CN106390177A - 一种壳聚糖基多层纳米纤维膜敷料及其制备方法和应用 - Google Patents

一种壳聚糖基多层纳米纤维膜敷料及其制备方法和应用 Download PDF

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Abstract

本发明提供了一种壳聚糖基多层纳米纤维膜敷料，包括依次层叠的壳聚糖纳米纤维膜、壳聚糖‑亲水性聚合物复合膜和负载有纳米生物活性玻璃的亲水性聚合物膜，壳聚糖‑亲水性聚合物复合膜为壳聚糖纳米纤维和亲水性聚合物纳米纤维相互交错排列形成的三维网络结构。该壳聚糖基多层纳米纤维膜敷料，包括三层，底层的壳聚糖纳米纤维膜能够对伤口进行止血抗菌；中层的壳聚糖‑亲水性聚合物复合膜能够吸收组织渗出液，保持伤口湿润；顶层的负载纳米生物玻璃的亲水性聚合物膜在溶胀过程中逐渐释放生长因子，促进伤口愈合。该壳聚糖基多层纳米纤维膜敷料能够响应组织愈合的不同阶段而发挥不同功能；本发明还提供了壳聚糖基多层纳米纤维膜敷料的制备方法和应用。

Description

一种壳聚糖基多层纳米纤维膜敷料及其制备方法和应用
技术领域
本发明涉及生物医用材料领域，具体涉及一种壳聚糖基多层纳米纤维膜敷料及其制备方法和应用。
背景技术
研究表明，伤口愈合主要分为三个阶段：(1)炎症期：主要包括内源性及外源性的凝血过程及止血栓的形成、中性粒细胞局部聚集从而引起的炎症反应以及随之而来的吞噬作用及相关的免疫应答；(2)纤维组织增殖期：主要以伤口附近血管、肉芽组织的形成及上皮化为主要特征；(3)瘢痕修复期：伤口中的成纤维细胞作用于肌弹性纤维使之收缩，皮肤基底层细胞通过有丝分裂和细胞移行形成新生上皮细胞覆盖伤口，标志着伤口愈合过程完成。
传统的伤口敷料如棉、软麻布和纱布等天然纤维是使用的最为广泛的材料，它们吸水性好，并能保持创面的干燥，但它们对创面愈合无明显促进作用。此外，它们还存在伤口组织容易长入敷料的网眼中，缺乏抗菌性，容易造成粘连和细菌感染等问题。动物性敷料主要用于烧伤和皮肤移植，由于自体皮肤来源的限制，目前猪皮和鱼皮相对比较成功，但敷料的灭菌、消毒和储存都有不便，且抗原性往往难以消除。
理想的敷料应具备包括能保护创面，能吸收渗液，能促进伤口愈合，无免疫原性，舒适和价格低廉等特点。由于壳聚糖具有优良的止血抗菌性和生物相容性，从而被广泛的应用于创伤修复的研究中。但是，粉末状壳聚糖与组织创面的粘附力不强，不利伤口愈合，并且降解较缓慢，容易产生组织粘连、纤维囊肿等副作用。而单一组分的壳聚糖敷料无法保持创面的湿润，不利于伤口的愈合过程。
因此，有必要提供一种新的能够保持创面湿润且利于伤口愈合的敷料。
发明内容
为解决上述问题，本发明提供了一种壳聚糖基多层纳米纤维膜敷料及其制备方法和应用。
本发明第一方面提供了一种壳聚糖基多层纳米纤维膜敷料，包括依次层叠的壳聚糖纳米纤维膜、壳聚糖-亲水性聚合物复合膜和负载有纳米生物活性玻璃的亲水性聚合物膜，所述壳聚糖-亲水性聚合物复合膜为壳聚糖纳米纤维和亲水性聚合物纳米纤维相互交错排列形成的三维网络结构。
其中，所述壳聚糖-亲水性聚合物复合膜中，所述壳聚糖纳米纤维的质量分数为30％-50％。
其中，所述亲水性聚合物包括聚乙烯醇、明胶、纤维素和聚氧化乙烯中的至少一种。
其中，所述纳米生物活性玻璃为SiO2-CaO-P2O5。
其中，所述负载有纳米生物活性玻璃的亲水性聚合物膜包括亲水性聚合物纤维和纳米生物活性玻璃颗粒，所述纳米生物活性玻璃颗粒均匀分散在所述亲水性聚合物纤维的表面，所述纳米生物活性玻璃颗粒占所述亲水性聚合物纤维的质量比为5％-40％。
其中，所述壳聚糖纳米纤维膜的厚度为20μm-50μm。
其中，所述壳聚糖-亲水性聚合物复合膜的厚度为50μm-100μm。
其中，所述负载有纳米生物活性玻璃的亲水性聚合物膜的厚度为20μm-50μm。
本发明第一方面提供的壳聚糖基多层纳米纤维膜敷料，包括三层，底层为壳聚糖纳米纤维膜，中间层为壳聚糖-亲水性聚合物复合膜，顶层为负载有纳米生物活性玻璃的亲水性聚合物膜，其中，底层的壳聚糖纳米纤维膜能够直接对伤口进行止血抗菌；中层的壳聚糖-亲水性聚合物复合膜能够吸收组织渗出液，保持伤口湿润；顶层的负载纳米生物玻璃的亲水性聚合物膜在溶胀过程中逐渐释放生长因子，促进伤口愈合。此外，这种多层的壳聚糖基多层纳米纤维膜敷料能够响应组织愈合的不同阶段而发挥不同的功能。
本发明第二方面提供了一种壳聚糖基多层纳米纤维膜敷料的制备方法，包括：
(1)通过静电纺丝的方法制备壳聚糖纳米纤维膜；
(2)分别配制壳聚糖溶液和亲水性聚合物溶液，然后采用双通道静电纺丝的方法制得壳聚糖-亲水性聚合物复合膜，所述壳聚糖-亲水性聚合物复合膜为壳聚糖纳米纤维和亲水性聚合物纳米纤维相互交错排列形成的三维网络结构；
