溶液，备用；
步骤3.同实施例1的步骤3，制得的电纺液中，金属-酚复合物和聚己内酯质量比为1：20；
步骤4.将步骤3制得的电纺液吸入10ml注射器后安装到静电纺丝机中，调节电纺参数至合适后启动机器。电纺参数设置为：给液速度为2mL/h；纺丝电压为25kv；接收棍转速为500r/min；接受距离为20cm。电纺过程中应注意检查纺丝状态，避免黏稠的电纺液堵住注射器针头。电纺结束后收集静电纺丝膜，紫外消毒后即可使用。
实施例3
本实施例公开了本发明的防粘连膜的制备方法，具体为：
步骤1.配制MPNs溶液：取物质的量比为1：1的单宁酸和氯化锌，分别溶于等体积的去离子水中，超声震荡使其均匀分布，随后将两者混合后调节pH至8-9，最终形成质量体积百分比浓度为0.4％的MPNs溶液，备用；
步骤2.同实施例2的步骤2；
步骤3.同实施例1的步骤3，制得的电纺液中，金属-酚复合物和聚己内酯质量比为1：20；
步骤4.将步骤3制得的电纺液吸入10ml注射器后安装到静电纺丝机中，调节电纺参数至合适后启动机器。电纺参数设置为：给液速度为2mL/h；纺丝电压为20kv；接收棍转速为500r/min；接受距离为25cm。电纺过程中应注意检查纺丝状态，避免黏稠的电纺液堵住注射器针头。电纺结束后收集静电纺丝膜，紫外消毒后即可使用。
实施例4
本实施例公开了本发明的防粘连膜的制备方法，具体为：
步骤1.配制MPNs溶液：取物质的量比为1：1的表儿茶素没食子酸酯和三氯化铁，溶于N,N-二甲基甲酰胺有机溶剂中，超声震荡使其均匀分布，最终形成质量体积百分比浓度为0.5％的MPNs溶液，备用；
步骤2.同实施例1的步骤2；
步骤3.同实施例1的步骤3，制得的电纺液中，金属-酚复合物和聚己内酯质量比为1：20；
步骤4.同实施例1的步骤4。
实施例5
本实施例公开了本发明的防粘连膜的制备方法，具体为：
步骤1.配制MPNs溶液：取物质的量比为1：1的表没食子儿茶素没食子酸酯和三氯化铁，溶于N,N-二甲基甲酰胺有机溶剂中，超声震荡使其均匀分布，最终形成质量体积百分比浓度为0.5％的MPNs溶液，备用；
步骤2.同实施例1的步骤2；
步骤3.同实施例1的步骤3，制得的电纺液中，金属-酚复合物和聚己内酯质量比为1：20；
步骤4.同实施例1的步骤4。
实施例6
本实施例公开了本发明的防粘连膜的制备方法，具体为：
步骤1.配制MPNs溶液：取物质的量比为1：3的单宁酸和三氯化铁，溶于N,N-二甲基甲酰胺有机溶剂中，超声震荡使其均匀分布，最终形成质量体积百分比浓度为0.5％的MPNs溶液，备用；
步骤2.同实施例1的步骤2；
步骤3.同实施例1的步骤3，制得的电纺液中，金属-酚复合物和聚己内酯质量比为1：20；
步骤4.同实施例1的步骤4。
实施例7
本实施例公开了本发明的防粘连膜的制备方法，具体为：
步骤1.配制MPNs溶液：取物质的量比为1：6的单宁酸和三氯化铁，溶于N,N-二甲基甲酰胺有机溶剂中，超声震荡使其均匀分布，最终形成质量体积百分比浓度为0.5％的MPNs溶液，备用；
步骤2.同实施例1的步骤2；
步骤3.同实施例1的步骤3，制得的电纺液中，金属-酚复合物和聚己内酯质量比为1：20；
步骤4.同实施例1的步骤4。
实施例8
本实施例公开了本发明的防粘连膜的制备方法，具体为：
步骤1.同实施例1的步骤1；
步骤2.同实施例1的步骤2；
步骤3.将步骤2制得的溶液与步骤1制得的MPNs溶液按5：1的体积比混合，室温下搅拌均匀，制得电纺液；其中，金属-酚复合物和聚己内酯质量比为1：100；
