CN115044638A - 一种高光学选择性d-泛解酸内酯的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种高光学选择性D‑泛解酸内酯的制备方法，具体步骤如下：向底物溶液中加入酶制剂，经拆分制得D‑泛解酸内酯；其中，所述底物溶液为DL‑泛解酸内酯和碳酸盐，所述酶制剂为D‑泛解酸内酯水解酶；所述碳酸盐为碳酸钾、碳酸钠、碳酸铵中的任一种；所述底物溶液的pH值为5‑8，所述底物溶液中DL‑泛解酸内酯的浓度为10‑400g/L，所述底物溶液中碳酸钾的浓度为1‑80g/L。采用碳酸盐调控体系的pH值，并采用D‑泛解酸内酯水解酶作为催化剂，催化水解DL‑泛解酸内酯中的D‑泛解酸内酯生成D‑泛解酸，拆分水解反应时间短，选择性高，水解反应程度高，后续处理步骤简单，即可得到高光学纯度的D‑泛解酸内酯。
Description
技术领域
本发明涉及生物化工技术领域，具体涉及一种高光学选择性D-泛解酸内酯的制备方法。
背景技术
D-泛解酸内酯是用于制备维生素B5的关键中间体。维生素B5，即泛酸钙，作为辅酶A的重要成分，参与碳水化合物、脂肪和蛋白质的代谢作用，临床用于治疗维生素B缺乏症、周围神经炎、手术后肠绞痛，还是人体和动物维持正常生理机能不可缺乏的微量物质。
D-泛解酸内酯可以通过以下几种方法获得：
(1)DL-泛解酸内酯利用化学手性拆分剂或对映异构体过量结晶分离出D-构型和L-构型；该方法步骤繁琐且对消旋化产物进行结晶拆分费用昂贵；
(2)水解酶选择性催化水解DL-泛解酸内酯中的D-构型为D-泛解酸，泛解酸再内酯化为D-泛解酸内酯，从事实现消旋化泛解酸内酯的拆分；
(3)氧化还原酶催化不对称还原制备D-泛解酸内酯，具体是用L-泛解酸内酯脱氢酶将L-泛解酸内酯氧化成酮泛解酸内酯，再利用酮泛解酸内酯还原酶将其不对称还原成D-泛解酸内酯；
(4)羟基腈裂合酶催化不对称合成D-泛解酸内酯，前体(R)-氰醇是D-泛解酸内酯的前体物质，可经过水解生产D-泛解酸内酯。
目前工业上经常采用方法(2)即微生物拆分法来制备D-泛解酸内酯，该拆分法中使用的碱是氢氧化钠或者氨水，氢氧化钠由于碱性强，在生产中常常会导致L-泛解酸的生成，导致拆分时产品的光学选择性降低，产品的稳定性不好，如需获得高光学活性的D-泛解酸内酯，就得进一步增加后处理工艺，如结晶、反复重结晶的繁琐；而氨水具有一定的挥发性，有强烈的刺激性气味，并且有一定的腐蚀性，对环境不够友好。
发明内容
为了解决上述背景技术中存在的问题，本发明提供一种高光学选择性D-泛解酸内酯的制备方法，其可操作性强，选择性好，效率高，产品后处理简单，绿色环保，制得的D-泛解酸内酯光学纯度达到99％e.e以上。
为了实现上述目的，本发明的第一方面，提供一种高光学选择性D-泛解酸内酯的制备方法，具体步骤如下：向底物溶液中加入酶制剂，经拆分制得D-泛解酸内酯；
其中，所述底物溶液为DL-泛解酸内酯和碳酸盐，所述酶制剂为D-泛解酸内酯水解酶。
D-泛解酸内酯酶来源于粘帚霉菌属、赤霉菌属、柱盘孢菌、黑曲霉属和镰抱霉菌属菌中的任一种。
采用上述技术方案：
本申请中采用碳酸盐调控体系的pH值，使溶液pH值稳定在D-泛解酸内酯水解酶的最佳活性条件，而且后续采用D-泛解酸内酯水解酶作为催化剂，催化水解DL-泛解酸内酯中的D-泛解酸内酯生成D-泛解酸，拆分水解反应时间短，选择性高，水解反应程度高，经高压液相色谱分析测定表明，经拆分水解后反应液的主要成分为D-泛解酸、L-泛解酸内酯，还有少量未转化的D-泛解酸内酯，将拆分水解后反应液经过后续常规精制操作，即可得到高光学纯度的D-泛解酸内酯。
