CN115052879A - 由c20修饰盐霉素衍生物组成的化合物、其获得方法、包含其的组合物、该化合物的用途和获得中间产物的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及由通式(2)的盐霉素的C20‑N‑酰基衍生物组成的化合物及其盐，其中X表示R、O‑R或NH‑R，R如权利要求书和说明书中所定义。本发明还涉及一种包含以上所定义的化合物和至少一种药学上可接受的赋形剂的组合物。本发明还涉及获得通式(2)的盐霉素衍生物的方法，以及获得这些化合物的中间产物。本发明还涉及由通式(2)的盐霉素的C20‑N‑酰基衍生物组成的化合物作为药物，特别是抗癌剂的用途。
Description
技术领域
本发明涉及在C-20位置修饰的单独修饰的盐霉素衍生物、获得该衍生物的方法、包含该衍生物的组合物以及其作为药物、特别是作为抗癌剂的用途。本发明还涉及在获得C-20位置处修饰的盐霉素衍生物的方法中获得中间产物的方法。
背景技术
鉴定新型抗癌药物最常用的方法之一是对具有高生物活性的天然来源化合物进行化学修饰。盐霉素是一种从兽医常用的白色链霉菌(Streptomyces albus)中分离得到的式(1)的天然聚醚离子载体抗生素：
盐霉素已知具有很高的抗微生物活性，但也具有抗癌活性。在体外和体内试验中，盐霉素对包括耐药细胞和癌症干细胞的多种癌细胞显示出有效性。盐霉素的生物作用机制与该化合物选择性复合金属阳离子(主要是钠和钾阳离子)并随后将其转运穿过生物膜的能力有关。这会导致细胞内阳离子失衡，细胞内pH值变化，最终导致细胞死亡。盐霉素的高抗癌活性还与该化合物对各种分子靶点和信号传导路径的作用有关，包括AMPK、MAPK、VEGF或Wnt/β-连环蛋白。盐霉素已成功用于少数晚期头颈癌、乳腺癌和卵巢癌患者。盐霉素治疗可抑制癌症进展，且无急性副作用，因此证明该化合物具有很高的治疗潜力。
专利申请EP3191493和科学出版物[Mai等,Nature Chemistry,9,2017,1025-1033]披露了在C-20位置获得的盐霉素的胺衍生物。在体外研究中，与原始盐霉素相比，一些化合物表现出更高的抗癌活性和对CD24癌干细胞的选择性，以及抑制微球体形成的能力。在C-20位使用盐霉素的胺衍生物也导致植入的人MCF-7乳腺癌小鼠的肿瘤体积和重量减少。所述衍生物的高抗癌活性与它们诱导铁死亡的能力有关，铁死亡即依赖于铁阳离子含量的程序性细胞死亡。专利申请EP3191493和科学出版物[Mai等,Nature Chemistry,9,2017,1025-1033]中披露的研究结果仅涉及在小鼠体内进行的研究。小鼠的身体与人类的身体显著不同，这使得不可能简单地将这些研究结果转化为获得的盐霉素衍生物的真正治疗潜力。
现在，在科学出版物[Li等,European Journal of Medicinal Chemistry,148,2018,279-290]中，作者披露了C20-差向异构化(epi)-盐霉素的N-酰胺和N-氨基甲酸酯(尿烷)衍生物，其在C-20位置的不对称碳上具有反向绝对构型(S而不是R绝对构型)。对一系列癌细胞系测试了所述化合物的体外抗癌活性：4T1(小鼠乳腺癌)、A549(人肺腺癌)、HL-60(人早幼粒细胞白血病)、HeLa(人宫颈癌)、MCF-7(人乳腺癌)、SMMC-7721(人肝癌)和SW480(人结肠癌)。科学出版物[Li等,European Journal of Medicinal Chemistry,148,2018,279-290]中披露的数据表明，与起始化合物相比，大多数获得的C20-epi-盐霉素衍生物显示出更高的抗癌活性。针对正常BEAS-2B细胞系(人支气管上皮细胞)进行的研究进一步表明，具有最高抗癌活性的C20-epi-盐霉素进一步的特征为具有更高的作用选择性，在某些情况下，其作用选择性是未经化学修饰的盐霉素的几倍。科学出版物[Li等,EuropeanJournal of Medicinal Chemistry,148,2018,279-290]中披露的信息仅限于体外研究，这意味着所述化合物“在活体”(体内研究)中的作用仍然未知。由此产生的C20-epi-盐霉素衍生物克服癌细胞耐药性的能力也未知。
发明内容
生物活性化合物(包括盐霉素及其衍生物)的抗癌活性与试验中使用的细胞系类型密切相关。然而，迄今为止合成的盐霉素衍生物都没有发现实际的医学应用，这是由于例如生物活性低、作用选择性低、缺乏对生物作用机制或药代动力学和药效学特性的详细研究。这就是为什么人们继续集中精力获得具有高治疗指数的盐霉素衍生物的原因，这将适用于肿瘤治疗。
获得新的盐霉素衍生物涉及许多需要解决的合成问题。盐霉素及获得的其衍生物所需的中间产物在反应介质中可能不稳定，尤其是在存在酸性和/或碱性试剂的情况下。盐霉素及其衍生物对高温敏感，因此可能发生不可逆降解。多官能团的存在对盐霉素分子的选择性修饰提出了额外的挑战，包括对其结构中存在的三个羟基之一进行任何化学和区域选择性修饰。另一个问题是市售盐霉素价格过高，这严重阻碍了该化合物的化学改性的新且有效方法的开发。
因此，本发明解决了在C-20位置修饰的盐霉素衍生物的制备方面的现有技术困难，同时保留不对称C-20碳原子上的绝对构型R(如起始盐霉素)。因此，本发明的主题是使用根据本发明的方法获得在C-20位置修饰的新盐霉素衍生物。所述方法包括：通过特定转化获得中间产物，所述转化涉及选择的反应、反应物和试剂以及允许获得所述衍生物的反应条件，同时在相对简单有效的过程中保持C-20位置的不对称碳的绝对构型R。
本发明的另一个主题是获得在C-20位置修饰的呈酸性形式的天然离子载体盐霉素的新衍生物及其盐，其可用于抗癌治疗。本发明的另一个主题是提供这种在C-20碳上修饰的盐霉素衍生物，其具有高度有利的选择性，对癌细胞具有活性。
令人惊讶的是，发现根据本发明的盐霉素衍生物对肿瘤性疾病，特别是对选自由黑色素瘤、结肠癌、乳腺癌或双表型白血病组成的组中的癌症具有很好的活性和选择性。
本发明涉及由通式(2)所示的盐霉素的C20-N-酰基衍生物构成的化合物以及其盐类：
其中：
-X表示R、O-R或NH-R；
-R表示：
-包含1到10个碳的直链或支链烷基，
-包含1到10个碳的直链或支链烷基，其在碳链的任何位置被1到5个卤素取代，所述卤素可以存在于同一个碳或不同的碳上，
-包含2到10个碳的直链烷基，其在碳链的任何位置包含醚部分，
-包含3到10个碳的直链烷基，其在碳链的任何位置包含多个键，所述键为双键或三键，
-包含5到10个碳的单环、双环或三环烷基，
-芳香族芳基，其中优选包含六元芳香环的芳基，
-被独立地选自烷基、烷氧基、羟基、硝基和腈基或卤素的1到3个取代基取代的芳香族芳基，
-芳香族杂芳基，其中1个或多个碳被选自由氧、氮或硫原子组成的组中的1个或多个杂原子取代，或
-烷基芳基，其中如上所述的芳香族芳基通过包含1-5个碳的碳链(包含1-5个碳的烷基)连接到盐霉素分子。
优选地，这些化合物是具有下式的衍生物：
更优选地，本发明的化合物具有下式：
优选地，该化合物具有下式：
还优选地，该化合物具有下式：
本发明还涉及包含上述化合物和至少一种药学上可接受的赋形剂的药物组合物。
本发明的另一主题是用于在获得上述化合物中获得中间产物的方法。该中间产物为具有下式(3)的C20氨基盐霉素或其盐：
获得该中间产品的方法包括以下步骤：
a)化学选择性氧化式(1)的盐霉素的C20羟基：
b)然后立体选择性还原胺化所得的式(8)的C20-氧代盐霉素：
其中氨的醇溶液用作胺化剂，导致原位形成亚胺衍生物，然后在铈盐存在下用硼氢化钠或硼氢化钠衍生物，特别是氰基硼氢化钠还原所述亚胺衍生物。
本发明的另一主题是在式(3)的C20氨基盐霉素与通式(4)的酰基氯或通式(5)的羧酸或通式(6)的氯甲酸酯或通式(7)的异氰酸酯之间的反应中获得如上所定义的化合物的方法：
其中R表示：
-包含1到10个碳的直链或支链烷基，
-包含1到10个碳的直链或支链烷基，其在碳链的任何位置被1到5个卤素取代，所述卤素可能存在于同一个碳或不同的碳上，
-包含2到10个碳的直链烷基，其在碳链的任何位置包含醚部分，
-包含3到10个碳的直链烷基，其在碳链的任何位置包含多个键，所述键为双键或三键，
-包含5到10个碳的单环、双环或三环烷基，
-芳香族芳基，其中优选包含六元芳香环的芳基，
-被独立地选自烷基、烷氧基、羟基、硝基和腈基或卤素的1到3个取代基取代的芳香族芳基，
-芳香族杂芳基，其中1个或多个碳被来自包含氧、氮或硫原子的组中的1个或多个杂原子取代，
-烷基芳基，其中如上所述的芳香族芳基通过包含1-5个碳的碳链(包含1-5个碳的烷基)连接到盐霉素分子；
任选地，包括将所得酸性形式的化合物转化为其盐的步骤。
优选地，获得所述化合物的方法包括：
a)在第一步中，通过以下反应获得具有式(3)的中间产物：
化学选择性氧化反应式(1)的盐霉素的C20羟基：
然后立体选择性还原胺化所得的式(8)的C20-氧代盐霉素：
b)在第二步中，通过以下反应获得通式(2)的化合物：
其中：
-X表示R、O-R或NH-R；
-R表示：
-包含1到10个碳的直链或支链烷基，
-包含1到10个碳的直链或支链烷基，其在碳链的任何位置被1到5个卤素取代，所述卤素可能存在于同一个碳或不同的碳上，
-包含2到10个碳的直链烷基，其在碳链的任何位置包含醚部分，
-包含3到10个碳的直链烷基，其在碳链的任何位置包含多个键，所述键为双键或三键，
-包含5到10个碳的单环、双环或三环烷基，
-芳香芳基，其中优选包含六元芳香环的芳基，
-被独立地选自烷基、烷氧基、羟基、硝基和腈基或卤素的1到3个取代基取代的芳香族芳基，
-芳香族杂芳基，其中1个或多个碳被来自包含氧、氮或硫原子的组中的1个或多个杂原子取代，
-烷基芳基，其中如上所述的芳香族芳基通过包含1-5个碳的碳链(包含1-5个碳的烷基)连接到盐霉素分子：
使式(3)的C20氨基盐霉素与通式(4)的酰基氯或通式(5)的羧酸或通式(6)的氯甲酸酯或通式(7)的异氰酸酯反应：
其中R如上所述；
任选地，包括将所得酸性形式的化合物转化为其盐的步骤。
本发明还涉及将如上所述的化合物用作药物。优选地，将该化合物用作抗癌剂。更优选地，将如上所述的化合物用于治疗选自由以下组成的组中的病症：白血病，包括但不限于急性髓系白血病、慢性髓系白血病、急性成淋巴细胞性白血病、多发性骨髓瘤；非小细胞肺癌，包括但不限于肺上皮细胞癌、肺腺癌、人肺鳞状细胞癌；大肠(结肠)癌，包括但不限于大肠腺癌、结肠上皮细胞癌；中枢神经系统肿瘤，包括但不限于脑肿瘤，如胶质瘤；黑色素瘤，包括但不限于恶性黑色素瘤、上皮性黑色素瘤、非上皮性黑色素瘤；卵巢癌，包括但不限于上皮性卵巢癌、卵巢囊腺癌；肾癌，包括但不限于肾细胞癌；前列腺癌，包括但不限于前列腺腺癌；乳腺癌，包括但不限于乳腺腺癌、炎性乳腺癌、转移性腺癌；胃癌；胰腺癌；肉瘤和子宫体癌，以及其耐药变型；宫颈癌；膀胱癌。