(3)将纳米生物活性玻璃置于亲水性聚合物溶液中，搅拌得到混合溶液，将所述混合溶液进行静电纺丝得到负载有纳米生物活性玻璃的亲水性聚合物纤维，待纺丝完毕，在所述壳聚糖-亲水性聚合物复合膜上制得负载有纳米生物活性玻璃的亲水性聚合物膜。
本发明第二方面提供的壳聚糖基多层纳米纤维膜敷料的制备方法，该制备方法简单，条件温和，本发明可以通过调整静电纺丝工艺参数等调控纳米纤维的形貌和尺寸，从而调整宏观膜的力学及其他性能，本发明制备纤维膜具有尺寸均一可控，层状结构紧密，组分可调等优点，具有广阔的应用前景。
本发明第三方面提供了壳聚糖基多层纳米纤维膜敷料用于制备抗菌材料、组织防粘连材料或微创止血材料。
本发明第三方面提供的壳聚糖基多层纳米纤维膜敷料包括三层，底层的壳聚糖能够直接对伤口进行止血抗菌；中层的壳聚糖-亲水性聚合物复合膜能够吸收组织渗出液，保持伤口湿润；顶层的负载纳米生物玻璃的亲水性聚合物膜在溶胀过程中逐渐释放生长因子，促进伤口愈合。此外，这种多层的壳聚糖基多层纳米纤维膜敷料能够响应组织愈合的不同阶段而发挥不同的功能。所述壳聚糖基多层纳米纤维膜敷料不仅能用于皮肤创伤的修复、慢性伤口、糖尿病烂脚等，还可用于做抗菌膜、组织防粘连膜或微创止血膜等。
综上，本发明有益效果包括以下几个方面：
1、本发明提供的壳聚糖基多层纳米纤维膜敷料，包括三层，底层的壳聚糖能够直接对伤口进行止血抗菌；中层的壳聚糖-亲水性聚合物复合膜能够吸收组织渗出液，保持伤口湿润；顶层的负载纳米生物玻璃的亲水性聚合物复合膜在溶胀过程中逐渐释放生长因子，促进伤口愈合。这种多层的壳聚糖基多层纳米纤维膜敷料能够响应组织愈合的不同阶段而发挥不同的功能；
2、本发明提供的壳聚糖基多层纳米纤维膜敷料的制备方法，该制备方法操作简单，条件温和；
3、本发明提供的壳聚糖基多层纳米纤维膜敷料能够响应组织愈合的不同阶段而发挥不同的功能，能应用于不同领域。
附图说明
图1为壳聚糖基多层纳米纤维膜敷料的制备过程示意图；
图2为实施例1制得的壳聚糖纳米纤维膜的扫描电镜图；
图3为实施例1制得的壳聚糖-亲水性聚合物复合膜的扫描电镜图；
图4为实施例1制得的负载有纳米生物活性玻璃的亲水性聚合物膜的扫描电镜图；
图5为将壳聚糖基多层纳米纤维膜敷料应用于伤口愈合时不同天数情况下大鼠创面愈合过程图。
具体实施方式
以下所述是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也视为本发明的保护范围。
本发明第一方面提供了一种壳聚糖基多层纳米纤维膜敷料，包括依次层叠的壳聚糖纳米纤维膜、壳聚糖-亲水性聚合物复合膜和负载有纳米生物活性玻璃的亲水性聚合物膜，壳聚糖-亲水性聚合物复合膜为壳聚糖纳米纤维和亲水性聚合物纳米纤维相互交错排列形成的三维网络结构。
本发明一实施方式中，壳聚糖纳米纤维膜的厚度为20μm-50μm。在该厚度范围内，一方面可以壳聚糖纳米纤维膜具有良好的止血和抗菌效果，另一方面，壳聚糖纳米纤维膜的力学性能较好。
本发明一实施方式中，壳聚糖为高脱乙酰度壳聚糖。
本发明一优选实施方式中，壳聚糖的脱乙酰度大于90％。
本发明一实施方式中，壳聚糖的分子量为10kDa-30kDa。
本发明一实施方式中，壳聚糖纳米纤维膜通过静电纺丝制得。
本发明一实施方式中，壳聚糖纳米纤维膜为壳聚糖纳米纤维之间相互交错排列形成的三维网络结构。
本发明一实施方式中，壳聚糖纳米纤维的直径为500nm-1200nm。
本发明一实施方式中，壳聚糖纳米纤维膜的孔隙率为5％-50％。
本发明一实施方式中，壳聚糖纳米纤维的直径为500nm-800nm。
本发明一实施方式中，壳聚糖纳米纤维的直径为800nm-1200nm。
本发明一实施方式中，壳聚糖-亲水性聚合物复合膜中，壳聚糖纳米纤维的质量分数为30％-50％，亲水性聚合物纳米纤维的质量分数相应地为50％-70％。
本发明一实施方式中，亲水性聚合物包括聚乙烯醇、明胶、纤维素和聚氧化乙烯中的至少一种。
本发明一实施方式中，聚乙烯醇为高醇解度的聚乙烯醇。
本发明一实施方式中，聚乙烯醇的醇解度为98％-99％。
本发明一实施方式中，聚乙烯醇的分子量为8-11kDa。
本发明一优选实施方式中，聚乙烯醇的分子量为10.5kDa。
本发明一实施方式中，壳聚糖纳米纤维的直径为500nm-1200nm，亲水性聚合物纳米纤维的直径为500nm-1200nm。
本发明一实施方式中，壳聚糖-亲水性聚合物复合膜中，壳聚糖纳米纤维的直径为500nm-800nm，亲水性聚合物纳米纤维的直径为500nm-800nm。
本发明一实施方式中，壳聚糖-亲水性聚合物复合膜中，壳聚糖纳米纤维的直径为800nm-1200nm，亲水性聚合物纳米纤维的直径为800nm-1200nm。
本发明一实施方式中，壳聚糖-亲水性聚合物复合膜的孔隙率为5％-50％。