常规的精制操作具体如下：先采用有机溶剂(乙酸乙酯、二氯甲烷等)对拆分水解后反应液进行萃取，将产物中的L-泛解酸内酯和少量未转化的D-泛解酸内酯萃取出，再将主要含有D-泛解酸的反应液进行常规的加热酯化反应，即得高光学纯度的D-泛解酸内酯。
具体地，所述碳酸盐为碳酸钾、碳酸钠、碳酸铵中的任一种。
具体地，所述底物溶液的pH值为5-8，所述底物溶液中DL-泛解酸内酯的浓度为10-400g/L，所述底物溶液中碳酸钾的浓度为1-80g/L。
具体地，所述底物溶液的pH值为6-7.5，所述底物溶液中DL-泛解酸内酯的浓度为100-250g/L，所述底物溶液中碳酸钾的浓度为20-80g/L。
具体地，所述底物溶液中DL-泛解酸内酯的浓度为150-200g/L，所述底物溶液中碳酸钾的浓度为20-50g/L。
经过多次试验，本申请最终选择底物溶液的pH值调控在6-7.5之间，使得后续拆分水解反应时，D-泛解酸内酯水解酶处于最佳活性条件，缩短了拆分水解反应时间。
经过多次试验，本申请中最终将底物溶液中DL-泛解酸内酯的浓度控制在150-200g/L，将反应物浓度控制在此适中范围内，可保证了水解反应速度，反应后的溶液中产物浓度较高，不需对反应后的溶液进行浓缩处理，减少后续处理步骤，而且水解反应完全彻底，不会发生因反应物浓度过低导致后续水解反应速度较慢的现象，也不会发生因反应物浓度过高，导致后续水解反应不完全的现象。
具体地，预先将底物溶液加热至20-37℃，再向其中加入酶制剂，所述酶制剂的酶活单位为2-15U。
具体地，加热温度为28-35℃，所述酶制剂的酶活单位为4-12U。
对拆分水解反应时的温度进行调控，并对加入的酶制剂的量进行调控，保证了拆分水解反应高效快速进行。
具体地，向底物溶液中加入酶制剂之前，先向底物溶液中添加酶激活剂，所述酶激活剂为钙盐，所述底物溶液中酶激活剂的浓度为20-90mmol/L。
钙盐选自氯化钙，磷酸钙，硫酸钙，硝酸钙，亚硝酸钙中的任一种或多种组合，优选地选用氯化钙作为酶激活剂，向反应体系中加入定量的钙盐，可提高D-泛解酸内酯水解酶的活性，进而提高整个拆分水解反应选择性。
本申请中反应时间为1-24小时，优选为2-4小时。
具体地，所述底物溶液中酶激活剂的浓度为50-90mmol/L。
本发明的第二方面，提供一种高光学选择性D-泛解酸内酯，所述D-泛解酸内酯采用上述制备方法制备而成，所述D-泛解酸内酯光学纯度>99％e.e。
与现有技术相比，本发明具有如下有益效果：
本发明中，采用碳酸盐调控体系的pH值，使溶液pH值稳定在D-泛解酸内酯水解酶的最佳活性条件，而且后续采用D-泛解酸内酯水解酶作为催化剂，催化水解DL-泛解酸内酯中的D-泛解酸内酯生成D-泛解酸，拆分水解反应时间短，选择性高，水解反应程度高，经高压液相色谱分析测定表明，经拆分水解后反应液的主要成分为D-泛解酸、L-泛解酸内酯，还有少量未转化的D-泛解酸内酯，将拆分水解后反应液经过后续常规精制操作，后续处理步骤简单，即可得到高光学纯度的D-泛解酸内酯。
附图说明
下面结合附图与具体实施例对本发明作进一步详细说明。
图1为实施例1中步骤三中反应后得到的反应液的液相色谱图。
具体实施方式
以下结合实施例对本发明做进一步得说明。本领域技术人员应该明了，所述具体实施方式仅仅是帮助理解本发明，不应视为对本发明的具体限制。
