CN107428772A - 盐霉素的含氮类似物、合成及抗癌干细胞和疟疾的用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及式(I)的化合物、其对映异构体、对映异构体的混合物、非对映异构体及其非对映异构体的混合物：其中W、X和Y中的至少一个选自‑NR1R2；‑NR3‑(CH2)n‑NR4R5；‑O‑(CH2)n‑NR4R5；‑NR3‑(CH2)n‑N+R6R7R8；和‑O‑(CH2)n‑N+R6R7R8且Z是能够螯合铁盐的官能团。本发明还涉及用作药物，特别是用于治疗癌症和疟疾的式(I)化合物。
Description
技术领域
本发明涉及盐霉素的氨基衍生物、它们的制备方法及它们作为药物的用途，特别地用于治疗癌症和治疗疟疾。
背景技术
盐霉素是具有离子载体性质的下式所示的一元羧基聚醚：
迄今为止，盐霉素已作为抗生素和抗球虫药广泛用于兽医学中。
近来，筛选16000种化合物能实现识别少数能够选择性杀死癌症干细胞(CSC)和肿瘤起始细胞(TIC)而不影响正常细胞的化合物。这项研究表明，靶向CSC和TIC能实现肿瘤块的消退和预防转移。
在该研究中，盐霉素被识别为对抗这些细胞的有效化合物，能够以比紫杉醇(通常使用的抗癌药物)高100倍的效力减少TIC的量。
其他研究也证实，盐霉素通过抑制Wnt途径、通过在前列腺癌细胞中诱导活性氧类和通过诱导线粒体膜电位的下降而诱导慢性淋巴细胞白血病细胞中的细胞死亡。
然而，盐霉素具有神经毒性的缺点，导致周围神经病变。此外，它对抗CSC和TIC的活性仍然温和。
盐霉素的类似物已在现有技术中描述。盐霉素的修饰基本上在于通过酯取代1-羧酸官能团，或盐霉素的20-羟基的酰化。
因此，仍亟需提高盐霉素对抗CSC和TIC的活性，而且还亟需设计具有降低的神经毒性的该化合物的衍生物。
发明内容
本发明的发明人已经发现盐霉素的9-和/或11-和/或20-氨基衍生物对CSC和TIC具有优异的活性。
盐霉素在溶酶体中积累和促进活性氧类(ROS)形成以及溶酶体膜透化的能力指向盐霉素衍生物在螯合铁以催化芬顿反应(即，由铁复合物介导的H2O2到ROS的转化)中的作用。因此，具有有利于铁结合和芬顿反应的化学修饰的盐霉素衍生物是相当受关注的。
因此，本发明涉及式(I)的盐霉素的9-和/或11-和/或20-氨基衍生物、其对映异构体、对映异构体的混合物，非对映异构体和非对映异构体的混合物：
其中：
-W选自＝O；-NR1R2；-NR3-(CH2)n-NR4R5；-O-(CH2)n-NR4R5；-NR3-(CH2)n-N+R6R7R8；和-O-(CH2)n-N+R6R7R8；
-X选自＝O、OH；-NR1R2；-NR3-(CH2)n-NR4R5；-O-(CH2)n-NR4R5；-NR3-(CH2)n-N+R6R7R8；和-O-(CH2)n-N+R6R7R8，
-Y选自OH；＝N-OH；-NR1R2；-NR3-(CH2)n-NR4R5；-O-(CH2)n-NR4R5；-NR3-(CH2)n-N+R6R7R8；和-O-(CH2)n-N+R6R7R8，
R1和R2相同或不同，选自H；(C1-C16)-烷基；(C3-C16)-烯基；(C3-C16)-炔基；(C3-C16)-环烷基；芳基；杂芳基；(C1-C6)-烷基-芳基；(C1-C6)-烷基-杂芳基；或R1表示H和R2表示OR9，其中R9是H、(C1-C6)-烷基、芳基和(C1-C6)-烷基-芳基；
R3选自H；(C1-C6)-烷基；(C1-C6)-烷基-芳基；
R4和R5相同或不同，选自H；(C1-C6)-烷基；芳基；(C1-C6)-烷基-芳基；
R6、R7和R8相同或不同，选自(C1-C6)-烷基；芳基；(C1-C6)-烷基-芳基；
条件是W、X和Y中的至少一个选自-NR1R2；-NR3-(CH2)n-NR4R5；-O-(CH2)n-NR4R5；-NR3-(CH2)n-N+R6R7R8；和-O-(CH2)n-N+R6R7R8。
Z是能够螯合铁盐的官能团，例如OH；NHNR9R10(肼)、NHOC(O)R11(O-酰基羟胺)、N(OH)-C(O)R11(N-酰基羟胺)、OOH、SR12；2-氨基吡啶；3-氨基吡啶；-NR3-(CH2)n-NR4R5；-NR3-(CH2)n-OH；其中：
R9和R10相同或不同，选自H、(C1-C6)-烷基、芳基和(C1-C6)-烷基-芳基；
R11选自H；(C1-C16)-烷基；(C3-C16)-烯基；(C3-C16)-炔基；芳基；杂芳基；(C1-C6)-烷基-芳基；(C1-C6)-烷基-杂芳基；
R12选自H；(C1-C16)-烷基；(C3-C16)-烯基；(C3-C16)-炔基；芳基；杂芳基；(C1-C6)-烷基-芳基；(C1-C6)-烷基-杂芳基；且
n＝0、2、3、4、5或6。
有利地，本发明的盐霉素的9-和/或11-和/或20-氨基衍生物、其对映异构体、对映异构体的混合物、非对映异构体和非对映异构体的混合物具有式(I)：
其中：
-W选自＝O；-NR1R2；-NR3-(CH2)n-NR4R5；-O-(CH2)n-NR4R5；-NR3-(CH2)n-N+R6R7R8；和-O-(CH2)n-N+R6R7R8；
-X选自＝O、OH；-NR1R2；-NR3-(CH2)n-NR4R5；-O-(CH2)n-NR4R5；-NR3-(CH2)n-N+R6R7R8；和-O-(CH2)n-N+R6R7R8，
-Y选自OH；-NR1R2；-NR3-(CH2)n-NR4R5；-O-(CH2)n-NR4R5；-NR3-(CH2)n-N+R6R7R8；和-O-(CH2)n-N+R6R7R8，
R1和R2相同或不同，选自H；(C1-C16)-烷基；(C3-C16)-烯基；(C3-C16)-炔基；芳基；杂芳基；(C1-C6)-烷基-芳基；(C1-C6)-烷基-杂芳基；或R1表示H和R2表示OR9，其中R9是H、(C1-C6)-烷基、芳基和(C1-C6)-烷基-芳基；
R3选自H；(C1-C6)-烷基；(C1-C6)-烷基-芳基；
R4和R5相同或不同，选自H；(C1-C6)-烷基；芳基；(C1-C6)-烷基-芳基；
R6、R7和R8相同或不同，选自(C1-C6)-烷基；芳基；(C1-C6)-烷基-芳基；
n＝2、3、4、5或6，
条件是W、X和Y中的至少一个选自-NR1R2；-NR3-(CH2)n-NR4R5；-O-(CH2)n-NR4R5；-NR3-(CH2)n-N+R6R7R8；和-O-(CH2)n-N+R6R7R8。
Z是能够螯合铁盐的官能团，例如OH；NHNR9R10(肼)、NHOC(O)R11(O-酰基羟胺)、N(OH)-C(O)R11(N-酰基羟胺)、OOH、SR12；2-氨基吡啶；3-氨基吡啶；-NR3-(CH2)n-NR4R5；-NR3-(CH2)n-OH；其中：
R9和R10相同或不同，选自H、(C1-C6)-烷基、芳基和(C1-C6)-烷基-芳基；
R11选自H；(C1-C16)-烷基；(C3-C16)-烯基；(C3-C16)-炔基；芳基；杂芳基；(C1-C6)-烷基-芳基；(C1-C6)-烷基-杂芳基；
R12选自H；(C1-C16)-烷基；(C3-C16)-烯基；(C3-C16)-炔基；芳基；杂芳基；(C1-C6)-烷基-芳基；(C1-C6)-烷基-杂芳基。
有利地，n＝0、2、3或4。
有利地，W和/或X和/或Y选自-NR1R2；-NR3-(CH2)n-NR4R5；-O-(CH2)n-NR4R5，更有利地-NR1R2。
有利地，R1和R2相同或不同，选自H；(C1-C16)-烷基、有利地(C3-C14)-烷基、更有利地(C8-C14)-烷基；(C3-C16)-烯基、有利地(C3-C5)-烯基；(C3-C16)-炔基、有利地(C3-C5)-炔基；(C3-C16)-环烷基、有利地(C3-C6)-环烷基；和(C1-C6)-烷基-杂芳基、有利地CH2-吡啶基。
R1和R2相同或不同，还可选自H；(C1-C16)-烷基、有利地(C8-C14)-烷基；(C3-C16)-炔基、有利地(C3-C5)-炔基；和(C1-C6)-烷基-杂芳基、有利地CH2-吡啶基。
有利地，R1和R2不都是H。
更有利地，R1是H且R2选自(C1-C16)-烷基、有利地(C3-C14)-烷基、更有利地(C8-C14)-烷基；(C3-C16)-烯基、有利地(C3-C5)-烯基；(C3-C16)-炔基、有利地(C3-C5)-炔基；(C3-C16)-环烷基、有利地(C3-C6)-环烷基；和(C1-C6)-烷基-杂芳基、有利地CH2-吡啶基。