本发明一实施方式中，壳聚糖-亲水性聚合物复合膜的厚度为50μm-100μm。在该厚度范围内，一方面，壳聚糖-亲水性聚合物复合膜可以充分吸收伤口的组织渗出液，同时可保护伤口免受细菌侵入。另一方面，壳聚糖-亲水性聚合物复合膜的力学性能良好。
本发明一实施方式中，负载有纳米生物活性玻璃的亲水性聚合物膜的厚度为20μm-50μm。
本发明一实施方式中，纳米生物活性玻璃为SiO2-CaO-P2O5。
本发明一实施方式中，纳米生物活性玻璃SiO2-CaO-P2O5各组分的摩尔比以及制备方法为业界常规选择，在此不做特殊限定。
本发明一实施方式中，纳米生物活性玻璃的粒径为800nm-1200nm。
本发明一实施方式中，负载有纳米生物活性玻璃的亲水性聚合物膜包括亲水性聚合物纤维和纳米生物活性玻璃颗粒，纳米生物活性玻璃颗粒均匀分散在亲水性聚合物纤维的表面，纳米生物活性玻璃颗粒占亲水性聚合物纤维的质量比为5％-40％。
本发明一优选实施方式中，纳米生物活性玻璃颗粒占亲水性聚合物纤维的质量比为5％、10％、20％或40％。
本发明一优选实施方式中，负载有纳米生物活性玻璃的亲水性聚合物膜中，亲水性聚合物纤维之间相互交错排列形成三维网络结构。
本发明一优选实施方式中，负载有纳米生物活性玻璃的亲水性聚合物膜的孔隙率为5％-50％。
本发明一优选实施方式中，负载有纳米生物活性玻璃的亲水性聚合物膜中，亲水性聚合物纤维的直径为800nm-1200nm。
壳聚糖具有促进上皮细胞再生和促进伤口愈合的作用，其可以通过促进纤维细胞迁移、扩增来缩短伤口愈合时间。用壳聚糖处理伤口，可以加速Ⅲ胶原蛋白的分泌从而促进了肉芽组织和上皮组织的形成。动物实验也发现，壳聚糖作用于伤口后，不会产生大的疤痕，因为壳聚糖在伤口处可以抑制Ⅰ型骨胶原的产生，并促进了肉芽组织和上皮组的形成，减少伤口的收缩，从而起到减小疤痕的作用。
聚乙烯醇(PVA)是由聚醋酸乙烯酯水解而成的水溶性聚合物，是一种具有良好生物相容性和膨胀性且可降解的高分子材料。PVA因其含有大量的亲水基团羟基，使PVA具有很好的吸水性和保湿性。在创伤修改过程中，PVA不仅能够吸收组织渗出液，保持伤口湿润，还可以能减少止血材料与创面的黏连，减轻疼痛与换药时的再损伤。
生物活性玻璃的表面活性和其降解产物能促进生长因子的生成，促进细胞的繁衍增长，活化细胞基因表达从而达到了对人体组织生成和生长的促进作用。血管内皮生长因子(VEGF)、碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)和血管内皮生长因子等在生物玻璃的作用下表达量提高。
本发明第一方面提供的壳聚糖基多层纳米纤维膜敷料，包括三层，底层为壳聚糖纳米纤维膜，中间层为壳聚糖-亲水性聚合物复合膜，顶层为负载有纳米生物活性玻璃的亲水性聚合物膜，其中，底层的壳聚糖能够直接对伤口进行止血抗菌；中间层的壳聚糖-亲水性聚合物复合膜能够吸收组织渗出液，保持伤口湿润；顶层的负载纳米生物玻璃的亲水性聚合物膜在溶胀过程中逐渐释放生长因子，促进伤口愈合。此外，这种多层的壳聚糖基多层纳米纤维膜敷料能够响应组织愈合的不同阶段而发挥不同的功能。在创伤初期炎症期，底层的壳聚糖纳米纤维膜与伤口接触，能够止血抗菌，且纳米纤维的比表面较大，止血和抗菌效果更好。中间层为壳聚糖-亲水性聚合物复合膜，壳聚糖-亲水性聚合物复合膜的半渗透性一方面可以吸附伤口的组织渗出液，同时可保护伤口免受细菌侵入。当伤口进入创面细胞增殖期时，顶层负载有纳米生物活性玻璃的亲水性聚合物膜吸收组织渗出液逐渐溶胀，释放纳米生物活性玻璃，促进成纤维细胞增殖、分化并促进肉芽组织生长从而促进创面的快速愈合，同时亲水性聚合物膜具有吸湿保湿性能，可以给伤口保持一个高湿状态从而使生长因子充分发挥其功效并且保护新生肉芽组织不受损伤。这种壳聚糖基复合纳米纤维膜，通过组分的调控，不但能用于皮肤创伤的修复、慢性伤口、糖尿病烂脚等，还可用于做抗菌膜、组织防粘连膜和微创止血膜等。
本发明第二方面提供了一种壳聚糖基多层纳米纤维膜敷料的制备方法，包括：
(1)通过静电纺丝的方法制备壳聚糖纳米纤维膜；
(2)分别配制壳聚糖溶液和亲水性聚合物溶液，然后采用双通道静电纺丝的方法制得壳聚糖-亲水性聚合物复合膜，壳聚糖-亲水性聚合物复合膜为壳聚糖纳米纤维和亲水性聚合物纳米纤维相互交错排列形成的三维网络结构；
(3)将纳米生物活性玻璃置于亲水性聚合物溶液中，搅拌得到混合溶液，将混合溶液进行静电纺丝得到负载有纳米生物活性玻璃的亲水性聚合物纤维，待纺丝完毕，在壳聚糖-亲水性聚合物复合膜上制得负载有纳米生物活性玻璃的亲水性聚合物膜。
本发明一实施方式中，步骤(1)通过静电纺丝的方法制备壳聚糖纳米纤维膜具体操作为：