更优选地，将该化合物用于治疗选自由黑色素瘤、结肠癌、乳腺癌和双表型白血病组成的组中的病症。
具体实施方式
本发明的优选实施方式在以下详细描述和所附的权利要求书中公开。本文更详细地定义了本发明的各种实施方式。除非另有明确说明，否则如此定义的任何方面可以与任何其他方面结合。特别是，指示为有利或优选的任何特征可以与指示为有利或优选的任何其他特征组合。
在整个描述中对本发明的“实施方式”或“方面”的引用应理解为结合此类实施方式描述的特定特征、结构或特征包含在本发明的至少一个实施方式中。因此，在本说明书的各个地方的术语“实施方式”或“方面”或“变型”的实例可以是也可以不是指同一实施方式。此外，在一种或多种实施方式中，特定特征、结构或特征可以以任何合适的方式组合，这对于本领域技术人员来说是显而易见的。此外，尽管本文描述的本发明的一些方面包括一些特征，与其他实施方式中包括的特征没有区别，但来自不同实施方式的特征的组合旨在在本发明的范围内，并且它们形成不同的实施方式，这对于本领域的技术人员来说是显而易见的。所要求保护的任何实施方式可以在任何组合中使用。
最一般而言，本发明涉及由通式(2)的C20-N-酰基(N-酰胺、N-氨基甲酸酯(尿烷)和尿素)盐霉素衍生物组成的化合物及其盐类：
其中：
-X分别表示R、O-R或NH-R；
-R表示：
-包含1到10个碳的直链或支链烷基，
-包含1到10个碳的直链或支链烷基，其在碳链的任何位置被1到5个卤素取代，所述卤素可能存在于同一个碳或不同的碳上，
-包含2到10个碳的直链烷基，其在碳链的任何位置包含醚部分，
-包含3到10个碳的直链烷基，其在碳链的任何位置包含多个键，所述键为双键或三键，
-包含5到10个碳的单环、双环或三环烷基，
-芳香族芳基，其中优选包含六元芳香环的芳基，
-被独立地选自烷基、烷氧基、羟基、硝基和腈基或卤素的1到3个取代基取代的芳香族芳基，
-芳香族杂芳基，其中1个或多个碳被来自包含氧、氮或硫原子的组中的1个或多个杂原子取代，
-烷基芳基，其中如上所述的芳香族芳基通过包含1-5个碳的碳链(包含1-5个碳的烷基)连接到盐霉素分子。
根据本发明的化合物在不对称C-20碳上具有绝对构型R。新型衍生物在不对称C-20碳上的绝对构型与起始盐霉素在不对称C-20碳上的绝对构型相同。因此，根据本发明的新型盐霉素衍生物的制备提供了盐霉素在不对称C-20碳上的构型的保留。
根据本发明的化合物中的X部分可以是R、O-R或NH-R。优选地，X表示R。盐霉素衍生物可以称为N-酰胺衍生物。还优选地，R表示O-R。盐霉素衍生物随后可称为N-氨基甲酸酯(尿烷)衍生物。还优选地，R可表示NH-R。盐霉素衍生物随后可称为尿素衍生物。对于本文所述的所有类型的新型盐霉素衍生物，R取代基如下文详细定义，而不受限制。对于本领域技术人员来说，显而易见的是，与下文所述类似的其他R取代基，甚至与作为特定基团所记载的R取代基，也在本发明的范围内。
在本发明的优选实施方式中，定义根据本发明的化合物的通式(2)中的R取代基是包含1到10个碳的直链或支链烷基。优选地，R取代基是直链烷基。还优选地，R是支链烷基。优选地，烷基包含1到10个碳，更优选1到5个碳，还更优选1到3个碳。优选地，R是甲基、乙基、正丁基、异丙基、新戊基。
在本发明的另一优选实施方式中，定义根据本发明的化合物的通式(2)中的R取代基是包含1到10个碳的直链或支链烷基，其在碳链的任何位置被1到5个卤素取代，其可以存在于相同碳或不同碳中。“卤素”表示氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)或碘(I)原子，尤其是氯原子。优选地，R取代基是直链烷基。还优选地，R是支链烷基。优选地，烷基包含1到10个碳，更优选1到5个碳，还更优选1到3个碳。优选地，R是烷基一卤化物。还优选地，R是烷基二卤化物或烷基三卤化物。优选地，R是氯甲基、3-氯丙基、2,2,2-三氯乙基部分。
在另一优选实施方式中，定义根据本发明的化合物的通式(2)中的R取代基是包含2到10个碳的直链烷基，其在碳链的任何位置包含醚部分(醚部分，-O-)。优选地，R取代基是直链烷基。还优选地，R是支链烷基。优选地，烷基包含2到10个碳，更优选2到5个碳，还更优选2到3个碳。烷基可以包含1到3个醚部分，优选2个，甚至更优选一个-O-部分。优选地，R是二甲醚部分。
在本发明的优选变型中，还可以存在构成如上所定义的烷基的R基团，其包含一个或多个卤素取代基和醚部分两者。“卤素”表示氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)或碘(I)原子，尤其是氯原子。优选地，R是被一个卤素取代的烷基，并包含一个醚部分。
在另一优选实施方式中，定义根据本发明的化合物的通式(2)中的R取代基是包含3到10个碳的直链烷基，其在碳链的任何位置包含多个键，所述键为双键或三键。优选地，烷基包含3到10个碳，更优选3到5个碳，还更优选3个碳。优选地，R基团是炔丙基(2-丙炔基)部分。
在本发明的另一优选实施方式中，定义根据本发明的化合物的通式(2)中的R取代基是包含5到10个碳的单环、双环或三环烷基。优选地，环烷基可被卤素取代。“卤素”表示氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)或碘(I)原子，尤其是氯原子。优选地，R是金刚烷基。R也可以是环戊基或环己基取代基。
在本发明的另一优选实施方式中，定义根据本发明的化合物的通式(2)中的R取代基为芳香族芳基。优选地，R是六元芳香环。优选地，R是苯基取代基。
在另一优选实施方式中，定义根据本发明的化合物的通式(2)中的R取代基是被独立地选自烷基、烷氧基、羟基、硝基和腈基或卤素的1到3个取代基取代的芳香族芳基。“卤素”表示氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)或碘(I)原子，尤其是氯原子。优选地，芳基包含上述取代基中的两个。这可能是两种卤素。它们也可能是两个硝基。还优选地，芳基包含被一个、两个或三个卤素取代的烷基。所述基团可以位于芳基的邻位、间位或对位。优选地，R取代基是对氯甲基苯基取代基。
在另一优选实施方式中，定义根据本发明的化合物的通式(2)中的R取代基是芳香族杂芳基，其中1个或多个碳被来自包含氧、氮或硫原子的组中的1个或多个杂原子取代。优选地，杂原子是氧原子。优选地，杂原子是硫原子。优选地，杂原子是氮原子。优选地，R取代基是1-呋喃基残基。
在另一优选实施方式中，定义根据本发明的化合物的通式(2)中的R取代基是烷基芳基，其中如上所述的芳香族芳基通过包含1到5个碳的碳链连接到盐霉素分子。优选地，碳链为直链或支链。
优选地，根据本发明的化合物也可以是盐形式。根据本发明的盐霉素衍生物的盐的通式由通式(2a)示出：
根据本发明的化合物的优选盐为钠盐、钾盐或锂盐。通式(2a)中的Y分别为：Na，K，Li。优选地，Y表示Na。本发明的范围还包括与二价金属(例如镁)的盐。
本领域技术人员将知道如何选择和调整获得酸性衍生物或其所需盐的条件。用硫酸(VI)或盐酸水溶液萃取盐霉素及其衍生物产生酸性形式(Y＝H)。用合适的无机盐的水溶液萃取盐霉素及其衍生物，进而产生盐形式的化合物(Y＝Na，K，Li)。优选地，为了获得根据本发明的化合物的钠、钾或锂盐，使用碳酸钠、碳酸钾或碳酸锂萃取。
本发明还涉及包含根据本发明的化合物和至少一种药学上可接受的赋形剂的组合物。药学上可接受的赋形剂在本领域中是已知的，并在Remington:The Science andPractice of Pharmacy 1995,E.W.Martin编著,Mack Publishing Company,19Edition,Easton,Pa中举例说明。优选地，该组合物包含一种根据本发明的化合物和至少一种药学上可接受的赋形剂。
本发明还涉及通过使C20-氨基盐霉素(3)和根据权利要求书的通式(4)、(5)、(6)或(7)的化合物反应来获得根据本发明的新型化合物C20修饰的盐霉素衍生物的方法。为了进一步说明，将从两个优选方面解释该方法：
-其中反应物为通式(4)、(5)或(6)的化合物，
-其中反应物为通式(7)的化合物。
因此，本发明的优选实施方式是在式(3)的C20氨基盐霉素与通式(4)的酰基氯或通式(5)的羧酸或通式(6)的氯甲酸酯之间的反应中，获得根据本发明的化合物，例如：通式(2)的C20-N-酰胺和C20-N-氨基甲酸酯(尿烷)盐霉素衍生物的方法，通式(2)中X分别表示R或O-R，并且R如上文所定义：
通式(6)中，R如上文所定义。
该方法任选包括将所得酸性形式的化合物转化为其盐的步骤。本领域技术人员将知道如何选择将酸性形式的盐霉素衍生物转化为其盐的反应条件。
添加单个反应物的正确顺序对于成功反应以获得通式(2)的C20-N-酰胺和C20-N-氨基甲酸酯(尿烷)盐霉素衍生物至关重要，通式(2)中X分别表示R或O-R，R如上文所定义。由于盐霉素对通式(4)的酰基氯、通式(6)的氯甲酸酯和反应产生的氯化氢具有高度敏感性，因此首先将通式(4)的酰基氯和通式(6)的氯甲酸酯两者与4-二甲氨基吡啶(DMAP)和适当的脂肪胺混合，最后，按照下面详细描述的程序将式(3)的C20氨基盐霉素添加到混合物中。
当使用通式(4)的酰基氯或通式(6)的氯甲酸酯时，在4-二甲氨基吡啶(DMAP)作为反应活化剂和脂肪族胺存在下，反应在非极性氯脂肪族或芳香族溶剂或四氢呋喃中进行，优选在氯仿、二氯甲烷、甲苯、苯、四氢呋喃中进行，最优选在氯仿或二氯甲烷中进行；或在非质子极性溶剂如简单腈(simple nitrile)中进行，优选在乙腈或简单叔酰胺(simpletertiary amide)中进行，优选在N,N-二甲基甲酰胺中进行。同样优选地，反应在无水条件下进行。所使用的脂肪族胺是三乙胺、三丙胺、三丁胺、二异丙胺、三异丙胺、三异丁胺、N,N-二异丙基乙胺，最优选三乙胺。脂肪胺与反应产生的副产物(即氯化氢)复合。脂肪胺与氯化氢的结合防止了不希望的副反应，并防止了式(3)化合物的不可逆分解。
在反应的初始步骤中，在0℃下将脂肪族胺，优选三乙胺，然后是通式(4)的酰基氯或通式(6)的氯甲酸酯添加到4-二甲氨基吡啶(DMAP)在非极性氯代脂肪族或芳香族溶剂中的溶液中，或在四氢呋喃中的溶液中，优选在氯仿、二氯甲烷、甲苯、苯、四氢呋喃中的溶液中，最优选在氯仿或二氯甲烷中的溶液中，或在极性非质子溶剂(例如简单腈)中的溶液中，优选在乙腈中的溶液中，或在简单叔酰胺中的溶液中，优选在N,N-二甲基甲酰胺中的溶液中。将其在降低温度(<5℃)下混合30分钟，然后添加先前溶解在少量的非极性氯脂肪族或芳香族溶剂中或四氢呋喃中，优选溶解在氯仿、二氯甲烷、甲苯、苯、四氢呋喃中，最优选溶解在氯仿或二氯甲烷中，或溶解在少量的非质子极性溶剂(例如简单腈)中，优选溶解在乙腈中，或溶解在简单叔酰胺中，优选溶解在N,N-二甲基甲酰胺中的式(3)的C20氨基盐霉素。考虑到副反应的风险和式(3)化合物的不可逆分解的可能性，应在降低温度(<5℃)下再进行30分钟的反应。然后停止反应系统的冷却，让反应混合物升温至室温，并继续混合，直到反应结束，优选通过薄层色谱法TLC监测反应的完成。
