KR20110048336A - 히스톤 디아세틸라제 저해활성을 갖는 6-아미도-ν-하이드록시헥산아마이드 화합물 및 이의 제조방법 - Google Patents

히스톤 디아세틸라제 저해활성을 갖는 6-아미도-ν-하이드록시헥산아마이드 화합물 및 이의 제조방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 신규한 6-아미도-N-하이드록시헥산아마이드 화합물 및 약학적으로 허용 가능한 이의 염, 이 화합물의 제조방법, 그리고 이 화합물을 유효성분으로 하는 약학조성물에 관한 것이다.
본 발명의 6-아미도-N-하이드록시헥산아마이드 화합물 및 약학적으로 허용 가능한 이의 염은 히스톤 디아세틸라제의 효소활성을 저해하므로 종양세포의 증식 억제하는 약물로 유용하게 사용될 수 있다.
히스톤 디아세틸라제, 항암, 6-아미도-N-하이드록시헥산아마이드

Description

히스톤 디아세틸라제 저해활성을 갖는 6-아미도-Ν-하이드록시헥산아마이드 화합물 및 이의 제조방법 {6-Amido-N-hydroxyhexanamide compounds having inhibitory activity against histone deacetylase, and method for preparation thereof}
본 발명은 신규한 6-아미도-N-하이드록시헥산아마이드 화합물 및 약학적으로 허용 가능한 이의 염, 이 화합물의 제조방법, 그리고 이 화합물을 유효성분으로 하는 약학조성물에 관한 것이다.
히스톤 (Histone)은 진핵세포의 핵내 DNA와 결합하고 있는 염기성 단백질로서 히스톤의 각 분자 중 특정 위치의 라이신 잔기의 아미노기에 가역적인 아세틸화가 일어난다. 이러한 히스톤의 아세틸화 반응은 염색질 (chromatin)의 고차구조 형성이나 세포분열주기 등과 관련되어 있어 유전자 정보의 발현조절에 관여하며, 히스톤 아세틸전이효소(histone acetyltransferases) (HATs) 및 히스톤 탈아세틸라제(histone deacetylase) (HDAC)에 의해 안정하게 조절된다. 상기 효소들 은 히스톤의 아미노 말단에 존재하는 라이신 잔기(H4의 경우 4개)의 양전하를 아세틸화로 중화시켜 전사활성을 유도하거나, 탈아세틸화시켜 다시 전하를 부여하여 전사를 억제함으로써 히스톤의 아세틸화 수준의 평형을 유도하여 전사 수준에서 유전자 발현을 조절하는 것으로 알려져 있다.
히스톤 탈아세틸라제 (HDAC)는 저산소증, 저포도당, 세포 암화 등 열악한 환경조건에서 고 발현되어 세포증식 억제인자의 발현을 저해함으로써 세포증식을 촉진시키는 역할을 하는 것이 최근 밝혀지면서 세포의 암화 및 분화를 조절하는데 있어 중요한 인자로 인식되고 있다. 즉, 염색질의 높은 아세틸화 상태가 세포의 증식을 억제하고 분화를 촉진한다면 HDAC는 히스톤의 탈아세틸화를 통해 세포증식을 유도하는데 결정적인 역할을 한다. 이와 같은 사실은 HDAC 억제인자(inhibitor)를 처리하면 세포의 증식이나 혈관신생이 억제되는 결과로써 뒷받침된다.
HDAC 활성의 이상과 암 생성과의 관련성을 가장 잘 보여주고 있는 것이 급성 전골수성 백혈병 (acute promyelocytic leukemia, APL)의 경우인데, 비정상적인 히스톤 탈아세틸화의 조절이 급성 백혈병이 생기게 하는 중요한 원인 중의 하나라고 알려져 있다. [Lin RJ, et. al. Oncogene 20: 7204 (2001); Zelent A, et. al. Oncogene 20: 7186 (2001)] 그러므로, HDAC 활성의 비정상적인 조절에 의하여 일어나는 종양단백질 (oncoprotein)의 부적절한 전사 억제와 염색질 구조에서의 이상이 정상적인 세포 분화에 영향을 미쳐 암 형성을 유도하게 된다. 따라서, HDAC는 유전자 발현의 억제인자로서 뿐만 아니라 새로운 항암제 개발의 표적분자로서 매우 중요한 연구대상이 되고 있으며, HDAC 저해제는 암세포의 증식을 억제시키는 획기적인 항암제로 개발될 가능성이 매우 높다.
최근 들어 염색질 리모델링을 이용한 항암제 연구가 시작되었고, SAHA 또는 아피시딘 (apicidin)과 같은 HDAC 억제인자를 처리할 경우 암세포의 증식이 억제되고 분화가 유도된다는 연구결과가 발표되면서 항암제의 개발이 더욱 활발히 진행되고 있다. [Munster PN, et. al. Cancer research 61: 8492 (2001); Han JW, et. al. Cancer research 60: 6068 (2000)]
HDAC 저해제로 최초 사용된 화합물은 n-뷰티레이트 (n-butyrate)로, 이 물질은 현재도 대장암의 치료에 적용되고 있을 뿐만 아니라 HDAC 효소 저해제로 생화학과 분자생물학 실험에 사용되고 있다. 그러나, n-뷰티레이트는 그 유효농도가 밀리몰 (millimolar, mM) 수준으로 높아 세포내 다른 효소나 세포골격, 세포막 등에 영향을 미치는 등 HDAC 기능 해석에 적합하지 않은 성질을 가지고 있어 보다 선택적이고 약효가 우수한 HDAC 저해제의 개발이 요구되고 있다. 1988년 일본 동경대학의 요시다 (M. Yoshida)와 테루히코 (B. Teruhiko)는 프렌드 쥐 적백혈병 (Friend murine erythroleukemia, MEL) 세포의 분화를 유도하고 동물세포의 증식을 저지하는 활성물질로 트리코스타틴 A (trichostatin A, TSA)를 발견하고, 이의 세포내 표적분자가 HDAC임을 밝혔다. [Yoshida M, et. al. Cancer Research 47: 3688 (1987)]; [Yoshida M & Beppu T Exp. Cell Res. 177: 122 (1988)]; 및 [Yoshida M, et. al. J of Biol. Chem. 265: 17174 (1990)]
따라서, 미래형 항암제로 간주되는 HDAC 억제제 화합물의 발굴에 대한 필요 성이 매우 증가되고 있는 실정이다.
이에, 본 발명자들은 HDAC 억제제 화합물을 발굴하기 위해 예의 연구 노력한 결과, 신규한 6-아미도-N-하이드록시헥산아마이드 화합물을 합성하고, 이 신규 화합물들이 히스톤 디아세틸라제 활성을 효과적으로 저해하여 매우 강력한 세포증식 억제력을 갖는다는 사실을 발견하고 이 화합물들이 암의 치료에 유용하게 사용될 수 있음을 확인함으로써 본 발명을 완성하였다.
본 발명의 목적은 신규한 6-아미도-N-하이드록시헥산아마이드 화합물 및 약학적으로 허용 가능한 이의 염을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 상기한 신규 화합물의 제조방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 상기한 신규 화합물을 유효성분으로 함유하는 약학조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 상기한 신규 화합물을 유효성분으로 함유하는 히스톤 디아세틸라제의 효소활성 저해제를 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 6-아미도-N-하이드록시헥산아마이드 화합물 및 약학적으로 허용 가능한 이의 염으로부터 선택된 화합물을 제공한다.
Figure 112009067339528-PAT00001
상기 화학식 1에서,
X는 단일결합이거나, 또는 C1-6알킬렌일로 구성된 군으로부터 선택되고;
R은 아미노, C1-6알킬아미노, 디(C1-6알킬)아미노, 5 내지 9각형의 아릴, 5 내지 9각형의 아릴C1-6알킬, 5 내지 9각형의 아릴C1-6알킬옥시, N 및 O로부터 선택된 헤테로원자가 1 내지 3개 포함된 5 내지 9각형의 헤테로아릴, 및 N 및 O로부터 선택된 헤테로원자가 1 내지 3개 포함된 5 내지 7각형의 헤테로싸이클로알킬로 구성된 군으로부터 선택되고;
상기한 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로싸이클로알킬은 각각 C1-6알킬, C1-6알콕시, 디(C1-6알킬)아미노, 및 페닐C1-3알킬로 구성된 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환 또는 비치환된 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로싸이클로알킬을 나타낸다.
본 발명이 특징으로 하는 상기 화학식 1로 표시되는 6-아미도-N-하이드록시헥산아마이드 화합물 및 약학적으로 허용 가능한 이의 염은 히스톤 디아세틸라제의 효소활성을 저해하여 암세포의 증식을 억제하는 능력이 우수하므로 항암제로 유용하다.
본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 6-아미도-N-하이드록시헥산아마이드 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염은 당해 기술 분야에서 통상적인 방법에 의해 제조될 수 있다. 약학적으로 허용 가능한 염은 인체에 독성이 낮고 모화합물의 생물학적 활성과 물리화학적 성질에 악영향을 주지 않아야 한다. 약학적으로 허용된 염 제조에 사용될 수 있는 유리산은 무기산과 유기산으로 나눌 수 있다. 본 발명에 따른 화학식 1의 화합물은 무기산 또는 유기산으로부터 유도된 약학적으로 허용 가능한 염의 형태로 사용될 수 있으며, 바람직한 염으로는 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 질산, 아세트산, 글리콜산, 락트산, 피루브산, 말론산, 석신산, 글루타르산, 퓨마르산, 말산, 만델산, 타타르산, 시트르산, 아스코빈산, 팔미트산, 말레인산, 하이드록시말레인산, 벤조산, 하이드록시벤조산, 페닐아세트산, 신남산, 살리실산, 메탄설폰산, 벤젠설폰산, 톨루엔설폰산 등의 염을 들 수 있다.
본 발명에 따른 화합물을 정의하기 위해 사용된 치환기에 대해 보다 상세히 설명하면 다음과 같다.
