CN115043892B - 一类靶向肌动蛋白的糖基聚醚类化合物 - Google Patents
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Abstract
本说明书提供一种糖基聚醚类化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式、氘代同位素衍生物、药学上可接受的水合物、溶剂化物、盐或共晶,及其药物组合物和医药用途。
Description
技术领域
本发明涉及肿瘤学及分子生物学领域,其具体涉及靶向肌动蛋白的糖基聚醚类化合物,及其在制备用于抑制肿瘤细胞的药物中的应用。
背景技术
恶性癌症患者90%死亡的原因在于肿瘤细胞的侵袭迁移,肿瘤细胞侵袭迁移被发现和很多信号通路相关。很多研究证实,在肿瘤细胞侵袭转移的早期都会形成各种伪足,这种伪足被发现和肿瘤的侵袭性息息相关。伪足的内部结构主要是肌动蛋白微丝,伪足前进的动力来自于肌动蛋白微丝的刺端(barbed end)通过不断聚合推动肿瘤细胞的前进,靠近细胞体部肌动蛋白微丝的尖端(pointed end)通过不断解聚收缩拖拉肿瘤细胞体部的向前移动。而肌动蛋白微丝主要是通过单体肌动蛋白聚合形成,因此通过影响肌动蛋白聚合或微丝的解聚过程即可抑制肿瘤细胞的迁移。
长期以来,糖基聚醚类化合物具有生物活性的原因在于其结构特征,分子结构的一端为羧基,碳骨架中含有3至6个氧杂环(通常为五元环或六元环),其能够与金属离子(钠,钾,镁,钙等)形成脂溶性的络合物协助金属离子的跨膜转运,使细胞膜内的离子渗透压增加,同时细胞丢失大量的水分,而细胞无法及时排除金属离子导致细胞发生去极化而死亡。此外,这类化合物可使肿瘤细胞内的钙离子浓度上升,还可作用于线粒体,致线粒体发生极化,使其破裂并释放细胞色素,诱导细胞发生凋亡,从而体现出抗肿瘤活性。然而,这类化合物对钠、钾离子的作用已经形成广泛共识,是否还存在其他作用靶点一直没有结论,进而影响了其在肿瘤领域的应用。因此,糖基聚醚类化合物是极具潜力和市场价值的抗肿瘤化合物,开发新型的糖基聚醚类化合物用于相关肿瘤及与其作用靶点异常相关的其他疾病的治疗具有重要意义。
发明内容
为解决上述问题,本发明提供了新的糖基聚醚类化合物的潜在作用靶点及其用途,所述化合物可以通过潜在作用靶点抑制肿瘤生长、肿瘤转移,具备抗肿瘤作用。
具体地,本公开提供一种糖基聚醚类化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式、氘代同位素衍生物、药学上可接受的水合物、溶剂化物、盐或共晶,其中,所述化合物具有以下式(I)至式(V)中的至少一种:
其中,
R1、R2、R3选自氢或-C(O)-CH2-R。
R选自氨基、C1-3烷基、C3-6环烷基、卤素、叠氮基或C5-6芳基,所述C1-3烷基、C3-6环烷基任选地被1-4个卤素原子取代,所述C5-6芳基任选地被1-4个卤素原子或C1-3烷基所取代。
优选地,R选自氨基、甲基、环丙烷基、氯、叠氮基、苯基或甲苯基。
优选地,前述糖基聚醚类化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式、氘代同位素衍生物、药学上可接受的水合物、溶剂化物、盐或共晶,其中,所述化合物包括以下结构:
优选地,式(I)所述糖基聚醚类化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式、氘代同位素衍生物、药学上可接受的水合物、溶剂化物、盐或共晶,其中,R1、R2、R3不同时选自氢。
在本发明内容的一个方面,本发明涉及的糖基聚醚类化合物包括但不限于马杜拉霉素(Maduramycin)、A-130-A、CP-80,219、南昌霉素、Endusamycin等。
在本发明的一个方面,本发明涉及的糖基聚醚类化合物包括以下结构式的化合物,但不限于此:
在本发明的一个方面,本发明涉及的糖基聚醚类化合物还包括具有以下结构的马杜拉霉素及其衍生物:
其中,所述马杜拉霉素衍生物进一步包括Mad-11R、Mad-3R、Mad-29R,但不限于此。所述的Mad-3R为马杜拉霉素的3号碳上的羟基通过酯化后的产物,所述Mad-11R为马杜拉霉素的11号碳上的羟基通过酯化后的产物,所述Mad-29R为马杜拉霉素的29号碳上的羟基通过酯化后的产物,其中R基团选自氯、叠氮基、氨基、苯、甲苯或环丙基等。
在本发明的一个方面,本发明涉及的糖基聚醚类化合物还包括具有以下结构的南昌霉素及其衍生物:
其中,所述南昌霉素衍生物进一步包括Nan-11-R、Nan-29-R和Nan-30-R,但不限于此。所述Nan-11-R为南昌霉素的11号碳上的羟基通过酯化后的产物,所述Nan-29-R为南昌霉素的29号碳上的羟基通过酯化后的产物,所述Nan-30-R为南昌霉素的30号碳上的羟基通过酯化后的产物,其中R基团选自氯、叠氮基、氨基、苯、甲苯或环丙基等。
在本发明的一个方面,本发明涉及的糖基聚醚类化合物还包括具有以下结构的A-130-A及其衍生物:
其中,所述的A-130-A衍生物进一步包括A-130-A-29R和A-130-A-30R,但不限于此。所述A-130-A-29R为A-130-A的29号碳上的羟基通过酯化后的产物、所述A-130-A-30R为A-130-A的30号碳上的羟基通过酯化后的产物,其中R基团选自氯、叠氮基、氨基、苯、甲苯或环丙基等。
在本发明的一个方面,本发明涉及的糖基聚醚类化合物还包括具有以下结构的CP-80,219及其衍生物:
其中,所述的CP-80,219衍生物进一步包括CP-80,219-11R、CP-80,219-29R和CP-80,219-30R,但不限于此。所述CP-80,219-11R为CP-80,219的11号碳上的羟基通过酯化后的产物,所述CP-80,219-29R为CP-80,219的29号碳上的羟基通过酯化后的产物,所述CP-80,219-30R为CP-80,219的30号碳上的羟基通过酯化后的产物,其中R基团选自氯、叠氮基、氨基、苯、甲苯或环丙基等。
在本发明的一个方面,本发明涉及的糖基聚醚类化合物还包括具有以下结构的Endusamycin及其衍生物:
其中,所述的Endusamycin衍生物进一步包括End-11R、End-29R和End-30R,但不限于此。所述End-11R为Endusamycin的11号碳上的羟基通过酯化后的产物,所述End-29R为Endusamycin的29号碳上的羟基通过酯化后的产物,所述End-30R为Endusamycin的30号碳上的羟基通过酯化后的产物,其中R基团选自氯、叠氮基、氨基、苯、甲苯或环丙基等。
本发明还涉及上述化合物的制备方法,包括以下步骤:
(1)将式(Ia)、(IIa)、(IIIa)、(IVa)或(Va)化合物在无水无氧条件下溶于有机溶剂中;
(2)向步骤(1)所得的体系中分别加入二异丙基乙胺和2-氯乙酰氯,进行反应;
(3)反应完成后,终止反应,经过后处理过程分离纯化得到对应的酯化产物。
其中,步骤(1)所述有机溶剂选自二氯乙烷等本领域常用有机溶剂。
本公开还提供一种药物组合物,其中,所述药物组合物包括前述任一种糖基聚醚类化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式、氘代同位素衍生物、药学上可接受的水合物、溶剂化物、盐或共晶,以及药学上可接受的辅料。
优选地,前述药物组合物,所述药物组合物的形式选自溶液剂、胶体、微粒制剂、乳剂、混悬剂、片剂、胶囊、滴丸、气雾剂、丸剂、粉剂、颗粒剂、栓剂或冻干粉针剂中的至少一种。
本公开还提供前述任一种糖基聚醚类化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式、氘代同位素衍生物、药学上可接受的水合物、溶剂化物、盐或共晶、药物组合物在制备预防和/或治疗肿瘤的药物中的应用。
优选地,所述预防和/或治疗肿瘤的药物通过以下方式抑制肿瘤的增长:以细胞的肌动蛋白作为靶点抑制肿瘤的增长。
优选地,所述预防和/或治疗肿瘤的药物通过以下方式抑制肿瘤的增长:加速肌动蛋白的聚合过程。
优选地,所述预防和/或治疗肿瘤通过抑制肿瘤的侵袭能力实现。
优选地,所述预防和/或治疗肿瘤通过抑制肿瘤的迁移能力实现。
本公开还提供前述任一种糖基聚醚类化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式、氘代同位素衍生物、药学上可接受的水合物、溶剂化物、盐或共晶、药物组合物在制备预防和/或治疗原发性肿瘤的药物中的应用。
本公开还提供前述任一种的糖基聚醚类化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式、氘代同位素衍生物、药学上可接受的水合物、溶剂化物、盐或共晶、药物组合物在制备预防和/或治疗肿瘤转移的药物中的应用。
其中,所述预防和/或治疗肿瘤的药物通过包括以下步骤的过程筛选:
(1)将所述糖基聚醚类化合物或其药学上可接受的盐与生物素结合,得到步骤(1)的产物;
(2)将步骤(1)中的产物与将培养好的Vero细胞孵育;
(3)将步骤(2)得到的样品进行蛋白质印迹分析并与Vero细胞数据库比对分析。
优选地,前述任一种应用,所述肿瘤选自乳腺癌、舌癌、肾癌、骨癌、白血病、淋巴瘤中的一种或多种。