下述实施例中所使用的实验方法如无特殊说明，均为常规方法。实施例中所用得材料、试剂，均可从商业途径购买得到。D-泛解酸内酯水解酶，可经发酵获得。
实施例1
一种高光学选择性D-泛解酸内酯的制备方法，具体步骤如下：
步骤一：称取20g DL-泛解酸内酯、1g氯化钙，加水至混合溶液体积为100mL，搅拌溶解；
步骤二：23.6wt％的碳酸钾溶液调节步骤一中混合溶液的pH为7.0；
步骤三：再将步骤二中混合溶液加热升温至30℃，加入D-泛解酸内酯水解酶，使得混合溶液中酶活为4U，恒温条件下搅拌反应，在反应过程中控制反应溶液的pH在6.8-7.2，反应3h后，对拆分水解后的反应液进行高压液相色谱分析测定，并计算反应转化率，得到反应转化率为46.51％；
步骤四：将步骤三中反应后得的反应液进行精制操作，首先，采用有机溶剂(乙酸乙酯)对拆分水解后反应液进行萃取，将产物中的L-泛解酸内酯和少量未转化的D-泛解酸内酯萃取出，再将主要含有D-泛解酸的反应液进行加热酯化反应，即得D-泛解酸内酯，经测试D-泛解酸内酯的e.e.值为99.9％。
实施例2
一种高光学选择性D-泛解酸内酯的制备方法，具体步骤如下：
步骤一：称取30g DL-泛解酸内酯、1g氯化钙，加水至混合溶液体积为100mL，搅拌溶解；
步骤二：25wt％的碳酸钾溶液调节步骤一中混合溶液的pH为5.0；
步骤三：再将步骤二中混合溶液加热升温至37℃，加入D-泛解酸内酯水解酶，使得混合溶液中酶活为2U，恒温条件下搅拌反应，在反应过程中控制反应溶液的pH在4.8-5.2，反应7h后，对拆分水解后的反应液进行高压液相色谱分析测定，并计算反应转化率，得到反应转化率为38.02％；
步骤四：将步骤三中反应后得的反应液进行精制操作，首先，采用有机溶剂(二氯甲烷等)对拆分水解后反应液进行萃取，将产物中的L-泛解酸内酯和少量未转化的D-泛解酸内酯萃取出，再将主要含有D-泛解酸的反应液进行加热酯化反应，即得D-泛解酸内酯，经测试D-泛解酸内酯的e.e.值为99.5％。
实施例3
一种高光学选择性D-泛解酸内酯的制备方法，具体步骤如下：
步骤一：称取10g DL-泛解酸内酯、1g氯化钙，加水至混合溶液体积为100mL，搅拌溶解；
步骤二：20wt％的碳酸钾溶液调节步骤一中混合溶液的pH为6.0；
步骤三：再将步骤二中混合溶液加热升温至35℃，加入D-泛解酸内酯水解酶，使得混合溶液中酶活为3U，恒温条件下搅拌反应，在反应过程中控制反应溶液的pH在5.8-6.2，反应2h后，对拆分水解后的反应液进行高压液相色谱分析测定，并计算反应转化率，得到反应转化率为41.13％；
步骤四：将步骤三中反应后得的反应液进行精制操作，首先，采用有机溶剂(乙酸乙酯)对拆分水解后反应液进行萃取，将产物中的L-泛解酸内酯和少量未转化的D-泛解酸内酯萃取出，再将主要含有D-泛解酸的反应液进行加热酯化反应，即得D-泛解酸内酯，经测试D-泛解酸内酯的e.e.值为99.6％。
实施例4
一种高光学选择性D-泛解酸内酯的制备方法，具体步骤如下：
步骤一：称取500g DL-泛解酸内酯、15g氯化钙，加水至混合溶液体积为2000mL，搅拌溶解；
步骤二：25wt％的碳酸钾溶液调节步骤一中混合溶液的pH为7.5；
步骤三：再将步骤二中混合溶液加热升温至28℃，加入D-泛解酸内酯水解酶，使得混合溶液中酶活为4U，恒温条件下搅拌反应，在反应过程中控制反应溶液的pH在7.2-7.8，反应4h后，对拆分水解后的反应液进行高压液相色谱分析测定，并计算反应转化率，得到反应转化率为42.9％；