본 발명에서의 '알킬기'라 함은 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, t-부틸, n-펜틸, i-펜틸, 네오펜틸, t-펜틸, n-헥실, i-헥실 등을 포함하는 1개에서 6개까지의 탄소원자를 가지는 선형 또는 가지형 지방족 포화 탄화수소기를 의미한다.
본 발명에서의 '알콕시기'라 함은 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, i-프로폭시, n-부톡시, i-부톡시, t-부톡시를 포함하는, C1-C6의 알킬기에서 선택된 치환체에 의해 수소원자가 치환된 하이드록시기를 의미한다.
본 발명에서의 '아릴기'라 함은 페닐, 나프틸, 안트라니릴, 페난트리닐 등을 포함하는 단일고리, 두고리, 또는 세고리 방향족 탄화수소기를 의미한다.
본 발명에서의 '헤테로아릴기'라 함은 피롤릴, 퓨라닐, 티오페닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 아이소옥사졸릴, 티아졸릴, 아이소타이아졸릴, 트라이아졸릴, 옥사다이아졸릴, 티아다이아졸릴, 테트라졸릴, 피리디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 트라이아졸릴, 인돌리닐, 아이소인돌리닐, 벤조퓨라닐, 벤조퓨라자닐, 다이벤조퓨라닐, 아이소벤조퓨라닐, 인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤즈옥사졸릴, 벤즈아이스옥사졸릴, 벤조티아졸릴, 다이벤조티오페닐, 나프티리딜, 벤즈아이소티아졸릴, 퀴놀리닐, 아이소퀴놀리닐, 퀴녹살리닐, 프탈라지닐, 치놀리닐, 퀴나졸리닐 등을 포함하여, 헤테로원자가 1개 이상 포함된 단일고리, 두고리, 또는 세고리 방향족 헤테로탄화수소기를 의미한다.
본 발명에서의 '헤테로싸이클로알킬기'라 함은 피롤리디닐, 몰포리닐, 피페 리디닐, 피페라지닐, N-치환된 피페라지닐 등을 포함하여, 헤테로원자가 1개 이상 포함된 헤테로탄화수소 고리기를 의미한다.
본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 6-아미도-N-하이드록시헥산아마이드 화합물에 있어서, 바람직하기로는 상기 X는 단일결합이거나, 또는 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌, 및 부틸렌으로 구성된 군으로부터 선택되고; 상기 R은 아미노, 메틸아미노, 디메틸아미노, 페닐, 디(C1-6알킬)아미노페닐, 나프틸, 페닐C1-3알킬, 페녹시, 페닐C1-3알킬옥시, 퓨라닐, 벤조퓨라닐, 인돌리닐, C1-6알콕시인돌리닐, 퀴놀리닐, 피페라지닐, 및 N-(페닐C1-3알킬)피페라지닐로 구성된 군으로부터 선택되는 화합물이다.
본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 6-아미도-N-하이드록시헥산아마이드 화합물을 구체적으로 예시하면 하기와 같다.
6-(2-(4-(다이메틸아미노)페닐)-N-(2-(나프탈렌-1-일)에틸)아세트아미도)-N-하이드록시헥산아마이드 (화합물번호 1);
N-(6-(하이드록시아미노)-6-옥소헥실)-N-(2-(나프탈렌-1-일)에틸)퀴놀린-8-카르복스아마이드 (화합물번호 2);
N-(6-(하이드록시아미노)-6-옥소헥실)-N-(2-(나프탈렌-1-일)에틸)벤조퓨란-2-카르복스아마이드 (화합물번호 3);
N-하이드록시-6-(N-(2-(나프탈렌-1-일)에틸)-3-페녹시프로판아미도)헥산 아마이드 (화합물번호 4);
N-(6-(하이드록시아미노)-6-옥소헥실)-5-메톡시-N-(2-(나프탈렌-1-일)에틸)-1H-인돌-2-카르복스아마이드 (화합물번호 5);
4-(다이메틸아미노)-N-(6-(하이드록시아미노)-6-옥소헥실)-N-(2-(2-(나프탈렌-1-일)에틸)벤즈아마이드 (화합물번호 6);
6-(2-(4-벤질피페라진-1-일)-N-(2-(나프탈렌-1-일)에틸)아세트아미도)-N-하이드록시헥산아마이드 (화합물번호 7);
N-하이드록시-6-(N-(2-(나프탈렌-1-일)에틸)-4-페닐부탄아미도)헥산아마이드 (화합물번호 8);
N-(6-(하이드록시아미노)-6-옥소헥실)-N-(2-(나프탈렌-1-일)에틸)-1-나프타아마이드 (화합물번호 9);
6-(4-(벤질옥시)-N-(2-(나프탈렌-1-일)에틸)부탄아미도)-N-하이드록시헥산아마이드 (화합물번호 10);
N-(6-(하이드록시아미노)-6-옥소헥실)-N-(2-(나프탈렌-1-일)에틸)퀴놀린-3-카르복스아마이드 (화합물번호 11); 및
6-(4-(다이메틸아미노)-N-(2-(나프탈렌-1-일)에틸)부탄아미도)-N-하이드록시 헥산아마이드 (화합물번호 12).
또한, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 6-아미도-N-하이드록시헥산아마이드 화합물의 제조방법을 제공한다.
본 발명에 따른 제조방법은 하기 반응식 1에 나타낸 바와 같이,
1) 하기 화학식 2로 표시되는 1-나프틸에틸아민 화합물과 하기 화학식 3으로 표시되는 6-옥소-헥사노익 산 메틸에스터 화합물을 환원성 아민화 반응(reductive amination)시켜, 하기 화학식 4로 표시되는 나프틸에틸아미노헥세닐메틸에스테르 화합물을 제조하는 단계;
2) 하기 화학식 4로 표시되는 나프틸에틸아미노헥세닐메틸에스테르 화합물을 R1CO2H로 표시되는 유기산과 아실화 반응시켜, 하기 화학식 5로 표시되는 아마이드 화합물을 제조하는 단계;
3) 하기 화학식 5로 표시되는 아마이드 화합물을 가수분해 반응시켜, 하기 화학식 6으로 표시되는 유기산 화합물을 제조하는 단계;
4) 하기 화학식 6으로 표시되는 유기산 화합물을 아실화제 존재하에서 테트라하이드로피란일옥시아민(THPONH2)과 반응시켜, 하기 화학식 7로 표시되는 보호된 화합물을 제조하는 단계; 및
5) 하기 화학식 7로 표시되는 보호된 화합물을 탈보호화 반응시켜, 하기 화학식 1로 표시되는 6-아미도-N-하이드록시헥산아마이드 화합물을 제조하는 단계; 를 포함하여 이루어진다.
Figure 112009067339528-PAT00002
상기 반응식 1에서, X 및 R은 각각 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같고, THP는 테트라하이드로피라닐기이다.
상기 반응식 1에 나타낸 본 발명의 제조방법을 단계별로 보다 상세하게 설명하면 다음과 같다.
단계 1)은 상기 화학식 2로 표시되는 1-나프틸에틸아민 화합물과 상기 화학식 3으로 표시되는 6-옥소-헥사노익 산 메틸에스터 화합물을 환원성 아민화 반응시켜, 상기 화학식 4로 표시되는 나프틸에틸아미노헥세닐메틸에스테르 화합물을 제조하는 단계이다. 상기 환원성 아민화 반응에서는 환원제로 NaBH(OAc)3, NaBH3CN, NaBH4 등을 사용할 수 있으며, 환원제의 사용량은 반응성에 따라 다소 차이가 있는 데 2 ∼ 10 당량 정도이며, 바람직하기로는 2 ∼ 3 당량 사용한다. 사용 가능한 반응용매로는 통상의 유기용매를 사용할 수 있으며, 구체적으로는 테트라하이드로퓨란, 1,2-디클로로에탄, 아세토나이트릴, 다이클로로메탄 등이다. 반응온도는 -10 ∼ 40℃ 온도범위, 바람직하기로는 0 ∼ 25℃ 온도범위를 유지하는 것이 좋다. 반응 시간은 3 ∼ 24 시간 정도이며, 바람직하게 12 ∼ 14 시간이 적당하다.
단계 2)는 상기 화학식 4로 표시되는 나프틸에틸아미노헥세닐메틸에스테르 화합물을 R-X-CO2H로 표시되는 유기산과 아실화 반응시켜, 상기 화학식 5로 표시되는 아마이드 화합물을 제조하는 단계이다. 상기 아실화 반응은 비양자성 용매 중에서 아실화제를 촉매로 사용하여 효과적으로 수행될 수 있다. 비양자성 용매로는 N,N-다이메틸포름아마이드, 다이메틸설폭사이드, 테트라하이드로퓨란, 다이클로로메탄 등이 사용될 수 있고, 아실화제로는 N-메탄설포닐옥시-6-트라이플루오로벤조트라이아졸(FMS), N-하이드록시-6-트라이플루오로벤조트라이아졸 (FOBT), 1-(3-다이에틸아미노프로필)-3-에틸카보다이이미드 염산염 (EDC·HCl), 이들의 혼합물 등이 사용될 수 있다.
단계 3)은 상기 화학식 5로 표시되는 아마이드 화합물을 무기 염기로 가수분해 반응시켜, 상기 화학식 6으로 표시되는 유기산 화합물을 제조하는 단계이다. 상기 가수분해 반응은 수용성 알콜 또는 테트라하이드로퓨란 중에서 수행할 수 있다. 이때 수용성 알콜로는 메탄올, 에탄올, 아이소프로판올, n-뷰탄올, t-뷰탄 올과 같은 C1-6 알콜 또는 이들 알콜의 수용액 등이 사용될 수 있다. 상기 무기염기로는 수산화리튬, 수산화나트륨, 수산화칼륨 등이 사용될 수 있다.