优选地,前述任一种应用,所述肿瘤选自乳腺癌、舌癌、白血病、淋巴瘤中的一种或多种。
本公开还提供前述任一种的糖基聚醚类化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式、氘代同位素衍生物、药学上可接受的水合物、溶剂化物、盐或共晶、药物组合物在肌动蛋白调节剂中的应用。
在本发明的一个方面,提供前述化合物的潜在作用靶点,所述潜在作用靶点为采用链霉素亲和素和生物素之间的强亲和力作用,从糖基聚醚类化合物与Vero细胞孵育、靶向结合后的产物中鉴定得到的。
所述的潜在作用靶点发现通过Mad-biotin结合的蛋白以蛋白免疫印迹、质谱分析和数据库比对,并通过体外实验加以确认。
所述的潜在作用靶点发现通过Mad-biotin结合的蛋白以蛋白免疫印迹、质谱分析和数据库比对,并通过体外实验加以确认为细胞的肌动蛋白。
所述的糖基聚醚类化合物可以影响细胞的肌动蛋白从单体转化成聚合体形式F-actin。
所述的糖基聚醚类化合物可以促进细胞的肌动蛋白从单体转化成聚合体形式F-actin。
附图说明
图1为Mad-N3结构的氢谱结果。
图2为biotin-K分子量的高分辨质谱结果。
图3为biotin-K结构的碳谱结果。
图4为biotin-K结构的氢谱结果。
图5为Mad-biotin结构的氢谱结果。
图6为Mad-biotin在Vero细胞裂解液中调取示意图和蛋白western blotting结果。
图7为Mad-biotin在Vero细胞裂解液中调取蛋白的质谱鉴定结果。
图8为b-actin抗体验证Mad-biotin结合的蛋白结果。
图9为Maduramycin对G-actin聚合过程的影响。
图10为CP-80,219对G-actin聚合过程的影响。
图11为Mad-11Cl的氢谱结果。
图12为Mad-11Cl的碳谱结果。
图13为Mad-11Cl和Mad对MCF-7细胞的抑制作用。
图14为Mad-N3和Mad对MCF-7细胞的抑制作用。
具体实施方式
I.定义
在本公开中,除非另有说明,否则本文中使用的科学和技术名词具有本领域技术人员所通常理解的含义。同时,为了更好地理解本公开,下面提供相关术语的定义和解释。
为了达到清楚和简洁描述的目的,本文中作为相同的或分开的一些实施方案的一部分来描述特征,然而,将要理解的是,本公开的范围可包括具有所描述的所有或一些特征的组合的一些实施方案。
在本文中,所述“糖基聚醚类化合物”是指带有糖基修饰的聚醚类化合物。
在本文中,所述“Mad-biotin”为马杜拉霉素和生物素衍生物反应得到的马杜拉霉素衍生物。
在本文中,所述“Mad-11Cl”为马杜拉霉素和氯乙酰氯反应得到的马杜拉霉素衍生物。
在本文中,所述“Mad-N3”为马杜拉霉素和叠氮化钠反应得到的马杜拉霉素衍生物。
在本文中,所述“生物素”即维生素H,其为具有以下结构的化合物或其衍生物:
在本文中,所述“G-actin”为细胞骨架的单体肌动蛋白(globular actin)。
在本文中,所述“F-actin”为细胞骨架的肌动蛋白微丝(actin filament)。
在本文中,所述“Vero细胞”是1962年从非洲绿猴(cercopithecus aethiopsmonkey)肾建立的猴肾细胞系,其第93代被带到美国NIH的过敏与传染病研究所热带病毒研究室,第113代被提交给ATCC,编号为ATCC NO.CCL-81。
本公开的药物或药物组合物可以经口地、局部地、肠胃外地或粘膜地(例如,含服地、通过吸入或直肠地)以包含常规的非-毒性药学可接受的载体的剂量单位配制剂施用。
对于以片剂或胶囊形式的口服给药,活性药物组分可以与非-毒性的、药学可接受的辅料如粘结剂(例如,预胶化的玉米淀粉、聚乙烯吡咯烷酮或羟丙基甲基纤维素);填料(例如,乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇、山梨糖醇和其它还原性和非-还原性糖类、微晶纤维素、硫酸钙或磷酸氢钙);润滑剂(例如,硬脂酸镁、滑石粉或硅土、硬脂酸、硬脂基富马酸酯钠、甘油二十二烷酸酯、硬脂酸钙等);崩解剂(例如,马铃薯淀粉或羟乙酸淀粉钠);或润湿剂(例如,月桂基硫酸钠)、着色剂和调味剂、明胶、甜味剂、天然和合成的胶(如阿拉伯胶、黄蓍胶或藻朊酸盐)、缓冲盐、羧甲纤维素、聚乙二醇、蜡、等。对于以液体形式的口服给药,所述药物组分可以与非-毒性、药学可接受的惰性载体(例如,乙醇、甘油、水)、防沉降剂(例如,山梨糖醇糖浆、纤维素衍生物或氢化的可食用脂肪)、乳化剂(例如,卵磷脂或阿拉伯胶)、非-水性载体(例如,扁桃油、油酯类、乙醇或经分馏的植物油)、保藏剂(例如,p-羟基苯甲酸甲酯或p-羟基苯甲酸丙酯或山梨酸)等组合。还可以加入稳定剂如抗氧化剂(BHA、BHT、桔酸丙酯、抗坏血酸钠、柠檬酸)以稳定所述剂型。