步骤4.同实施例1的步骤4。
实施例9
本实施例公开了本发明的防粘连膜的制备方法，具体为：
步骤1.同实施例1的步骤1；
步骤2.同实施例1的步骤2；
步骤3.将步骤2制得的溶液与步骤1制得的MPNs溶液按1：2的体积比混合，室温下搅拌均匀，制得电纺液；其中金属-酚复合物和聚己内酯质量比为1：100；
步骤4.同实施例1的步骤4。
实施例10
本实施例公开了本发明的防粘连膜的抑制成纤维细胞增殖作用。本实施例中所述的PTA-Fe1为按实施例1方法制得的防粘连膜，PTA-Fe3为按实施例6方法制得的防粘连膜；PTA-Fe6为按实施例7制得的防粘连膜；所述PCL为未加MPNs直接用聚己内酯制得的静电纺丝膜。PCL、PTA-Fe1、PTA-Fe3、PTA-Fe6的具体组成为：
PCL：10w/v％的聚己内酯；(空白对照组)
PTA-Fe1：0.5w/v％的MPNs+10w/v％的聚己内酯,其中单宁酸与氯化铁的物质的量比为1：1；(实验组)
PTA-Fe3：0.5w/v％的MPNs+10w/v％的聚己内酯,其中单宁酸与氯化铁的物质的量比为1：3；(实验组)
PTA-Fe6：0.5w/v％的MPNs+10w/v％的聚己内酯,其中单宁酸与氯化铁的物质的量比为1：6。(实验组)
膜制备后用打孔器裁成24孔板大小，环氧乙烷消毒后将其固定在24孔板底部，在其表面接种20000/孔密度的L929成纤维细胞，每孔加入2ml的高糖培养基后放入37℃孵箱培养，分别于培养后的1/3/5/7天用CCK-8试剂盒测量每组的细胞增殖情况。图3示出了本发明实施例提供的防粘连膜对成纤维细胞增殖能力的影响，如图3所示，实验组与PCL对照组相比其吸光度明显降低。表明本发明的防粘连膜可以显著抑制成纤维细胞在其表面的黏附增殖。
实施例11
本实施例公开了本发明的防粘连膜的自由基清除能力。本实施例的实验分组同实施例10。
1.DPPH自由基清除能力
将样品膜裁成直径为1cm的圆片，浸泡在pH＝7.4的生理盐水中，每隔两天收集一次样品。样品收集后将其浸泡在1ml的DPPH溶液(0.4mM)中,在避光的条件下反应30min后，吸取上清液在517nm波长处检测吸光度。用下列公式计算了膜对DPPH自由基的清除能力：清除能力(％)＝(Ac-As)/Ac×100％。Ac代表只含有DPPH溶液的空白对照的吸光度,As代表加入膜后DPPH溶液的吸光度。图4示出了本发明实施例提供的防粘连膜对DPPH自由基的清除能力，如图4所示，PTA-Fe1组清除自由基的能力最强，并且实验组都具有长效的自由基清除能力，从图4中可以看出，到第三周时其对自由基的清除能力还有将近20％。这表明本发明的防粘连膜通过清除自由基途径具有长效的免疫调节能力。
2.PTIO自由基清除能力
将样品膜裁成直径为1cm的圆片，将其浸泡在1ml的PTIO溶液(0.6mM)中，在37℃下避光孵育2h后，通过测量557nm处的吸光度来检测其清除PTIO·的能力，自由基清除能力计算的公式如上所述。图5示出了本发明实施例提供的防粘连膜对PTIO自由基的清除能力，其中***p<0.001，结果如图5所示，PTA-Fe1组清除PTIO自由基能力最强，与上述结果相符。
实施例12
本实施例公开了本发明的防粘连膜的体内抑制炎症反应能力。本实施例中所述的PTA-Fe1为按实施例1方法制得的防粘连膜，PTA-Fe6为按实施例7制得的防粘连膜；所述PCL为未加MPNs直接用聚己内酯制的静电纺丝膜。
