CN115038339A - 用于治疗衰老相关疾病的组合物和方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了包含选自以下中的至少三种物质的组合物：α‑酮戊二酸、苹果酸、紫檀芪、微剂量锂、甘氨酸、姜、红景天(Rhodiola rosea)、乙酰葡糖胺、维生素C、葡糖胺、非瑟素、L‑茶氨酸、草酰乙酸、延胡索酸、琥珀酸、透明质酸、丁酸、花色素苷、荜拔酰胺、槲皮素、姜黄素类、咖啡因、海藻糖和亚精胺。本发明还提供了相关药物组合物、用于改善衰老特征的方法、以及制品。

Description

用于治疗衰老相关疾病的组合物和方法
本申请要求2020年2月1日提交的美国临时申请No.62/969,041的权益，其内容通过引用并入本文。
在本申请通篇引用了多种出版物。这些出版物的公开内容均通过引用并入本申请中，以便更全面地描述本发明所属的技术水平。
技术领域
本发明涉及用于改善一系列年龄相关疾病的组合物和方法。
背景技术
衰老可被认为是身体健康的持续下降和生物体(organism)功能的内在丧失。这导致衰老相关疾病、功能障碍和死亡的风险提高。
目前，许多营养品和补充剂制剂都是基于关于衰老的过时的观点，例如DenhamHarman的衰老的自由基理论(Free Radical Theory of Aging)(1)。该理论假设衰老主要是由破坏和损害细胞稳态的自由基引起的。根据这个过时的理论，抗氧化剂(例如，维生素E、维生素A和辅酶Q10)具有中和自由基的能力，从而减缓衰老过程。然而，研究表明，大多数抗氧化剂不会减缓衰老，而且甚至会缩短寿命或抵消运动的有益作用(2-6)。由于这些和许多其他原因，对于用于改善衰老特征(hallmark)的优质经口制剂的需求尚未得到满足。
发明概述
本发明提供了包含选自以下中的至少三种物质的组合物：α-酮戊二酸(alpha-ketoglutarate)、苹果酸(malate)、紫檀芪(pterostilbene)、微剂量锂(micro-dosedlithium)、甘氨酸(glycine)、姜(优选姜提取物)、红景天(Rhodiola rosea)、乙酰葡糖胺、维生素C、葡糖胺、非瑟素(fisetin)、L-茶氨酸(L-theanine)、草酰乙酸(oxaloacetate)、延胡索酸(fumarate)、琥珀酸(succinate)、透明质酸、丁酸(butyrate)、花色素苷、荜拔酰胺(piperlongumine)、槲皮素(quercetin)、姜黄素类(curcuminoid)(优选姜黄素(curcumin))、咖啡因、海藻糖(trehalose)和亚精胺(spermidine)。
本发明还提供了包含(i)本发明组合物和(ii)可药用载体的组合物。
本发明还提供用于在对象中改善至少一种衰老特征的方法，其包括向对象施用本发明组合物，其中所述衰老特征选自基因组失稳(genomic instability)、端粒耗损(telomere attrition)、表观遗传学改变(epigenetic alteration)、蛋白质稳态丧失(loss of proteostasis)、营养感知失调(deregulated nutrient sensing)、线粒体功能障碍(mitochondrial dysfunction)、细胞衰老(cellular senescence)、干细胞耗竭(stemcell exhaustion)和细胞间通讯改变(altered intercellular communication)。
最后，本发明提供了在分开的隔室中包含(i)本发明组合物和(ii)基于烟酰胺的化合物(优选烟酰胺单核苷酸)的制品。
发明详述
本发明提供了用于改善一系列年龄相关疾病的组合物和方法。
定义
在本申请中，使用的某些术语将具有下述含义。