然后用碳酸钠水溶液(0.1M)洗涤反应混合物。在减压下蒸发有机层，并通过柱色谱法纯化残余物，优选使用配有ELS检测器的
色谱仪，使用填充有二氧化硅和有机溶剂混合物的柱，有机溶剂混合物优选乙酸乙酯：正己烷的混合物，乙酸乙酯浓度梯度从0％增加到100％。将含有C20-N-酰胺或C20-N-氨基甲酸酯(尿烷)作为反应产物的合并馏分在减压下蒸发直至干燥，将残余物溶解在非极性氯代脂肪族溶剂中，优选二氯甲烷或氯仿中，然后用合适的盐(0.1M)的水溶液，或用硫酸(VI)或盐酸(pH＝1.0)水溶液萃取，最后用水。合并的有机层在减压下蒸发至干燥，然后用正戊烷反复蒸发。
当使用通式(5)的羧酸时，根据下面详细描述的程序，使用合适的偶联剂/活化剂对通式(5)的羧酸进行适当的预活化对于反应的成功至关重要。反应在非极性氯代脂肪族或芳香族溶剂或四氢呋喃中进行，优选在氯仿、二氯甲烷、甲苯、苯、四氢呋喃中进行，最优选在氯仿或二氯甲烷中进行，或在非质子极性溶剂中进行，例如简单腈，优选在乙腈中进行，或在简单叔酰胺中进行，优选在N,N-二甲基甲酰胺中进行。还优选地，反应在无水条件下和偶联剂存在下进行。所使用的偶联剂为N,N’-二环己基碳二亚胺(DCC)、N,N’-二异丙基碳二亚胺(DIC)、1,1’-羰基二咪唑(CDI)、1-乙基-3-(3’-二甲氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(EDC)、2-(7-氮杂-1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸盐(HATU)，其中，如果使用N,N’-二环己基碳二亚胺(DCC)，优选也使用对甲苯磺酸、N-羟基丁二酰亚胺、3-羟基-4-酮基-1,2,3-苯并三嗪、N-羟基苯并三唑(HOBt)、4-二甲氨基吡啶(DMAP)或4-吡咯烷吡啶。
在反应的初始步骤中，将偶联剂在室温下添加到通式(5)的羧酸在非极性氯代脂肪族或芳香族溶剂或四氢呋喃中的溶液中，优选在氯仿、二氯甲烷、甲苯、苯、四氢呋喃中的溶液中，最优选在氯仿或二氯甲烷中的溶液中，或在非质子极性溶剂(例如简单腈)中的溶液中，优选在乙腈或简单叔酰胺中的溶液中，优选在N,N-二甲基甲酰胺中的溶液中。将其在室温下混合30分钟，然后添加先前溶解在少量的非极性氯代脂肪族或芳香族溶剂中或四氢呋喃中，优选溶解在氯仿、二氯甲烷、甲苯、苯、四氢呋喃中，最优选溶解氯仿或二氯甲烷中，或溶解在少量的非质子极性溶剂(例如简单腈)中，优选溶解在乙腈中，或溶解在简单叔酰胺中，优选溶解在N,N-二甲基甲酰胺中的式(3)的C20氨基盐霉素。在室温下继续混合，直到反应结束，优选通过薄层TLC色谱法监测反应物的反应完全。
然后在减压下蒸发反应混合物，并通过柱色谱法纯化残余物，优选使用配有ELS检测器的
色谱仪，使用填充有二氧化硅和有机溶剂的混合物的柱，有机溶剂的混合物优选乙酸乙酯：正己烷的混合物，乙酸乙酯浓度梯度从0％增加到100％。将含有C20-N-酰胺反应产物的合并馏分在减压下蒸发直至干燥，将残余物溶解在非极性氯代脂肪族溶剂中，优选溶解在二氯甲烷或氯仿中，然后用合适的盐(0.1M)的水溶液，或用硫酸(VI)或盐酸(pH＝1.0)的水溶液萃取，最后用水。合并的有机层在减压下蒸发至干燥，然后用正戊烷反复蒸发。
在另一提到的优选实施方式中，本发明涉及一种在式(3)的C20氨基盐霉素与通式(7)的异氰酸酯之间的反应中获得获得通式(2)的新型C20尿素盐霉素衍生物的方法，通式(2)中X表示NH-R，R如上文所定义：
通式(7)中R如上文所定义。
该方法任选包括将所得酸性形式的化合物转化为其盐的步骤。本领域技术人员将知道如何选择将酸性形式的盐霉素衍生物转化为其盐的反应条件。
与通式(7)的异氰酸酯的反应在室温下，在非极性氯脂肪族或芳香族溶剂或四氢呋喃中进行，优选在氯仿、二氯甲烷、甲苯、苯、四氢呋喃中进行，最优选在氯仿或二氯甲烷中进行，或在非质子极性溶剂(例如简单腈)中进行，优选在乙腈中进行，或在简单叔酰胺中进行，优选在N,N-二甲基甲酰胺中进行。同样优选地，反应在无水条件下进行。
一旦反应结束，优选使用薄层色谱TLC监测反应完全，用碳酸氢钠水溶液(0.1M)清洗反应混合物。在减压下蒸发有机层，并通过柱色谱法纯化残余物，优选使用配有ELS检测器的
色谱仪，使用填充有二氧化硅和有机溶剂的混合物的柱，有机溶剂的混合物优选乙酸乙酯：正己烷的混合物，乙酸乙酯浓度梯度从0％增加到100％。将含有C20尿素反应产物的合并馏分在减压下蒸发直至干燥，将残余物溶解在非极性氯代脂肪族溶剂中，优选溶解在二氯甲烷或氯仿中，然后用合适的盐(0.1M)的水溶液，或用硫酸(VI)或盐酸(pH＝1.0)水溶液萃取，最后用水。合并的有机层在减压下蒸发至干燥，然后用正戊烷反复蒸发。
本发明还涉及在获得用于在C-20碳处修饰的盐霉素衍生物的方法中获得中间产物的方法。合成式(3)的中间化合物的三步步骤始于在室温下使用活性氧化锰(IV)，在非极性氯代脂肪族溶剂(优选二氯甲烷或氯仿)中对式(1)的盐霉素的C20羟基进行化学选择性氧化[根据：EP3191493or Mai等,Nature Chemistry,9,2017,1025-1033]，然后对所得式(8)的C20-氧代盐霉素进行两步还原胺化[按照：EP3191493or Mai等,Nature Chemistry,9,2017,1025-1033中所述的一般程序]：
为了本发明的目的，增强并改进了现有技术中广泛说明的将式(8)的化合物转化为式(3)的化合物。制备式(8)的化合物的改进程序包括使用适当浓度的氨的醇溶液，以及将活化(亚胺形成)时间增加到5小时。在改进程序中，也不再需要在亚胺形成步骤中使用乙酸或通过液-液萃取处理反应后混合物，这大大简化和加速了整个合成程序。
在还原胺化的第一步中，将氨(甲醇中7.0N)在室温下与溶解在醇溶剂(优选甲醇或乙醇)中的C20-氧代盐霉素反应，原位形成亚胺。根据Luche还原，在第二还原胺化步骤中，通过在铈盐(优选氯化铈(III))存在下缓慢添加硼氢化钠或硼氢化钠衍生物，特别是氰基硼氢化钠来还原反应中间产物(亚胺)，以获得式(3)的C20氨基盐霉素。
本发明还涉及根据本发明的新型盐霉素衍生物用作药物的用途。在优选实施方式中，根据本发明的化合物打算用作抗癌剂。
根据本发明的化合物适用于选自但不限于由以下组成的组中的病症：白血病，包括但不限于急性髓系白血病、慢性髓系白血病、急性成淋巴细胞性白血病、双表型白血病、多发性骨髓瘤；非小细胞肺癌，包括但不限于肺上皮细胞癌、肺腺癌、人肺鳞状细胞癌；大肠(结肠)癌，包括但不限于大肠腺癌、结肠上皮细胞癌；中枢神经系统肿瘤，包括但不限于脑肿瘤，如胶质瘤；黑色素瘤，包括但不限于恶性黑色素瘤、上皮性黑色素瘤、非上皮性黑色素瘤；卵巢癌，包括但不限于上皮性卵巢癌、卵巢囊腺癌；肾癌，包括但不限于肾细胞癌；前列腺癌，包括但不限于前列腺腺癌；乳腺癌，包括但不限于乳腺腺癌、炎性乳腺癌、转移性腺癌；胃癌；胰腺癌；肉瘤和子宫体癌，以及其耐药变型；宫颈癌；膀胱癌。
在本说明书中，术语“癌症”、“肿瘤”、“赘生物”和“癌”互换使用。
初步研究表明，根据本发明的化合物对下述细胞系具有抗癌活性：
HL-60(TB)、K-562、MOLT-4、RPMI-8226、SR、A549/ATCC、EKVX、HOP-62、HOP-92、NCI-H226、NCI-H23、NCI-H460、NCI-H522、COLO205、HCC-2998、HCT-116、HCT-15、HT29、KM12、SW-620、SF-268、SF-295、SF-539、SNB-19、SNB-75、U251、LOXIMVI、MALME-3M、M14、MDA-MB-435、SK-MEL-2、SK-MEL-28、SK-MEL-5、UACC-257、UACC-62、IGROV1、OVCAR-3、OVCAR-4、OVCAR-5、OVCAR-8、NCI/ADR-RES、SK-OV-3、786-0、A498、ACHN、CAKI-1、RXF393、SN12C、TK-10、UO-31、PC-3、DU-145、MCF7、MDA-MB-231/ATCC、HS 578T、BT-549、T-47D、MDA-MB-468、KATOIII、NCI-N87、SNU-16、SNU-5、AGS、SNU-1、Capan-2、ATCC HTB-80、Panc 10.05、CFPAC-1、HPAF-II、SW1990、BxPC-3、AsPC-1、MES-SA、MES-SA/DX5、KLE、HEC-1-A、AN3 CA、Ca-Ski、DoTc2 4510、SiHa、C-33-A、5637、KU-19-19、MBT-2、HCV29T、Hu1703He。对于其中一些细胞系，具体的相关条件已在上面的清单中记载。
抗癌活性被理解为：
-预防癌症发展，
-抑制癌细胞生长(抑制增殖)，
-诱导癌细胞死亡(促凋亡效应)，
-预防或抑制癌细胞转移，
-抑制多药耐药现象，
-抑制血管生成过程，
-消除或最小化肿瘤疾病的影响。
对许多癌症细胞系进行的体外研究证实，新制备的化合物具有很高的细胞毒性活性，大大超过了化学未改性盐霉素的生物活性。所得盐霉素衍生物不仅证实具有高抗癌活性，而且对癌细胞具有高选择性。此外，将新合成的化合物与现有技术中已知的盐霉素衍生物(包括在C-20位置的不对称碳上具有反向绝对构型(S而不是R绝对构型)的结构类似的C20-N-酰胺和C20-epi-盐霉素的C20-N-氨基甲酸酯(尿烷)衍生物[Li等,EuropeanJournal of Medicinal Chemistry,148,2018,279–290]])的抗癌活性和毒性进行比较，清楚地证明了本发明主题的化合物在其潜在治疗用途方面的优越性。
体外研究中使用了以下癌细胞系：
-B16-F0(小鼠黑色素瘤)，
-Hs294T(人类黑色素瘤)，
-LoVo(药敏性人类结肠癌)，
-LoVo/DX(耐药人性类结肠癌)，
-MCF-7(人类乳腺癌)，
-MV-4-11(人类双表型白血病)。
正常小鼠BALB/3T3成纤维细胞也用于测试，以确定测定中使用的化合物的选择性系数。这些值可以通过回答盐霉素衍生物是否会首先破坏癌细胞或攻击正常体细胞这一问题来预测这些化合物的作用方向。
表1总结了体外研究中使用的所有细胞系(癌症和正常)的数据。