制备壳聚糖溶液，用注射器吸取壳聚糖溶液，将高压电源的正极接在注射器针尖上，将高压电源的负极与接收装置相连，将注射器针管固定放置在推进泵中，设定高压电源的电压为10kV-20kV，推进泵的推进速度为0.05mL/h-0.50mL/h，针尖与接收装置的距离为5cm-15cm，启动推进泵，待针头处有液滴滴下后开启高压电源，在电场力作用下，壳聚糖溶液通过针尖喷射而出形成壳聚糖纳米纤维，将壳聚糖纳米纤维收集于接收装置中，待纺丝完毕，得到壳聚糖纳米纤维膜。
本发明一实施方式中，步骤(1)中，壳聚糖溶液的质量体积浓度为5％-10％。
本发明一优选实施方式中，步骤(1)中，壳聚糖溶液的质量体积浓度为7％。
本发明一实施方式中，步骤(1)中，壳聚糖溶液的制备方法具体操作如下：
将壳聚糖(CS)溶于溶剂中得到混合溶液，溶剂为三氟乙酸(TFA)和二氯甲烷(DMC)按体积比为7:3混合得到的，将混合溶液置于37℃水浴恒温搅拌器中，持续搅拌至壳聚糖完全溶解，得到壳聚糖溶液(CS)溶液，4℃保存备用。
本发明以三氟乙酸(TFA)和二氯甲烷(DMC)作为溶剂，有助于壳聚糖溶液进行静电纺丝，通过静电纺丝技术制备的壳聚糖膜纳米纤维形态良好，尺寸分布均一。
本发明一实施方式中，步骤(1)中，用注射器吸取4mL的质量体积浓度为7％(w/v)CS静电纺丝液。
本发明一实施方式中，步骤(1)中，高压电源的电压为14kV，推进泵的推进速度为0.1mL/h，接收距离为12cm。
本发明首先通过静电纺丝法制备壳聚糖的纳米纤维膜，通过调整溶液的浓度、溶液的粘稠度、纺丝间距等调控纳米纤维的形貌和尺寸，从而调整膜的力学及其他性能。
本发明一实施方式中，步骤(2)中，壳聚糖溶液的质量体积浓度为5％-10％。
本发明一优选实施方式中，步骤(2)中，壳聚糖溶液的质量体积浓度为7％。
本发明一实施方式中，步骤(2)中，亲水性聚合物溶液的质量体积浓度为5％-12％。
本发明一优选实施方式中，步骤(2)中，亲水性聚合物溶液的质量体积浓度为10％。
本发明一实施方式中，步骤(2)中，亲水性聚合物溶液的配制方法具体为：
将亲水性聚合物溶于水中，置于70℃恒温水浴锅中搅拌至其完全溶解后，静置一段时间至气泡完全消失，制得亲水性聚合物溶液，4℃保存备用。
本发明一实施方式中，步骤(2)中，壳聚糖溶液的配制方法同步骤(1)。
本发明一实施方式中，步骤(2)中，双通道静电纺丝的方法具体为：
分别配制壳聚糖溶液和亲水性聚合物溶液，然后采用双通道静电纺丝的方法对壳聚糖溶液和亲水性聚合物溶液同时进行静电纺丝，使壳聚糖溶液静电纺丝得到壳聚糖纳米纤维和亲水性聚合物溶液静电纺丝得到的亲水性聚合物纳米纤维相互交错排列得到壳聚糖-亲水性聚合物复合膜。
本发明一优选实施方式中，步骤(2)中，双通道静电纺丝的方法具体为：
采用A注射器吸取壳聚糖溶液，采用B注射器吸取亲水性聚合物溶液，将A高压电源和B高压电源的正极分别接在A注射器和B注射器的两个针尖上，然后分别将A高压电源和B高压电源的负极与同一个接收装置相连，将A注射器和B注射器针管分别固定放置在A推进泵中和B推进泵中，设定A高压电源的电压为10kV-20kV，A推进泵的推进速度为0.05mL/h-0.50mL/h，A注射器针尖与接收装置的距离为5cm-15cm；设定B高压电源的电压为10kV-20kV，B推进泵的推进速度为0.05mL/h-0.50mL/h，B注射器针尖与接收装置的距离为5cm-15cm，同时启动A推进泵和B推进泵，待针头处有液滴滴下后开启高压电源，在电场力作用下，壳聚糖溶液通过针尖喷射而出形成壳聚糖纳米纤维，亲水性聚合物溶液通过针尖喷射而出形成亲水性聚合物纳米纤维，壳聚糖纳米纤维和亲水性聚合物纳米纤维被接收于同一个接收装置中，壳聚糖纳米纤维和亲水性聚合物纳米纤维相互交错排列，待纺丝完毕，制得壳聚糖-亲水性聚合物复合膜。
本发明一优选实施方式中，步骤(2)中，A高压电源的电压为14kV，B高压电源的电压为14kV。
本发明一优选实施方式中，步骤(2)中，A推进泵的推进速度为0.1mL/h，B推进泵的推进速度为0.2mL/h。
本发明一优选实施方式中，步骤(2)中，A注射器针尖与接收装置的距离为12cm，B注射器针尖与接收装置的距离为12cm。
本发明一实施方式中，壳聚糖-亲水性聚合物复合膜中，壳聚糖纳米纤维的质量分数为30％-50％，相应地，亲水性聚合物纳米纤维的质量分数为50％-70％。本发明利用双通道的静电纺丝实现壳聚糖和亲水性聚合物的混纺，通过调整两种组分的比例，保证复合膜延展性的一致。
本发明一实施方式中，步骤(3)中，混合溶液的制备方法具体为：
将亲水性聚合物溶于水中，置于70℃恒温水浴锅中搅拌至完全溶解，静置一段时间至气泡完全消失，制得亲水性聚合物溶液，4℃保存备用；
将亲水性聚合物溶液与生物活性玻璃(nBG)混合，充分混匀后制得混合溶液。
本发明一实施方式中，步骤(3)中，将混合溶液进行静电纺丝的具体操作为：