R1还可是H且R2还可选自(C1-C16)-烷基、有利地(C8-C14)-烷基；和(C3-C16)-炔基、有利地(C3-C5)-炔基；和(C1-C6)-烷基-杂芳基、有利地CH2-吡啶基。
有利地，R3选自H和(C1-C6)-烷基。优选地，R3是H。
有利地，R4和R5相同或不同，选自H和(C1-C16)-烷基。更有利地，R4和R5是H或(C1-C6)-烷基。优选地，R4和R5相同。在一个有利的实施方案中，基团-(CH2)n-NR4R5选自-(CH2)2-N(CH3)2、-(CH2)3-N(CH3)2、-(CH2)2-NH2和-(CH2)3-NH2。
有利地，R6、R7和R8相同或不同，选自(C1-C6)-烷基；和芳基。更有利地，R6、R7和R8是(C1-C6)-烷基。优选地，R6、R7和R8相同。在一个有利的实施方案中，基团-(CH2)n-N+R6R7R8选自-(CH2)2-N+(CH3)3和-(CH2)3-N+(CH3)3。
有利地，Z是OH、OOH、NHNH2、NHOH或NH2OH，优选地OH。在另一特定的实施方案中，Z是SH。
在根据本发明的第一实施方案中，化合物是式(Ia)的盐霉素的9-、11-、20-三氨基衍生物、其对映异构体、对映异构体的混合物、非对映异构体和非对映异构体的混合物：
其中W、X、Y、Z、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和n如式(I)中所定义的。
在根据本发明的第二实施方案中，化合物是式(Ib)的盐霉素的二氨基衍生物，其中W、X和Y中的两个选自-NR1R2；-NR3-(CH2)n-NR4R5；-O-(CH2)n-NR4R5；-NR3-(CH2)n-N+R6R7R8；和-O-(CH2)n-N+R6R7R8，
其中W、X、Y、Z、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和n如式(I)中所定义的。
式(Ib)的化合物可以是式(Ib1)的盐霉素的9-、20-二氨基衍生物，其对映异构体、对映异构体的混合物、非对映异构体及非对映异构体的混合物：
其中X和Y相同或不同，选自-NR1R2；-NR3-(CH2)n-NR4R5；-O-(CH2)n-NR4R5；-NR3-(CH2)n-N+R6R7R8；和-O-(CH2)n-N+R6R7R8，且
Z、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和n如式(Ib)所定义的。
式(Ib)的化合物可以是式(Ib2)的盐霉素的9-、11-二氨基衍生物、其对映异构体、对映异构体的混合物、非对映异构体及非对映异构体的混合物：
其中W和X相同或不同，选自-NR1R2；-NR3-(CH2)n-NR4R5；-O-(CH2)n-NR4R5；-NR3-(CH2)n-N+R6R7R8；和-O-(CH2)n-N+R6R7R8，且
Z、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和n如式(Ib)所定义的。
式(Ib)的化合物可以是式(Ib3)的盐霉素的11-、20-二氨基衍生物、其对映异构体、对映异构体的混合物、非对映异构体及非对映异构体的混合物：
其中W和Y相同或不同，选自-NR1R2；-NR3-(CH2)n-NR4R5；-O-(CH2)n-NR4R5；-NR3-(CH2)n-N+R6R7R8；和-O-(CH2)n-N+R6R7R8，
X是OH或＝O，且
Z、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和n如式(Ib)所定义的。
在根据本发明的有利实施方案中，式(I)的化合物是式(Ic)的盐霉素的单胺衍生物，并且仅W、X或Y中的一个是-NR1R2；-NR3-(CH2)n-NR4R5；-O-(CH2)n-NR4R5；-NR3-(CH2)n-N+R6R7R8；或-O-(CH2)n-N+R6R7R8基团、且
W、X、Y、Z、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和n如式(I)所定义的。
式(Ic)的化合物可以是式(Ic1)的盐霉素的9-氨基衍生物：
其中：
X选自-NR1R2；-NR3-(CH2)n-NR4R5；-O-(CH2)n-NR4R5；-NR3-(CH2)n-N+R6R7R8；和-O-(CH2)n-N+R6R7R8；且
Z、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和n如式(Ic)所定义的。
有利地，Z是OH。
发明人实际上发现，氨基和位置1处的羧酸的存在导致I化合物具有改善的对抗CSC和TIC的活性。
式(Ic)的化合物可以是式(Ic2)的盐霉素的11-氨基衍生物：
其中：
W选自-NR1R2；-NR3-(CH2)n-NR4R5；-O-(CH2)n-NR4R5；-NR3-(CH2)n-N+R6R7R8；和-O-(CH2)n-N+R6R7R8；且
Z、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和n如式(Ic)所定义的。
有利地，式(Ic)的化合物可以是式(Ic3)的盐霉素的20-氨基衍生物：
其中：
X选自OH和＝O，
Y选自-NR1R2；-NR3-(CH2)n-NR4R5；-O-(CH2)n-NR4R5；-NR3-(CH2)n-N+R6R7R8；和-O-(CH2)n-N+R6R7R8；且
Z、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和n如式(I)所定义的。
在一个有利的实施方案中，在式(Ic3)的化合物中，X是OH，Z是OH且Y是-NR1R2。更有利地，R1是H且R2选自(C1-C16)-烷基、有利地(C8-C14)-烷基；(C3-C16)-烯基、有利地(C3-C5)-烯基；(C3-C16)-炔基、有利地(C3-C5)-炔基；(C3-C16)-环烷基、有利地(C3-C6)-环烷基；和(C1-C6)-烷基-杂芳基、有利地CH2-吡啶基。
发明人实际上已经发现，氨基和位置1处的羧酸的存在导致I化合物具有改善的对抗CSC和TIC的活性。
在另一实施方案中，X是＝O，Y选自＝N-OH和NR1R2且Z是NHOH。有利地，X是＝O，Y是NR1R2且Z是NHOH。更有利地，R1是H且R2是CH2-吡啶基、优选地CH2-(2-吡啶基)。可备选地，R1是H且R2是(C3-C16)-环烷基和(C3-C16)-炔基。
在特定的实施方案中，当Z是-NHOH、W是＝O且X是–OH时，则Y不是炔丙基。
在特定的实施方案中，当Z是-OH、W是＝O且X是–OH时，则Y不是NCH2CH2N(CH3)2。
式(I)的化合物可有利地选自：
式(I)的化合物可选自：
在特定的实施方案中，W是＝O，X是–OH，Y是-NR1R2，优选地其中R1是H且R2是(C3-C16)-环烷基、优选地环丙基、且Z是-OH。
在特定的实施方案中，W是＝O，X是–OH，Y是-NR1R2，优选地其中R1是H且R2是(C3-C16)-炔基、优选地炔丙基，且Z是-OH。
本发明还涉及一种药物组合物，其包含至少一种如前所定义的式(I)的化合物、其药学可接受的盐、溶剂化物或水合物以及至少一种药学可接受的赋形剂。
药物组合物可进一步包含至少一种其他抗癌药，例如阿霉素和环磷酰胺(AC)、多西他赛(紫杉醇)、曲妥珠单抗、地加瑞克、卡培他滨、异环磷酰胺或顺铂。有利地，药物组合物进一步包含阿霉素和环磷酰胺(AC)或多西他赛(紫杉醇)。
本发明的药物组合物可适用于口服、舌下、皮下、肌内、静脉内、透皮、局部或直肠施用。可将活性成分以用于施用的单位形式，与常规药物载体混合，对动物或人施用。
当以片剂形式制备固体组合物时，将主要活性成分与本领域技术人员已知的药物载体和其他常规赋形剂混合。
可以每天0.01mg至1000mg的剂量在药物组合物中使用本发明的化合物，以每天一次仅一剂或每天几剂的形式施用，例如每天两次。每日施用剂量有利地包括5mg至500mg，且更有利地10mg至200mg。然而，可能需要使用本领域技术人员可以注意到的这些范围之外的剂量。