단계 4)는 상기 화학식 6으로 표시되는 유기산 화합물을 아실화제 존재하에서 테트라하이드로피라닐(THP)로 보호화 반응시켜, 상기 화학식 7로 표시되는 보호된 화합물을 제조하는 단계이다. 상기 보호화 반응용매로는 N,N-다이메틸포름아마이드(DMF), 다이메틸설폭사이드(DMSO), 테트라하이드로퓨란(THF) 또는 다이클로로메탄(MC) 등의 유기용매가 사용될 수 있다. 상기 아실화제로는 N-메탄설포닐옥시-6-트라이플루오로벤조트라이아졸(FMS), N-하이드록시-6-트라이플루오로벤조트라이아졸(FOBt), 1-에틸-3-(3-다이메틸아미노프로필)카보다이이미드·염산염(EDC·HCl), 또는 이들의 혼합물이 사용될 수 있다.
단계 5)는 상기 화학식 7로 표시되는 보호된 화합물의 테트라하이드로피라닐(THP) 보호기를 제거시켜, 본 발명이 목적하는 상기 화학식 1로 표시되는 6-아미도-N-하이드록시헥산아마이드 화합물을 제조하는 단계이다. 상기 탈보호 반응은 용매 중에서 수용성 무기산 또는 유기산과 반응시켜 수행할 수 있다. 상기 반응용매로는 메탄올, 다이클로로메탄, 다이클로로에탄, 벤젠, 및 톨루엔 등의 유기용매가 사용될 수 있다. 상기 수용성 무기산으로는 염산, 황산, 또는 인산 등으로부터 선택 사용될 수 있고, 유기산으로는 아세트산, 트라이플루오로아세트산, 또는 시트르산 등으로부터 선택 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 제조방법을 수행하기 위해 단계 1)에서 원료물질로 사용된 상기 화학식 2로 표시되는 1-나프틸에틸아민 화합물은 상업적으로 시판되는 1-나프틸아세토나이트릴을 리튬알루미늄하이드라이드로 환원시켜 제조하여 사용할 수 있고, 상기 화학식 3으로 표시되는 6-옥소-헥사노익 산 메틸에스터 화합물은 ε-카프로락톤을 메탄올에 녹인 후 진한 황산으로 처리하여 상기 화학식 8로 표시되는 6-하이드록시-헥사노익 산 메틸에스터 화합물을 얻은 다음, 이를 피리디늄 클로로클로메이트(PCC)가 용해된 다이클로로메탄 용매에 첨가한 후 2시간 동안 반응시켜 제조하여 사용할 수 있다.
한편, 본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 6-아미도-N-하이드록시헥산아마이드 화합물 및 약학적으로 허용 가능한 이의 염은 히스톤 디아세틸라제의 효소활성을 효과적으로 저해하여 암 세포 증식을 억제 및 치료효과를 나타낼 수 있으며, 종양세포의 말기 분화를 선택적으로 유도함으로써 이들 종양세포의 증식을 억제한다.
따라서, 본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 6-아미도-N-하이드록시헥산아마이드 화합물은 히스톤 디아세틸라제의 효소활성 저해제로 유용하게 사용될 수 있다.
또한, 본 발명은 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 6-아미도-N-하이드록시헥산아마이드 화합물 또는 약학적으로 허용 가능한 이의 염을 유효성분으로 하고, 여기에 약제학적으로 허용 가능한 담체, 보강제 및 부형제 등을 포함하는 약학조성물을 제공한다. 본 발명의 약학조성물에는 유효성분으로서 상기 화학식 1로 표시되는 화합물이 조성물의 총중량을 기준으로 하여 0.1 내지 75 중량％, 바람 직하게는 1 내지 50 중량％의 범위로 함유될 수 있다.
본 발명의 약학조성물은 다양한 경구 또는 비경구 투여 형태로 제형화할 수 있다. 경구 투여용 제형으로는 예를 들면 정제, 환제, 경·연질 캅셀제, 액제, 현탁제, 유화제, 시럽제, 과립제 등이 있는데, 이들 제형은 유효성분 이외에 희석제(예: 락토즈, 덱스트로즈, 수크로즈, 만니톨, 솔비톨, 셀룰로즈 및/또는 글리신), 활택제(예: 실리카, 탈크, 스테아르산 및 그의 마그네슘 또는 칼슘염 및/또는 폴리에틸렌글리콜)를 함유하고 있다. 정제는 또한 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 전분 페이스트, 젤라틴, 트라가칸스, 메틸셀룰로즈, 나트륨 카르복시메틸셀룰로즈 및/또는 폴리비닐피롤리딘과 같은 결합제를 함유할 수 있으며, 경우에 따라 전분, 한천, 알긴산 또는 그의 나트륨염과 같은 붕해제 또는 비등 혼합물 및/또는 흡수제, 착색제, 향미제, 및 감미제를 함유할 수 있다. 또한, 비경구 투여용 제형의 대표적인 것은 주사용 제형으로 등장성 수용액 또는 현탁액이 바람직하다.
상기 조성물은 멸균하거나, 또는 방부제, 안정화제, 수화제 또는 유화 촉진제, 삼투압 조절을 위한 염 및/또는 완충제 등의 보조제 및 기타 치료학적으로 유용한 물질을 함유할 수 있으며, 통상적인 혼합, 과립화 또는 코팅방법에 따라 제제화할 수 있다.
또한, 유효성분으로서 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 인체에 대한 투여용량은 환자의 나이, 몸무게, 성별, 투여형태, 건강상태 및 질환정도에 따라 달라질 수 있다. 일반적으로 유효성분으로서 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 사람을 포함하는 포유동물에 대해 하루에 2.5 내지 100 mg/㎏-체중, 바람직하게는 5 내지 60 mg/㎏-체중의 양으로 투여되며, 의사 또는 약사의 판단에 따라 일정 시간간격으로 1일 1회 내지 수회로 분할 투여할 수도 있다.
이상에서 설명한 바와 같은 본 발명은 하기 제조예 및 실시예에 의하여 본 발명을 더욱 상세하게 설명하고자 한다. 단, 하기 제조예 및 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것일 뿐 본 발명의 범위가 이들만으로 한정되는 것은 아니다.
제조예 1 : 1-나프틸에틸아민
Figure 112009067339528-PAT00003
0℃에서 100 mL 반응 용기에 1N 리튬알루미늄하이드라이드 THF 용액 (34 mL)을 넣고 조심스럽게 알루미늄 클로라이드 (4.53 g, 34 mmol)을 넣고 30분 동안 교반하였다. 0℃에서 나프탈렌아세토나이트릴 (5.69 g, 34 mmol)을 THF(34 mL)에 녹인 후 천천히 15분 동안 첨가한 후 1시간동안 교반하였다. 반응 종결을 TLC로 확인한 후 1.2 mL의 물을 천천히 첨가하고 교반하면서 10% NaOH(aq) 2.4 mL를 천천히 첨가하면 고체 부산물이 생성하고 여기에 3.6 mL의 물을 첨가하고 교반하면서 다이클로로메탄 (50 mL)를 넣고 2시간 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드에 여과하고 메탄올:다이클로로메탄=1:4로 목적물이 완전히 나올 때까지 씻어 주고 여과된 유기층을 10% NaOH(aq) (50 mL)로 추출한 다음, 소금물로 씻어주었다. 남은 유기층은 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후 여과, 감압 증류하여 농축한 다음 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 노란색 오일 형태의 1-나프틸에틸아민(4.99 g, 86％)을 얻었다.
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 3.16(d, 2H, J=8.7Hz), 3.28(d, 2H, J=8.7Hz), 7.52(m, 4H), 7.77(d, 1H, J=7.8Hz), 7.91(d, 1H, J=7.4Hz), 8.12(d, 1H, J=7.8Hz).
제조예 2 : 6-하이드록시-헥사노익 산 메틸에스터
ε-카프로락톤(12.50 g, 109.51 mmol)을 메탄올(125 mL)에 녹인 후 황산용액(1 mL, 0.01 mM)을 천천히 가한 뒤 상온에서 이틀 동안 교반하였다. 반응이 종결되면 감압, 농축하여 메탄올을 제거한 후 냉수를 넣고 에틸에테르로 추출한 다음, 포화 중조 용액 및 소금물로 세척 후 감압, 농축하였다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피(용리제 : 에틸초산/노르말 헥산 = 1/2)로 정제하여 6-하이드록시-헥사노익 산 메틸에스터(10.18 g, 64%)를 얻었다.
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 1.23 (m, 2H), 1.37(m, 4H) 1.54(t, 4H), 3.66(s, 3H).
제조예 3 : 6-옥소-헥사노익 산 메틸에스터
피리디늄 클로로클로메이트(16.27 g, 75.48 mmol)를 다이클로로메탄(140 mL) 에 녹인 후, 상기 제조예 2에서 얻은 6-하이드록시-헥사노익 산 메틸에스터(10.03 g, 68.61 mmol)를 다이클로로메탄(20 mL)에 녹여서 30분간 적가한 뒤 25 내지 30℃에서 2시간 동안 교반시켰다. 반응이 종결되면 반응 혼합물을 에틸에테르로 희석시킨 후 실리카겔을 깔고 여과, 감압 및 농축하고, 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피(용리제 : 에틸초산/노르말 헥산 = 1/4)로 정제하여 6-옥소-헥사노익 산 메틸에스터(5.77 g, 수율 59%)를 얻었다.
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 1.66(m, 4H), 2.33(m, 2H), 2.46(m, 2H), 3.66(s, 3H), 9.74(s, 1H).
제조예 4 : 메틸 6-(나프틸에틸아미노)헥사노에이트
Figure 112009067339528-PAT00004
0℃에서 250 mL 반응 용기에 1-나프틸에틸아민(6.26 g, 36.5 mmol)과 메틸 6-옥소헥사노에이트(5.79 g, 40.2 mmol)을 다이클로로에탄(50 mL)에 녹여 교반하면서 아세트산(2.2 mL, 36.6 mmol)을 넣은 후 소듐트라이아세톡시시아노보로하이드라이드(NaBH(OAc)3(8.4 g, 40.2 mmol)을 첨가하여 0℃에서 2시간 반응하였다. 반응 종결을 확인한 후 2N NaOH(aq)을 넣고 교반시킨 다음 다이클로로메탄으로 추출하고 중조와 소금물로 씻어주었다. 유기층은 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후 여과, 감압 증류하여 농축한 다음 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 흰색 고체의 메틸 6-(나프틸에틸아미노)헥사노에이트(7.3 g, 66％)을 얻었다.