用注射器吸取混合溶液，将高压电源的正极接在注射器针尖上，将高压电源的负极与接收装置相连，将注射器针管固定放置在推进泵中，设定高压电源的电压为10kV-20kV，推进泵的推进速度为0.05mL/h-0.50mL/h，针尖与接收装置的距离为5cm-15cm，启动推进泵，待针头处有液滴滴下后开启高压电源，在电场力作用下，混合溶液中的亲水性聚合物通过针尖喷射而出形成亲水性聚合物纳米纤维，纳米生物活性玻璃均匀分布将壳聚糖纳米纤维的表面，将负载有纳米生物活性玻璃的亲水性聚合物纤维收集于接收装置中，待纺丝完毕，得到负载有纳米生物活性玻璃的亲水性聚合物膜。
本发明一优选实施方式中，步骤(3)中，高压电源的电压为16kV。
本发明一优选实施方式中，步骤(3)中，推进速度为0.1mL/h。
本发明一优选实施方式中，步骤(3)中，针尖与接收装置的距离为5cm-15cm。
本发明一实施方式中，负载有纳米生物活性玻璃的亲水性聚合物膜包括亲水性聚合物纤维和纳米生物活性玻璃颗粒，纳米生物活性玻璃颗粒均匀分散在亲水性聚合物纤维的表面，纳米生物活性玻璃颗粒占亲水性聚合物纤维的质量比为5％-40％。
本发明一优选实施方式中，纳米生物活性玻璃颗粒占亲水性聚合物纤维的质量比为5％、10％、20％或40％。
本发明一优选实施方式中，亲水性聚合物纳米纤维的直径为500nm-1200nm。
本发明一实施方式中，纳米生物活性玻璃为SiO2-CaO-P2O5。
本发明一实施方式中，纳米生物活性玻璃表面修饰有硅烷偶联剂。
本发明一实施方式中，纳米生物活性玻璃表面修饰有3-氨丙基三乙氧基硅烷(APTES)。由于生物活性玻璃是无机材料颗粒，而亲水性聚合物如聚乙烯醇是有机聚合物，它们之间相容性较差，生物活性玻璃在亲水性聚合物溶液中容易发生聚集、团聚等现象。为了改善这个状况，我们首先对生物活性玻璃进行表面改性，在生物活性玻璃表面修饰一层有机小分子如3-氨丙基三乙氧基硅烷(APTES)等硅烷偶联剂，然后再与亲水性聚合物溶液混合，这样能增加生物活性玻璃在亲水性聚合物中的分散性。具体的表面修饰方法为本领域常规选择，在此不做特殊限定。
本发明制备有纳米生物活性玻璃的亲水性聚合物膜时，纳米生物活性玻璃能够均匀被添加在纳米纤维中，并通过组分的调控，以免使膜的柔韧性受到影响，同时保证混纺膜的力学强度和性能。
本发明第二方面提供的壳聚糖基多层纳米纤维膜敷料的制备方法，该制备方法简单，条件温和，本发明通过调整溶液的浓度、纺丝间距等调控纳米纤维的形貌和尺寸，从而调整宏观膜的力学及其他性能；本发明制得的纤维膜具有尺寸均一可控，层状结构紧密，组分可调等优点，具有广阔的应用前景。
本发明第三方面提供了壳聚糖基多层纳米纤维膜敷料用于制备抗菌材料、组织防粘连材料或微创止血材料。
本发明第三方面提供的壳聚糖基多层纳米纤维膜敷料包括三层，底层的壳聚糖纳米纤维膜能够直接对伤口进行止血抗菌；中层的壳聚糖-亲水性聚合物复合膜能够吸收组织渗出液，保持伤口湿润；顶层的负载纳米生物玻璃的亲水性聚合物膜在溶胀过程中逐渐释放生长因子，促进伤口愈合。此外，这种多层的壳聚糖基多层纳米纤维膜敷料能够响应组织愈合的不同阶段而发挥不同的功能。壳聚糖基多层纳米纤维膜敷料能够用于皮肤创伤的修复、慢性伤口修复或治疗糖尿病烂脚等领域。
实施例1：
结合图1具体叙述一种壳聚糖基多层纳米纤维膜敷料的制备方法，包括：
(1)壳聚糖纳米纤维膜的制备
称取壳聚糖(CS)0.7g，并溶于7mL TFA和3mL DMC形成的混合溶液中得到CS溶液，将CS溶液置于37℃水浴恒温搅拌器中，持续搅拌至其完全溶解，配成7％(w/v)的CS溶液，4℃保存备用；
用7号注射器A吸取4mL的7％(w/v)CS溶液，将高压电源的正极接在针尖上，负极与接收装置相连，将针管固定放置在推进泵中，设定电压为14kV，推进速度为0.1mL/h，接收距离为12cm。启动推进泵，待针头处有液滴滴下后开启直流电压器输液泵以一定速度向前推压，结合电场力作用，CS静电纺丝液通过7号平针尖喷射而出形成纳米级的纺丝，在距离针尖适合的距离放置接收装置，可将纺丝有序的收集于接收板中，纺丝时间为8小时。纺丝完毕，制得壳聚糖纳米纤维膜1；制得的壳聚糖纳米纤维膜厚度为20μm。
(2)壳聚糖-亲水性聚合物复合膜的制备
称取壳聚糖(CS)0.7g，并溶于7mL TFA和3mL DMC形成的混合溶液中得到CS溶液，将CS溶液置于37℃是水浴恒温搅拌器中，持续搅拌至其完全溶解，配成浓度为7％(w/v)的CS溶液，4℃保存备用。
称取一定量的聚乙烯醇(PVA)溶于水中，置于70℃恒温水浴锅中搅拌至其完全溶解，配成质量体积浓度为10％(w/v)的PVA溶液，静置一段时间至气泡完全消失，制得PVA静电纺丝液，4℃保存备用。