表1
在体外细胞毒性试验期间，使用了表2中总结的培养基和试剂。
表2
根据下述程序进行体外细胞毒性试验。通过将1mg制剂溶解在100μL二甲基亚砜(DMSO)中，临时为每个实验制备10mg/mL的测试化合物的储备溶液。用于进一步稀释的溶剂为培养基。在100至0.00001μg/mL(B16-F0和Hs294T细胞系)和100至0.1μg/mL(LoVo、LoVo/DX、MCF-7、MV-4-11和BALB/3T3细胞系)的浓度范围内测试化合物。
在96小时的体外培养中，对测试化合物和参考化合物-顺铂(常用的抗癌药物)的细胞毒性作用进行了测定。对MV-4-11细胞(人类双表型白血病)进行MTT四唑盐还原测定[根据：Wietrzyk等，Anti-cancer drugs，2007，18，447-457]，以评估癌细胞的代谢活性。另一方面，为了测定所有测试化合物对B16-F0(小鼠黑色素瘤)、Hs294T(人黑色素瘤)、LoVo(药敏性人类结肠癌)、LoVo/DX(耐药性人类结肠癌)、MCF-7(人类乳腺癌)和BALB/3T3(正常小鼠成纤维细胞)细胞系的抗增殖活性，使用SRB比色测定法[根据：Skehan等，Journal ofthe National Cancer Institute，1990，82，1107-1112]测量基于测量的细胞蛋白量的靶细胞增殖抑制。在每个实验中，将含有特定浓度的测试化合物的样品一式三份应用于96孔板。实验至少重复3次。按照以下程序进行体外细胞毒性试验：
(a)将细胞(来自体外培养)以0.20×104密度(Hs294T系)、0.25×104(B16-F0系)、0.75×104(MCF-7系)或1.00×104(LoVo、LoVo/DX、MV-4-11和BALB/3T3系)接种于平板孔中的100μL培养基中，然后在37℃下在5％二氧化碳(CO2)饱和的潮湿环境(85-95％湿度)中培养，
(b)24小时后，再向孔中添加100μL培养基(细胞生长控制)或含有特定浓度的测试化合物的培养基，
(c)将平板在培养箱(37℃，5％CO2饱和的潮湿环境(85-95％湿度))中再培养72小时，
(d)将细胞与测试化合物培养72小时后，进行MTT或SRB测定，
(e)在每个实验中，应用含有确定浓度的测试化合物的样品一式三份，并重复实验3至5次。
MTT读数：向96孔板的每个孔中加入20μL MTT溶液。在37℃下培养4小时后，向每个孔中添加80μL裂解缓冲液。在37℃下再培养24小时后，使用Synergy H4(通用)平板读取器((BioTek Instruments,USA)在570nm处读取单个样品的光密度。
SRB读数：向96孔板的每个孔中添加50μL冷的50％三氯乙酸。在室温下培养60分钟后，用水冲洗平板4次，然后在纸巾上干燥。然后将50μL含0.1％磺酰罗丹明B(SRB)的1％乙酸溶液添加到每个孔中，以染色孔中沉淀的细胞蛋白。在室温下与SRB培养30分钟后，用1％乙酸洗涤平板4次，并再次在纸巾上干燥。在下一步中，向每个孔中添加150μL 10mM TRIS缓冲液，以溶解与细胞蛋白结合的染料。使用Synergy H4(通用)平板读取器(BioTekInstruments,USA)在540nm处读取单个样品的光密度。
基于使用以下公式测量单个孔的吸光度，以给定浓度的每种测试化合物的百分比计算增殖抑制：
其中：
Am-对照培养基的平均吸光度值，
Ak-对照细胞(即未处理细胞)的平均吸光度值，
At-用特定浓度的测试化合物处理的细胞的平均吸光度值。
当计算一组孔(未经处理的细胞、用特定浓度的特定化合物处理的细胞、仅对照培养基)的平均吸光度值时，使用10％变异系数CV剔除异常值。增殖抑制百分比数据用于确定IC50值，即将细胞生长抑制50％所需的测试化合物的浓度[根据：Nevozhay,PLoS One,2014,9,e106186]。然后根据测试的另外3到5次重复以及标准偏差值计算平均IC50值。
出于比较目的，使用常用的抗癌药物，即顺铂进行了类似研究。测试化合物的体外细胞毒性活性的结果表示为，以微摩尔浓度(μM)表示的IC50值，总结于表3中。所有新获得的盐霉素衍生物都具有非常高的抗癌活性，在大多数情况下，其显著超过未经化学修饰的式(1)的盐霉素、式(3)的C20氨基盐霉素以及参考肿瘤药物顺铂。此外，与盐霉素不同，该离子载体的大多数新合成衍生物已被鉴定为抗癌剂，能够有效克服正在考虑的癌细胞的耐药性，RI耐药性指数值<1.0。所有新获得的盐霉素衍生物都被表征为对癌细胞具有高选择性作用，其表现为选择性系数SI>3.0，而其中一些已被鉴定为极高选择性化合物(SI>100.0)。这清楚地表明，新合成的盐霉素衍生物对癌细胞的作用远优于其对正常体细胞的毒性。
B16-F0(小鼠黑色素瘤)、Hs294T(人类黑色素瘤)、LoVo(药敏性人类结肠癌)、LoVo/DX(耐药性人类结肠癌)、MCF-7(人类乳腺癌)、MV-4-11(人双表型白血病)、BALB/3T3(正常小鼠成纤维细胞)；
IC50值-对应于测试中使用的细胞的生长抑制50％的化合物浓度；SI>1.0化合物对癌细胞的细胞毒作用强于对正常细胞的细胞毒作用；RI<2，细胞对测试化合物敏感，2-10个细胞的RI对测试化合物具有中等敏感性，RI>10表示对测试化合物具有较强的抗性；
使用以下公式计算选择性系数SI的值：
使用以下公式计算耐药系数RI的值：
表3清楚地表明，根据本发明的化合物对来自各种组织和器官的癌细胞具有抗癌活性。此外，获得的衍生物具有比母体化合物强几倍的抗增殖作用，例如式(10)、(15)、(17)的衍生物，或具有比母体化合物强甚至数十倍的抗增殖作用，例如式(21)、(22)、(25)的化合物。对药敏性和耐药性的人结肠癌细胞进行的活性测试结果表明，根据本发明的化合物可以克服癌细胞的耐药性。此外，根据本发明的化合物的特征为具有极好的作用选择性，这表明了其广泛的治疗潜力。本领域技术人员将知道如何选择特定衍生物来治疗适当类型的癌症。例如，应指出，例如，式(21)的衍生物对黑色素瘤细胞具有更好的效果，而式(25)的化合物对双表型白血病细胞具有更好的效果。
以下实施例中说明了根据本发明的化合物及其制备方法。所述实施例并非旨在限制保护范围，而是仅呈现本发明的实施方式的选择的代表性实施例。选择反应物并调整反应条件以获得专利权利要求书中定义的保护范围内的其他衍生物在本领域技术人员的知识内。
实施例1
式(9)的C20-脱羟基-C20-氨基盐霉素N-乙酰胺的制备：
将三乙胺(8mg，1.2当量)和乙酰氯(7mg，1.2当量)添加到冷却至0℃的4-二甲氨基吡啶(10mg，1.2当量)的无水二氯甲烷(7mL)溶液中，并在降低温度(<5℃)下搅拌30分钟。然后将之前溶解在少量无水二氯甲烷中的C20氨基盐霉素(50mg，1.0当量)添加到反应混合物中，并在降低温度(<5℃)下再搅拌30分钟。然后将其温热至室温，继续混合，直到反应结束，并通过薄层色谱法TLC进行监测。
一旦反应结束，用碳酸钠水溶液(0.1M)洗涤反应混合物。在减压下蒸发有机层直至干燥，并使用配有ELS检测器的
色谱仪、硅胶填充的柱和乙酸乙酯：正己烷的溶剂混合物(乙酸乙酯浓度梯度从0％增加到100％)纯化残余物。将含有式(9)的C20-脱羟基-C20-氨基盐霉素N-乙酰胺的合并馏分在减压下蒸发至干燥，将残余物溶解在二氯甲烷中，然后用硫酸(VI)水溶液(pH＝1.0)萃取，最后用水萃取。再次蒸发合并的有机层，直到减压干燥，然后用正戊烷重复蒸发。获得的式(9)的C20-脱羟基-C20-氨基盐霉素N-乙酰胺为白色无定形固体，收率为72％。
收率：38mg，72％。分离为白色无定形固体；基于NMR的纯度>95％，且TLC上为单个斑点。
Rf：0.54(100％乙酸乙酯中)。磷钼酸(PMA)中为绿点。
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ215.4,177.7,170.2,129.3,122.9,105.4,99.4,88.4,77.3,77.2,75.5,74.9,73.8,71.7,71.0,68.4,56.1,49.7,48.9,48.6,41.0,38.5,36.8,36.3,32.6,30.5,29.0,28.0,26.2,26.0,23.1,22.6,22.0,20.0,17.9,16.4,15.8,14.7,13.2,12.9,12.0,11.2,6.9,6.3ppm。
1H NMR(403MHz,CDCl3)δ～13,00(s,非常br,1H),6.93(d.J＝8.0Hz.1H),6.03(dd.J＝10.7,2.6Hz.1H),5.78(dd.J＝10.6,2.0Hz,1H),4.41(dt,J＝8.0,2.3Hz,1H),4.08(dd.J＝10.1,1.4Hz,1H),3.92(dd.J＝10.8,5.4Hz,1H),3.84(dd.J＝8.9,5.3Hz,1H),3.80(d,J＝10.3Hz,1H),3.75(dd.J＝14.0,7.0Hz,1H),3.57(dd.J＝9.9,1.8Hz,1H),2.83(td.J＝10.8,3.8Hz,1H),2.67(dq.J＝9.8,7.1Hz,1H),2.52(dd.J＝11.1,2.1Hz,1H),2.10–0.50(m,56H),1.91(s.J＝7.4Hz,3H)ppm。
ESI-MS(m/z):[M+Na]+计算值C44H73NNaO11 +814.5；实际值814。
实施例2
式(10)的C20-脱羟基-C20-氨基盐霉素N-异丁酰胺的制备：
按照实施例1进行，除了用异丁酰氯(9mg，1.2eq)代替乙酰氯(1.2eq)添加到反应混合物中之外。获得的式(10)的C20-脱羟基-C20-氨基盐霉素N-异丁酰胺为白色无定形固体，收率为29％。
收率：16mg，29％。分离为白色无定形固体；基于NMR的纯度>95％，且TLC上为单个斑点。
Rf：0.55(乙酸乙酯/50％正己烷中)。磷钼酸(PMA)中为绿点。
13C NMR(101MHz,CD2Cl2)δ215.8,177.7,177.4,130.2,123.3,106.0,100.0,89.0,77.8,76.1,75.2,73.8,72.1,71.2,69.0,56.3,49.9,49.2,48.8,41.5,39.0,37.2,36.6,35.7,33.2,30.9,30.9,29.2,28.5,26.6,26.1,23.1,22.5,20.4,20.0,19.6,18.0,16.7,15.9,15.0,13.4,13.2,12.1,11.3,7.1,6.5ppm。