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 1.26(m, 2H), 1.60(m, 4H), 2.88(t, 2H, J=7.4Hz), 2.77(t, 2H, J=7.4Hz), 3.10(t, 2H, J=8.0Hz), 3.41(t, 2H, J=8.0Hz), 3.65(s, 3H), 7.37(m, 2H), 7.51(m, 2H), 7.73(m, 1H), 7.84(m, 1H), 8.05(m, 1H).
실시예 1: 6-(2-(4-(다이메틸아미노)페닐)-N-(2-(나프탈렌-1-일)에틸)아세트아미도)-N-하이드록시헥산아마이드
단계 1-1 : 메틸 6-(2-(4-(다이메틸아미노)페닐)-N-(2-(나프탈렌-1-일)에틸)아세트아미도)헥사노에이트
Figure 112009067339528-PAT00005
메틸 6-(나프틸에틸아미노)헥사노에이트(474 mg, 1.6 mmol)을 DMF(5 mL)에 녹이고 빙냉하에서 Et3N(0.26 mL, 2.4 mmol)을 가하고, EDC·HCl(298 mg, 2.0 mmol)과 FOBT(279 mg, 1.7 mmol)을 가한 뒤 디메틸아미노페닐아세트산(224 mg, 1.2 mmol)을 가하고 20분 동안 교반한 후 실온에서 12시간 교반하였다. 반응이 종결되면 냉수를 넣고 EtOAc로 추출하고 포화소금물로 세척한 후 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 농축하여 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피의 방법으로 정제하여 목적 화합물 410 mg(56 %)를 얻었다.
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 1.21(m, 1H), 1.38(m, 1H), 1.59(m, 2H), 2.36(m, 2H), 2.89(s, 2H), 2.94(m, 6H), 3.20(m, 1H), 3.38(s, 2H), 3.41(m, 1H), 3,59(m, 4H), 3.66(s, 3H), 6.76(d, 2H, J=8.6Hz), 7.19(d, 2H, J=8.2Hz), 7.22(m, 2H), 7.51(m, 2H), 7.80(m, 2H), 8.34(d, 1H, J=8.0Hz).
단계 1-2 : 6-(2-(4-(다이메틸아미노)페닐)-N-(2-(나프탈렌-1-일)에틸)아세트아미도)헥사노익 산
Figure 112009067339528-PAT00006
메틸 6-(2-(4-(다이메틸아미노)페닐)-N-(2-(나프탈렌-1-일)에틸)아세트아미도)헥사노에이트(350 mg 0.76 mmol)을 THF(4 mL)에 녹이고 물(6 mL)을 가한 후 LiOH·H2O(160 mg, 5 eq.)을 넣고 50℃에서 2시간 반응시켰다. 반응이 종결되면 빙냉하에서 소금물을 가한 후 6N HCl로 산성화(pH 4.0)시킨 후 MC/MeOH(4/1)로 추출하고 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 농축하여 목적물(339 mg 97 %)을 얻었으며, 목적물은 정제없이 다음 반응에 사용하였다.
단계 1-3 : 6-(2-(4-(다이메틸아미노)페닐)-N-(2-(나프탈렌-1-일)에틸)아세트아미도)-N-(테트라하이드로-2H-피란-2-일옥시)헥산아마이드
Figure 112009067339528-PAT00007
6-(2-(4-(다이메틸아미노)페닐)-N-(2-(나프탈렌-1-일)에틸)아세트아미도)헥사노익 산 (339 mg, 0.76 mmol)을 DMF (4 mL)에 녹이고 Et3N (0.16 mL, 1.1 eq.)을 가한 후 0℃에서 FOBT (170 mg, 0.84 mmol), EDC??HCl(181 mg, 0.95 mmol), NH2OTHP (134 mg, 1.14 mmol)을 가하고 0℃에서 30분간 교반하였다. 그런다음 실온에서 18시간 더 교반한 후 ice-10% K2CO3 용액을 첨가하여 반응을 종결시켰다. EtOAc로 추출하여 합한 유기층을 포화소금물로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 농축한 후 실리카겔 컬럼크로마토그래피법으로 정제하여 목적물(395 mg, 95 %)을 얻었다.
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 1.20(m, 1H), 1.31(m, 2H), 1.49(m, 4H), 1.81(m, 4H), 1.92(m, 1H), 2.08(m, 1H), 2.08(m, 1H), 2.89(s, 2H), 2.94(s, 6H), 3.17(m, 1H), 3.33(m, 4H), 3.61(m, 4H), 3.96(m, 1H), 4.91(bs, 1H), 6.75(d, 2H, J=8.7Hz), 7.18(d, 2H, J=8.4Hz), 7.49(m, 2H), 7.72(m, 2H), 7.85(m, 2H), 8.32(d, 1H, J=8.4Hz).
단계 1-4 ; 6-(2-(4-(다이메틸아미노)페닐)-N-(2-(나프탈렌-1-일)에틸)아세트아미도)-N-하이드록시헥산아마이드
Figure 112009067339528-PAT00008
6-(2-(4-(다이메틸아미노)페닐)-N-(2-(나프탈렌-1-일)에틸)아세트아미도)-N-(테트라하이드로-2H-피란-2-일옥시)헥산아마이드 (390 mg, 0.71 mmol)를 MeOH(4 mL)에 녹이고 TFA (0.27 mL, 3.5 mmol)을 0℃에서 천천히 가하였다. 실온에서 18시간 반응시킨 다음 감압 하에 용매를 제거하고 남은 잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그래피법으로 정제하여 목적물(177 mg, 54%)을 얻었다.
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 1.19(m, 1H), 1.38(m, 2H), 1.59(m, 3H), 2.03(m, 2H), 3.03(s, 2H), 3.10(s, 6H), 3.19(m, 2H), 3.40(m, 2H), 3.71(m, 2H), 6.87(d, 2H, J=7.8Hz), 7.09(d, 2H, J=8.1Hz), 7.42(m, 2H), 7.80(m, 2H), 7.90(d, 1H, J=7.8Hz), 8.05(d, 1H, J=8.4Hz), 8.26(d, 1H, J=8.1Hz).
실시예 2 : N-(6-(하이드록시아미노)-6-옥소헥실)-N-(2-(나프탈렌-1-일)에틸)퀴놀린-8-카르복스아마이드
단계 2-1 : 메틸 6-(N-(2-(나프탈렌-1-일)에틸)퀴놀린-8-카르복스아미도헥사노에이트
Figure 112009067339528-PAT00009
상기 실시예 1의 단계 1-1과 같은 아실화 반응으로 목적 화합물(80%)을 얻었다.
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 1.26(m, 2H), 1.74(m, 2H), 2.05(t, 2H, J=7.2Hz), 2.41(t, 2H, J=7.2Hz), 3.17(m, 2H), 3.36(t, 2H, J=6.8Hz), 3.60(s, 3H), 3.82(t, 2H, J=6.4Hz), 6.98(d, 1H, J=7.2Hz), 7.03(m, 2H), 7.40(m, 4H), 7.44(m, 3H), 8.17(m, 2H), 8.21(m, 1H).
단계 2-2 : 6-(N-(2-(나프탈렌-1-일)에틸)퀴놀린-8-카르복스아미도)헥사노익 산
Figure 112009067339528-PAT00010
상기 실시예 1의 단계 1-2와 같은 가수분해 반응으로 목적화합물(95%)을 얻었다.
단계 2-3 : N-(2-(나프탈렌-1-일)에틸)-N-(6-옥소-6-(테트라하이드로-2H-피란-2-일옥시아미노)헥실)퀴놀린-8-카르복스아마이드
Figure 112009067339528-PAT00011
상기 실시예 1의 단계 1-3과 같은 보호화 반응으로 목적 화합물(98%)을 얻었다.
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 1.27(m, 2H), 1.58(m, 4H), 1.85(m, 6H), 3.39(m, 1H), 3.65(m, 2H), 3.86(m, 3H), 4.96(m, 1H), 6.78(d, 1H, J=8.6Hz), 7.05(m, 2H), 7.41(m, 4H), 7.55(m, 3H), 8.19(m, 2H), 8.50(d, 1H J=7.6Hz).
단계 2-4 : N-(6-(하이드록시아미노)-6-옥소헥실)-N-(2-(나프탈렌-1-일)에틸)퀴놀린-8-카르복스아마이드
Figure 112009067339528-PAT00012
상기 실시예 1의 단계 1-4와 같은 탈보호화 반응으로 목적 화합물(57%)을 얻었다.
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 1.61(m, 2H), 1.78(m, 2H), 1.91(t, 2H, J=8.4Hz), 2.20(t, 2H, J=7.2Hz), 3.21(m, 2H), 3.80(m, 4H), 6.78(d, 1H, J=8.7Hz), 7.13(t, 1H, J=7.2Hz), 7.29(m, 2H), 7.37(m, 2H), 7.56(m, 4H), 7.92(t, 2H, J=6.9Hz), 8.35(m, 1H).
실시예 3 : N-(6-(하이드록시아미노)-6-옥소헥실)-N-(2-(나프탈렌-1-일)에틸)벤조퓨란-2-카르복스아마이드
단계 3-1 : 메틸 6-(N-(2-(나프탈렌-1-일)에틸)벤조퓨란-2-카르복스아미도)헥산노에이트
Figure 112009067339528-PAT00013
상기 실시예 1의 단계 1-1과 같은 아실화 반응으로 목적 화합물(83%)을 얻었다.