就试剂而言，本文中使用的“施用”意指通过任何已知方法将试剂递送至对象的身体。具体的施用方式包括但不限于静脉内、肌内、经口、舌下、经皮、皮下、腹膜内和鞘内施用。优选地，本发明组合物是经口施用的。
另外，在本发明中，可使用一种或更多种常规使用的可药用载体来配制多种组合物。这样的载体是本领域技术人员公知的。例如，经口递送系统包括例如片剂、胶囊剂和散剂(例如可添加至水以形成可饮用制剂的散剂)。这些可包含赋形剂，例如黏合剂(例如，羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、其他纤维素物质和淀粉)、稀释剂(例如，乳糖和其他糖、淀粉、磷酸二钙和纤维素物质)、崩解剂(例如，淀粉聚合物和纤维素物质)和润滑剂(例如，硬脂酸盐和滑石)。在一个实施方案中，经口递送系统是散剂并且包含木糖醇、苹果酸、矫味剂、二氧化硅、硅酸钙和莱鲍迪苷A中的一种或更多种。
本文中使用的术语“衰老特征”(与“年龄相关特征”和“与衰老相关的特征”同义使用)包括但不限于以下中的任一种：基因组失稳、端粒耗损、表观遗传学改变、蛋白质稳态丧失、营养感应失调、线粒体功能障碍、细胞衰老、干细胞耗竭和细胞间通讯改变。这些特征是已知的，并且C.López Otín,et al.对其进行了深入研究(7)。
当用于提及衰老特征时，本文中使用的术语“改善”包括但不限于(i)减缓、停止、逆转或防止所述特征的进展，(ii)减缓、停止、逆转或防止所述特征之症状的进展，(iii)预防或降低所述特征复发的可能性，和/或(iv)防止或降低所述特征之症状复发的可能性。在一个实施方案中，治疗患有衰老特征的对象意味着(i)逆转所述特征的进展，理想地至消除所述特征的点，和/或(ii)逆转所述特征之症状的进展，理想地至消除症状的点。
本文中使用的术语“对象”包括但不限于哺乳动物，例如人、非人灵长类、狗、猫、马、绵羊、山羊、牛、兔、猪、大鼠和小鼠。在对象是人的情况下，对象可以是任何年龄。例如，对象可以是60岁或更年长、65岁或更年长、70岁或更年长、75岁或更年长、80岁或更年长、85岁或更年长、或者可以是90岁或更年长。或者，对象可以是50岁或更年幼、45岁或更年幼、40岁或更年幼、35岁或更年幼、30岁或更年幼、25岁或更年幼、或者可以是20岁或更年幼。
发明实施方式
本发明提供了用于改善一系列年龄相关疾病的组合物和方法。这些组合物包含这样的物质的某些组合：其协同作用以解决衰老特征，例如基因组失稳、端粒耗损、表观遗传学改变、蛋白质稳态丧失、营养感应失调、线粒体功能障碍、细胞衰老、干细胞耗竭和细胞间通讯改变。本发明还提供了相关的制品。
特别地，本发明提供了包含选自以下中的至少三种物质的组合物：α-酮戊二酸、苹果酸、紫檀芪、微剂量锂、甘氨酸、姜(优选姜提取物)、红景天、乙酰葡糖胺、维生素C、葡糖胺、非瑟素、L-茶氨酸、草酰乙酸、延胡索酸、琥珀酸、透明质酸、丁酸、花色素苷、荜拔酰胺、槲皮素、姜黄素类(优选姜黄素)、咖啡因、海藻糖和亚精胺。在一个实施方案中，该组合物包含选自以下中的至少三种物质：α-酮戊二酸、苹果酸、紫檀芪、微剂量锂、甘氨酸、姜提取物、红景天、乙酰葡糖胺、维生素C、葡糖胺、非瑟素和L-茶氨酸。
这些物质中的每一种均以经口剂型市售。以下是一些非限制性实例。α-酮戊二酸(alpha-ketoglutarate)，也称为α-酮戊二酸(alpha-ketoglutaric acid)，是市售的，例如，以1,000mg胶囊剂。α-酮戊二酸可作为钙盐获得，但本发明中预期了α-酮戊二酸的所有其他盐。苹果酸(malate)，也称为苹果酸(malic acid)，是市售的，例如，作为苹果酸镁以500mg胶囊剂。还预期代替苹果酸用于本发明的是延胡索酸和草酰乙酸。紫檀芪是市售的，例如，以100mg胶囊剂。微剂量锂，也称为微量锂，是市售的，例如以1,000mcg胶囊剂。甘氨酸是市售的，例如，以1,000mg胶囊剂。姜作为姜根和姜提取物(优选有机姜提取物，标准化至2％姜酚，例如PurGingerTM(应用食品科学(Applied Food Sciences)))市售。