1H NMR(403MHz,CD2Cl2)δ～13.00(s,非常br,1H),6.78(d,J＝7.9Hz,1H),6.07(dd,J＝10.7,2.6Hz,1H),5.76(dd,J＝10.6,2.1Hz,1H),4.39(dt,J＝7.9,2.3Hz,1H),4.07(dd,J＝10.1,1.4Hz,1H),3.95-3.81(m,3H),3.76(dd,J＝13.9,6.9Hz,1H),3.58(dd,J＝10.0,2.0Hz,1H),2.89(td,J＝10.7,4.0Hz,1H),2.73(dq,J＝10.0,7.1Hz,1H),2.61(dd,J＝10.9,1.9Hz,1H),2.30(dt,J＝13.6,6.8Hz,1H),2.21-0.55(m,62H)ppm。
ESI-MS(m/z):[M+Na]+计算值C46H77NNaO11 +842.5；实际值842。
实施例3
式(11)的C20-脱羟基-C20-氨基盐霉素N-氯乙酰胺的制备：
按照实施例1进行，除了用氯乙酰氯(9mg，1.2eq)代替乙酰氯(1.2eq)添加到反应混合物中之外。获得的式(11)的C20-脱羟基-C20-氨基盐霉素N-氯乙酰胺为白色无定形固体，收率为30％。
收率：17mg，30％。分离为白色无定形固体；基于NMR的纯度>95％，且TLC上为单个斑点。
Rf：0.71(乙酸乙酯/50％正己烷中)。磷钼酸(PMA)中为绿点。
13C NMR(101MHz,CD2Cl2)δ215.6,177.8,167.0,129.0,124.6,105.9,99.9,88.9,77.7,76.4,75.1,73.5,72.2,71.3,69.0,56.1,49.71,49.69,48.8,43.2,41.2,38.9,37.3,36.5,33.1,31.4,30.9,29.3,28.6,26.6,25.4,23.0,22.2,20.4,17.9,16.7,15.8,14.9,13.3,13.2,12.1,11.4,7.2,6.5ppm。
1H NMR(403MHz,CD2Cl2)δ～13.00(s,非常br,1H),7.23(d,J＝8.5Hz,1H),6.14(dd,J＝10.6,2.5Hz,1H),5.79(dd,J＝10.6,2.4Hz,1H),4.50(dt,J＝8.6,2.4Hz,1H),4.07(dd,J＝10.1,1.3Hz,1H),4.00(s,J＝13.8Hz,2H),3.92(dd,J＝10.8,5.3Hz,1H),3.79(ddd,J＝14.0,8.4,3.0Hz,3H),3.58(dd,J＝9.9,1.9Hz,1H),2.89(td,J＝10.7,4.1Hz,1H),2.73(ddd,J＝14.3,10.0,7.1Hz,1H),2.60(dd,J＝10.8,1.7Hz,1H),2.19-0.55(m,56H)ppm。
ESI-MS(m/z):[M+Na]+计算值C44H72ClNNaO11 +848,5；实际值848。
实施例4
式(12)的C20-脱羟基-C20-氨基盐霉素N-4-氯丁酰胺的制备：
按照实施例1进行，除了用4-氯丁酰氯(12mg，1.2当量)代替乙酰氯(1.2当量)添加到反应混合物中之外。获得的式(12)的C20-脱羟基-C20-氨基盐霉素N-4-氯丁酰胺为白色无定形固体，收率为29％。
收率：17mg，29％。分离为白色无定形固体；基于NMR的纯度>95％且TLC上为单个斑点。
Rf：0.59(乙酸乙酯/50％正己烷中)。磷钼酸(PMA)中为绿点。
13C NMR(101MHz,CD2Cl2)δ215.3,177.6,172.3,130.0,123.8,106.1,99.9,88.9,77.7,76.3,75.1,74.0,72.1,71.2,69.0,56.2,49.7,49.4,48.6,45.3,41,3,38.9,37.4,36.5,33.6,33.1,31.1,31.0,29.4,28.7,28.5,26.6,25.9,23.0,22.4,20.4,17.9,16.7,15.9,15.1,13.34,13.26,12.2,11.4,7.2,6.5ppm。
1H NMR(403MHz,CD2Cl2)δ～13.00(s,非常br,1H),6.97(d,J＝8.0Hz,1H),6.09(dd,J＝10.6,2.5Hz,1H),5,81(dd,J＝10.7,2.5Hz,1H),4.43(dt,J＝8.0,2.4Hz,1H),4.08(dd,J＝10.0,1.4Hz,1H),3.93(dd,J＝10,9,5.5Hz,1H),3.88-3.80(m,2H),3.62-3.57(m,2H),2.90(td,J＝10.5,4.1Hz,1H),2.73(ddd,J＝14.1,9,9,7.1Hz,1H),2.59(dd,J＝11.1,2.0Hz,1H),2.35(tdd,J＝14.8,13.0,7.3Hz,2H),2.19-0.53(m,60H)ppm。
ESI-MS(m/z):[M+Na]+计算值C46H76ClNNaO11 +876.5；实际值876。
实施例5
式(13)的C20-脱羟基-C20-氨基盐霉素N-甲氧基乙酰胺的制备：
按照实施例1进行，除了用甲氧基乙酰氯(9mg，1.2eq)代替乙酰氯(1.2eq)添加到反应混合物中之外。获得的式(13)的C20-脱羟基-C20-氨基盐霉素N-甲氧基乙酰胺为白色无定形固体，收率为44％。
收率：24mg，44％。分离为白色无定形固体；基于NMR的纯度>95％，且TLC上为单个斑点。
Rf：0.63(100％乙酸乙酯中)。磷钼酸(PMA)中为绿点。
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ215.5,177.6,169.8,129.1,123.2,105.2,99.5,88.8,77.2,75.5,74.8,72.8,72.3,71.7,71.0,68.4,58.9,56.1,49.8,48.9,48.2,41.2,38.7,36.42,36.38,32.7,30.6,30.3,29.2,28.0,26.2,25.8,22.7,22.0,19.9,17.9,16.5,15.7,14.3,13.3,12.9,11.8,11.0,6.8,6.4ppm。
1H NMR(403MHz,CDCl3)δ～13.00(s,非常br,1H),7.23(d,J＝8.9Hz,1H),6.14(dd,J＝10.8,2.9Hz,1H),5,79(dd,J＝10.7,1.7Hz,1H),4.62(ddd,J＝8.9,2.7,1.9Hz,1H),4.15(dd,J＝10.1,1.4Hz,1H),4.02-3,94(m,2H),3.93-3.78(m,4H),3.63(dd,J＝10.0,1.9Hz,1H),3.36(s,J＝9.3Hz,3H),2.89(td,J＝10.9,3.9Hz,1H),2.74(ddd,J＝14.2,10.0,7.0Hz,1H),2.61(dd,J＝10.9,2.2Hz,1H),2.22-0.60(m,56H)ppm。
ESI-MS(m/z):[M+Na]+计算值C45H75NNaO12 +844.5；实际值844。
实施例6
式(14)的C20-脱羟基-C20-氨基盐霉素N-1-金刚碳酰胺(adamantocarboxamide)的制备：
按照实施例1进行，除了用1-金刚碳酰氯(adamantocarbonyl chloride)(17mg，1.2当量)代替乙酰氯(1.2当量)添加到反应混合物中之外。获得的式(14)的C20-脱羟基-C20-氨基盐霉素N-1-金刚碳酰胺为白色无定形固体，收率为12％。
收率：7mg，12％。分离为白色无定形固体；基于NMR的纯度>95％，且TLC上为单个斑点。
Rf：0.52(乙酸乙酯/33％正己烷中)。磷钼酸(PMA)中为绿点。
13C NMR(101MHz,CD2Cl2)δ212.3,179.2,177.5,132.7,131.9,109.2,96.8,86.0,77.2,74.9,73.6,72.5,71.7,71.0,67.3,53.4,49.6,49.2,48.7,40.9,39.5,39.19,39.18,36.7,36.4,35.6,33.1,32.6,30.9,30.1,29.7,28.5,28.3,26.4,23.9,23.5,22.2,20.2,18.3,17.8,16.2,14.6,14.2,13.3,13.2,12.2,11.2,7.3,6.5ppm。
1H NMR(403MHz,CD2Cl2)δ～13.00(s,非常br,1H),6.40(d,J＝9.4Hz,1H),5.86-5.71(m,2H),4.75(dt,J＝9.3,1.5Hz,1H),4.22(dd,J＝9.8,3.8Hz,1H),3.92(dd,J＝10.9,4.8Hz,1H),3.79(q,J＝6.9Hz,1H),3,64(d,J＝10.4Hz,1H),3.60(dd,J＝10.0,2.3Hz,1H),3.48-3.40(m,1H),2.93(td,J＝11.1,3.6Hz,1H),2.85(d,J＝5.0Hz,1H),2.70-2.57(m,2H),2.23(ddd,J＝13.3,8.5,6.9Hz,1H),2.14-0.54(m,69H)ppm。
ESI-MS(m/z):[M+Na]+计算值C53H85NNaO11 +934.6；实际值934。
实施例7
式(15)的C20-脱羟基-C20-氨基盐霉素N-苯甲酰胺的制备：
按照实施例1进行，除了用苯甲酰氯(12mg，1.2eq)代替乙酰氯(1.2eq)添加到反应混合物中之外。获得的式(15)的C20-脱羟基-C20-氨基盐霉素N-苯甲酰胺为淡黄色无定形固体，收率为91％。
收率：52mg，91％。分离为淡黄色无定形固体；基于NMR的纯度>95％，且TLC上为单个斑点。
Rf：0.68(乙酸乙酯/50％正己烷中)。磷钼酸(PMA)中为绿点，在UV下活跃。
13C NMR(101MHz,CD2Cl2)δ215.7,177.6,168.6,136.0,131.5,129.8,128.7,127.5,123.4,105.9,99.9,89.3,76.9,76.3,75.0,73.4,72.3,71.1,69.2,56.3,49,72,49.66,48.9,41.6,39.0,37.2,36.5,33.2,30.9,30.7,29.5,28.6,26.7,26.1,23.1,22.6,20.5,18.0,16.6,15.9,14.8,13.4,13.3,12.0,11.4,7.2,6.5ppm。