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 1.37(m, 2H), 1.66(m, 4H), 2.31(t, 2H, J=7.4Hz), 3.63(m, 6H), 3.67(s, 3H), 6,94(m, 1H), 6.99(m, 2H), 7.07(m, 1H), 7.49(m, 4H), 7.52(m, 2H), 7.89(m, 2H).
단계 3-2 : 6-(N-(2-(나프탈렌-1-일)에틸)벤조퓨란-2-카르복스아미도)헥사노익 산
Figure 112009067339528-PAT00014
상기 실시예 1의 단계 1-2와 같은 가수분해 반응으로 목적화합물(98%)을 얻었다.
단계 3-3 : N-(2-(나프탈렌-1-일)에틸)-N-(6-옥소-6-(테트라하이드로-2H-피란-2-일옥시아미노)헥실)벤조퓨란-2-카르복스아마이드
Figure 112009067339528-PAT00015
상기 실시예 1의 단계 1-3과 같은 보호화 반응으로 목적 화합물(68%)을 얻었다.
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 1.31(m, 2H), 1.59(m, 6H), 1.87(m, 4H), 2.72(t, 2H, J=4.6Hz), 3.49(m, 4H), 3.99(m, 2H), 4.99(m, 1H), 6.97(m, 1H), 7.27(m, 2H), 7.51(m, 4H), 7.83(m, 4H), 8.01(m, 1H).
단계 3-4 : N-(6-(하이드록시아미노)-6-옥소헥실)-N-(2-(나프탈렌-1-일)에틸)벤조퓨란-2-카르복스아마이드
Figure 112009067339528-PAT00016
상기 실시예 1의 단계 1-4와 같은 탈보호화 반응으로 목적 화합물(45%)을 얻었다.
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 1.28(m, 2H), 1.62(m, 4H), 1.91(m, 2H), 3.35(m, 2H), 3.54(t, 4H, J=6.9Hz), 6.60(m, 1H), 6.90(m, 2H), 7.06(m, 2H), 7.39(m, 6H), 7.83(m, 1H).
실시예 4 : N-하이드록시-6-(N-(2-(나프탈렌-1-일)에틸)-3-페녹시프로판아미도)헥산아마이드
단계 4-1 : 메틸 6-(N-(2-(나프탈렌-1-일)에틸)-3-페녹시프로판아미도)헥사노에이트
Figure 112009067339528-PAT00017
상기 실시예 1의 단계 1-1과 같은 아실화 반응으로 목적 화합물(83%)을 얻었다.
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 1.59(m, 2H), 1.75(m, 6H), 2.05(t, 2H, J=7.5Hz), 3.21(m, 4H), 3.25(t, 2H, J=6.6Hz), 3.48(t, 2H, J=6.6Hz), 5.36(m, 2H), 5.73(m, 1H), 6.32(m, 1H), 6.70(m, 1H), 7.49(m, 4H), 7.74(m, 1H), 7.81(m, 1H)
단계 4-2 : 6-(N-(2-(나프탈렌-1-일)에틸)-3-페녹시프로판아미도)헥산노익 산
Figure 112009067339528-PAT00018
상기 실시예 1의 단계 1-2와 같은 가수분해 반응으로 목적화합물(96%)을 얻었다.
단계 4-3 : 6-(N-(2-(나프탈렌-1-일)에틸)-3-페녹시프로판아미도)-N-(테트라하이드로-2H-피란-2-일옥시)헥산아마이드
Figure 112009067339528-PAT00019
상기 실시예 1의 단계 1-3과 같은 보호화 반응으로 목적 화합물(66%)을 얻었다.
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 1.26(m, 4H), 1.59(m, 6H), 1.79(m, 8H), 3.20(t, 1H, J=7.2Hz), 3.34(m, 4H), 3.68(m, 4H), 3.78(m, 1H), 4.93(m, 1H), 5.70(m, 1H), 5.74(m, 1H), 6.26(m, 1H), 6.45(m, 1H), 7.37(m, 3H), 7.51(m, 4H), 7.75(m, 1H), 7.95(m, 1H), 8.31(d, 1H, J=8.4Hz).
단계 4-4 : N-하이드록시-6-(N-(2-(나프탈렌-1-일)에틸)-3-페녹시프로판아미도)헥산아마이드
Figure 112009067339528-PAT00020
상기 실시예 1의 단계 1-4와 같은 탈보호화 반응으로 목적 화합물(61%)을 얻었다.
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 1.25(m, 2H), 1.55(m, 6H), 2.03(t, 2H, J=7.5Hz), 3.24(m, 4H), 3.70(t, 2H, J=6.6Hz), 3.78(t, 2H, J=6.6Hz), 5.36(m, 1H), 5.40(m, 1H), 5.73(m, 1H), 6.32(m, 1H), 6.70(m, 1H), 7.49(m, 4H), 7.74(m, 1H), 7.81(m, 1H), 8.21(d, 1H, J=8.1Hz).
실시예 5 : N-(6-(하이드록시아미노)-6-옥소헥실)-5-메톡시-N-(2-(나프탈렌-1-일)에틸)-1H-인돌-2-카르복스아마이드
단계 5-1 : 메틸 6-(5-메톡시-N-(2-(나프탈렌-1-일)에틸)-1H-인돌-2-카르복스아미도)헥사노에이트
Figure 112009067339528-PAT00021
상기 실시예 1의 단계 1-1과 같은 아실화 반응으로 목적 화합물(75%)을 얻었다.
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 1.38(m, 2H), 1.62(s, 3H), 1.69(m, 4H), 2.31(m, 4H), 3.58(m, 4H), 3.66(s, 3H), 7.41(m, 7H), 7.84(m, 4H).
단계 5-2 : 6-(5-메톡시-N-(2-(나프탈렌-1-일)에틸)-1H-인돌-2-카르복스아미도)헥사노익 산
Figure 112009067339528-PAT00022
상기 실시예 1의 단계 1-2와 같은 가수분해 반응으로 목적화합물(95%)을 얻었다.
단계 5-3 : 5-메톡시-N-(2-(나프탈렌-1-일)에틸)-N-(6-옥소-6-(테트라하이드 로-2H-피란-2-일옥시아미노)헥실)-1H-인돌-2-카르복스아마이드
Figure 112009067339528-PAT00023
상기 실시예 1의 단계 1-3과 같은 보호화 반응으로 목적 화합물(91%)을 얻었다.
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 1.27(m, 2H), 1.59(m, 6H), 1.73(m, 4H), 1.93(m, 2H), 2.89(s, 3H), 3.58(m, 4H), 3.92(m, 2H), 4.72(m, 1H), 4.95(m, 1H), 5.50(m, 1H), 7.41(m, 7H), 7.76(m, 4H).
단계 5-4 : N-(6-(하이드록시아미노)-6-옥소헥실)-5-메톡시-N-(2-(나프탈렌-1-일)에틸)-1H-인돌-2-카르복스아마이드
Figure 112009067339528-PAT00024
상기 실시예 1의 단계 1-4와 같은 탈보호화 반응으로 목적 화합물(49%)을 얻었다.
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 1.31(m, 2H), 1.42(m, 4H), 2.13(m, 2H), 3.36(s, 3H), 3.56(t, 2H, J=14.4Hz), 3.83(m, 2H), 4.11(m, 2H), 7.44(m, 7H), 7.84(m, 4H).
실시예 6 : 4-(다이메틸아미노)-N-(6-(하이드록시아미노)-6-옥소헥실)-N-(2-(2-(나프탈렌-1-일)에틸)벤즈아마이드
단계 6-1 : 메틸 6-(4-(다이메틸아미노)-N-(2-(나프탈렌-1-일)에틸)벤즈아미도)헥사노에이트
Figure 112009067339528-PAT00025
상기 실시예 1의 단계 1-1과 같은 아실화 반응으로 목적 화합물(75%)을 얻었다.
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 1.44(m, 4H), 1.85(m, 2H), 2.18(t, 2H, J=7.4Hz), 2.38(t, 2H, J=6.6Hz), 2.98(s, 6H), 3.08(m, 2H), 3.22(m, 2H), 3.66(s, 3H), 6.69(m, 2H), 6.78(m, 1H), 7.33(m, 2H), 7.50(m, 3H), 7.78(m, 2H), 8.41(d, 1H, J=8.6Hz).
단계 6-2 : 6-(4-(다이메틸아미노)-N-(2-(나프탈렌-1-일)에틸)벤즈아미도)헥사노익 산
Figure 112009067339528-PAT00026
상기 실시예 1의 단계 1-2와 같은 가수분해 반응으로 목적화합물(79%)을 얻었다.
단계 6-3 : 4-(다이메틸아미노)-N-(2-(나프탈렌-1-일)에틸)-N-(6-옥소-6-(테트라하이드로-2H-피란-2-일옥시아미노)헥실)벤드아마이드
Figure 112009067339528-PAT00027
상기 실시예 1의 단계 1-3과 같은 보호화 반응으로 목적 화합물(86%)을 얻었다.
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 1.28(m, 2H), 1.45(m, 2H), 1.64(m, 6H), 1.81(m, 4H), 2.07(m, 2H), 2.98(s, 6H), 3.51(m, 4H), 3,59(m, 1H), 3.94(m, 1H), 4.90(m, 1H), 6.64(m, 2H), 6.80(m, 1H), 7.43(m, 4H), 7.78(m, 1H), 8.20(m, 1H), 8.37(m, 1H).
단계 6-4 : 4-(다이메틸아미노)-N-(6-(하이드록시아미노)-6-옥소헥실)-N-(2-(2-(나프탈렌-1-일)에틸)벤즈아마이드
Figure 112009067339528-PAT00028
상기 실시예 1의 단계 1-4와 같은 탈보호화 반응으로 목적 화합물(66%)을 얻었다.