已经证实，盐霉素除了在包括乳腺、血液、肺、胰腺和结肠癌的各种癌症类型中导致CSC和TIC的增殖抑制或细胞凋亡诱导之外，其还阻碍这些细胞的迁移。
因此，本发明涉及用作药物的如上定义的式(I)的化合物或如上定义的药物组合物。本发明还涉及如上定义的式(I)的化合物或如上定义的药物组合物用于治疗癌症，例如癌(carcinoma)、肉瘤、转移性疾病、前列腺癌、结肠癌、肺癌、乳腺癌、肝癌和白血病，有利地乳腺癌和/或用于预防癌症复发和/或转移。
本发明的另一方面涉及如上定义的式(I)的化合物或如上定义的药物组合物在制备药物中的用途，所述药物有利地用于治疗癌症，例如癌、肉瘤、转移性疾病、前列腺癌、结肠癌、肺癌、乳腺癌、肝癌和白血病，有利地乳腺癌和/或用于预防癌症复发和/或转移。
本发明的另外方面涉及一种治疗诸如癌、肉瘤、转移性疾病、前列腺癌、结肠癌、肺癌、乳腺癌、肝癌和白血病的癌症且有利地乳腺癌和/或预防癌症复发和/或转移的方法，其包括向有需要的人施用治疗有效量的如上定义的式(I)的化合物或如上定义的药物组合物。
可单独地或与抗癌疗法联合(例如，与其他抗癌药联合)施用如上定义的式(I)的化合物。抗癌药是本领域已知的。
因此，本发明的另外方面涉及药物产品，其包含：a)如上定义的式(I)的化合物，和b)另一种化疗化合物，例如阿霉素和环磷酰胺(AC)、多西他赛(紫杉醇)、曲妥珠单抗、地加瑞克、卡培他滨、异环磷酰胺或顺铂，有利地阿霉素和环磷酰胺(AC)、多西他赛(紫杉醇)，作为组合产品用于作为药物同时、单独或交错地使用，特别地用于治疗癌症，有利地乳腺癌。
短语“组合产品”在本文意指在使用其他抗癌药治疗个体之前、期间(包括同时-优选地共同配制)和/或之后对由此治疗的个体施用本发明的式(I)的化合物。可通过本领域技术人员已知的方法以单位剂型形式方便地提供制剂。优选地，多部分试剂盒(kit-of-parts)包含指示剂型的使用以实现期望的效果和在指定时间段内服用的剂型的量的说明书。优选地，所述组合产品用于治疗诸如癌、肉瘤、转移性疾病、前列腺癌、结肠癌、肺癌、乳腺癌、肝癌和白血病且有利地乳腺癌的癌症和/或用于预防癌症复发和/或转移。
由于如上定义的式(I)的化合物能够抑制自噬，因此本发明还涉及式(I)的化合物用于治疗其中涉及自噬的疾病，特别是疟疾。
本发明的另一方面涉及如上定义的式(I)的化合物在制备有利地用于治疗其中涉及自噬的疾病且特别是疟疾的药物中的用途。
本发明的另外方面涉及一种治疗其中涉及自噬的疾病且特别是疟疾的方法，其包括向有需要的人施用治疗有效量的如上定义的式(I)的化合物。
可根据方案1中例示的和之后描述的方法制备式(I)的化合物：
方案1
可通过以下方法引入盐霉素的位置20处的NR1R2；-NR3-(CH2)n-NR4R5和-NR3-(CH2)n-N+R6R7R8基团：
(a)将盐霉素的位置20处的烯丙醇氧化成α,β-不饱和酮。
烯丙基醇的氧化方法是本领域已知的。有利地，用MnO2进行该氧化。
(b)将盐霉素的α,β-不饱和酮类似物的位置1处的羧酸保护，
可使用用于羧酸的任何合适的保护基。有利地，将羧酸以诸如甲酯或烯丙基酯的酯的形式进行保护。也可在氧化成α,β-不饱和酮之前将位置1处的羧酸进行保护。
合适的保护基例如在Greene，“有机合成中的保护基(Protective Groups InOrganic synthesis)”，(John Wiley&Sons,New York(1981))中公开。
(c)使α,β-不饱和酮与胺反应，并且同时或随后还原亚胺，
通过还原胺化制备胺的方法是本领域已知的。有利地，在酸的存在下，通过在极性溶剂中使胺反应形成亚胺。在特定的实施方案中，在诸如甲醇或乙醇的醇和乙酸的混合物中形成亚胺。有利地，在诸如三氯化铈CeCl3的铈盐的存在下，使用诸如硼氢化钠或氰基硼氢化钠的硼氢化物进行将亚胺还原成胺。
(d)将位置1处的酯脱保护以提供羧酸。
用于酯的脱保护的方法例如，在Greene，“有机合成中的保护基(ProtectiveGroups In Organic synthesis)”，(John Wiley&Sons,New York(1981))中公开。
可通过使位置11处的酮基与胺反应并且同时或随后还原亚胺来获得位置11处的NR1R2；-NR3-(CH2)n-NR4R5和-NR3-(CH2)n-N+R6R7R8基团。
通过还原胺化制备胺的方法是本领域已知的。有利地，在酸的存在下，通过在极性溶剂中使胺反应形成亚胺。在特定的实施方案中，在诸如甲醇或乙醇的醇和乙酸的混合物中形成亚胺。有利地，使用诸如硼氢化钠或氰基硼氢化钠的硼氢化物进行将亚胺还原成胺。
当存在时，可将盐霉素的羧酸和/或羟基保护。合适的保护基例如在Greene，“有机合成中的保护基(Protective Groups In Organic synthesis)”，(John Wiley&Sons,NewYork(1981))中公开。有利地，保护基团是三乙基甲硅烷基。
可通过以下步骤引入在位置9处的NR1R2；-NR3-(CH2)n-NR4R5和-NR3-(CH2)n-N+R6R7R8基团：
(a)将盐霉素的位置11、20和28处的羟基保护，
(b)将位置9处的羟基转化为离去基团，
离去基团可以是例如，诸如甲磺酸酯或三氟甲磺酸酯的磺酸酯。用胺取代羟基的方法是本领域已知的。
(c)使步骤(b)中获得的产物与适当的胺反应，
(e)将羟基和羧酸脱保护。
可从盐霉素的9、11和/或20羟基类似物开始引入基团-O-(CH2)n-NR4R5和-O-(CH2)n-N+R6R7R8。
可通过使用本领域已知的方法还原该位置处的酮基获得盐霉素的位置11处的羟基。可例如，在诸如甲醇或乙醇的醇中使用硼氢化钠还原酮。
通过以下步骤进行反应：
(a)当存在时，将位置1处的羧酸和位置9、11和/或20处的羟基以及位置28处的羟基保护，
有利地，以烯丙基酯的形式保护羧酸。
(b)将羟基转化为离去基团，
离去基团可以是例如，诸如甲磺酸酯或三氟甲磺酸酯的磺酸酯。将羟基转化成离去基团的方法是本领域已知的。优选地，在诸如吡啶的碱的存在下进行该反应。
(c)在碱的存在下，使在步骤(b)中获得的产物与式HO-(CH2)n-NR4R5或HO-(CH2)n-N+R6R7R8的化合物反应，
有利地，使用诸如氢化钠的强碱进行反应。优选地，在与步骤(b)中获得的产物反应之前，单独制备醇盐。
(d)将任选保护的羟基和羧酸脱保护。
因此，本发明还涉及式(I)的盐霉素的20-氨基、9-,20-二氨基或9-,11-,20-三氨基衍生物的制备方法，其中Y选自-NR1R2；-NR3-(CH2)n-NR4R5；和-NR3-(CH2)n-N+R6R7R8；其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和n如式(I)所定义，其包括以下步骤：
(a)使式(II)的化合物：
与式R2NH2或NH2-(CH2)n-NR4R5；或NH2-(CH2)n-N+R6R7R8的胺反应，
其中：
X如权利要求1所定义，任选地被保护，
PG1是羧酸保护基、有利地是甲基，
(b)在诸如三氯化铈的铈盐的存在下，有利地使用硼氢化物还原在步骤(a)中获得的亚胺，
(c)使位置1处的羧酸脱保护，
(d)任选地将所述胺烷基化。
本发明还涉及式(I)的盐霉素的9-氨基、9-,20-二氨基或9-,11-,20-三氨基衍生物的制备方法，其中Y选自--O-(CH2)n-NR4R5和-O-(CH2)n-N+R6R7R8；其中R4、R5、R6、R7、R8和n如式(I)所定义，其包括以下步骤：
(a)使式(III)的化合物：
与式M-O-(CH2)n-NR4R5或M-O-(CH2)n-N+R6R7R8的化合物反应，
其中：
X如式(I)所定义，任选地被保护，
OL1是离去基团，例如磺酸酯，有利地甲磺酸酯，
PG1是羧酸保护基、例如甲基或烯丙基、有利地烯丙基、
PG2是羟基保护基、有利地三乙基甲硅烷基，
其中：
M是选自Na、K和Li的金属，
(b)将位置1处的羧酸和羟基脱保护。
定义：
其中X或Y是-NR3-(CH2)n-N+R6R7R8或-O-(CH2)n-N+R6R7R8基团的式(I)的化合物是甜菜碱。在该情况下，盐霉素的位置1处的羧酸是羧酸盐的形式，即，Z将是O-而不是OH。
在说明书和权利要求中限定的基团、原子团或片段中，在括号内指定了碳原子的数目。例如，(C1-C16)-烷基表示具有1至16个碳原子的烷基或原子团。