1H NMR(403MHz,CD2Cl2)δ～13.00(s,非常br,1H),7.75-7.67(m,2H),7.50-7.44(m,1H),7.43-7.36(m,2H),7.19(d,J＝8.4Hz,1H),6.14(dd,J＝10.7,2.9Hz,1H),5.88(dd,J＝10.7,1.8Hz,1H),4.68(ddd,J＝8.4,2.7,1.9Hz,1H),4.10(dd,J＝10.1,1.4Hz,1H),3.97-3.87(m,2H),3.85-3.79(m,1H),3.59(dd,J＝10.0,2.1Hz,1H),3.28(dd,J＝13.6,6.7Hz,1H),2.88(td,J＝10.6,4.0Hz,1H),2.76(dq,J＝10.0,7.1Hz,1H),2.62(dd,J＝10.8,2.0Hz,1H),2.24-0.58(m,56H)ppm。
ESI-MS(m/z):[M+Na]+计算值C49H75NNaO11 +876.5；实际值876。
实施例8
式(16)的C20-脱羟基-C20-氨基盐霉素N-(4-氯甲基)苯甲酰胺的制备：
按照实施例1进行，除了用4-(氯甲基)苯甲酰氯(16mg，1.2当量)代替乙酰氯(1.2当量)添加到反应混合物中之外。获得的式(16)的C20-脱羟基-C20-氨基盐霉素N-(4-氯甲基)苯甲酰胺为白色无定形固体，收率为28％。
收率：17mg，28％。分离为白色无定形固体；基于NMR的纯度>95％，且TLC上为单个斑点。
Rf：0.49(乙酸乙酯/33％正己烷中)。磷钼酸(PMA)中为绿点，在UV下活跃。
13C NMR(101MHz,CD2Cl2)δ214.8,177.3,167.9,141.0,135.8,129.6,128.9,128.0,123.4,105.9,99.7,89.2,76.8,74.7,73.5,72.4,71.2,69.3,56.2,49.6,49.2,48.5,45.9,41.5,38.8,37.2,36.2,33.0,30.87,30.85,30.0,29.4,28.8,26.6,26.1,22.9,22.4,20.7,17.8,16.7,15.8,14.8,13.4,13.3,12.0,11.7,7.5,6.6ppm。
1H NMR(403MHz,CD2Cl2)δ～13.00(s,非常br,1H),7.77-7.70(m,2H),7.46-7.40(m,2H),7.20(d,J＝8.4Hz,1H),6.15(dd,J＝10.7,2.8Hz,1H),5.88(dd,J＝10.6,1.8Hz,1H),4.69(ddd,J＝8.3,2.5,2.1Hz,1H),4.60(s,J＝9.2Hz,2H),4.10(dd,J＝10.0,1.3Hz,1H),3.94(ddd,J＝10.9,6.1,1.7Hz,1H),3.87(d,J＝10.2Hz,1H),3.77(dd,J＝10.1,3.1Hz,1H),3.60(dd,J＝9.9,2.1Hz,1H),3.38(dd,J＝13.6,6.8Hz,1H),2.87(td,J＝10.3,4.2Hz,1H),2.78(ddd,J＝14.3,9.8,7.1Hz,1H),2.62-2.56(m,1H),2.24-0.54(m,56H)ppm。
ESI-MS(m/z):[M+Na]+计算值C50H76ClNNaO11 +924,5；实际值924。
实施例9
式(17)的C20-脱羟基-C20-氨基盐霉素N-2-呋喃酰胺的制备：
按照实施例1进行，除了用2-呋喃酰氯(11mg，1.2eq)代替乙酰氯(1.2eq)添加到反应混合物中之外。获得的式(17)的C20-脱羟基-C20-氨基盐霉素N-2-呋喃酰胺为白色无定形固体，收率为53％。
收率：30mg，53％。分离为白色无定形固体；基于NMR的纯度>95％，且TLC上为单个斑点。
Rf：0.66(乙酸乙酯/50％正己烷中)。磷钼酸(PMA)中为绿点，在UV下活跃。
13C NMR(101MHz,CD2Cl2)δ219.6,184.7,158.8,147.6,145.5,128.6,123.7,114.8,111.9,107.0,100.0,89.3,77.4,77.0,76.6,73.7,71.5,70.5,69.1,56.7,51,1,49.6,48.2,41.2,39.3,37.5,36.2,33.0,32.7,32.5,28.7,28.4,27.3,26.4,23.5,20.6,20.4,18.0,16.3,15.8,14.5,13.5,12.7,12.6,11.4,7.2,7.0ppm。
1H NMR(403MHz,CD2Cl2)δ～13.00(s,非常br,1H),7.52(dd,J＝1.7,0.8Hz,1H),7.37(d,J＝9.8Hz,1H),7.27(dd,J＝3.5,0.8Hz,1H),6.42(dd,J＝3.5,1.7Hz,1H),6.18(dd,J＝10.8,3.1Hz,1H),5.75(dd,J＝10.8,1.8Hz,1H),4.95(ddd,J＝9.8,3.0,1.8Hz,1H),4.14(q,J＝6.9Hz,1H),4.08(dd,J＝10.4,1.5Hz,1H),3.94(dd,J＝10.8,5.2Hz,1H),3.71(d,J＝10.1Hz,1H),3.66(dd,J＝10.3,1.7Hz,1H),3.44(dd,J＝12.3,2.6Hz,1H),2.74(dddd,J＝17.4,13.6,10.6,4.4Hz,3H),2.32-2.20(m,1H),2.19-0.54(m,55H)ppm。
ESI-MS(m/z):[M+Na]+计算值C47H73NNaO12 +866.5；实际值866。
实施例10
式(18)的C20-脱羟基-C20-氨基盐霉素N-甲基氨基甲酸酯的制备：
按照实施例1进行，除了用氯甲酸甲酯(8mg，1.2eq)代替乙酰氯(1.2eq)添加到反应混合物中之外。获得的式(18)的C20-脱羟基-C20-氨基盐霉素N-甲氨基甲酸酯为白色无定形固体，收率为16％。
收率：9mg，16％。分离为白色无定形固体；基于NMR的纯度>95％，且TLC上为单个斑点。
Rf：0.35(乙酸乙酯/50％正己烷中)。磷钼酸(PMA)中为绿点。
13C NMR(101MHz,CD2Cl2)δ214.9,177.2,157.4,130.1,122.6,105.8,99.7,89.6,77.4,76.4,75.1,74.4,72.1,71.2,69.2,56.5,52.0,50.7,49.7,48.4,41.5,38.9,37.2,36.5,33.1,31.0,30.7,29.4,28.5,26.7,26.4,23.1,22.6,20.3,17.9,16.8,15.9,14.4,13.4,13.3,11.9,11.3,7.1,6.5ppm。
1H NMR(403MHz,CD2Cl2)δ～13.00(s,非常br,1H),6.39(d,J＝6.9Hz,1H),6.04(dd,J＝10.8,2.7Hz,1H),5.83(dd,J＝10.7,1.6Hz,1H),4.12-4.04(m,2H),3.99-3.85(m,3H),3.81(dd,J＝13.7,6.8Hz,1H),3.66-3.53(m,4H),2.91(td,J＝10.5,4.2Hz,1H),2.75(ddd,J＝14.2,9.9,7.1Hz,1H),2.58(dd,J＝10.6,1.4Hz,1H),2.25-2.12(m,2H),2.04-0.57(m,54H)ppm。
ESI-MS(m/z):[M+Na]+计算值C44H73NNaO12 +830.5；实际值830。
实施例11
式(19)的C20-脱羟基-C20-氨基盐霉素N-乙基氨基甲酸酯的制备：
按照实施例1进行，除了用氯甲酸乙酯(9mg，1.2eq)代替乙酰氯(1.2eq)添加到反应混合物中之外。获得的式(19)的C20-脱羟基-C20-氨基盐霉素N-乙基氨基甲酸酯为白色无定形固体，收率为22％。
收率：12mg，22％。分离为白色无定形固体；基于NMR的纯度>95％，且TLC上为单个斑点。
Rf：0.70(乙酸乙酯/50％正己烷中)。磷钼酸(PMA)中为绿点。
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ215.3,177.3,156.7,129.9,122.0,105.4,99.4,89.1,77.2,76.8,75.7,74.9,73.8,71.7,71.0,68.6,60.5,56.2,50.4,49.8,48.5,41.1,38.6,36.8,36.3,32.7,30.6,30.1,29.3,28.0,26.3,22.7,22.3,19.9,17.9,16.6,15.7,14.4,14.1,13.2,12.9,11.8,11.0,6.8,6.3ppm。
1H NMR(403MHz,CDCl3)δ～13.00(s,非常br,1H),6.56(d,J＝7.2Hz,1H),6.06(dd,J＝10.8,2.7Hz,1H),5.91(dd,J＝10.7,1.5Hz,1H),4.18-4.09(m,2H),4.05(q,J＝7.1Hz,2H),4.01-3.94(m,2H),3.93-3.85(m,2H),3.63(dd,J＝9.9,1.8Hz,1H),2.90(td,J＝10.9,3.8Hz,1H),2.75(ddd,J＝14.2,9.9,7.0Hz,1H),2.59(dd,J＝10.8,1.8Hz,1H),2.27-2.12(m,2H),2.10-0.50(m,57H)ppm。
ESI-MS(m/z):[M+Na]+计算值C45H75NNaO12 +844.5；实际值844。
实施例12
式(20)的C20-脱羟基-C20-氨基盐霉素N-新戊基氨基甲酸酯的制备：
按照实施例1进行，除了用氯甲酸新戊酯(13mg，1.2eq)代替乙酰氯(1.2eq)添加到反应混合物中之外。获得的式(20)的C20-脱羟基-C20-氨基盐霉素N-新戊基氨基甲酸酯为白色无定形固体，收率为24％。
收率：14mg，24％。分离为白色无定形固体；基于NMR的纯度>95％，且TLC上为单个斑点。
Rf：0.69(乙酸乙酯/50％正己烷中)。磷钼酸(PMA)中为绿点。
13C NMR(101MHz,CD2Cl2)δ212.9,177.8,158.3,134.1,130.8,109.3,96.5,86.7,77.1,75.0,74.9,74.2,73.7,71.8,70.9,67.3,53.6,51.3,49.4,49.0,39,5,36.74,36.71,36.3,32.9,31.6,31.1,30.7,29.8,28.3,26.5,26.4,26.0,23.3,22.7,20.2,18.2,17.2,16.2,14.8,13.4,13.2,12.4,11.1,7.3,6.5ppm。