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 1.34(m, 4H), 1.73(m, 2H), 1.91(t, 2H, J=7.5Hz), 2.13(t, 2H, J=7.2Hz), 2.91(s, 6H), 3.50(t, 2H, J=6.9Hz), 3.81(t, 2H, J=7.5Hz), 6.46(m, 1H), 6.57(m, 1H), 6.78(t, 1H, J=6.3Hz), 7.49(m, 4H), 7.60(d, 1H, J=8.1Hz), 7.77(d, 1H, J=8.1Hz), 7.88(d, 1H, J=7.8Hz), 8.33(d, 1H, J=8.4Hz).
실시예 7 : 6-(2-(4-벤질피페라진-1-일)-N-(2-(나프탈렌-1-일)에틸)아세트아미도)-N-하이드록시헥산아마이드
단계 7-1 : 메틸 6-(2-(4-벤질피페라진-1-일)-N-(2-(나프탈렌-1-일)에틸)아세트아미도)헥사노에이트
Figure 112009067339528-PAT00029
상기 실시예 1의 단계 1-1과 같은 아실화 반응으로 목적 화합물(86%)을 얻었 다.
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 1.29(m, 2H), 1.55(m, 4H), 2.30(m, 4H), 2.45(m, 2H), 2.56(m, 4H), 3.20(s, 2H), 3.36(m, 4H), 3.54(m, 3H), 3.76(m, 1H), 7.34(m, 5H), 7.51(m, 2H), 7.75(m, 2H), 7.87(d, 1H, J=8.3Hz), 8.05(d, 1H, J=8.2Hz), 8.31(d, 1H, J=8.3Hz).
단계 7-2 : 6-(2-(4-벤질피페라진-1-일)-N-(2-(나프탈렌-1-일)에틸)아세트아미도)헥사노익 산
Figure 112009067339528-PAT00030
상기 실시예 1의 단계 1-2와 같은 가수분해 반응으로 목적화합물(98%)을 얻었다.
단계 7-3 : 6-(2-(4-벤질피페라진-1-일)-N-(2-(나프탈렌-1-일)에틸)아세트아미도)-N-(테트라하이드로-2H-피란-2-일옥시)헥산아마이드
Figure 112009067339528-PAT00031
상기 실시예 1의 단계 1-3과 같은 보호화 반응으로 목적 화합물(87%)을 얻 었다.
단계 7-4 : 6-(2-(4-벤질피페라진-1-일)-N-(2-(나프탈렌-1-일)에틸)아세트아미도)-N-하이드록시헥산아마이드
Figure 112009067339528-PAT00032
상기 실시예 1의 단계 1-4와 같은 탈보호화 반응으로 목적 화합물(48%)을 얻었다.
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 1.31(m, 4H), 1.60(m, 6H), 2.11(m, 4H), 2,48(m, 2H), 3.01(m, 4H), 3.41(m, 2H), 3.70(m, 2H), 4.01(bs, 1H), 4.15(bs, 1H), 7.49(m, 5H), 7.61(m, 2H), 7.80(m, 2H), 7.91(d, 1H, J=8.5Hz), 8.15(d, 1H, J=8.3Hz), 8.28(d, 1H, J=8.2Hz).
실시예 8 : N-하이드록시-6-(N-(2-(나프탈렌-1-일)에틸)-4-페닐부탄아미도)헥산아마이드
단계 8-1 : 메틸 6-(N-(2-(나프탈렌-1-일)에틸)-4-페닐부탄아미도)헥사노에이트
Figure 112009067339528-PAT00033
상기 실시예 1의 단계 1-1과 같은 아실화 반응으로 목적 화합물(75%)을 얻었다.
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 1.54(m, 2H), 2.05(t, 2H, J=7.6Hz), 2.26(m, 4H), 2.47(t, 2H, J=7.6Hz), 2.73(t, 2H, J=7.0Hz), 3.02(t, 2H, J=8.0Hz), 3.36(m, 4H), 3.62(m, 2H), 3.67(s, 3H), 7.36(m, 3H), 7.52(m, 4H), 7.75(m, 4H), 7.88(d, 1H, J=6.8Hz).
단계 8-2 : 6-(N-(2-(나프탈렌-1-일)에틸)-4-페닐부탄아미도)헥사노익 산
Figure 112009067339528-PAT00034
상기 실시예 1의 단계 1-2와 같은 가수분해 반응으로 목적화합물(97%)을 얻었다.
단계 8-3 : 6-(N-(2-(나프탈렌-1-일)에틸)-4-페닐부탄아미도)-N-(테트라하이드로-2H-피란-2-일옥시)헥산아마이드
Figure 112009067339528-PAT00035
상기 실시예 1의 단계 1-3과 같은 보호화 반응으로 목적 화합물(98%)을 얻었다.
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 1.40(m, 2H), 1.64(m, 4H), 1.82(m, 2H), 2.06(m, 4H), 2.33(t, 2H, J=7.4Hz), 2.47(t, 2H, J=7.8Hz), 2.74(t, 2H, J=7.4Hz), 3.04(t, 2H, J=7.4Hz), 3.58(m, 7H), 3.62(m, 3H), 3.92(m, 1H), 4.94(m, 1H), 7.37(m, 3H), 7.53(m, 4H), 7.76(m, 2H), 7.88(m, 2H), 7.93(d, 1H, J=7.4Hz).
단계 8-4 : N-하이드록시-6-(N-(2-(나프탈렌-1-일)에틸)-4-페닐부탄아미도)헥산아마이드
Figure 112009067339528-PAT00036
상기 실시예 1의 단계 1-4와 같은 탈보호화 반응으로 목적 화합물(63%)을 얻었다.
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 1.21(m, 2H), 1.35(m, 2H), 1.56(m, 4H), 2.00(m, 4H), 2.22(t, 2H, J=7.2Hz), 2.31(t, 2H, J=6.9Hz), 2.67(t, 2H, J=7.2Hz), 3.28(m, 2H), 7.12(d, 1H, J=7.2Hz), 7.48(m, 4H), 7.54(m, 3H), 7.75(d, 1H, J=8.1Hz), 7.83(m, 1H), 7.89(d, 1H, J=7.8Hz), 8.02(d, 1H, J=8.4Hz).
실시예 9 : N-(6-(하이드록시아미노)-6-옥소헥실)-N-(2-(나프탈렌-1-일)에틸)-1-나프타아마이드
단계 9-1 : 메틸 6-(N-(2-(나프탈렌-1-일)에틸)-1-나프틸아미도)헥사노에이트
Figure 112009067339528-PAT00037
상기 실시예 1의 단계 1-1과 같은 아실화 반응으로 목적 화합물(88%)을 얻었다.
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 1.25(m, 2H), 1.39(m, 2H), 2.06(t, 2H, J=7.4Hz), 2.42(t, 2H, J=7.2Hz), 3.14(m, 2H), 3.36(m, 2H), 3.61(s, 3H), 3.72(m, 2H), 6.75(d, 1H, J=8.4Hz), 7.08(m, 2H), 7.29(m, 6H), 7.50(m, 4H), 8.47(d, 1H, J=8.4Hz).
단계 9-2 : 6-(N-(2-(나프탈렌-1-일)에틸)-1-나프틸아미도)헥사노익 산
Figure 112009067339528-PAT00038
상기 실시예 1의 단계 1-2와 같은 가수분해 반응으로 목적화합물(98%)을 얻었다.
단계 9-3 : N-(2-(나프탈렌-1-일)에틸)-N-(6-옥소-6-(테트라하이드로-2H-피란-2-일옥시아마노)헥실)-1-나프틸아마이드
Figure 112009067339528-PAT00039
상기 실시예 1의 단계 1-3과 같은 보호화 반응으로 목적 화합물(88%)을 얻었다.
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 1.34(m, 2H), 1.57(m, 6H), 1.80(m, 2H), 1.93(m, 2H), 3.13(t, 2H, J=4.6Hz), 3.38(m, 1H), 3.63(m, 2H), 3.93(m, 2H), 4.86(m, 1H), 4.97(m, 1H), 6.75(d, 1H, J=8.8Hz), 7.10(m, 2H), 7.36(m, 6H), 7.51(m, 4H), 7.90(d, 1H, J=8.2Hz).
단계 9-4 : N-(6-(하이드록시아미노)-6-옥소헥실)-N-(2-(나프탈렌-1-일)에틸)-1-나프타아마이드
Figure 112009067339528-PAT00040
상기 실시예 1의 단계 1-4와 같은 탈보호화 반응으로 목적 화합물(62%)을 얻었다.
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 1.22(m, 2H), 1.37(m, 2H), 1.64(m, 2H), 1.79(m, 2H), 2.35(t, 2H, J=7.8Hz), 3.57(t, 2H, J=7.8Hz), 3.91(t, 2H, J=7.4Hz), 6.77(d, 1H, J=7.2Hz), 6.93(m, 2H), 7.14(m, 6H), 7.53(m, 4H), 8.45(m, 1H).
실시예 10 : 6-(4-(벤질옥시)-N-(2-(나프탈렌-1-일)에틸)부탄아미도)-N-하이드록시헥산아마이드
단계 10-1 : 메틸 6-(4-(벤질옥시)-N-(2-(나프탈렌-1-일)에틸)부탄아미도)헥사노에이트
Figure 112009067339528-PAT00041
상기 실시예 1의 단계 1-1과 같은 아실화 반응으로 목적 화합물(85%)을 얻었다.
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 1.26(m, 2H), 1.57(m, 4H), 2.03(m, 2H), 2.25(m, 4H), 2.45(t, 2H, J=7.8Hz), 3.12(t, 2H, J=7.8Hz), 3.39(m, 4H), 3.65(s, 3H), 4.51(s, 2H), 7.47(m, 5H), 7.52(m, 4H), 7.74(d, 1H, J=7.6Hz), 7.85(d, 1H, J=7.6Hz), 8.28(d, 1H, J=8.6Hz).
단계 10-2 : 6-(4-(벤질옥시)-N-(2-(나프탈렌-1-일)에틸)부탄아미도)헥산노익 산
Figure 112009067339528-PAT00042
상기 실시예 1의 단계 1-2와 같은 가수분해 반응으로 목적화합물(96%)을 얻었다.