分别用7号注射器A吸取5mL的7％(w/v)CS溶液，用7号注射器B吸取5mL的10％(w/v)的PVA静电纺丝液，将两个高压电源的正极分别接在两个针尖上，负极与接收装置相连，将针管固定放置推进泵中，壳聚糖通道的纺丝条件同步骤(1)，PVA通道的纺丝条件设定为电压为14kV，推进速度为0.2mL/h，接收距离为12cm。同时启动两个通道的纺丝装置，使壳聚糖溶液静电纺丝得到壳聚糖纳米纤维和亲水性聚合物溶液静电纺丝得到的亲水性聚合物纳米纤维交错排列得到壳聚糖-亲水性聚合物复合膜，纺丝接收于同一个接收板中。纺丝时间为10小时，纺丝完毕，在壳聚糖纳米纤维膜1上制得壳聚糖-亲水性聚合物复合膜2；制得的壳聚糖-亲水性聚合物复合膜的厚度为50μm。
(3)负载有纳米生物活性玻璃的亲水性聚合物膜(PVA-nBG)的制备
称取一定量的聚乙烯醇(PVA)溶于水中，置于70℃恒温水浴锅中搅拌至其完全溶解，配成10％(w/v)的PVA溶液静置一段时间至气泡完全消失，制得PVA静电纺丝液，4℃保存备用；
在PVA静电纺丝液中加入生物活性玻璃SiO2-CaO-P2O5，其中，生物活性玻璃占PVA的质量比为5％，充分混匀后制得PVA-nBG混合溶液，现配现用。
用7号注射器C吸取4mL的PVA-nBG混合溶液，将高压电源的正极接在针尖上，负极与接收装置相连，将针管固定放置推进泵上，设定电压为16kV，推进速度为0.1mL/h，接收距离为12cm。启动推进泵，待针头处有液滴滴下后开启高压电源，在电场力作用下，混合溶液中的亲水性聚合物通过针尖喷射而出形成亲水性聚合物纳米纤维，纳米生物活性玻璃均匀分布将壳聚糖纳米纤维的表面，将负载有纳米生物活性玻璃的亲水性聚合物纳米纤维收集于接收装置的接收板中，纺丝时间为8小时，待纺丝完毕，在壳聚糖-亲水性聚合物复合膜2上制得负载有纳米生物活性玻璃的亲水性聚合物膜3(用PVA-5％nBG表示)。制得的负载有纳米生物活性玻璃的亲水性聚合物膜厚度为20μm。
后续将壳聚糖纳米纤维膜撕下，干燥后置于扫描电镜下观察，拍照。所制备的壳聚糖纳米纤维膜形貌如图2所示，图2为实施例1制得的壳聚糖纳米纤维膜的扫描电镜图；图2中左图的标尺为10μm，右图的标尺为2μm。从图2中可以看出，通过静电纺丝技术制备的壳聚糖纳米纤维膜形态良好，壳聚糖纳米纤维膜中的壳聚糖纳米纤维直径为1000nm，尺寸分布均一。
后续将壳聚糖-亲水性聚合物复合膜撕下，干燥后置于扫描电镜下观察，拍照。所制备的壳聚糖-亲水性聚合物复合膜形貌如图3所示，图3为实施例1制得的壳聚糖-亲水性聚合物复合膜的扫描电镜图；图3中A图为注射器B单独静电纺丝制得的聚乙烯醇纳米纤维的扫描电镜图(A图中标尺为2μm)；B图为注射器A单独静电纺丝制得的壳聚糖纳米纤维的扫描电镜图(B图中标尺为2μm)。C图为壳聚糖-亲水性聚合物复合膜的扫描电镜图(C图中标尺为2μm)。从图3中可看出，壳聚糖-亲水性聚合物复合膜的组成材料包括相互交错排列的壳聚糖纳米纤维和亲水性聚合物纳米纤维，壳聚糖纳米纤维的直径为1000nm，亲水性聚合物纳米纤维的直径为900nm，两种纤维形态良好且均匀的交错混合。
为考察不同纳米生物活性玻璃含量下负载有纳米生物活性玻璃的亲水性聚合物膜的形貌，本实施例还制备了生物活性玻璃(nBG)与聚乙烯醇(PVA)的质量比为10％、20％或40％的情况下的负载有纳米生物活性玻璃的亲水性聚合物膜(分别用PVA-10％nBG、PVA-20％nBG、PVA-40％nBG表示)，制备方法同步骤(3)，将制得的负载有纳米生物活性玻璃的亲水性聚合物膜撕下，干燥后置于扫描电镜下观察，拍照。所制备的负载有不同含量纳米生物活性玻璃的亲水性聚合物膜形貌如图4所示，图4为实施例1制得的负载有纳米生物活性玻璃的亲水性聚合物膜的扫描电镜图；图4中a、b、c、d图的标尺均为2μm，e、f、g、h分别为a、b、c、d的放大图，e、f、g、h的标尺分别为200nm、200nm、1μm和200nm，从图4中可以看出，本发明实施例通过静电纺丝技术制备的负载有纳米生物活性玻璃的亲水性聚合物膜中，纳米生物活性玻璃颗粒(图中的圆形颗粒)均匀的分布于PVA纤维表面上，并且随着加入的纳米生物活性玻璃的量增加，PVA纤维上分布的颗粒也越多。
实施例2：
一种壳聚糖基多层纳米纤维膜敷料的制备方法，包括：
(1)壳聚糖纳米纤维膜的制备
称取壳聚糖(CS)0.5g，并溶于7mL TFA和3mL DMC形成的混合溶液中制得CS溶液，将CS溶液置于37℃水浴恒温搅拌器中，持续搅拌至其完全溶解，配成浓度5％(w/v)的CS溶液，4℃保存备用；
用7号注射器吸取4mL的5％(w/v)CS溶液，将高压电源的正极接在针尖上，负极与接收装置相连，将针管固定放置在推进泵上，设定电压为10kV，推进速度为0.05mL/h，接收距离为15cm。启动推进泵，待针头处有液滴滴下后开启直流电压器输液泵以一定速度向前推压，结合电场力作用，CS静电纺丝液通过7号平针尖喷射而出形成纳米级的纺丝，在距离针尖适合的距离放置接收装置，可将纺丝有序的收集于接收装置的接收板中，纺丝时间为12小时。纺丝完毕，制得壳聚糖静电纺丝膜，制得的壳聚糖纳米纤维膜厚度为50μm。