包含作为活性化合物的片剂可以通过本领域熟知的方法包衣。包含作为活性化合物的式I化合物的本公开的所述组合物还可以引入小珠、微球或微胶囊,例如由聚乙醇酸/乳酸(PGLA)构建的。用于口服给药的液体的制剂可以采取例如溶液,糖浆剂,乳液或混悬液的形式或者它们可以呈现为在使用前用水或其它适宜的辅料重构的干产品。用于口服给药的制剂可以适宜地配制以使活性化合物受控或延迟地释放。
本公开的药物或药物组合物可以经肠胃外递送,即,通过静脉内(i.v.)、脑室内(i.cv.)、皮下(s.c)、腹膜内(i.p.)、肌内(i.m.)、皮下(s.d.)或皮内(i.d.)施用,通过直接注射,经例如快速浓注或连续输液。用于注射的配制剂可以单位剂型呈现,例如在具有添加的保藏剂的安瓿瓶或多-剂量容器中。所述组合物可以采用赋形剂(excipient)的形状,在油或水性载体中的混悬液、溶液或乳液的形式,并可以包含配制试剂如防沉降剂、稳定剂和/或分散剂。备选地,所述活性成分可以以粉末形式在使用前用适宜的载体(例如无菌无热原水)重构。
本公开的药物或药物组合物还可以配制用于直肠给药,例如呈栓剂或保留灌肠(例如,包含常规栓剂基质如可可油或其它甘油酯)。
术语“治疗”包括抑制、缓解、预防或消除与所治疗的疾病、病症或失调相关的一种或多种症状或副作用。术语“有效量”或“治疗有效量”是指足以治疗、抑制或减轻被治疗的疾病状态的一种或多种症状或以其它方式提供期望的药理学和/或生理学作用的剂量。精确的剂量将根据多种因素而变化,如受试者依赖的变量(例如,年龄、免疫系统健康等)、疾病或病,以及所施用的治疗。有效量的效果可以相对于对照。这些对照在本领域中是已知的并且在本文中讨论,并且可以是例如在药物或药物组合施用之前或没有施用时的受试者的状况,或在药物组合的情况下,可以将组合效果与仅施用一种药物的效果进行比较。
术语“药物组合物”意指包含本公开所述化合物或其药学上可接受的盐,以及依施用方式和剂型的性质而定的至少一种选自以下药学上可接受的成分的组合物,包括但不限于:载体、稀释剂、佐剂、赋形剂、防腐剂、填充剂、崩解剂、润湿剂、乳化剂、悬浮剂、甜味剂、矫味剂、香味剂、抗菌剂、抗真菌剂、润滑剂、分散剂、温敏材料、温度调节剂、黏附剂、稳定剂、助悬剂等。
根据本公开的上述内容,按照本领域的普通技术知识和惯用手段,在不脱离本公开上述基本技术思想前提下,还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。
II.实施例
实施例1:Mad-N3的制备
先称量500mg马杜拉霉素于圆底烧瓶中,加入DMAP,加入磁子搅拌,无水无氧操作,加入DCM作为溶剂,将体系置于-80℃乙醇浴中,缓慢滴加二异丙基乙胺(DIPEA),反应30min后,分三批次缓慢滴加2-氯乙酰氯(2-chloroacetyl chloride)加完后,后在相同条件下反应8小时,加入0.1%的稀盐酸水溶液调节pH至中性终止反应,后处理采用乙酸乙酯萃取三次,将合并有机相后,用饱和食盐水洗涤1-2次,并有机相中加入无水硫酸钠作为干燥剂除去微量的水,旋转蒸发浓缩旋干,用硅胶柱层析分离纯化(洗脱液:石油醚/乙酸乙酯=8∶1),得到白色固体为碳3位羟基酯化和/或碳29位羟基酯化的氯代物,产率为29%左右。后将白色固体估计加入DMF中,与叠氮化钠在65℃条件下反应2h到4h,加入去离子水终止反应,后处理采用乙酸乙酯萃取三次,将合并有机相后,用饱和食盐水洗涤1-2次,并在有机相中加入无水硫酸钠作为干燥剂除去微量的水,旋转蒸发浓缩旋干,得到Mad-N3(Mad-3R和/或Mad-29R混合物),产率为95%以上。其氢谱如图1所示。
实施例2:biotin-K的制备
将生物素和乙氧基丙炔醇溶解在二氯甲烷中,加入DMAP和DIC缩合试剂,反应6-8小时,在此过程中,可以看到生物素慢慢溶解,表明其反应完全。加入0.1%的稀盐酸水溶液调节pH至中性终止反应,后处理采用乙酸乙酯萃取三次,将合并有机相后,用饱和食盐水洗涤1-2次,并有机相中加入无水硫酸钠作为干燥剂除去微量的水,旋转蒸发浓缩旋干。用硅胶柱层析分离纯化(洗脱液:石油醚/乙酸乙酯/甲醇=8∶1∶0.5),得到白色固体,产率为86%左右。其高分辨质谱结果、碳谱结果分别如图2、3所示。