단계 10-3 : 6-(4-(벤질옥시)-N-(2-(나프탈렌-1-일)에틸)부탄아미도)-N-(테트라하이드로-2H-피란-2-일옥시)헥산아마이드
Figure 112009067339528-PAT00043
상기 실시예 1의 단계 1-3과 같은 보호화 반응으로 목적 화합물(99%)을 얻었다.
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 1.27(m, 2H), 1.59(m, 6H), 1.83(m, 4H), 2.05(t, 2H, J=6.8Hz), 2.25(t, 2H, J=7.4Hz), 2.45(t, 2H, J=7.2Hz), 3.38(m, 4H), 3.60(m, 4H), 3.92(m, 1H), 4.45(s, 2H), 4.72(m, 1H), 4.96(m, 1H), 7.35(m, 5H), 7.53(m, 4H), 7.77(m, 1H), 7.87(m, 1H), 8.29(d, 1H, J=7.6Hz).
단계 10-4 : 6-(4-(벤질옥시)-N-(2-(나프탈렌-1-일)에틸)부탄아미도)-N-하이드록시헥산아마이드
Figure 112009067339528-PAT00044
상기 실시예 1의 단계 1-4와 같은 탈보호화 반응으로 목적 화합물(41%)을 얻었다.
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 1.29(m, 2H), 1.59(m, 6H), 2.20(m, 4H), 2.45(t, 2H, J=7.2Hz), 3.17(m, 2H), 3.54(t, 2H, J=5.8Hz), 3.63(m, 2H), 4.50(s, 2H), 7.27(m, 2H), 7.37(m, 5H), 7.51(q, 2H, J=5.9Hz), 7.75(d, 1H, J=7.5Hz), 7.85(d, 1H, J=7.5Hz), 8.27(d, 1H, J=7.5Hz).
실시예 11 : N-(6-(하이드록시아미노)-6-옥소헥실)-N-(2-(나프탈렌-1-일)에틸)퀴놀린-3-카르복사마이드
단계 11-1 : 메틸 6-(N-(2-(나프탈렌-1-일)에틸)퀴놀린-3-카르복스아미도헥사노에이트
Figure 112009067339528-PAT00045
상기 실시예 1의 단계 1-1과 같은 아실화 반응으로 목적 화합물(88%)을 얻었다.
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 1.28(t, 2H, J=6.9Hz), 1.32(m, 2H), 1.64(t, 2H, J=7.5Hz), 206(m, 2H), 3.52(t, 2H, J=6.6Hz), 3.74(t, 4H, J=6.3Hz), 6.42(t, 1H, J=7.8Hz), 6.73(t, 1H, J=7.2Hz), 7.43(m, 3H), 7.67(m, 4H), 8.04(m, 1H),
단계 11-2 : 6-(N-(2-(나프탈렌-1-일)에틸)퀴놀린-3-카르복사마이드)헥사노익 산
Figure 112009067339528-PAT00046
상기 실시예 1의 단계 1-2와 같은 가수분해 반응으로 목적화합물(97%)을 얻었다.
단계 11-3 : N-(2-(나프탈렌-1-일)에틸)-N-(6-옥소-6-(테트라하이드로-2H-피란-2-일옥시아미노)헥실)퀴놀린-3-카르복사마이드
Figure 112009067339528-PAT00047
상기 실시예 1의 단계 1-3과 같은 보호화 반응으로 목적 화합물(81%)을 얻었다.
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ δ 1.24(m, 2H), 1.52(m, 4H), 1.81(m, 6H), 3.31(m, 1H), 3.62(m, 2H), 3.83(m, 3H), 4.91(m, 1H), 6.72(d, 1H, J=8.6Hz), 7.03(m, 2H), 7.42(m, 4H), 7.51(m, 3H), 8.14(m, 2H), 8.58(d, 1H J=7.6Hz).
단계 11-4 : N-(6-(하이드록시아미노)-6-옥소헥실)-N-(2-(나프탈렌-1-일)에틸)퀴놀린-3-카르복사마이드
Figure 112009067339528-PAT00048
상기 실시예 1의 단계 1-4와 같은 탈보호화 반응으로 목적 화합물(65%)을 얻었다.
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 1.36(t, 2H, J=6.9Hz), 1.53(m, 2H), 1.75(t, 2H, J=7.5Hz), 2.00(m, 2H), 3.76(t, 2H, J=6.6Hz), 3.91(t, 4H, J=6.3Hz), 6.74(t, 1H, J=7.8Hz), 6.96(t, 1H, J=7.2Hz), 7.56(m, 3H), 7.86(m, 4H), 8.09(m, 1H), 8.34(m, 1H).
실시예 12 : 6-(4-(다이메틸아미노)-N-(2-(나프탈렌-1-일)에틸)부탄아미도)-N-하이드록시헥산아마이드
단계 12-1 : 메틸 6-(4-(다이메틸아미노)-N-(2-(나프탈렌-1-일)에틸)부탄아미도)헥사노에이트
Figure 112009067339528-PAT00049
상기 실시예 1의 단계 1-1과 같은 아실화 반응으로 목적 화합물(34%)을 얻었 다.
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 1.26(m, 2H), 1.64(m, 8H), 1.88(m, 2H), 2.27(s, 6H), 2.30(m, 4H), 3.31(t, 2H, J=8.2Hz), 3,60(m, 2H), 3.63(s, 3H), 7.50(m, 4H), 7.81(d, 1H, J=8.6Hz), 7.87(d, 1H, J=7.4Hz), 8.23(d, 1H, J=9.0Hz).
단계 12-2 : 6-(4-(다이메틸아미노)-N-(2-(나프탈렌-1-일)에틸)부탄아미도)헥사노익 산
Figure 112009067339528-PAT00050
상기 실시예 1의 단계 1-2와 같은 가수분해 반응으로 목적화합물(97%)을 얻었다.
단계 12-3 : 6-(4-(다이메틸아미노)-N-(2-(나프탈렌-1-일)에틸)부탄아미도)-N-(테트라하이드로-2H-피란-2-일옥시)헥산아마이드
Figure 112009067339528-PAT00051
상기 실시예 1의 단계 1-3과 같은 보호화 반응으로 목적 화합물(65%)을 얻었다.
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 1.39(m, 2H), 1.69(m, 6H), 2.30(m, 4H), 2.55(t, 2H, J=7.2Hz), 3.27(m, 2H), 3.64(t, 2H, J=5.8Hz), 3.73(m, 2H), 7.37(m, 2H), 7.61(q, 2H, J=5.9Hz), 7.78(d, 1H, J=6,9Hz), 7.82(d, 1H, J=6,9Hz), 8.24(d, 1H, J=8,1Hz).
단계 12-4 : 6-(4-(다이메틸아미노)-N-(2-(나프탈렌-1-일)에틸)부탄아미도)-N-하이드록시헥산아마이드
Figure 112009067339528-PAT00052
상기 실시예 1의 단계 1-4와 같은 탈보호화 반응으로 목적 화합물(42%)을 얻었다.
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 1.56(m, 4H), 1.92(m, 2H), 2.06(m, 8H)m 2.52(t, 2H, J=8.1Hz), 2.91(s, 6H), 3.18(t, 2H, J=6.9Hz), 3.67(m, 2H), 7.51(m, 4H), 7.74(m, 1H), 7.86(m, 1H), 8.20(d, 1H, J=8.1Hz).
시험예 1 : HDAC 저해 활성 분석
HDAC 활성분석은 바이오몰사(BIOMOL) 퀀티자임 (Quantizyme)TM 분석 시스템에 기초하여 수행하였다.
분석은 두 단계로 이루어지는데, 제 1 단계는 HDAC와 기질이 반응하는 효소반응 단계로서, 이 단계에서 HDAC 저해제를 넣어 HDAC 효소활성 저해를 측정하였다.
먼저, 반응 혼합물을 제조하기 위하여 96-웰 플레이트에 반응 완충용액(25 mM Tris-HCl [pH 8.0], 137 mM NaCl, 2.7 mM KCl, 1 mM MgCl2)을 42 μL 첨가하고 250 μM Fluor de LysTM 기질을 5 μL 첨가하였다. 이때, HDAC 효소활성 저해제로서 상기 실시예 1 내지 10의 화합물들을 각각 0.01, 0.1, 1, 10, 100 μM 농도로 2.5 μL씩 첨가하였다. HDAC 효소원으로는 HeLa 세포핵 추출물(nuclear extract)을 사용하였는데, 최종 농도가 100 nM이 되도록 HeLa 세포핵 추출물(10 μM)을 0.5 μL 첨가하였고 1시간 동안 효소반응을 수행하였다. 이어지는 제2 단계는 검출단계로서, 50 μL 형광표지 라이신 디벨로퍼(Flour de LysTM developer)에 2 μM 트리코스타틴 A를 넣고 실온에서 15분 정도 반응시켰다. 상기 형광물질로부터 355 ㎚에서 여기 (excitation)되고 460 ㎚에서 방출되어 나오는 광을 형광측정용 기판 판독기(fluorometric plate reader)로 검출하였다. 이때, 효소활성이 높을수록 460 ㎚에서 방출되어 나오는 형광도가 커지게 되고, HDAC 저해제가 포함되지 않은 경우와 포함된 경우에서 검출된 형광도를 비교하여 HDAC 저해효과를 측정하였다. 이때, 대조군으로는 기존에 HDAC 저해제로 알려진 SAHA(Biomol)를 동일한 농도로 사용하였다
상기 실시예에서 제조된 대표적 화합물들의 HDAC 저해활성(IC50) 정도를 하기 표 1에 나타내었다.
실험화합물 HDAC 저해농도(IC50, μM)
실시예 1 0.021
실시예 2 0.019
실시예 3 0.026
실시예 4 0.066
실시예 5 0.020
실시예 6 0.045
실시예 7 0.053
실시예 8 0.059
실시예 9 0.073
실시예 10 0.065
대조군(SAHA) 0.110
상기 표 1로서 확인되는 바와 같이, 본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 6-아미도-N-하이드록시헥산아마이드 화합물들은 기존에 HDAC 저해제로 알려진 SAHA에 비해 월등히 우수한 HDAC 저해활성을 나타냄을 알 수 있다.