1H NMR(403MHz,CD2Cl2)δ～13.00(s,非常br,1H),6.90(d,J＝7.9Hz,1H),5.87(dd,J＝9.7,2.0Hz,1H),5.74(dd,J＝9.7,2.9Hz,1H),4.30(ddd,J＝7.9,2.7,2.2Hz,1H),4.18(dd,J＝10.0,3.5Hz,1H),3.96-3.87(m,3H),3.69(d,J＝10.3Hz,1H),3.61-3.51(m,3H),2.93(td,J＝10.9,3.7Hz,1H),2.86(d,J＝4.8Hz,1H),2.72-2.60(m,2H),2.37(s,非常1H),2.33-2.10(m,4H),2.05-0.53(m,59H)ppm。
ESI-MS(m/z):[M+Na]+计算值C48H81NNaO12 +887.1；实际值887。
实施例13
式(21)的C20-脱羟基-C20-氨基盐霉素N-2,2,2-三氯乙基氨基甲酸酯的制备：
按照实施例1进行，除了用2,2,2-三氯乙基氯甲酸酯(18mg，1.2当量)代替乙酰氯(1.2当量)添加到反应混合物中之外。获得的式(21)的C20-脱羟基-C20-氨基盐霉素N-2,2,2-三氯乙基氨基甲酸酯为白色无定形固体，收率为41％。
收率：32mg，41％。分离为白色无定形固体；基于NMR的纯度>95％，且TLC上为单个斑点。
Rf：0.50(乙酸乙酯/33％正己烷中)。磷钼酸(PMA)中为绿点。
13C NMR(101MHz,CD2Cl2)δ216.6,178.0,155.2,129.6,123.2,105.5,100.2,89.8,77.7,76.2,75.4,75.1,74.4,72.2,71.4,69.1,56.6,51.8,50.2,49.2,49.1,41.7,39.2,37.4,36.9,33.3,31.4,30.4,29.8,28.5,26.8,26.6,23.3,22.9,20.3,18.2,17.0,16.0,14.9,13.5,13.4,12.4,11.3,7.1,6.9ppm。
1H NMR(403MHz,CD2Cl2)δ～13.00(s,非常br,1H),7.01(d,J＝6.6Hz,1H),6.09(dd,J＝10.8,2.7Hz,1H),5.88(dd,J＝10.7,1.5Hz,1H),4.70(q,J＝12.1Hz,2H),4.11(ddd,J＝6.9,2.6,1.8Hz,1H),4.07(dd,J＝10.2,0.9Hz,1H),3.99(dt,J＝8.7,6.8Hz,3H),3.94-3.86(m,3H),3.57(dd,J＝10.0,2.0Hz,1H),2.89(td,J＝10.8,4.1Hz,1H),2.75(dq,J＝9.7,7.1Hz,1H),2.63(dd,J＝10.8,2.0Hz,1H),2.29-2.19(m,2H),2.12-0.51(m,52H)ppm。
ESI-MS(m/z):[M+Na]+计算值C45H72Cl3NNaO12 +948,4；实际值948。
实施例14
式(22)的C20-脱羟基-C20-氨基盐霉素N-炔丙基氨基甲酸酯的制备：
按照实施例1进行，除了用氯甲酸丙炔酯(10mg，1.2当量)代替乙酰氯(1.2当量)添加到反应混合物中之外。获得的式(22)的C20-脱羟基-C20-氨基盐霉素N-炔丙基氨基甲酸酯为白色无定形固体，收率为26％。
收率：14mg，26％。分离为白色无定形固体；基于NMR的纯度>95％，且TLC上为单个斑点。
Rf：0.59(乙酸乙酯/50％正己烷中)。磷钼酸(PMA)中为绿点。
13C NMR(101MHz,CD2Cl2)δ215.1,177.3,155.8,129.7,122.8,105.7,99.7,89.7,78.8,77.3,76.4,75.1,74.4,74.3,72.1,71.3,69.2,56.5,52.6,50.9,49,7,48.5,41.5,38.9,37.3,36.5,33.1,31.1,30.6,29.5,28.5,26.7,26.4,23.1,22.7,20.3,18.0,16.8,15.9,14.6,13.4,13.3,12.1,11.3,7.1,6.5ppm。
1H NMR(403MHz,CD2Cl2)δ～13.00(s,非常br,1H),6.68(d,J＝6.9Hz,1H),6.05(dd,J＝10.8,2.7Hz,1H),5.83(dd,J＝10.7,1.5Hz,1H),4.64(dd,J＝15.6,2.5Hz,1H),4.54(dd,J＝15.6,2.5Hz,1H),4.08(ddd,J＝6.5,3.3,1.7Hz,2H),4.00-3.83(m,4H),3.58(dd,J＝10.0,1.7Hz,1H),2.91(td,J＝10.5,4.2Hz,1H),2.75(ddd,J＝14.1,9.8,7.1Hz,1H),2.58(dd,J＝10.8,1.5Hz,1H),2.44(t,J＝2.4Hz,1H),2.19(tt,J＝20.6,10.3Hz,2H),2.03-0.55(m,54H)ppm。
ESI-MS(m/z):[M+Na]+计算值C46H73NNaO12 +854.5；实际值854。
实施例15
式(23)的C20-脱羟基-C20-氨基盐霉素的丙基脲的制备：
在室温下，将异氰酸丙酯(18mg，3.0当量)添加到C20氨基盐霉素(50mg，1.0当量)的无水二氯甲烷(7mL)溶液中。在室温下搅拌，直到反应结束，并通过薄层色谱法TLC进行监测。
一旦反应结束，用碳酸氢钠水溶液(0.1M)洗涤反应混合物。在减压下蒸发有机层直至干燥，并使用配有ELS检测器的
色谱仪、填充硅胶的柱和乙酸乙酯：正己烷的溶剂混合物(乙酸乙酯浓度梯度从0％增加到100％)纯化残余物。将含有式(23)的C20-脱羟基-C20-氨基盐霉素的丙基脲的合并馏分在减压下蒸发至干燥，将残余物溶解在二氯甲烷中，然后用碳酸钠水溶液(0.1M)萃取。再次蒸发合并的有机层，直到减压干燥，然后用正戊烷重复蒸发。获得的式(23)的C20-脱羟基-C20-氨基盐霉素的丙基脲为白色无定形固体，收率为66％。
收率：38mg，66％。分离为白色无定形固体；基于NMR的纯度>95％，且TLC上为单个斑点。
Rf：0.64(乙酸乙酯/50％正己烷中)。磷钼酸(PMA)中为绿点。
13C NMR(101MHz,CD2Cl2)δ219.7,185.0,158.3,130.3,122.9,107.2,99.4,88.9,76.4,76.3,76.0,74.4,71.7,71.4,68.5,56.7,51.1,50.3,47.2,42.5,41,1,39.2,37.5,36.4,33.1,33.0,32.8,30.3,28.6,28.3,27.3,24.13,24.07,20.5,20.2,17.8,16.3,16.1,14.9,13.4,12.9,12.5,11.9,11.1,7.0,6.8ppm。
1H NMR(403MHz,CD2Cl2)δ6.06(dd,J＝10.9,3.0Hz,1H),5.78(t,J＝5.6Hz,1H),5.68(dd,J＝10.8,1.9Hz,1H),5.60(d,J＝10.0Hz,1H),5.55(s,1H),4.88(d,J＝4.8Hz,1H),4.61(ddd,J＝9.9,2.9,2.0Hz,1H),4.31(q,J＝6.9Hz,1H),4.07(ddd,J＝10.5,4.7,1.5Hz,1H),3.81(dd,J＝11.0,4.7Hz,1H),3.64(dd,J＝10.1,2.1Hz,1H),3.60(d,J＝10.2Hz,1H),3.47(dd,J＝12.4,3.0Hz,1H),3.05-2.97(m,2H),2.82(td,J＝11.1,3.4Hz,1H),2.76-2.66(m,2H),2.25-0.50(m,59H)ppm。
ESI-MS(m/z):[M+H]+计算值C46H78N2NaO11 +857,6；实际值857。
实施例16
式(24)的C20-脱羟基-C20-氨基盐霉素的丁脲的制备：
按照实施例15进行，除了用丁基异氰酸酯(21mg，3.0当量)代替丙基异氰酸酯(3.0当量)添加到反应混合物中之外。获得的式(24)的C20-脱羟基-C20-氨基盐霉素的丁脲为白色无定形固体，收率为91％。
收率：53mg，91％。分离为白色无定形固体；基于NMR的纯度>95％，且TLC上为单个斑点。
Rf：0.70(乙酸乙酯/50％正己烷中)。磷钼酸(PMA)中为绿点。
13C NMR(101MHz,CD2Cl2)δ219.5,184.9,158.1,129.9,122.8,106.9,99.1,88.7,76.2,75.8,74.2,71.5,71.2,68.2,56.4,50.8,50.0,47.0,40.9,40.4,40,2,38.9,37.2,36.2,32.9,32.8,32.5,28.3,28.1,28.0,27.0,23.9,20.5,20.4,20.2,20.0,17.6,16.1,15.9,14.7,14.0,13.2,12.7,12.3,10.9,6.8,6.6ppm。
1H NMR(403MHz,CD2Cl2)δ6.07(dd,J＝10.9,3.0Hz,1H),5.79(t,J＝5.5Hz,1H),5.68(dd,J＝10.8,1.9Hz,1H),5.62(d,J＝10.0Hz,1H),5.52(s,J＝10.6Hz,1H),4.85(d,J＝4.7Hz,1H),4.81-4.73(m,1H),4.60(ddd,J＝9.9,2.9,2.0Hz,1H),4.30(q,J＝6.8Hz,1H),4.08(ddd,J＝10.5,4.7,1.5Hz,1H),3.82(dd,J＝11.0,4.7Hz,1H),3.64(dd,J＝10.2,2.1Hz,1H),3.60(d,J＝10.1Hz,1H),3,47(dd,J＝12.4,2.9Hz,1H),3.14-3.01(m,4H),2.83(td,J＝11.1,3.4Hz,1H),2.71(tt,J＝6.9,5.5Hz,2H),2.25-0.50(m,58H)ppm。
ESI-MS(m/z):[M+H]+计算值C47H80N2NaO11 +872,1；实际值872。
实施例17
式(25)的C20-脱羟基-C20-氨基盐霉素的3-氯丙基脲的制备：
按照实施例15进行，除了用3-氯丙基异氰酸酯(25mg，3.0当量)代替丙基异氰酸酯(3.0当量)添加到反应混合物中之外。获得的式(25)的C20-脱羟基-C20-氨基盐霉素的3-氯丙基脲为白色无定形固体，收率为23％。
收率：14mg，23％。分离为白色无定形固体；基于NMR的纯度>95％，且TLC上为单个斑点。
Rf：0.51(乙酸乙酯/50％正己烷中)。磷钼酸(PMA)中为绿点。