Biotin-K的分子式C15H22N2O4S,对应的氢谱数据如下:1H NMR(400MHz,methanol-d4)δ=4.50(dd,J=8.0,4.8Hz,1H),4.23(m,4H),3.74(m,2H),3.31(m,1H),3.21(dd,J=9.0Hz,1H),2.91(m,2H),2.71(d,J=12.0Hz,1H),2.38(m,2H),1.67(m,4H),1.47(q,J=8.0Hz,2H).13C NMR(101MHz,MeOD)δ=173.86,164.74,78.98,74.80,67.29,63.00,61.96,60.22,57.57,55.59,39.67,33.31,28.25,28.05,24.52,如图4所示。
实施例3:Mad-biotin的制备
实施例1制备的Mad-N3产物,再和生物素衍生物biotin-K通过点击化学反应,得到最终的马杜拉霉素衍生物Mad-biotin,具体合成路线如下:
其中,将固体Mad-N3和biotin-K置于圆底烧瓶中,加入微量硫酸铜和一定量的抗坏血酸钠,无水无氧操作,先加入异丁基醇反应20分钟后,加入等体积的去离子水,继续反应6-8小时。后处理采用乙酸乙酯萃取三次,将合并有机相后,用饱和食盐水洗涤1-2次,并有机相中加入无水硫酸钠作为干燥剂除去微量的水,旋转蒸发浓缩旋干。用硅胶柱层析分离纯化(洗脱液:石油醚/乙酸乙酯/甲醇=8∶1∶0.5),得到白色固体,产率为8%左右。
Mad-biotin的分子式C64H103N5O22S,分子量为1324.67426,对应的氢谱数据如下:1HNMR(400MHz,Chloroform-d)δ=7.80(s,1H),6.00(d,J=20.0Hz,1H),5.54(s,1H),5.21(d,J=6.0Hz,2H),4.95(d,J=7.4Hz,1H),4.69(d,J=2.5Hz,2H),4.46(d,J=6.8Hz,1H),4.38(t,J=7.6Hz,2H),4.25(dq,J=13.5,4.6,3.9Hz,3H),4.05(d,J=10.1Hz,1H),3.82(dd,J=7.9,4.5Hz,1H),3.72(m,4H),3.54(m,9H),3.41(s,3H),3.35(m,1H),3.27(dt,J=8.5,5.9Hz,1H),3.15(m,2H),3.02(t,J=9.2Hz,1H),2.87(m,1H),2.72(m,2H),2.36(t,J=7.4Hz,2H),2.18(d,J=6.2Hz,1H),2.11(s,3H),1.94(m,9H),1.66(m,8H),1.43(m,1H),1.33(s,2H),1.25(d,J=4.4Hz,13H),1.18(s,4H),1.09(d,J=6.9Hz,4H),1.03(dd,J=10.4,6.6Hz,4H),0.86(m,8H),如图5所示。
实施例4:糖基聚醚类化合物的靶点的挖掘
Vero细胞置于10%胎牛血清、100μ/ml青霉素和100μ/ml链霉素的DMEM培养液中,并在37℃、5%CO2、100%湿度恒温培养箱中培养,待其长满90%左右,将培养好的Vero细胞通过温和的裂解液在冰上裂解30min,并在4℃条件下14000rpm离心30min,取其上清,加入Mad-biotin,在4℃环境里孵育2小时后,加入挂载链霉素亲和素的磁珠,在4℃条件下过夜孵育。
随后在4℃条件下进行3500rpm离心3分钟,并用磁铁进行吸附,去掉上清,用一定量的洗涤缓冲液A(10mM Tris-HCl:PH=7.5,1mM EDTA,1M NaCl,0.01%-0.1%Tween-20)小心吹打,重复4次,最后加入40μL上样缓冲液(1M Tris-HCl:PH=6.8,10%SDS,溴酚蓝,甘油,2-β巯基乙醇(ME))。
将上述制备的样品进行蛋白质印迹分析,结果如图6所示,我们可以到在37kDa-50kDa之间有一条清晰的条带,且随着Mad-biotin浓度的增加,条带清晰度显著增强,因此,这个条带应为糖基聚醚类的化合物潜在的作用靶点。
然后,将条带进行蛋白质谱分析,通过与Vero细胞数据库比对分析,得到如下的实验结果,图7所示,Mad-biotin拉下来的蛋白样品经质谱分析与Vero数据库中的蛋白比对,共有15个蛋白被鉴定到,其中编号为1的蛋白为细胞的肌动蛋白(actin),该蛋白在Mad-biotin拉下来的蛋白样品中经质谱分析与Vero细胞数据库中actin的肽谱匹配(PSMs)比对达到139个,基于观察到肽谱的随机事件概率(PEP Score)达到95.8%,因此,马杜拉霉素类化合物是以细胞的肌动蛋白作为靶点。
实施例5:糖基聚醚类化合物的功能的验证
然后,通过抗体免疫印迹方法检测进行了三次独立重复实验,实验结果图8所示,通过抗体印迹得出,Mad-biotin从Vero细胞中拉下来的蛋白中含有激动蛋白,进一步验证了糖基聚醚类化合物在细胞内可以靶向肌动蛋白。