상기에서 살펴본 바와 같이, 본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 6-아미도-N-하이드록시헥산아마이드 화합물은 신규 화합물로서 히스톤 디아세틸라제의 효소활성을 효과적으로 저해하여 종양세포의 말기 분화를 선택적으로 유도하고 증식을 억제하므로, 항암제 또는 히스톤 디아세틸라제의 효소활성 저해제로서 유용하 게 사용될 수 있다.

Claims (14)

  1. 6-아미도-N-하이드록시헥산아마이드 화합물 및 약학적으로 허용 가능한 이의 염으로부터 선택된 화합물:
    [화학식 1]
    Figure 112009067339528-PAT00053
    상기 화학식 1에서,
    X는 단일결합이거나, 또는 C1-6알킬렌일로 구성된 군으로부터 선택되고;
    R은 아미노, C1-6알킬아미노, 디(C1-6알킬)아미노, 5 내지 9각형의 아릴, 5 내지 9각형의 아릴C1-6알킬, 5 내지 9각형의 아릴C1-6알킬옥시, N 및 O로부터 선택된 헤테로원자가 1 내지 3개 포함된 5 내지 9각형의 헤테로아릴, 및 N 및 O로부터 선택된 헤테로원자가 1 내지 3개 포함된 5 내지 7각형의 헤테로싸이클로알킬로 구성된 군으로부터 선택되고;
    상기한 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로싸이클로알킬은 각각 C1-6알킬, C1-6알콕시, 디(C1-6알킬)아미노, 및 페닐C1-3알킬로 구성된 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환 또는 비치환된 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로싸이클로알킬을 나타낸 다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    상기 X는 단일결합이거나, 또는 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌, 및 부틸렌으로 구성된 군으로부터 선택되고;
    상기 R은 아미노, 메틸아미노, 디메틸아미노, 페닐, 디(C1-6알킬)아미노페닐, 나프틸, 페닐C1-3알킬, 페녹시, 페닐C1-3알킬옥시, 퓨라닐, 벤조퓨라닐, 인돌리닐, C1-6알콕시인돌리닐, 퀴놀리닐, 피페라지닐, 및 N-(페닐C1-3알킬)피페라지닐로 구성된 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  3. 제 1항에 있어서,
    6-(2-(4-(다이메틸아미노)페닐)-N-(2-(나프탈렌-1-일)에틸)아세트아미도)-N-하이드록시헥산아마이드 (화합물번호 1);
    N-(6-(하이드록시아미노)-6-옥소헥실)-N-(2-(나프탈렌-1-일)에틸)퀴놀린-8-카르복스아마이드 (화합물번호 2);
    N-(6-(하이드록시아미노)-6-옥소헥실)-N-(2-(나프탈렌-1-일)에틸)벤조퓨란-2-카르복스아마이드 (화합물번호 3);
    N-하이드록시-6-(N-(2-(나프탈렌-1-일)에틸)-3-페녹시프로판아미도)헥산 아마이드 (화합물번호 4);
    N-(6-(하이드록시아미노)-6-옥소헥실)-5-메톡시-N-(2-(나프탈렌-1-일)에틸)-1H-인돌-2-카르복스아마이드 (화합물번호 5);
    4-(다이메틸아미노)-N-(6-(하이드록시아미노)-6-옥소헥실)-N-(2-(2-(나프탈렌-1-일)에틸)벤즈아마이드 (화합물번호 6);
    6-(2-(4-벤질피페라진-1-일)-N-(2-(나프탈렌-1-일)에틸)아세트아미도)-N-하이드록시헥산아마이드 (화합물번호 7);
    N-하이드록시-6-(N-(2-(나프탈렌-1-일)에틸)-4-페닐부탄아미도)헥산아마이드 (화합물번호 8);
    N-(6-(하이드록시아미노)-6-옥소헥실)-N-(2-(나프탈렌-1-일)에틸)-1-나프타아마이드 (화합물번호 9);
    6-(4-(벤질옥시)-N-(2-(나프탈렌-1-일)에틸)부탄아미도)-N-하이드록시헥산아마이드 (화합물번호 10);
    N-(6-(하이드록시아미노)-6-옥소헥실)-N-(2-(나프탈렌-1-일)에틸)퀴놀린-3-카르복스아마이드 (화합물번호 11); 및
    6-(4-(다이메틸아미노)-N-(2-(나프탈렌-1-일)에틸)부탄아미도)-N-하이드록시 헥산아마이드 (화합물번호 12); 으로부터 선택된 화합물.
  4. 1) 하기 화학식 2로 표시되는 1-나프틸에틸아민 화합물과 하기 화학식 3으로 표시되는 6-옥소-헥사노익 산 메틸에스터 화합물을 환원성 아민화 반응(reductive amination)시켜, 하기 화학식 4로 표시되는 나프틸에틸아미노헥세닐메틸에스테르 화합물을 제조하는 단계;
    Figure 112009067339528-PAT00054
    2) 하기 화학식 4로 표시되는 나프틸에틸아미노헥세닐메틸에스테르 화합물을 R1CO2H로 표시되는 유기산과 아실화 반응시켜, 하기 화학식 5로 표시되는 아마이드 화합물을 제조하는 단계;
    Figure 112009067339528-PAT00055
    상기 반응식에서, R 및 X는 각각 상기 청구항 1에서 정의한 바와 같고,
    3) 하기 화학식 5로 표시되는 아마이드 화합물을 가수분해 반응시켜, 하기 화학식 6으로 표시되는 유기산 화합물을 제조하는 단계;
    Figure 112009067339528-PAT00056
    상기 반응식에서, R 및 X는 각각 상기 청구항 1에서 정의한 바와 같고,
    4) 하기 화학식 6으로 표시되는 유기산 화합물을 아실화제 존재하에서 테트 라하이드로피란일옥시아민(THPONH2)과 반응시켜, 하기 화학식 7로 표시되는 보호된 화합물을 제조하는 단계; 및
    Figure 112009067339528-PAT00057
    상기 반응식에서, R 및 X는 각각 상기 청구항 1에서 정의한 바와 같고, THP는 하이드록시 보호기로서 테트라하이드로피라닐을 나타내고,
    5) 하기 화학식 7로 표시되는 보호된 화합물을 탈보호화 반응시켜, 하기 화학식 1로 표시되는 6-아미도-N-하이드록시헥산아마이드 화합물을 제조하는 단계;
    Figure 112009067339528-PAT00058
    상기 반응식에서, R 및 X는 각각 상기 청구항 1에서 정의한 바와 같고, THP는 하이드록시 보호기로서 테트라하이드로피라닐을 나타내고,
    를 포함하는 6-아미도-N-하이드록시헥산아마이드 화합물의 제조방법.
  5. 제 4 항에 있어서,
    상기 단계 1)의 환원성 아민화 반응은 NaBH(OAc)3, NaBH3CN, 및 NaBH4으로 구성된 군으로부터 선택되는 환원제 존재하에서 이루어지는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  6. 제 4 항에 있어서,
    상기 단계 2)의 아실화 반응은 비양자성 용매 중에서 아실화제를 촉매로 사용하여 이루어지는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  7. 제 6 항에 있어서,
    상기 비양자성 용매가 N,N-다이메틸포름아마이드, 다이메틸설폭사이드, 테트라하이드로퓨란 및 다이클로로메탄으로 구성된 군으로부터 선택되고, 상기 아실화제가 N-메탄설포닐옥시-6-트라이플루오로벤조트라이아졸(FMS), N-하이드록시-6-트라이플루오로벤조트라이아졸(FOBT), 1-(3-다이에틸아미노프로필)-3-에틸카보다이이미드 염산염 (EDC·HCl), 및 이들의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  8. 제 4 항에 있어서,
    상기 단계 3)의 가수분해 반응은 C1-6 알콜, C1-6 알콜 수용액, 및 테트라하이드로퓨란으로 구성된 군으로부터 선택되는 용매 존재하에서 이루어지는 것을 특징 으로 하는 제조방법.
  9. 제 4 항 또는 제 8 항에 있어서,
    상기 단계 3)의 가수분해 반응은 수산화리튬, 수산화나트륨, 및 수산화칼륨으로 구성된 군으로부터 선택되는 무기염기 존재하에서 이루어지는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  10. 제 4 항에 있어서,
    상기 단계 4)의 보호화 반응은 비양자성 용매 중에서 아실화제를 촉매로 사용하여 이루어지는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  11. 제 10 항에 있어서,
    상기 비양자성 용매가 N,N-다이메틸포름아마이드, 다이메틸설폭사이드, 테트라하이드로퓨란 및 다이클로로메탄으로 구성된 군으로부터 선택되고, 상기 아실화제가 N-메탄설포닐옥시-6-트라이플루오로벤조트라이아졸(FMS), N-하이드록시-6-트라이플루오로벤조트라이아졸(FOBT), 1-(3-다이에틸아미노프로필)-3-에틸카보다이이미드 염산염 (EDC·HCl), 및 이들의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택되는 것을 특 징으로 하는 제조방법.
  12. 제 4 항에 있어서,
    상기 단계 5)의 탈보호화 반응은 메탄올, 에탄올, 테트라하이드로퓨란, 및 다이클로로메탄으로 구성된 군으로부터 선택된 용매 중에서, 수용성 무기산 또는 유기산을 사용하여 이루어지는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  13. 제 1 항 내지 제 3 항 중에서 선택된 어느 한 항의 화합물을 유효성분으로 포함하는 항암제용 약학조성물.
  14. 제 1 항 내지 제 3 항 중에서 선택된 어느 한 항의 화합물을 유효성분으로 포함하여 히스톤 디아세틸라제의 효소활성을 저해하는 항암제.
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