对于包含两个或多个亚基的基团，用“-”表示连接物。例如，“-(C1-C6)-烷基-芳基”表示与原子团芳基连接的原子团烷基，其中烷基与分子的其余部分连接。
在本发明的意义上，表述“(C1-C16)-烷基”表示包含1至16个碳原子的任选取代的无环、饱和、直链或支链烃链。(C1-C16)-烷基的实例包括甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基和十二烷基。除非明确规定，定义丙基、丁基、戊基、己基、十二烷基等包括所有可能的异构体。例如，丁基包括正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。
在本发明的意义上，表述“-(C3-C16)-烯基”表示包含3至16个碳原子的任选取代的无环、饱和、直链或支链烃链，其中的至少两个通过双键连接。“-(C3-C16)-烯基”的实例包括丙烯基、丁烯基、戊烯基或己烯基。除非明确规定，丙烯基、丁烯基、戊烯基和己烯基的定义包括所有可能的异构体。
在本发明的意义上，表述“-(C3-C16)-炔基”表示包含3至16个碳原子的任选取代的无环、饱和、直链或支链烃链，其中的至少两个通过三键连接。“-(C3-C16)-炔基”的实例包括丙炔基、丁炔基、戊炔基或己炔基。除非明确规定，丙炔基、丁炔基、戊炔基和己炔基的定义包括所有可能的异构体。
在本发明的意义上，表述“(C3-C16)-环烷基”表示包含1至16个碳原子的任选取代的环状、饱和烃链。(C3-C16)-环烷基的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基和环十二烷基。有利地，(C3-C16)-环烷基选自环丙基、环丁基和环戊基。
本文所用的，术语“任选取代的”是指任何氢原子可被诸如氟的取代基取代。
术语“芳基”表示可与第二饱和、不饱和或芳香族环稠合的芳香族单环。术语芳基包括但不限于以下实例：苯基、2，3-二氢化茚基、茚基、萘基、蒽基、菲基、四氢萘基和二氢萘基。优选的芳基是包含一个六元芳环的那些。芳基可被一个或多个独立地选自烷基、烷氧基、卤素，羟基、氨基、硝基、氰基、三氟、羧酸或羧酸酯的基团取代。取代的苯基的实例是甲氧基苯基、二甲氧基苯基、三甲氧基苯基、氟苯基和三氟甲基苯基。
术语“-(C1-C6)-烷基-芳基”在本发明的意义上表示通过含有1至6个碳原子的烷基链与分子的其余部分连接的如上定义的芳基。有利地，“-(C1-C6)-烷基-芳基”是取代或未取代的苄基。取代的苄基的实例包括甲氧基苄基、氰基苄基、硝基苄基或氟苄基。
术语杂芳基表示如上定义的单环或多环芳基、其中一个或多个碳原子被一个或多个选自N、O和S的杂原子替代。除非明确规定，术语“杂芳基”包括所有可能的异构体。杂芳基的实例包括呋喃基、噻吩基、咪唑基、吡啶基、吡咯基、N-烷基吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、四唑基、三唑基和三嗪基。杂芳基可被一个或多个独立地选自烷基、烷氧基、卤素，羟基、氨基、硝基、氰基、三氟、羧酸或羧酸酯的基团取代。优选的杂芳基是在环中具有5或6个原子的那些，例如吲哚基、吡咯基、吡啶基、吡唑基、三唑基、呋喃基或噻吩基。
术语“-(C1-C6)-烷基-杂芳基”在本发明的意义上表示通过含有1至6个碳原子的烷基链与分子的其余部分连接的如上所定义的杂芳基。有利地，“-(C1-C6)-烷基-杂芳基”是取代的或者是(C1)-烷基-杂芳基。
在本发明的意义上，术语“卤素”表示氟、氯、溴或碘原子。
为了本发明的目的，术语“药学上可接受的”旨在是指可用于制备药物组合物，并且对于药物用途通常是安全和无毒的。
术语“药学可接受的盐，水合物或溶剂化物”在本发明的框架中旨在是指如上所定义的药学上可接受的化合物的盐，并且其具有相应的化合物的药理活性。这种盐包括：
(1)水合物和溶剂化物，
(2)与诸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸和磷酸等的无机酸形成的酸加成盐；或与诸如乙酸、苯磺酸、富马酸、葡庚糖酸、葡糖酸、谷氨酸、乙醇酸、羟基萘甲酸、2-羟基乙磺酸、乳酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、甲磺酸、粘康酸、2-萘磺酸、丙酸、琥珀酸、联苯甲酰-L-酒石酸、酒石酸、对甲苯磺酸、特戊酸和三氟乙酸等的有机酸形成的酸加成盐，以及
(3)当存在于化合物中的酸性质子被金属离子诸如碱金属离子、碱土金属离子或铝离子的金属离子取代时形成的盐；或与有机或无机碱配位形成的盐。可接受的有机碱包括二乙醇胺、乙醇胺、N-葡甲胺、三乙醇胺、氨丁三醇等。可接受的无机碱包括氢氧化铝、氢氧化钙、氢氧化钾、碳酸钠和氢氧化钠。
附图说明
图1表示不同浓度的盐霉素(1A)、AM5(1B)、AM9(1C)或AM13(1D)下HMLER CD24-细胞(实线)和HMLER CD24+细胞(虚线)的存活率。
Y轴表示细胞存活率并以百分比形式表示。
X轴表示以μM计的各个产品的浓度。使用的浓度从X和Y轴之间的交叉点从左到右为：0.0001μM；0.001；0.01μM；0.1μM，1μM和10μM。线上的各个点表示在相应浓度下测量的细胞存活率。
图2是在不存在任何添加的化合物(对照)或在限定量的盐霉素AM5、AM9或AM13的存在下，在11天后形成的非黏附性乳腺球群细胞的代表性相衬显微照片。在低纳摩尔浓度下，Sal类似物(AM5、AM13)减少非黏附性乳腺球群细胞的数量和大小。非黏附性乳腺球群细胞的大小与祖细胞增殖相关，而在克隆密度下连续传代后形成的非黏附性乳腺球群细胞的数量与原始癌症干细胞的自我更新能力相关。较小的质量表示细胞死亡和非黏附性乳腺球群细胞的退化。
图3A是在没有任何添加的化合物(未处理的)或在限定量的盐霉素、AM5、紫杉醇或AM5和紫杉醇的组合的存在下7或14天后形成的非黏附性乳腺球群细胞的代表性相衬显微照片。较小的质量表示细胞死亡和非黏附性乳腺球群细胞的退化。
图3B表示非黏附性乳腺球群细胞的数量和大小的定量。15nM的AM5和5nM的紫杉醇的组合降低非黏附性乳腺球群细胞的数量和大小，而与15nM或5nM的单独的AM5相比，具有改善的功效。
图4表示化合物处理的小鼠(3mg/kg体重/天，腹膜内注射，n＝5)的MCF-7肿瘤生长曲线。活性Sal类似物(AM5)的非致死性注射抑制小鼠中乳腺癌肿瘤生长(n＝5；误差线，s.e.m)。
图5：盐霉素类似物诱导的细胞死亡被ROS清除剂N-乙酰半胱氨酸(NAC)抑制。使用或不使用500nM的Sal类似物孵育细胞系48小时。通过膜联蛋白V-FITC和PI染色以及FACS分析评价细胞凋亡。所有数据表示为来自三次单独的实验的平均值±s.d。(*；P<0.05)
图6：溶酶体铁介导Sal类似物-激活的细胞死亡信号转导。Sal类似物诱导的细胞死亡被溶酶体铁螯合剂甲磺酸去铁胺(DFO)抑制。如在(c)中使用或不使用指定浓度的DFO将细胞处理48小时。如在c中评价细胞凋亡。
图7表示图9所示的实验中计数的非黏附性乳腺球群细胞的数量的定量。在克隆密度下连续传代后形成的非黏附性乳腺球群细胞的数量与原始癌症干细胞的自我更新能力相关。较小的质量表示细胞死亡和非黏附性乳腺球群细胞的退化。与未处理的细胞或使用盐霉素处理的细胞相比，仅AM5和更有效地AM23减少非黏附性乳腺球群细胞的数量。
图8表示图9所示的实验中计数的非黏附性乳腺球群细胞的大小的定量。非黏附性乳腺球群细胞的大小仅通过最高剂量的AM23减少，而盐霉素、AM5和较低剂量的AM23不改变肿瘤直径。
图9表示由使用指定的药物在7天期间处理的单个HMLER CD24low细胞形成的第三代非黏附性乳腺球群细胞的图像。非黏附性乳腺球群细胞的大小与祖细胞增殖能力相关，而在克隆密度下连续传代后形成的非黏附性乳腺球群细胞的数量与原始癌症干细胞的自我更新能力相关。较小的质量表示细胞死亡和非黏附性乳腺球群细胞的退化。
图10是AM23的X射线结构的ORTEP绘图。
图11表示用盐霉素、AM5和AM23处理的HMLER CD24low细胞中ROS的FACS分析。
图12是表示盐霉素、AM5，AM13和AM9对细胞内钠浓度的影响的图。
图13表示携带MCF-7异种移植物的小鼠中的肿瘤生长预防的评价。