(2)壳聚糖-亲水性聚合物复合膜的制备
称取壳聚糖(CS)0.5g，并溶于7mL TFA和3mL DMC形成的混合溶液中得到CS溶液，将CS溶液置于37℃水浴恒温搅拌器中，持续搅拌至其完全溶解，配成5％(w/v)的CS溶液，4℃保存备用。
称取一定量的聚乙烯醇(PVA)，置于70℃恒温水浴锅中搅拌至其完全溶解，配成质量体积浓度为5％(w/v)的PVA溶液静置一段时间至气泡完全消失，制得PVA静电纺丝液，4℃保存备用。
分别两个用7号注射器吸取5mL的5％(w/v)CS溶液和5mL的5％(w/v)的PVA静电纺丝液，将两个高压电源的正极分别接在两个针尖上，负极与接收装置相连，将针管固定放置推进泵上，壳聚糖通道的纺丝条件同步骤(1)，PVA通道的纺丝条件设定为电压为10kV，推进速度为0.1mL/h，接收距离为15cm。同时启动两个通道的纺丝装置，使壳聚糖溶液静电纺丝得到壳聚糖纳米纤维和亲水性聚合物溶液静电纺丝得到的亲水性聚合物纳米纤维交错排列得到壳聚糖-亲水性聚合物复合膜，纺丝接收于同一个接收板中。纺丝时间为15小时，纺丝完毕，在壳聚糖纳米纤维膜上制得壳聚糖-亲水性聚合物复合膜；壳聚糖-亲水性聚合物复合膜的厚度为100μm。
(3)负载有纳米生物活性玻璃的亲水性聚合物膜(PVA-nBG)的制备
称取一定量的聚乙烯醇(PVA)，置于70℃恒温水浴锅中搅拌至其完全溶解，配成10％(w/v)的PVA溶液静置一段时间至气泡完全消失，制得PVA静电纺丝液，4℃保存备用。
取上述PVA溶液与生物活性玻璃SiO2-CaO-P2O5按比例混合，充分混匀后制得PVA-nBG混合溶液，其中生物活性玻璃(nBG)与聚乙烯醇(PVA)的质量比为5％，现配现用。
用7号注射器吸取4mL的PVA-nBG静电纺丝液，将高压电源的正极接在针尖上，负极与接收装置相连，将针管固定放置推进泵上，设定电压为10kV，推进速度为0.05mL/h，接收距离为15cm。启动推进泵，待针头处有液滴滴下后开启高压电源，在电场力作用下，混合溶液中的亲水性聚合物通过针尖喷射而出形成亲水性聚合物纤维，纳米生物活性玻璃均匀分布将亲水性聚合物纤维的表面，将负载有纳米生物活性玻璃的亲水性聚合物纳米纤维收集于接收装置的接收板中，纺丝时间为15小时，待纺丝完毕，在壳聚糖-亲水性聚合物复合膜上制得负载有纳米生物活性玻璃的亲水性聚合物膜。负载有纳米生物活性玻璃的亲水性聚合物膜厚度为50μm。
实施例3：
一种壳聚糖基多层纳米纤维膜敷料的制备方法，包括：
(1)壳聚糖纳米纤维膜的制备
称取壳聚糖(CS)1.0g，并溶于7mL TFA和3mL DMC形成的混合溶液中制得CS溶液，将CS溶液置于37℃是水浴恒温搅拌器中，持续搅拌至其完全溶解，配成10％(w/v)的CS溶液，4℃保存备用；
用7号注射器吸取4mL的10％(w/v)CS溶液，将高压电源的正极接在针尖上，负极与接收装置相连，将针管固定放置在推进泵上，设定电压为20kV，推进速度为0.25mL/h，接收距离为5cm。启动推进泵，待针头处有液滴滴下后开启直流电压器输液泵以一定速度向前推压，结合电场力作用，CS静电纺丝液通过7号平针尖喷射而出形成纳米级的纺丝，在距离针尖适合的距离放置接收装置，可将纺丝有序的收集于接收装置的接收板中。纺丝时间为10小时。纺丝完毕，制得壳聚糖纳米纤维膜；制得的壳聚糖纳米纤维膜厚度为30μm。
(2)壳聚糖-亲水性聚合物复合膜的制备
称取壳聚糖(CS)1.0g，并溶于7mL TFA和3mL DMC混合溶液中，将CS溶液置于37℃水浴恒温搅拌器中，持续搅拌至其完全溶解，配成10％(w/v)的CS溶液，4℃保存备用。
称取一定量的聚乙烯醇(PVA)，置于70℃恒温水浴锅中搅拌至其完全溶解，配成质量体积浓度为12％(w/v)的PVA溶液静置一段时间至气泡完全消失，制得PVA静电纺丝液，4℃保存备用。
分别用两个7号注射器吸取5mL的10％(w/v)CS溶液和12％(w/v)的PVA静电纺丝液，将两个高压电源的正极分别接在两个针尖上，负极与接收装置相连，将针管固定放置推进泵上，壳聚糖通道的纺丝条件同步骤(1)，PVA通道的纺丝条件设定为电压为20kV，推进速度为0.5mL/h，接收距离为5cm。同时启动两个通道的纺丝装置，使壳聚糖溶液静电纺丝得到壳聚糖纳米纤维和亲水性聚合物溶液静电纺丝得到的亲水性聚合物纳米纤维交错排列得到壳聚糖-亲水性聚合物复合膜，纺丝接收于同一个接收板中。纺丝时间为12小时，纺丝完毕，在壳聚糖纳米纤维膜上制得壳聚糖-亲水性聚合物复合膜；壳聚糖-亲水性聚合物复合膜的厚度为80μm。
(3)负载有纳米生物活性玻璃的亲水性聚合物膜(PVA-nBG)的制备
称取一定量的聚乙烯醇(PVA)，置于70℃恒温水浴锅中搅拌至其完全溶解，配成12％(w/v)的PVA溶液静置一段时间至气泡完全消失，制得PVA静电纺丝液，4℃保存备用。