步骤四：将步骤三中反应后得的反应液进行精制操作，首先，采用有机溶剂(二氯甲烷等)对拆分水解后反应液进行萃取，将产物中的L-泛解酸内酯和少量未转化的D-泛解酸内酯萃取出，再将主要含有D-泛解酸的反应液进行加热酯化反应，即得D-泛解酸内酯，经测试D-泛解酸内酯的e.e.值为99.7％。
实施例5
一种高光学选择性D-泛解酸内酯的制备方法，具体步骤如下：
步骤一：称取225g DL-泛解酸内酯、8.325g氯化钙，加水至混合溶液体积为1500mL，搅拌溶解；
步骤二：20wt％的碳酸钾溶液调节步骤一中混合溶液的pH为7.0；
步骤三：再将步骤二中混合溶液加热升温至30℃，加入D-泛解酸内酯水解酶，使得混合溶液中酶活为5.25U，恒温条件下搅拌反应，在反应过程中控制反应溶液的pH在6.5-7.2，反应5h后，对拆分水解后的反应液进行高压液相色谱分析测定，并计算反应转化率，得到反应转化率为43.51％；
步骤四：将步骤三中反应后得的反应液进行精制操作，首先，采用有机溶剂(乙酸乙酯)对拆分水解后反应液进行萃取，将产物中的L-泛解酸内酯和少量未转化的D-泛解酸内酯萃取出，再将主要含有D-泛解酸的反应液进行加热酯化反应，即得D-泛解酸内酯，经测试D-泛解酸内酯的e.e.值为99.6％。
实施例6
一种高光学选择性D-泛解酸内酯的制备方法，具体步骤如下：
步骤一：称取450g DL-泛解酸内酯、15g氯化钙，加水至混合溶液体积为1500mL，搅拌溶解；
步骤二：20wt％的碳酸钾溶液调节步骤一中混合溶液的pH为8.0；
步骤三：再将步骤二中混合溶液加热升温至20℃，加入D-泛解酸内酯水解酶，使得混合溶液中酶活为8U，恒温条件下搅拌反应，在反应过程中控制反应溶液的pH在7.6-8.2，反应6h后，对拆分水解后的反应液进行高压液相色谱分析测定，并计算反应转化率，得到反应转化率为41.7％；
步骤四：将步骤三中反应后得的反应液进行精制操作，首先，采用有机溶剂(乙酸乙酯)对拆分水解后反应液进行萃取，将产物中的L-泛解酸内酯和少量未转化的D-泛解酸内酯萃取出，再将主要含有D-泛解酸的反应液进行加热酯化反应，即得D-泛解酸内酯，经测试D-泛解酸内酯的e.e.值为99.1％。
实验例
对实施例1中步骤三中反应后得到的反应液进行高压液相色谱分析检测，得到色谱图如图1所示。其中，1号峰为L-泛解酸内酯、2号峰为D-泛解酸，3号峰为D-泛解酸内酯。图中各峰的保留时间及面积如表1所示。
表1
| 峰号 | 保留时间 | 高度 | 面积 | 面积(％) |
| 1 | 9.825 | 103678 | 1388932 | 40.646 |
| 2 | 11.314 | 80281 | 1828492 | 53.509 |
| 3 | 13.139 | 9553 | 199718 | 5.845 |
| 总计 | 193513 | 3417141 | 100.000 |
由图1和表1可知，实施例1中经拆分水解后反应液的主要成分为D-泛解酸、L-泛解酸内酯，还有少量未转化的D-泛解酸内酯，反应选择性高，水解反应程度高。
综上，本发明中，采用碳酸盐调控体系的pH值，使溶液pH值稳定在D-泛解酸内酯水解酶的最佳活性条件，而且后续采用D-泛解酸内酯水解酶作为催化剂，催化水解DL-泛解酸内酯中的D-泛解酸内酯生成D-泛解酸，拆分水解反应时间短，选择性高，水解反应程度高，经高压液相色谱分析测定表明，经拆分水解后反应液的主要成分为D-泛解酸、L-泛解酸内酯，还有少量未转化的D-泛解酸内酯，将拆分水解后反应液经过后续常规精制操作，后续处理步骤简单，即可得到高光学纯度的D-泛解酸内酯，D-泛解酸内酯的光学纯度>99％e.e。