图14表示如图13中处理的小鼠的外周组织的比较H&E染色图像，代表五个生物学复制(比例尺，100μm)。
图15是表示用AM5治疗期间小鼠体重的图。小鼠体重的误差线表示s.d.并相应于每组5只动物。
图16是死细胞的百分比(DIOC6(3)阴性/DAPI阳性或阴性)的图示。
图17表示处理48小时的细胞中ROS的FACS分析。
具体实施方式
实施例
实施例1：式(I)化合物的合成
氧化的盐霉素酸(oxo-Sal-H)2的制备：
将盐霉素钠(2.00g,2.587mmol)溶于250mL的DCM中，加入二氧化锰(9.00g,103.5mmol,40eq)。将悬浮液在室温下搅拌过夜。在起始原料完全转化之后，在硅藻土上过滤混合物。用15mM的H2SO4水溶液萃取滤液，在MgSO4上干燥并浓缩，得到纯的和白色泡沫形式的产物2(1,71g,2.28mmol,96％)，无需任何进一步纯化。
1H NMR(CDCl3,500MHz,rt)：0.64-0.72(6H,m),0.72-0.82(6H,m),0.83-0.98(12H,m),1.04-1.17(4H,m),1.19-1.27(2H,m),1.30-1.57(12H,m),1.59-2.05(14H,m),2.43-2.60(2H,m),2.63-2.73(1H,m)2.76-2.88(1H,m),3.38-3.52(1H,m),3.66(1H,d,J＝9.6Hz),3.76(1H,d,J＝10.2Hz),3.88-4.04(2H,m),4.11-4.22(1H,m),6.20(1H,d,J＝10.7),7.12(1H,d,J＝10.7)。
13C NMR(CDCl3,500MHz,rt)：6.6,7.0,11.3,12.1,12.6,13.1,14.2,15.5,16.0,17.6,19.8,20.7,22.9,26.4,27.2,28.3,28.6,32.1,32.2,33.2,34.2,35.5,38.4,40.2,50.3,51.6,55.7,67.7,69.6,71.0,73.2,75.8,76.5,76.7,90.0,98.0,105.3,107.1,142.3,183.2,187.9,217.9。
HRMS(ESI)m/z：C42H68NaO11+[M+Na+]的计算值771.4654，实测值：771.4560。
氧代-Sal-H的甲基化以形成氧代-Sal-Me 3：
在火焰干燥和Ar冲洗的schlenk烧瓶中引入2(100mg,0.134mmol)并溶于无水DMF(3mL)中。加入碳酸铯(56.5mg,0.174mmol,1.3eq)，随后加入碘甲烷(11μL,0.174mmol,1.3eq)，将溶液在室温下搅拌24小时。反应完成后，除去溶剂，将残余物溶于DCM中，并用15mM的H2SO4水溶液、饱和NaHCO3溶液、水、盐水萃取溶液，并在MgSO4上干燥。将溶液过滤，浓缩并使用DCM/MeOH 10/0.2在具有CombiFlash的硅胶上纯化。分离出白色泡沫形式的纯产物3(96.5mg,0.126mmol,95％)。
(氧化-甲基化程序可以颠倒，两个步骤中的产率的变化不大。)
1H NMR(CDCl3,300MHz,rt)：0.63-0.72(9H,m),0.72-0.77(3H,d,J＝7.0Hz),0.80-0.89(12H,m),1.06-1.17(7H,m),1.17-1.21(2H,m),1.21-1.32(3H,m),1.32-1.46(8H,m),1.46-1.58(3H,m),1.60-1.80(4H,m),1.80-1.94(2H,m),1.98-2.12(2H,m),2.48-2.56(1H,m),2.58-2.68(1H,m),2.81-2.99(2H,m),3.26-3.32(1H,m),3.51(1H,dd,J＝9.8Hz,1.5Hz),3.59-3.73(2H,m),3.70(3H,s,OMe),3.85-3.97(2H,m),6.16(1H,d,J＝10.7Hz),7.18(1H,d,10.7Hz)。
13C NMR(CDCl3,300MHz,rt)：6.6,7.2,11.1,11.9,12.1,14.0,15.0,17.9,18.7,19.8,20.8,22.6,22.7,26.3,28.1,29.2,29.7,30.3,34.26,34.30,34.4,36.6,39.2,39.9,47.7,49.1,52.7,57.5,70.0,71.2,71.8,72.3,75.1,77.1,77.4,88.7,97.6,105.5,127.3,144.2,176.6,190.9,214.3.
HRMS(ESI)m/z：C43H70NaO11+[M+Na+]的计算值785.4810，实测值：785.4807。
2或3上的还原胺化反应的程序：
将100mg的起始物料2溶于3ml的MeOH中，加入伯胺(10eq.)，随后加入AcOH(50μL)。在加入CeCl3·7H2O之前，将溶液在室温下搅拌1小时。在室温下在8小时时间内借助注射器泵非常缓慢地加入NaBH3CN(1.05-1.3eq)在2mL的MeOH中的溶液。在室温下进一步搅拌4小时后，从反应混合物中取出样品，进行微后处理(miniwork-up)，随后通过TLC。如果起始原料没有完全消耗，则缓慢加入一些更多的NaBH3CN的MeOH溶液直至可观察到完全转化。然后，小心地加入15mM的H2SO4(2-4mL)的水溶液，随后加入DCM。分离各层，并用DCM将水层萃取2次。用15mM的H2SO4水溶液、饱和NaHCO3水溶液、水和盐水洗涤合并的有机层。在硅胶上使用1％逐渐升至3％的MeOH的DCM溶液，用Combi Flash纯化之前，在MgSO4上干燥溶液并浓缩。通过该步骤可除去大多数副产物。为了最终纯化，在C18-反相柱上通过HPLC纯化产物。洗脱梯度：在12分钟内50％/50％ACN/H2O(二者都含有0.1％的甲酸)至100％ACN，10-20分钟100％ACN(取决于产物和副产物的极性)。在约60-90％ACN(AM5：60％，AM9：70％，AM13：90-100％)下洗脱胺。用UV检测器在217nm的波长下检测。
AM5的制备
使用103mg的2(0.134mmol)、86μL(1.34mmol,10eq)的炔丙基胺、11mg(0.174mmol,1.3eq)的NaBH3CN、50.0mg(0.134mmol,1eq)的CeCl3·7H2O和50μL的乙酸在8mL的MeOH中的溶液制备Sal-炔丙基胺。在用CombiFlash和HPLC纯化后，可分离出无色泡沫形式的25mg(0.032mmol,24％)的纯产物。
1H NMR(CDCl3,600MHz,5℃)：0.66(3H,d,J＝7.2Hz,C39H3),0.71(3H,d,J＝6.6Hz,C34H3),0.75(3H,dd,J＝J＝7.8Hz,C37H3),0.77(3H,d,J＝7.2Hz,C38H3),0.85(3H,d,J＝6.6Hz,C35H3),0.86(3H,m,C32H3),0.88(3H,m,C40H3),0.90(3H,m,C42H3),1.13(1H,dd,J＝J＝13.8Hz,C15H),1.21(3H,d,J＝7.2Hz,C30H3),1.25-1.38(8H,m,C41H,C31H2,C36H,C33H3,C4H),1.39-1.48(3H,m,C5H,C8H,C41H),1.49-1.55(1H,m,C26H),1.55-1.63(3H,m,C26H,C27H2),1.63-1.71(3H,m,C14H,C15H,C16H),1.71-1.80(3H,m,C6H,C23H,C5H),1.80-1.91(2H,m,C36H,C4H),1.91-2.00(2H,C22H2),2.09-2.16(1H,m,C23H),2.36-2.40(1H,s,≡CH),2.55-2.64(2H,m,C12H,C10H),2.84-2.91(1H,dt,C2H),3.53(1H,m,C13H),3.57-3.63(2H,C25H,m,C7H),3.81-3.85(1H,m,C29H),3.91-4.01(2H,m,C3H,C20H),4.15(1H,d,J＝10.2Hz,C9H),4.28(2H,bs,NHCH2),6.28(1H,m,C19H),6.44(1H,d,J＝9.6Hz,C18H)。