取上述PVA溶液与生物活性玻璃SiO2-CaO-P2O5按比例混合，充分混匀后制得PVA-nBG混合溶液，其中生物活性玻璃(nBG)与聚乙烯醇(PVA)的质量比为20％，现配现用。
用7号注射器吸取4mL的PVA-nBG混合溶液，将高压电源的正极接在针尖上，负极与接收装置相连，将针管固定放置推进泵上，设定电压为20kV，推进速度为0.5mL/h，接收距离为5cm。启动推进泵，待针头处有液滴滴下后开启高压电源，在电场力作用下，混合溶液中的亲水性聚合物通过针尖喷射而出形成亲水性聚合物纳米纤维，纳米生物活性玻璃均匀分布将壳聚糖纳米纤维的表面，将负载有纳米生物活性玻璃亲水性聚合物纳米纤维收集于接收装置的接收板中，纺丝时间为10小时，待纺丝完毕，在壳聚糖-亲水性聚合物复合膜上制得负载有纳米生物活性玻璃的亲水性聚合物膜。负载有纳米生物活性玻璃的亲水性聚合物膜厚度为30μm。
应用实施例
本发明实施例1制得的壳聚糖基多层纳米纤维膜敷料对大鼠全层皮肤创伤模型的治疗效果，具体如下：
(1)在大鼠背部制造全层皮肤创面方法如下：SD大鼠腹部注射10％水合氯醛(0.3-0.4mL/100g)麻醉大鼠，剪去背部毛发，暴露皮肤，尽量不要割破大鼠皮肤。剃除干净后，用温水清洗，再用消毒脱脂棉球蘸取碘伏擦试消毒。在背部制备2个全层皮肤的创面，作好标记，创面直径为1.8cm然后用解剖剪刀和镊子分离组织。
(2)创面制备完毕，用大量生理盐水冲洗伤口。然后左边为对照组，用凡士林纱布覆盖伤口。右边创面作为处理组，用实施例1制得的壳聚糖基多层纳米纤维膜敷料覆盖伤口。最后，对创面进行包扎。
(3)分别在第0天、第2天、第4天、第8天、第12天和第16天对伤口进行换药，并拍照记录伤口的愈合情况。
结果如图5所示，图5为将壳聚糖基多层纳米纤维膜敷料应用于伤口愈合时不同天数情况下大鼠创面愈合过程图。SD大鼠创面使用壳聚糖基多层纳米纤维膜敷料处理后，创面愈合时间明显比对照组缩短，表明本发明实施例制得的壳聚糖基多层纳米纤维膜敷料可以加速大鼠创面的修复过程。
以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对本发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。

Claims (10)

1.一种壳聚糖基多层纳米纤维膜敷料，其特征在于，包括依次层叠的壳聚糖纳米纤维膜、壳聚糖-亲水性聚合物复合膜和负载有纳米生物活性玻璃的亲水性聚合物膜，所述壳聚糖-亲水性聚合物复合膜为壳聚糖纳米纤维和亲水性聚合物纳米纤维相互交错排列形成的三维网络结构。
2.如权利要求1所述的壳聚糖基多层纳米纤维膜敷料，其特征在于，所述壳聚糖-亲水性聚合物复合膜中，所述壳聚糖纳米纤维的质量分数为30％-50％。
3.如权利要求1所述的壳聚糖基多层纳米纤维膜敷料，其特征在于，所述亲水性聚合物包括聚乙烯醇、明胶、纤维素和聚氧化乙烯中的至少一种。
4.如权利要求1所述的壳聚糖基多层纳米纤维膜敷料，其特征在于，所述纳米生物活性玻璃为SiO2-CaO-P2O5。
5.如权利要求1所述的壳聚糖基多层纳米纤维膜敷料，其特征在于，所述负载有纳米生物活性玻璃的亲水性聚合物膜包括亲水性聚合物纤维和纳米生物活性玻璃颗粒，所述纳米生物活性玻璃颗粒均匀分散在所述亲水性聚合物纤维的表面，所述纳米生物活性玻璃颗粒占所述亲水性聚合物纤维的质量比为5％-40％。
6.如权利要求1所述的壳聚糖基多层纳米纤维膜敷料，其特征在于，所述壳聚糖纳米纤维膜的厚度为20μm-50μm。
7.如权利要求1所述的壳聚糖基多层纳米纤维膜敷料，其特征在于，所述壳聚糖-亲水性聚合物复合膜的厚度为50μm-100μm。
8.如权利要求1所述的壳聚糖基多层纳米纤维膜敷料，其特征在于，所述负载有纳米生物活性玻璃的亲水性聚合物膜的厚度为20μm-50μm。
9.一种壳聚糖基多层纳米纤维膜敷料的制备方法，其特征在于，包括：
(1)通过静电纺丝的方法制备壳聚糖纳米纤维膜；
(2)分别配制壳聚糖溶液和亲水性聚合物溶液，然后采用双通道静电纺丝的方法制得壳聚糖-亲水性聚合物复合膜，所述壳聚糖-亲水性聚合物复合膜为壳聚糖纳米纤维和亲水性聚合物纳米纤维相互交错排列形成的三维网络结构；
(3)将纳米生物活性玻璃置于亲水性聚合物溶液中，搅拌得到混合溶液，将所述混合溶液进行静电纺丝得到负载有纳米生物活性玻璃的亲水性聚合物纤维，待纺丝完毕，在所述壳聚糖-亲水性聚合物复合膜上制得负载有纳米生物活性玻璃的亲水性聚合物膜。
10.如权利要求1-8任一项所述的壳聚糖基多层纳米纤维膜敷料用于制备抗菌材料、组织防粘连材料或微创止血材料。
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