为了进一步验证上述实验结果,我们将糖基聚醚类化合物和G-actin蛋白(一种肌动蛋白的单体)和带有荧光分子激动蛋白Pyrene-G-actin(来自cytoskeleton,Inc.)在体外进行分子学实验,来检验糖基聚醚类化合物是否会影响G-actin的功能。
G-acitn和Pyrene-G-actin以摩尔比2∶1的浓度溶解在G-bufferA(0.2mM CaCl2,0.5mM DTT,0.02%NaN3,2mM Tris-Cl,Ph=8.0)中,随后加入DMSO溶解的糖基聚醚类化合物,在4℃环境孵育30min后,加入聚合缓冲液buffer F(100mM Tris-HCl(pH 7.5),500mMKCl,20mM MgCl2,10mM ATP),通过荧光酶标仪(激发波长设置365nm,发射波长设置406nm)在室温条件下检测,实验结果如图9-10所示,可以看出马杜拉霉素和CP-80,219能加速G-actin聚合过程,因此糖基聚醚类的作用为促进细胞内G-actin转化成F-actin过程,使得肿瘤细胞伪足不能生长,肿瘤失去迁移能力。
实施例6:Mad-11Cl的制备
先称量500mg马杜拉霉素于圆底烧瓶中,加入DMAP,加入磁子搅拌,无水无氧操作,加入DCM作为溶剂,将体系置于冰浴中,缓慢滴加二异丙基乙胺(DIPEA),反应30min后,分三批次缓慢滴加2-氯乙酰氯(2-chloroacetyl chloride)加完后,后在相同条件下反应8小时,加入0.1%的稀盐酸水溶液调节pH至中性终止反应,后处理采用乙酸乙酯萃取三次,将合并有机相后,用饱和食盐水洗涤1-2次,并有机相中加入无水硫酸钠作为干燥剂除去微量的水,旋转蒸发浓缩旋干,用硅胶柱层析分离纯化(洗脱液:石油醚/乙酸乙酯=8∶1),得到白色固体,产率为42%左右。Mad-11Cl的分子式为C49H81O18Cl,其氢谱和碳谱信息如下:
氢谱数据:1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ5.14(d,j=1.7Hz,1H),4.97(m,1H),4.71(d,J=16.2Hz,1H),4.59(d,J=16.2Hz,1H),4.42(m,3H),4.03(d,J=2.7Hz,1H),3.96(dd,J=10.2,2.9Hz,1H),3.89(dd,J=10.4,2.1Hz,1H),3.65(d,J=9.9Hz,1H),3.56(m,9H),3.43(s,3H),3.28(ddd,J=11.7,8.6,5.0Hz,1H),3.20(m,2H),3.04(t,J=9.2Hz,1H),2.73(t,J=8.9Hz,1H),2.65(d,J=14.6Hz,1H),2.40(d,J=14.5Hz,1H),2.23(m,2H),1.94(m,9H),1.70(ddd,J=21.3,12.6,7.3Hz,4H),1.32(m,18H),1.19(s,3H),1.05(dd,J=11.4,6.7Hz,6H),0.90(m,9H),如图11所示;
碳谱数据:13C NMR(101 MHz,Chloroform-d)δ175.40,168.74,106.67,97.77,97.68,95.64,86.19,85.97,85.57,85.05,83.00,82.08,81.90,80.87,77.17,75.89,75.26,73.68,71.17,68.80,68.55,60.95,60.29,56.90,45.35,42.68,41.50,39.39,39.24,36.85,36.64,35.01,33.29,32.53,32.30,31.96,30.42,29.18,27.10,27.07,25.69,21.50,17.97,16.86,16.49,14.21,12.08,10.80,10.36,如图12所示。
实施例7:Mad-11Cl和Mad对MCF-7细胞的抑制实验
首先,实施例6制备的Mad-11Cl和Mad用DMSO溶解,配置成20mM/L母液,然后用MDEM培养基进行稀释成200μM/L,并按5倍梯度用MDME培养基稀释成40μM/L、8μM/L、1.6μM/L、0.32μM/L、0.064μM/L和0.0128μM/L。
MCF-7细胞于10%胎牛血清、100μ/ml青霉素和100μ/ml链霉素的DMEM培养液中,并在37℃、5%CO2、100%湿度恒温培养箱中培养,待其长至90%左右,用0.25%的胰酶消化液消化,将MCF-7细胞铺至96孔无菌培养板中,每孔细胞加入9000个细胞左右培养24小时后,加入含药物的培养基,药物作用48小时后,采用MTT检测细胞活性。然后用酶标仪分析。