13C NMR(CDCl3,600MHz,5℃)：6.5(C32),7.1(C39),11.2(C40),12.2(C38),12.5(C42),13.3(C37),14.5(C30),15.6(C34),16.7(C36),17.6(C35),20.0(C4),21.8(C26),22.9(C41),25.0(C33),26.4(C5),28.1(C6),28.8(C27),30.7(C31),30.8(C23),32.3(C14),36.1(C8),37.1(NHCH2),37.6(C15),39.0(C16),40.0(C22),49.2(C2),50.0(C10),53.0(C20),55.2(C12),68.9(C9),71.1(C28),71.5(C7),72.9(C25),75.5(C3),75.8(C13),76.3(≡CH),76.9(C29),77.3(≡C-),88.6(C24),98.6(C17),105.6(C21),125.8(C19),132.2(C18),180.8(C1),216.1(C11)。
HRMS(ESI)m/z：C45H74NO10+[M+H+]的计算值788.5307，实测值：788.5304。
AM9的制备
使用106mg的3(0.139mmol)、89μL(1.39mmol,10eq)的炔丙基胺、9.6mg(0.153mmol,1.1eq)的NaBH3CN、51.8mg(0.138mmol,1eq)的CeCl3·7H2O和50μL的乙酸在8mL的MeOH中的溶液制备Me-Sal-炔丙基胺。在用CombiFlash和HPLC纯化后，可分离出无色泡沫形式的25mg(0.031mmol,22％)的纯产物。
1H NMR(CDCl3,500MHz,5℃)：0.72(3H,d,J＝6.9Hz),0.75-0.87(11H,m),0.88-0.99(9H,m),1.07(1H,ddd,J＝13.1Hz,13.1Hz,12.1Hz),1.20-1.68(21H,m),1.70-2.05(8Hz,m),2.10-2.26(3H,m),2.30-2.41(2H,m),2.69-2.74(1H,m),3.04(1H,dt,J＝10.8Hz,4.1Hz),3.47-3.72(4H,m),3.80-3.88(1H,m),3.90(3H,s),4.02-4.09(2H,m),6.01-6.08(2H,m)。
13C NMR(500MHz,CDCl3,5℃)：6.5,7.4,11.0,12.0,13.2,13.9,14.7,15.7,17.5,19.7,22.2,22.7,25.5,26.2,28.0,29.0,30.6,30.7,32.9,36.4,37.1(2C),38.6,38.7,40.3,48.0,48.6,52.6,55.2,56.6,69.2,71.0,71.7,73.9,75.1,76.9,77.3,80.1,88.0,98.6,102.0,108.3,123.2,130.5,176.2,214.0。
HRMS(ESI)m/z：C46H76NO10+[M+H+]的计算值802.5464，实测值：802.5465。
AM13的制备
使用103mg的2(0.138mmol)、255.8mg(1.38mmol,10eq)的十二烷基胺，9mg(0.145mmol,1.05eq)的NaBH3CN、51.4mg(0.138mmol,1eq)的CeCl3·7H2O和20μL的乙酸在8mL的MeOH中的溶液制备Sal-十二烷基胺。在用CombiFlash和HPLC纯化后，可分离出无色泡沫形式的14mg(0.0152mmol,11％)的纯产物。
1H NMR(CDCl3,500MHz,5℃)：0.67(3H,d,J＝6.9Hz),0.66-0.77(9H,m),0.78-0.90(15H,m),1.10-1.51(34H,m),1.51-1.78(9H,m),1.80-2.10(6H,m),2.50-2.60(2H,m),2.77-2.87(1H,m),3.30-3.62(5H,m),3.68-3.80(2H,m),3.97-4.04(1H,m),4.20-4.30(1H,m),6.32-6.42(2H,m)。
13C NMR(500MHz,CDCl3,5℃)：6.5,7.1,11.3,12.3,12.8,13.1,14.3,14.4,15.5,16.5,17.6,20.3,21.8,22.81,22.84,24.5,26.4,26.7,27.3,28.2,29.0,29.5,29.6,29.76,29.81(4C),30.5,31.0,32.0,32.2,35.8,37.7,39.0,40.6,48.6,49.3,50.5,55.0,55.1,71.05,71.14,73.0,75.5,76.4,77.0,88.8,99.0,106.5,128.0,130.9,204.7,214.8。
HRMS(ESI)m/z：C54H96NO10+[M+H+]的计算值918.7029，实测值：918.7034。
AM23的制备
使用100mg的2(0.133mmol)、94μL(1.33mmol,10eq)的环丙基胺、11mg(0.17mmol,1.3eq)的NaBH3CN、50.0mg(0.134mmol,1eq)的CeCl3·7H2O和50μL的乙酸制备Sal-环丙基胺。获得无色泡沫形式的AM23(44mg,42％)。
1H NMR(CDCl3,500MHz,278K)δ0.47-0.58(2H,m),0.69(3H,J＝10.0Hz),0.71-0.78(9H,m),0.78-0.95(14H,m),1.12-1.50(16H,m),1.50-1.75(5H,m),1.76-1.91(4H,m),2.02-2.20(2H,m),2.60(1H,d,J＝10.5Hz),2.62-2.68(1H,m),2.70-2.78(1H,m),2.78-2.88(1H,m),3.37(1H,s),3.53-3.80(3H,m),3.82-3.89(1H,m),4.08(1H,d,J＝9.5Hz),5.15(2H,br s),6.13(2H,s)。
13C NMR(CD3CN,125MHz,278K)δ5.9,6.4,6.9,7.7,12.0,12.4,13.6,13.7,15.2,16.1,17.4,17.9,21.0,22.7,24.0,25.7,27.3,29.1,30.1,31.8,31.9,33.4,36.8,39.0,39.5,41.2,49.0,50.4,56.7,57.6,69.5,71.5,72.4,74.7,76.0,77.1,77.9,89.7,99.9,107.9,126.0,130.8,178.8,214.7。
HRMS(ESI)m/z：C45H75NO10 +[M+H+]的计算值789.5385，实测值：789.5381。
图10显示化合物AM23的3D结构，其明确证实AM23的晶体结构和立体化学。
实施例2：IC50评价
通过在96孔板中以每孔1000个细胞制板进行细胞存活率测定。在化合物处理之前2小时，将NAC(2mM,A9165Sigma)或DFO(1mM)预处理。在24、48或72小时处理之后，加入试剂(Promega；G3582)(20μl/孔)，在使用Perkin Elmer Wallac1420Victor2酶标仪记录荧光(560(20)Ex/590(10)Em)之前，将细胞孵育1小时。
结果：
上述结果表明，针对癌症干细胞，在位置20处不含胺官能团的化合物具有比盐霉素更低的效力。
在盐霉素的位置20处引入胺官能团导致对抗CD24细胞(AM5、AM8、AM11、AM12、AM13和AM23)的显著提高的活性，提高高达18倍。
用酯基团取代盐霉素的位置1-位处的羧酸官能团导致化合物具有比盐霉素(AM9和AM10)更低的功效。
这些结果表明，胺和诸如羧酸的能够螯合铁的官能团二者是提高活性必需的。预期这两个官能团的存在有助于铁配位，从而有利于溶酶体中的芬顿反应。
因此，式(I)的化合物可用于治疗癌症和/或预防癌症复发和/或转移。
实施例3：AM5、AM9和AM13对HMLER CD24-细胞的增殖的影响：
评价AM5、AM9、AM13和盐霉素抑制细胞增殖和非黏附性乳腺球群细胞形成的能力。
结果示于图2中。
在30nM下，AM5和AM13抑制细胞增殖，与盐霉素相比，功效提高十倍。
相比之下，AM 9即使在500nM下也不抑制细胞增殖。