13C NMR(101MHz,CD2Cl2)δ218.7,184.2,157.4,129.0,122.1,106.2,98.4,88.0,75.4,75.3,75.1,73.5,70.7,70.6,67.5,55.7,50.1,49.2,46.2,42.5,40,1,38.2,36.9,36.6,35.4,33.2,32.11,32.07,31.8,27.6,27.5,27.3,26.3,23.1,19.5,19.3,16.9,15.4,15.1,13.9,12.5,12.0,11.6,10.2,6.0,5.9ppm。
1H NMR(403MHz,CD2Cl2)δ6.06(dd,J＝10.9,3.0Hz,1H),5.92(t,J＝5.7Hz,1H),5.72(d,J＝9.9Hz,1H),5.66(dd,J＝10.8,1.8Hz,1H),5.58(s,1H),4.79(d,J＝4.6Hz,1H),4.60(ddd,J＝9.9,2.8,2.0Hz,1H),4.30(dd,J＝13.6,6.8Hz,1H),4.07(ddd,J＝10.7,4.5,1.2Hz,1H),3.81(dd,J＝11.0,4.7Hz,1H),3.62(dd,J＝10.2,2.0Hz,1H),3.60-3.49(m,2H),3.46(dd,J＝12.3,2,9Hz,1H),3.18(dtdd,J＝20.0,13.4,6.5,5.7Hz,2H),2.82(td,J＝11.1,3.3Hz,1H),2.76-2.64(m,2H),2.25-0.50(m,57H)ppm。
ESI-MS(m/z):[M+H]+计算值C46H77ClN2NaO11 +891.5；实际值891。
实施例18
式(3)的C20氨基盐霉素的制备：
在室温下，将过量的活性氧化锰(IV)(231mg，20.0当量)分批添加到式(1)的盐霉素(100mg，1.0当量)的二氯甲烷(15mL)溶液中。在室温下搅拌，直到反应结束，并通过薄层色谱法TLC进行监测。
一旦反应结束，通过硅藻土过滤反应混合物。然后在减压下蒸发滤液直至干燥，并使用配有ELS检测器的
色谱仪、填充硅胶的柱和乙酸乙酯：正己烷的溶剂混合物(乙酸乙酯浓度梯度从0％增加到50％)纯化残余物。将含有式(8)的C20氧代盐霉素的合并的有机层再次蒸发至减压干燥，然后用正戊烷重复蒸发。获得的式(8)的C20氨基盐霉素为白色无定形固体(96mg，96％收率)。
在下一步中，在室温下将氨溶液(7.0N甲醇溶液，0.7mL)添加到式(8)的C20-氧代盐霉素(90mg，1.0当量)的甲醇溶液(7mL)中。将其在室温下混合5小时，然后添加CeCl3×7H2O(49mg，1.0当量)，然后在30分钟后缓慢(过夜)添加氰基硼氢化钠-NaBH3CN(17mg，2.0当量)的甲醇(5mL)溶液。采用薄层色谱法监测反应的进展。
一旦反应结束，在减压下蒸发反应混合物直至干燥，并使用配有ELS检测器的
色谱仪、填充硅胶的柱和丙酮：氯仿的溶剂混合物(丙酮浓度梯度从0％增加到60％)纯化残余物。将含有式(3)的C20氨基盐霉素的合并的有机层再次蒸发，直到减压干燥，然后用正戊烷重复蒸发。获得的式(3)的C20氨基盐霉素为白色无定形固体，收率为42％。
收率：38mg，42％。分离为白色无定形固体；基于NMR的纯度>95％，且TLC上为单个斑点。
Rf：0.48(丙酮/50％二氯甲烷中)。磷钼酸(PMA)中为绿点。
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ216.0,182.4,132.3,128.7,107.0,99.7,86.9,77.5,76.3,75.8,72.6,71.8,71.2,67.9,55.3,51.5,50.7,48.2,38,7,37.5,37.4,36.5,32.4,31.3,30.3,29.5,28.2,26.9,25.0,24.1,22.2,20.6,17.5,16.5,15.7,15.1,13.13,13.09,12.6,11.2,7.2,6.6ppm。
1H NMR(403MHz,CDCl3)δ6.61-6.49(m,1H),6.43(d,J＝9.3Hz,1H),5.98(d,J＝46.8Hz,2H),4.47(d,J＝9.0Hz,1H),4.29(d,J＝62.7Hz,1H),4.10(d,J＝6.0Hz,1H),3.90(dd,J＝10.2,3.1Hz,1H),3.75(d,J＝9.5Hz,1H),3.68-3.54(m,2H),3.39(d,J＝28.4Hz,1H),2.85-2.74(m,1H),2.68-2.52(m,2H),2.47-2.10(m,2H),2.10-0.50(m,54H)ppm。
ESI-MS(m/z):[M+H]+计算值C42H72NO10 +750,5；实际值750。
实施例19
下表4总结了C20-epi-盐霉素衍生物与根据本发明的相应衍生物的测试结果。所呈现的结果清楚地表明，在这两种情况下，epi-衍生物均没有显示出比根据本发明的相应衍生物更高的活性。对于一些测试的细胞系，在位于epi-位置的C-20位置具有取代基的盐霉素衍生物显示出完全缺乏活性，因此与根据本发明的衍生物相比呈现出数量级的差异。
表4
NA–无活性。
Claims (13)
1.一种化合物或其盐，其由盐霉素的C20-N-酰基衍生物组成，所述化合物具有通式(2)：
其中：
-X表示R、O-R或NH-R；
-R表示：
-包含1到10个碳的直链或支链烷基，
-包含1到10个碳的直链或支链烷基，其在碳链的任何位置被1到5个卤素取代，所述卤素可以存在于同一个碳或不同的碳上，
-包含2到10个碳的直链烷基，其在碳链的任何位置包含醚部分，
-包含3到10个碳的直链烷基，其在碳链的任何位置包含多个键，所述键为双键或三键，
-包含5到10个碳的单环、双环或三环烷基，
-芳香族芳基，其中优选包含六元芳香环的芳基，
-被独立地选自烷基、烷氧基、羟基、硝基和腈基或卤素的1到3个取代基取代的芳香族芳基，
-芳香族杂芳基，其中1个或多个碳被选自由氧、氮或硫原子组成的组中的1个或多个杂原子取代，或
-烷基芳基，其中如上所定义的芳香族芳基通过包含1-5个碳的碳链(包含1-5个碳的烷基)连接到盐霉素分子。
2.根据权利要求1所述的化合物，其具有以下结构式：
3.根据权利要求1或2所述的化合物，其具有以下结构式：
4.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物，其具有以下结构式：
5.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物，其具有以下结构式：
6.一种药物组合物，其包含根据权利要求1-5中任一项所述的化合物和至少一种药学上可接受的赋形剂。
7.一种用于在获得根据权利要求1-5中任一项所述的化合物中获得由式(3)的C20氨基盐霉素组成的中间产物或其盐的方法：
包括以下步骤：
c)化学选择性氧化式(1)的盐霉素的C20羟基：
d)然后立体选择性还原胺化所得的式(8)的C20-氧代盐霉素：
其中，氨的醇溶液用作胺化剂，导致原位形成亚胺衍生物，然后在铈盐的存在下用硼氢化钠或硼氢化钠衍生物，特别是氰基硼氢化钠还原所述亚胺衍生物。
8.一种获得根据权利要求1-5中任一项所述的化合物的方法，包括使式(3)的C20氨基盐霉素与通式(4)的酰基氯或通式(5)的羧酸或通式(6)的氯甲酸酯或通式(7)的异氰酸酯反应：
其中R表示：
-包含1到10个碳的直链或支链烷基，
-包含1到10个碳的直链或支链烷基，其在碳链的任何位置被1到5个卤素取代，所述卤素可以存在于同一个碳或不同的碳上，
-包含2到10个碳的直链烷基，其在碳链的任何位置包含醚部分，
-包含3到10个碳的直链烷基，其在碳链的任何位置包含多个键，所述键为双键或三键，
-包含5到10个碳的单环、双环或三环烷基，
-芳香族芳基，其中优选包含六元芳香环的芳基，
-被独立地选自烷基、烷氧基、羟基、硝基和腈基或卤素的1到3个取代基取代的芳香族芳基，
-芳香族杂芳基，其中1个或多个碳被来自包含氧、氮或硫原子的组中的1个或多个杂原子取代，
-烷基芳基，其中如上所定义的芳香族芳基通过包含1-5个碳的碳链(包含1-5个碳的烷基)连接到盐霉素分子；
任选地，包括将所得酸性形式的化合物转化为其盐的步骤。
9.根据权利要求8所述的方法，其中：
a)在第一步中，通过以下反应获得式(3)的中间体：
化学选择性氧化反应式(1)的盐霉素的C20羟基：
然后立体选择性还原胺化所得的式(8)的C20-氧代盐霉素：
b)在第二步中，通过以下反应获得通式(2)的化合物：
通式(2)中：
-X表示R、O-R或NH-R；
-R表示：
-包含1到10个碳的直链或支链烷基，
-包含1到10个碳的直链或支链烷基，其在碳链的任何位置被1到5个卤素取代，所述卤素可以存在于同一个碳或不同的碳上，
-包含2到10个碳的直链烷基，其在碳链的任何位置包含醚部分，
-包含3到10个碳的直链烷基，其在碳链的任何位置包含多个键，所述键为双键或三键，
-包含5到10个碳的单环、双环或三环烷基，
-芳香族芳基，其中优选包含六元芳香环的芳基，
-被独立地选自烷基、烷氧基、羟基、硝基和腈基或卤素的1到3个取代基取代的芳香族芳基，
-芳香族杂芳基，其中1个或多个碳被来自包含氧、氮或硫原子的组中的1个或多个杂原子取代，
-烷基芳基，其中如上所定义的芳香族芳基通过包含1-5个碳的碳链(包含1-5个碳的烷基)连接到盐霉素分子：
使式(3)的C20氨基盐霉素与通式(4)的酰基氯或通式(5)的羧酸或通式(6)的氯甲酸酯或通式(7)的异氰酸酯反应：
通式(7)中R如上所述；
任选地，包括将所得酸性形式的化合物转化为其盐的步骤。
10.根据权利要求1至5中任一项所述的化合物作为药物的用途。
11.根据权利要求10所述的根据权利要求1至5中任一项所述的化合物作为抗癌剂的用途。
12.根据权利要求10或11所述的根据权利要求1至5中任一项所述的化合物的用途，其中，其用于治疗选自由以下组成的组中的病症：白血病，包括但不限于急性髓系白血病、慢性髓系白血病、急性成淋巴细胞性白血病、多发性骨髓瘤；非小细胞肺癌，包括但不限于肺上皮细胞癌、肺腺癌、人肺鳞状细胞癌；大肠(结肠)癌，包括但不限于大肠腺癌、结肠上皮细胞癌；中枢神经系统肿瘤，包括但不限于脑肿瘤，如胶质瘤；黑色素瘤，包括但不限于恶性黑色素瘤、上皮性黑色素瘤、非上皮性黑色素瘤；卵巢癌，包括但不限于上皮性卵巢癌、卵巢囊腺癌；肾癌，包括但不限于肾细胞癌；前列腺癌，包括但不限于前列腺腺癌；乳腺癌，包括但不限于乳腺腺癌、炎性乳腺癌、转移性腺癌；胃癌；胰腺癌；肉瘤和子宫体癌，以及其耐药变型；宫颈癌；膀胱癌。
13.根据权利要求10至12中任一项所述的根据权利要求1至5中任一项所述的化合物的用途，其中，其用于治疗选自由黑色素瘤、结肠癌、乳腺癌和双表型白血病组成的组中的病症。
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