实验结果显示(图13),经过修饰后的Mad-11Cl对MCF-7细胞抑制效果要明显好于Mad化合物,Mad-11Cl对MCF-7的IC50为0.24μM/L,而Mad的IC50为5.8μM/L。
实施例8:Mad-N3和Mad对MCF-7细胞的抑制实验
首先,实施例1制备的Mad-N3和Mad用DMSO溶解,配置成20mM/L母液,然后用MDEM培养基进行稀释成200μM/L,并按5倍梯度用MDME培养基稀释成40μM/L、8μM/L、1.6μM/L、0.32μM/L、0.064μM/L和0.0128μM/L。
MCF-7细胞于10%胎牛血清、100μ/ml青霉素和100μ/ml链霉素的DMEM培养液中,并在37℃、5%CO2、100%湿度恒温培养箱中培养,待其长至90%左右,用0.25%的胰酶消化液消化,将MCF-7细胞铺至96孔无菌培养板中,每孔细胞加入9000个细胞左右培养24小时后,加入含药物的培养基,药物作用48小时后,采用MTT检测细胞活性。然后用酶标仪分析。
实验结果显示(图14),经过修饰后的Mad-N3对MCF-7细胞抑制效果要明显好于Mad化合物,Mad-N3对MCF-7的IC50为0.41μM,而Mad的IC50为7.6μM。
实施例9:A-130-A和CP-80,219化合物对肿瘤细胞迁移能力的影响
本实验所选择的细胞系包括JIMT-1(人乳腺癌细胞)、MDA-MB-468(人乳腺癌细胞)、Tca8113(人舌鳞癌细胞)、786-O(人肾透明细胞腺癌细胞)。取生长状态良好的肿瘤细胞,PBS液洗3次,用0.25%膜酶消化1-3min,反复吹打使细胞充分分散备用。在6孔板背后用marker笔均匀地划出横线,大约平均每隔0.5-1em一道,每个孔至少划5条线;随后接种消化后的肿瘤细胞到6孔培养板中,每种细胞系重复3孔,待细胞长满后,用枪头比着六孔板盖,垂直于孔板背后横线制造细胞划痕;用PBS洗细胞3次,去除漂浮的细胞,然后加入无血清的培养基或含药物的培养基;放入37℃、5%CO2的培养箱中培养,24小时后拍照取样,统计癌细胞的迁移面积,以不添加任何药物的自然生长细胞组为对照。
从下表可以看出,化合物A-130-A和CP-80,219在3μM浓度下和对照组相比,肿瘤的迁移面积显著性减少(A-130-A和对照组相比存在P值<0.05,CP-80,219和对照组相比存在P值<0.05),展示对多种肿瘤细胞迁移能力的抑制作用。
表1 A-130-A化合物对不同肿瘤细胞的迁移能力的影响
细胞系名称 | 对照组(mm2) | A-130-A(3μM)(mm2) | CP-80,219(3μM)(mm2) |
JIMT-1 | 0.301±0.003.6 | 0.123±0.014* | 0.183±0.006* |
MDA-MB-468 | 0.381±0.008.8 | 0.203±0.004* | 0.233±0.012* |
Tca8113 | 0.428±0.005.9 | 0.185±0.009* | 0.215±0.007* |
786-O | 0.289±0.003.2 | 0.152±0.003* | 0.183±0.023* |
“*”表示与对照组比较P<0.05
实施例10:A-130-A和CP-80,219化合物对肿瘤细胞的侵袭能力的影响
本实验所选择的肿瘤细胞系包括JIMT-1(人乳腺癌细胞)、MDA-MB-468(人乳腺癌细胞)、Tca8113(人舌鳞癌细胞)、786-O(人肾透明细胞腺癌细胞)、HL-60(人急性早幼粒白血病细胞)、THP-1(人单核细胞白血病)、ST486(人B淋巴瘤细胞)、iurkat(人外周血白血病T细胞)、SU-DHL-6(人弥漫性组织淋巴瘤细胞)、Raji(人Burkitt′s淋巴瘤细胞)。用预冷的不含血清的培养基稀释matrigel基质胶(培养基matrigel=3∶1),快速混匀后,立即包被成transwell小室内室,并在37℃干燥2h,后将100mL无血清培养基的稀释细胞(0.1-1×106个/mL)接种于小室中,并加入含有药物的无血清培养基100mL,在下室中加入500mL含10%血清的培养液或含药物的培养基;37℃、5%CO2条件下培养24小时后,移出培养小室,丢弃培养基,用浸湿的棉签擦拭掉上室底部的基质胶及未侵袭细胞,然后将培养小室倒置控干,取下transwell微孔滤膜在4%多聚甲酸固定30min,风干,苏木素染色30-60min。在在光学显微镜下观察和照相,并且每组随机地选取5个视野,然后计数每视野中的细胞数然后取平均数。统计实验组的侵袭抑制率,以不添加任何药物的自然生长细胞组为对照。