因此，这些结果表明，根据本发明的式(I)的化合物能够比盐霉素更有效地抑制非黏附性乳腺球群细胞的形成。
实施例4：AM5、紫杉醇及它们的组合对HMLER CD24-细胞的增殖的影响：
也评价AM5、紫杉醇以及AM5和紫杉醇的组合抑制细胞增殖和非黏附性乳腺球群细胞形成的能力。
结果示于图3中。
15nM的AM5和5nM的紫杉醇的组合抑制细胞增殖和非黏附性乳腺球群细胞形成，与在15nM或5nM下的单独的AM5相比，具有改善的功效。
实施例5：AM5对异种移植肿瘤形成的影响
采集人乳腺癌细胞系MCF-7细胞培养物，酶解离，在PBS中洗涤，并重悬于PBS/基质胶混合物(1:1体积)中。然后，将0.1ml的该混合物植入5周龄雌性Athymic Nude-Fox1nu小鼠(Harlan，France)的乳腺脂肪垫中。在恒定的温度和湿度下将小鼠保持在单独的通风的笼(Tecniplast，France)中；在层流(Tecniplast France)下进行所有实验。在同一天和细胞注射的第7天，小鼠接受雌二醇补充(0.4mg/kg)，观察并触诊肿瘤外观。小鼠每周5个开放日接受盐霉素类似物(此处为AM5，3mg/kg体重/天，腹膜内注射)，持续33天。使用卡尺每周测量肿瘤生长。使用标准公式确定肿瘤体积：L×W2×0.52，其中L和W分别为最长和最短直径。根据英国癌症研究协调委员会的指南进行所有动物工作。
结果示于图4中。
AM5治疗后，肿瘤体积和肿瘤重量较低。
这些结果与体外测定一致，并且表明根据本发明的式(I)的化合物能够抑制裸鼠中的肿瘤形成。
实施例6：盐霉素和活性类似物通过溶酶体芬顿催化引发细胞死亡。
盐霉素类似物诱导的细胞死亡被ROS清除剂N-乙酰半胱氨酸(NAC)抑制。使用或不使用500nM的Sal类似物将细胞系孵育48小时。通过膜联蛋白V-FITC和PI染色以及FACS分析评价细胞凋亡。
结果示于图5中。所有数据表示为来自三个单独的实验的平均值±s.d.(*；P<0.05)
数据表明盐霉素和AM5通过溶酶体ROS产生诱导细胞死亡。
实施例7：溶酶体铁介导盐霉素类似物-激活的细胞死亡信号转导。
盐霉素类似物诱导的细胞死亡被溶酶体铁螯合剂甲磺酸去铁胺(DFO)抑制。如在实施例6中使用或不使用指定浓度的DFO将细胞处理48小时。如实施例6中评价细胞凋亡。
结果示于图6中。
数据表明溶酶体铁介导盐霉素类似物激活细胞死亡信号转导。
实施例8：AM5和AM23对HMLER CD24-细胞的增殖的影响：
评价AM5和AM23以及盐霉素抑制细胞增殖和非黏附性乳腺球群细胞形成的能力。
结果示于图7至9中。
在30nM下，与盐霉素相比，AM5和AM23抑制细胞增殖，功效提高十倍。
因此，这些结果表明，根据本发明的式(I)的化合物能够比盐霉素更有效地抑制非黏附性乳腺球群细胞的形成。
实施例9：盐霉素、AM5和AM23对乳腺细胞系的IC50：
下表1表示盐霉素(Sal)及其衍生物AM5和AM23对于广泛范围的乳腺细胞系的IC50。
将细胞以5.105细胞/孔的密度接种在6孔板中并培养过夜。然后，用不同浓度(15、30、100、500、1000和10.000nM)的盐霉素、AM5和AM23将细胞处理72小时、96小时和108小时。处理后，根据制造商的方案(FITC膜联蛋白V细胞凋亡检测试剂盒II，556570，BDPharmingen TM)使用膜联蛋白V-FITC/碘化丙锭(PI)测定法来定量细胞死亡并通过LSRFortessaTM流式细胞仪(BD Bioscience,San Jose,CA)分析。使用Cell Quest软件(BDBiosciences)处理数据。测定指定时间的剂量-反应细胞死亡曲线。
对于肿瘤细胞，根据它们对药物的敏感性将细胞分类。此处，在几种浓度下，使用药物将最敏感的细胞孵育72小时，中度敏感细胞孵育96小时和不太敏感或抗性细胞孵育108小时。
30nM、500nm和1μM的浓度用于测定药物的IC50。
间隔]30-500nM]意指在该区间中包括IC 50，排除值30nM。
表1
SW620和SW480细胞系来自结肠肿瘤。表2描述了各个细胞系的基本特异性：
表2
这些结果表明，根据细胞，AM5和AM23具有与盐霉素相比相似或更好的IC50。
实施例10：AM23在ROS诱导中的影响
使用CM-H2DCF-DA(C6827，invitrogen)通过流式细胞术或通过共焦扫描免疫荧光显微术测量活性氧类(ROS)水平。简言之，如图11所示处理U2OS和HMLER CD24low细胞(30nM、500nM或1μM的盐霉素、AM5或AM23或在48小时期间未处理的)。然后，将这些细胞胰蛋白酶化并37℃下用5μM的CM-H2DCF-DA孵育40分钟，用PBS洗涤一次，并用DAPI(0.5μg/ml)复染以排除非存活细胞。使用LSRFortessaTM细胞仪(BD Bioscience,San Jose,CA)通过流式细胞术测定当ROS产生时的平均荧光强度。对于免疫荧光显微镜分析，将细胞接种在盖玻片上并用盐霉素衍生物处理(在培养基中注射，然后在24小时、48小时和72小时期间处理)。红色DND-99(L-7528，Life technologies)用于显影溶酶体。然后，用4％的PFA/PBS固定细胞。DAPI用于显影核DNA。使用Deltavision实时显微镜(AppliedPrecision)或ApoTome.2显微镜(Zeiss)获得细胞图像。ImageJ用于进一步的图像处理。
如图11所示，AM23诱导HMLER CD24low细胞中的ROS。
实施例11：在携带MCF-7异种移植物的小鼠中的细胞内钠测量和肿瘤生长
细胞内钠测量：以不同比例混合钠和钾缓冲液(10mM HEPES、1mM CaCl2，1mMMgCl2，130mM D-葡糖酸钠或D-葡糖酸钾、30mM NaCl/KCl)，以产生五种具有各种钠浓度的缓冲液(0、20、40、80、160mM)。尼日利亚菌素(N7143，Sigma，10μM)和莫能菌素(M5273，Sigma，10μM)用于平衡细胞内钠浓度并建立校准曲线。收获HMLER CD24low细胞，并重悬于含有10μM的钠特异性探针(SBFI-AM，S-1263，Molecular )和0.2％的普郎尼克F-127(P2443，Sigma)的ECS缓冲液(15mM HEPES、5.4mM KCl、140mM NaCl、10mM葡萄糖、1mMMgCl2、1.8mM CaCl2、0.1％BSA，pH 7.6)中，并在37℃下在黑暗中孵育1小时。然后，洗涤细胞以除去过量的染料，并在ECS缓冲液中孵育另外30分钟。将细胞引入至96孔板(1000个细胞/孔)中并在5分钟期间用浓度在0.03μm至20μm范围内的盐霉素衍生物(AM5：0.120μM；AM13：0.120μM；AM9：20μM；盐霉素：20μM和1μM)处理。依次在340和370nm下激发各个孔，记录500nm下的发射。通过激发比测量(340/370nm)评估SBFI对于钠结合的光谱响应。在37℃下，在Perkin Elmer Wallac 1420Victor2酶标仪上进行测量。
异种移植肿瘤形成实验：收集MCF-7细胞培养物，酶解离，用PBS洗涤，并重悬于PBS/基质胶混合物(1:1v/v)中。然后将混合物(0.1mL)植入到5周龄雌性无胸腺裸-Fox1nu小鼠双侧乳腺脂肪垫(Harlan，France)中。在恒定的温度和湿度下将小鼠维持在单独通风的笼(Tecniplast，France)中。在层流(Tecniplast France)下进行所有实验。在同一天和细胞注射的第7天，小鼠接受雌二醇补充(0.4mg/kg)，观察并触诊肿瘤外观。每周5个开放日通过腹膜内注射使用AM5或紫杉醇(3mg/kg体重/天)处理小鼠。使用卡尺每周测量肿瘤生长。使用标准公式确定肿瘤体积：L×W2×0.52，其中L和W分别为最长和最短直径。所有动物研究由法国巴黎警察总部的兽医服务部(授权号A75-14-08)和巴黎笛卡尔大学伦理委员会(第34号)批准。不使用随机化，并且实验者对药物治疗和组织分析不知情。
尽管使用高达20倍IC50值的剂量，盐霉素诱导细胞内钠的快速增加，但盐霉素衍生物在有效抗HMLER CD24low细胞的增殖的剂量下对钠转运没有影响(图12)。这个数据挑战了盐霉素通过直接改变膜电位而选择性影响CSC的维持的想法。相反，AM9在验证羧酸酯作为改变CSC维持所需的结构特征(motif)的这些测定中是无效的，并且单独的紫杉醇对抗肿瘤球形成的效果差。