动物实验选用大鼠背部皮下埋植模型来模拟材料植入体内的情况。选取体重200～250g的雄性SD大鼠，使用10％水合氯醛,通过腹腔注射的方式麻醉大鼠。完成注射后，观察到大鼠四肢无自主运动为麻醉满意指标，即可开始手术。使用褪毛膏脱掉SD大鼠背部区域毛发，涂抹活力碘消毒3次，铺动物用无菌巾于大鼠背部区域，在无菌巾正中开直径4cm圆形缺口以便后续手术操作。在背部正中做一长度4cm的切口，然后，将面积为1×1cm2的膜分别插入背侧皮下袋。在植入后的第四天，采用过量麻醉对大鼠实施安乐死，并采集包括植入物在内的皮肤组织进行组织学HE染色分析。图6示出了本发明实施例提供的防粘连膜的体内抑制炎症反应能力。如图6所示，大量炎症细胞聚集在纯PCL纳米纤维膜周围并浸润其中，而本发明提供的改性膜与周围组织几乎不相连并且未见明显的炎性细胞以及免疫细胞聚集和浸润。表明本发明的防粘连膜在体内也具有良好的免疫调节能力，它可以抑制炎症或者免疫细胞的聚集及浸润，在术后抗粘连应用中显示出巨大的潜力。
实施例13
本实施例公开了本发明的防粘连膜的体内防粘连效果的动物实验结果。
动物实验选用大鼠盲肠擦伤-腹壁损伤模型来模拟临床上常见腹腔手术后的粘连情况。选取体重200～250g的雄性SD大鼠，使用10％水合氯醛,通过腹腔注射的方式麻醉大鼠。完成注射后，观察到大鼠四肢无自主运动为麻醉满意指标，即可开始手术。使用褪毛膏脱掉SD大鼠腹部区域毛发，涂抹活力碘消毒3次，铺动物用无菌巾于大鼠腹部区域，在无菌巾正中开直径4cm圆形缺口以便后续手术操作。定位大鼠胸骨下缘2cm处，作为手术切口上缘起始点，沿前腹正中线向下切口4cm,依次切开大鼠皮肤,肌肉,进入腹腔。定位大鼠盲肠，充分暴露盲肠区域，并定位盲肠相对应的腹壁区域。在盲肠上方铺一块有1×2cm2缺口的无菌护理片，以盲肠盲端上方3cm处为摩擦下缘，用无菌纱布沿盲肠纵轴向上单方向刮擦盲肠至点状出血，刮擦次数40次，刮擦频率120次/分钟，刮擦面积1×2cm2。用组织钳钳夹腹壁，充分暴露盲肠相对应腹壁区域，用外科手术刀片刮擦该区域腹壁，刮擦面积1x2cm2，刮擦深度0.1cm。将盲肠置回腹腔，分别在盲肠和腹壁损伤上方0.5cm处用丝线固定，以防止因肠道滑动而导致粘连形成的失败。使用连续外翻缝合腹壁，间断外翻缝合皮肤，命名为未处理模型组(Model)；
将纯聚己内酯膜固定缝合在盲肠和腹壁之间再关腹，命名为未改性膜组(PCL)；
将实施例1制备得到的金属-酚改性膜固定缝合在盲肠和腹壁之间再关腹，命名为改性膜组(PTA-Fe)；
将临床上常用聚乳酸商品膜固定缝合在盲肠和腹壁之间再关腹，命名为商品膜组(PLA)。
关腹后再次使用活力碘消毒皮肤，在伤口及伤口周围涂抹苦味酸，防止大鼠之间相互撕咬伤口。将手的大鼠放置于动物加热垫上,待大鼠自然苏醒，开始活动后放回饲养笼。
手第十四天,通过过量麻醉的方式处死大鼠。用剪刀沿着大鼠右侧腹逐层剪开皮肤，肌肉，再通过“U”型切口充分暴露整个腹腔，观察腹部粘连情况。
图7示出了本发明实施例提供的防粘连膜的动物实验结果；结果如图7所示，结果表明：
①腹腔手术后，在不做任何处理的情况下，很容易发生很严重的组织粘连。
②使用物理屏障后(未改性膜、商品膜)，粘连情况会有一定程度的缓解，但不能完全解决粘连问题。而使用本发明的防粘连膜，由于其有效抑制成纤维细胞黏附增殖及长效免疫调节的特性，其可以实现完全预防粘连。