从下表可以看出,A-130-A和CP-80,219化合物对多种肿瘤细胞的侵袭能力有明显的抑制作用,且呈现剂量依赖性。
表2 A-130-A和CP-80,219化合物对不同肿瘤细胞的侵袭能力的影响
前述对本发明的具体示例性实施方案的描述是为了说明和例证的目的。这些描述并非想将本发明限定为所公开的精确形式,并且很显然,根据上述教导,可以进行很多改变和变化。对示例性实施例进行选择和描述的目的在于解释本发明的特定原理及其实际应用,从而使得本领域的技术人员能够实现并利用本发明的各种不同的示例性实施方案以及各种不同的选择和改变。本发明的范围意在由权利要求书及其等同形式所限定。
Claims (12)
1.一种糖基聚醚类化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式、氘代同位素衍生物或盐,其中,所述化合物具有以下式(I)所示结构:
其中,
R1、R2、R3选自氢或-C(O)-CH2-R;
R选自卤素或叠氮基;其中,R1、R2、R3不同时选自氢。
2.根据权利要求1所述的糖基聚醚类化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式、氘代同位素衍生物或盐;其中,R选自氯或叠氮基。
3.以下糖基聚醚类化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式、氘代同位素衍生物或盐;其中,R选自氯、叠氮基或氨基;
。
4.根据权利要求3所述的糖基聚醚类化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式、氘代同位素衍生物或盐,其中,所述化合物包括以下结构:
。
5.根据权利要求2或3所述的R为氯的糖基聚醚类化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式、氘代同位素衍生物、或盐的制备方法,其中,所述化合物通过以下制备方法制备:
(1)将式(Ia)、(IIa)、(IIIa)或(Va)化合物在无水无氧条件下溶于有机溶剂中;
(2)向步骤(1)所得的体系中分别加入二异丙基乙胺和2-氯乙酰氯,进行反应;
(3)反应完成后,终止反应,经过后处理过程分离纯化得到对应的酯化产物;
。
6.一种药物组合物,其中,所述药物组合物包括权利要求1-5任一项所述的糖基聚醚类化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式、氘代同位素衍生物或盐,以及药学上可接受的辅料。
7.根据权利要求1-5任一项所述的糖基聚醚类化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式、氘代同位素衍生物或盐、权利要求6所述的药物组合物在制备预防和/或治疗肿瘤的药物中的应用;
所述肿瘤选自乳腺癌、舌癌、肾癌、白血病、淋巴瘤中的一种或多种。
8.根据权利要求1-5任一项所述的糖基聚醚类化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式、氘代同位素衍生物或盐、权利要求6所述的药物组合物在制备预防和/或治疗原发性肿瘤的药物中的应用;
所述肿瘤选自乳腺癌、舌癌、肾癌、白血病、淋巴瘤中的一种或多种。
9.根据权利要求1-5任一项所述的糖基聚醚类化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式、氘代同位素衍生物或盐、权利要求6所述的药物组合物在制备预防和/或治疗肿瘤转移的药物中的应用;
所述肿瘤选自乳腺癌、舌癌、肾癌、白血病、淋巴瘤中的一种或多种。
10.根据权利要求1-5任一项所述的糖基聚醚类化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式、氘代同位素衍生物或盐、权利要求6所述的药物组合物在制备细胞肌动蛋白调节剂中的应用。
11.根据权利要求7-9任一项所述的应用,其中,所述肿瘤为乳腺癌、舌癌、白血病、淋巴瘤中的一种或多种。
12.以下糖基聚醚类化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式、氘代同位素衍生物、盐或包含其的药物组合物在制备预防和/或治疗肿瘤转移的药物中的应用;
;
所述肿瘤为乳腺癌、舌癌、白血病、淋巴瘤中的一种或多种。
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