以上应用了具体个例对本发明进行阐述，只是用于帮助理解本发明，并不用以限制本发明。对于本发明所属技术领域的技术人员，依据本发明的思想，还可以做出若干简单推演、变形或替换。
Claims (10)
1.一种高光学选择性D-泛解酸内酯的制备方法，其特征在于，具体步骤如下：向底物溶液中加入酶制剂，经拆分制得D-泛解酸内酯；
其中，所述底物溶液为DL-泛解酸内酯和碳酸盐，所述酶制剂为D-泛解酸内酯水解酶。
2.根据权利要求1所述的高光学选择性D-泛解酸内酯的制备方法，其特征在于，所述碳酸盐为碳酸钾、碳酸钠、碳酸铵中的任一种。
3.根据权利要求1或2所述的高光学选择性D-泛解酸内酯的制备方法，其特征在于，所述底物溶液的pH值为5-8，所述底物溶液中DL-泛解酸内酯的浓度为10-400g/L，所述底物溶液中碳酸钾的浓度为1-80g/L。
4.根据权利要求3所述的高光学选择性D-泛解酸内酯的制备方法，其特征在于，所述底物溶液的pH值为6-7.5，所述底物溶液中DL-泛解酸内酯的浓度为100-250g/L，所述底物溶液中碳酸钾的浓度为20-80g/L。
5.根据权利要求4所述的高光学选择性D-泛解酸内酯的制备方法，其特征在于，所述底物溶液中DL-泛解酸内酯的浓度为150-200g/L，所述底物溶液中碳酸钾的浓度为20-50g/L。
6.根据权利要求1所述的高光学选择性D-泛解酸内酯的制备方法，其特征在于，预先将底物溶液加热至20-37℃，再向其中加入酶制剂，所述酶制剂的酶活单位为2-15U。
7.根据权利要求6所述的高光学选择性D-泛解酸内酯的制备方法，其特征在于，所述酶制剂的酶活单位为4-12U。
8.根据权利要求6或7所述的高光学选择性D-泛解酸内酯的制备方法，其特征在于，向底物溶液中加入酶制剂之前，先向底物溶液中添加酶激活剂，所述酶激活剂为钙盐，所述底物溶液中酶激活剂的浓度为20-90mmol/L。
9.根据权利要求8所述的高光学选择性D-泛解酸内酯的制备方法，其特征在于，所述底物溶液中酶激活剂的浓度为50-90mmol/L。
10.一种高光学选择性D-泛解酸内酯，其特征在于，所述D-泛解酸内酯采用由权利要求1-9中任一项所述的制备方法制备而成，所述D-泛解酸内酯光学纯度>99％e.e。
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Cited By (1)
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|---|---|---|---|---|
| CN114457128A (zh) * | 2020-09-29 | 2022-05-10 | 安徽华恒生物科技股份有限公司 | 一种重组工程菌及其构建方法和其应用 |
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2022
- 2022-07-21 CN CN202210860704.0A patent/CN115044638A/zh active Pending
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