此外，AM5防止了携带MCF-7异种移植的小鼠中的肿瘤生长(图13)。
实施例12：毒性评价
组织学.在处死时去除来自小鼠的器官。对于形态学分析，用4％的多聚甲醛固定器官，石蜡包埋，并且用苏木精和伊红(H&E)将4μm的切片染色。使用幻灯片扫描仪(NanoZoomer 2.0-HT,Hamamatsu,Massy,France)以高分辨率扫描切片。代表图像示于图14中。
如从外周组织的完整性和整个处理期间的恒定体重观察到的，在使用有效剂量的AM5处理时，没有观察到一般毒性(图15)。
来自未处理和处理组的肺的所有样品显示在肺泡中的最小至中度多灶性巨噬细胞聚集。该发现是不明显的，并且通常在小鼠中观察到。在4只小鼠(2只未处理，2只经处理)中，观察到肺外，间质单核细胞浸润。最可能是不明显的，不是处理相关的。
在未处理的小鼠中，注意到具有间质性纤维化和引起肿瘤细胞(转移)的非典型细胞浸润物的局灶性胸膜下肺致密化。病变上的大假象(artefact)(组织折叠)干扰了分析。
在肾脏上没有观察到显著变化。
实施例13：
在指示的持续时间(48小时、96小时、108小时)下，用或不用组织蛋白酶B抑制剂(COA74-Me，30μM)，和/或盐霉素、AM5或AM23(500nM)培养MDA-MB-231细胞。从处理中，通过DIOC6(3)/DAPI测试评估死细胞，并通过流式细胞术分析。死细胞百分比(DIOC6(3)阴性/DAPI阳性或阴性)的图示示于图16中。组织蛋白酶B抑制和盐霉素、AM5或AM23处理自身组合以诱导人乳腺癌细胞系MDA-MB-231的死亡。
在处理48小时的细胞中ROS的FACS分析表示在图17中。组织蛋白酶B的药理学抑制防止AM5诱导HMLER CD24low细胞中的ROS产生。
Claims (18)
1.式(I)的化合物、其对映异构体、对映异构体的混合物、非对映异构体及非对映异构体的混合物：
其中：
-W选自＝O；-NR1R2；-NR3-(CH2)n-NR4R5；-O-(CH2)n-NR4R5；-NR3-(CH2)n-N+R6R7R8和-O-(CH2)n-N+R6R7R8；
-X选自＝O、-OH；-NR1R2；-NR3-(CH2)n-NR4R5；-O-(CH2)n-NR4R5；-NR3-(CH2)n-N+R6R7R8和-O-(CH2)n-N+R6R7R8，
-Y选自-OH；＝N-OH；-NR1R2；-NR3-(CH2)n-NR4R5；-O-(CH2)n-NR4R5；-NR3-(CH2)n-N+R6R7R8和-O-(CH2)n-N+R6R7R8,
R1和R2相同或不同，选自H；(C1-C16)-烷基；(C3-C16)-烯基；(C3-C16)-炔基；(C3-C16)-环烷基；芳基；杂芳基；(C1-C6)-烷基-芳基；(C1-C6)-烷基-杂芳基；或R1表示H且R2表示OR9，其中R9是H、(C1-C6)-烷基、芳基和(C1-C6)-烷基-芳基；
R3选自H；(C1-C6)-烷基；(C1-C6)-烷基-芳基；
R4和R5相同或不同，选自H；(C1-C6)-烷基；芳基和(C1-C6)-烷基-芳基；
R6、R7和R8相同或不同，选自(C1-C6)-烷基；芳基和(C1-C6)-烷基-芳基；
-Z是诸如OH；NHNR9R10；NHOC(O)R11；N(OH)-C(O)R11；OOH、SR12；2-氨基吡啶；3-氨基吡啶；-NR3-(CH2)n-NR4R5；和-NR3-(CH2)n-OH的基团；其中：
R9和R10相同或不同，选自H、(C1-C6)-烷基、芳基和(C1-C6)-烷基-芳基；
R11选自H；(C1-C16)-烷基；(C3-C16)-烯基；(C3-C16)-炔基；芳基；杂芳基；(C1-C6)-烷基-芳基；(C1-C6)-烷基-杂芳基；
R12选自H；(C1-C16)-烷基；(C3-C16)-烯基；(C3-C16)-炔基；芳基；杂芳基；(C1-C6)-烷基-芳基；(C1-C6)-烷基-杂芳基
n＝0、2、3、4、5或6，
条件是W、X和Y中的至少一个选自-NR1R2；-NR3-(CH2)n-NR4R5；-O-(CH2)n-NR4R5；-NR3-(CH2)n-N+R6R7R8和-O-(CH2)n-N+R6R7R8。
2.如权利要求1所述的，其中：
R1和R2相同或不同，选自H；(C1-C16)-烷基；(C3-C16)-烯基；(C3-C16)-炔基；(C3-C16)-环烷基；和(C1-C6)-烷基-杂芳基，
R3选自H；和(C1-C6)-烷基；
R4和R5相同或不同，选自H；(C1-C6)-烷基；和(C1-C6)-烷基-芳基。
3.如权利要求1或2所述的，其中R1是H且R2选自(C1-C16)-烷基、有利地(C3-C14)-烷基；(C3-C16)-烯基、有利地(C3-C5)-烯基；(C3-C16)-炔基、有利地(C3-C5)-炔基；(C3-C16)-环烷基、有利地(C3-C6)-环烷基；和有利地(C1-C6)-烷基-杂芳基、CH2-吡啶基。
4.如权利要求1至3中任一项所述的式(I)的化合物，其中Z是OH或NHOH，有利地OH。
5.如权利要求1至4中任一项所述的化合物，其中W、X和Y相同或不同，选自-NR1R2；-NR3-(CH2)n-NR4R5；-O-(CH2)n-NR4R5；-NR3-(CH2)n-N+R6R7R8；和-O-(CH2)n-N+R6R7R8；R1至R8和n如前所定义。
6.如权利要求1至4中任一项所述的化合物，其中X、Y或Z中的两个相同或不同，选自-NR1R2；-NR3-(CH2)n-NR4R5；-O-(CH2)n-NR4R5；-NR1-(CH2)n-N+R6R7R8；和-O-(CH2)n-N+R6R7R8；R1至R8和n如前所定义。
7.如权利要求1至4中任一项所述的式(I)的化合物，其中X、Y或Z中的一个选自-NR1R2；-NR3-(CH2)n-NR4R5；-O-(CH2)n-NR4R5；-NR1-(CH2)n-N+R6R7R8；和-O-(CH2)n-N+R6R7R8；R1至R8和n如前所定义。
8.如权利要求7所述的式(I)的化合物，其中X选自-NR1R2；-NR3-(CH2)n-NR4R5；-O-(CH2)n-NR4R5；-NR1-(CH2)n-N+R6R7R8；和-O-(CH2)n-N+R6R7R8，有利地-NR1R2；-NR3-(CH2)n-NR4R5和-O-(CH2)n-NR4R5且Y是OH；R1至R8和n如前所定义。
9.如权利要求7所述的式(I)的化合物，其中X选自＝O和OH，有利地OH且Y选自-NR1R2；-NR3-(CH2)n-NR4R5；-O-(CH2)n-NR4R5；-NR1-(CH2)n-N+R6R7R8；和-O-(CH2)n-N+R6R7R8，有利地-NR1R2；-NR3-(CH2)n-NR4R5和-O-(CH2)n-NR4R5；R1至R8和n如前所定义。
10.如权利要求9所述的化合物，其中X是OH，Z是OH且Y是NR1R2，其中R1是H且R2选自(C1-C16)-烷基、有利地(C8-C14)-烷基；(C3-C16)-烯基、有利地(C3-C5)-烯基；(C3-C16)-炔基、有利地(C3-C5)-炔基和(C3-C16)-环烷基、有利地(C3-C6)-环烷基。
11.如权利要求1所述的化合物，其选自：
12.用作药物的如前述权利要求中任一项所述的化合物。
13.如权利要求12所述的化合物，其用于治疗癌症，有利地乳腺癌。
14.如权利要求12所述的化合物，其用于预防癌症复发和/或转移。
15.如权利要求12所述的化合物，其用于治疗疟疾。
16.一种药物组合物，其包含至少如权利要求1至11中任一项所述的式(I)的化合物、其药学可接受的盐、溶剂化物或水合物和至少一种药学可接受的赋形剂，所述药物组合物有利地用于治疗诸如乳腺癌的癌症。
17.如权利要求16所述的药物组合物，其还包含另一种抗癌药，有利地阿霉素和环磷酰胺或多西他赛。
18.一种药剂产品，其包含：
a)如权利要求1至11中任一项所述的式(I)的化合物，和
b)另一种化疗化合物，例如阿霉素和环磷酰胺或多西他赛，
作为组合产品用于作为药物同时、单独或交错地使用，特别是用于治疗癌症，有利地乳腺癌。
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