以上对本发明所提供的一种防粘连膜、制法及金属-酚复合物在制备防粘连膜中的应用进行了详细介绍，本文中应用了具体个例对本发明的原理及实施方式进行了阐述，以上实施例的说明只是用于帮助理解本发明的方法及其核心思想；同时，对于本领域的一般技术人员，依据本发明的思想，在具体实施方式及应用范围上均会有改变之处，综上所述，本说明书内容不应理解为对本发明的限制。
Claims (10)
1.一种防粘连膜，其特征在于，所述防粘连膜的组成材料包括：金属-酚复合物和聚己内酯；所述防粘连膜是通过静电纺丝技术制成；
其中，所述金属-酚复合物由金属离子与植物多酚反应得到；
所述防粘连膜用于抑制成纤维细胞的黏附、增殖，以及，抑制炎性细胞和免疫细胞的聚集、浸润。
2.根据权利要求1所述的防粘连膜，其特征在于，所述金属离子为铁离子、锌离子、镁离子或钴离子。
3.根据权利要求1所述的防粘连膜，其特征在于，所述植物多酚为单宁酸、没食子酸、表儿茶素没食子酸酯或表没食子儿茶素没食子酸酯。
4.根据权利要求1-3任一所述的防粘连膜，其特征在于，所述金属-酚复合物和所述聚己内酯质量比为1-10：100。
5.一种上述权利要求1-4任一所述的防粘连膜的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括以下步骤：
S1、将离子化合物和植物多酚加入N,N-二甲基甲酰胺溶液中，超声震荡使其均匀分布，得到金属-酚复合物溶液；
S2、将聚己内酯加入三氟乙醇溶液中，磁力搅拌使其溶解，得到聚己内酯溶液；
S3、将金属-酚复合物溶液加入聚己内酯溶液中，混合均匀，得到电纺液；
S4、将电纺液装入静电纺丝机中，调节电纺参数至合适后，制备得到防粘连膜；
其中，所述离子化合物为铁离子化合物、锌离子化合物、镁离子化合物或钴离子化合物；
所述植物多酚为单宁酸、没食子酸、表儿茶素没食子酸酯或表没食子儿茶素没食子酸酯。
6.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述步骤S1中，所述植物多酚与所述离子化合物的物质的量比1：1-10，所述金属-酚复合物溶液中，所述金属-酚复合物的质量体积百分比浓度为0.2-1％；
所述步骤S2中，所述聚己内酯的分子量为80kDa，所述聚己内酯溶液中，所述聚己内酯的质量体积百分比浓度为5～10％。
7.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述N,N-二甲基甲酰胺和所述三氟乙醇的纯度均大于等于99％。
8.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述电纺参数包括：给液速度为1-4mL/h，纺丝电压为20-30kv，接收棍转速为300-2000r/min，接收距离为15-30cm。
9.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述电纺参数包括：给液速度为2mL/h，纺丝电压为25kv，接收棍转速为400-800r/min，接收距离为20-25cm。
10.一种金属-酚复合物在制备防粘连膜中的应用，其特征在于，所述金属-酚复合物由金属离子与植物多酚反应得到，所述金属离子为铁离子、锌离子、镁离子或钴离子；所述植物多酚为单宁酸、没食子酸、表儿茶素没食子酸酯或表没食子儿茶素没食子酸酯；
所述金属-酚复合物用于抑制成纤维细胞的黏附增殖。
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