红景天，优选具有最少3％肉桂醇苷(rosavin)和2％红景天苷(salidroside)，是市售的，例如，以300mg胶囊剂。乙酰葡糖胺，也称为N-乙酰葡糖胺，是市售的，例如，以600mg胶囊剂。葡糖胺可以以其盐形式(例如，硫酸葡糖胺、HCl葡糖胺、2KCl葡糖胺)和其酰化形式(即，乙酰葡糖胺)单独使用。乙酰葡糖胺也是透明质酸(一种含乙酰葡糖胺的多糖)的组分。因此，乙酰葡糖胺也可以以透明质酸的形式递送至对象。维生素C，也称为抗坏血酸和抗坏血酸盐，是市售的，例如，以1,000mg片剂。葡糖胺是市售的，例如，作为硫酸葡糖胺，以含有400mg硫酸葡糖胺的胶囊剂。非瑟素是市售的，例如，以100mg胶囊剂。L-茶氨酸，也称为L-γ-乙基谷氨酰胺和N5-乙基-L-谷氨酰胺，是市售的，例如，以100mg胶囊剂。亚精胺是市售的，例如，以含有0.5mg亚精胺的小麦胚芽提取物的400mg胶囊剂。最后，海藻糖以粉末形式市售。
针对本发明组合物预期的是物质的多种组合。在一个实施方案中，本发明组合物包含α-酮戊二酸、微剂量锂和非瑟素。在另一个实施方案中，本发明组合物包含α-酮戊二酸、非瑟素、紫檀芪和甘氨酸。在另一个实施方案中，本发明组合物包含α-酮戊二酸、微剂量锂和紫檀芪。在另一个实施方案中，本发明组合物包含α-酮戊二酸、微剂量锂和甘氨酸。在另一个实施方案中，本发明组合物包含α-酮戊二酸、紫檀芪和非瑟素。在另一个实施方案中，本发明组合物包含紫檀芪、微剂量锂和非瑟素。在另一个实施方案中，本发明组合物包含α-酮戊二酸、微剂量锂、非瑟素、甘氨酸和紫檀芪。在另一个实施方案中，本发明组合物包含α-酮戊二酸、微剂量锂、非瑟素、甘氨酸和维生素C。在另一个实施方案中，本发明组合物包含α-酮戊二酸、紫檀芪、微剂量锂、甘氨酸、葡糖胺和非瑟素。另外的实施方案在下面的实施例部分中阐述。
在另一个实施方案中，本发明组合物包含α-酮戊二酸、苹果酸、紫檀芪、微剂量锂、甘氨酸、姜(优选姜提取物)、红景天、透明质酸、维生素C、葡糖胺、非瑟素和L-茶氨酸。优选地，本发明组合物包含1,100mgα-酮戊二酸钙、2,000mg苹果酸镁、50mg紫檀芪、1mg微剂量锂、2,000mg甘氨酸、80mg姜提取物、300mg红景天、100mg透明质酸、100mg维生素C、1,000mg硫酸葡糖胺、100mg非瑟素和150mg L-茶氨酸。在另一个实施方案中，本发明组合物包含1,100mgα-酮戊二酸钙、2,000mg苹果酸镁、50mg紫檀芪、1mg微剂量锂、2,000mg甘氨酸、80mg姜提取物、300mg红景天、100mg透明质酸、100mg维生素C、1,000mg硫酸葡糖胺、100mg非瑟素、200mg L-茶氨酸、木糖醇、苹果酸、矫味剂、二氧化硅、硅酸钙和莱鲍迪苷A。任选地，本发明组合物包含一种或更多种甜味剂，例如但不限于赤藓糖醇、海藻糖、麦芽糖醇、甘露糖醇、山梨糖醇、木糖醇、异麦芽酮糖醇、乳糖醇、塔格糖(tagatose)、罗汉果、菊粉(inuline)和甜叶菊衍生物质。优选地，本发明组合物(例如，本段中描述的实施方案)是当与液体例如水混合时，可作为饮料由对象经口(优选每日一次)摄取的散剂形式。
优选地，本发明组合物中的一种或更多种物质被配制成用于延迟释放和/或延长释放。在本发明组合物的一个实施方案中，α-酮戊二酸、微剂量锂、非瑟素、丁酸、紫檀芪和甘氨酸被配制成用于延迟释放和/或延长释放。在本发明组合物的另一个实施方案中，每种物质被配制成用于延迟释放和/或延长释放。在另一个实施方案中，本发明组合物包含1,100mg延迟释放和/或延长释放α-酮戊二酸钙、2,000mg苹果酸镁、50mg延迟释放和/或延长释放紫檀芪、1mg延迟释放和/或延长释放微剂量锂、2,000mg延迟释放和/或延长释放甘氨酸、80mg姜提取物、300mg红景天、100mg透明质酸、100mg维生素C、1,000mg硫酸葡糖胺、100mg延迟释放和/或延长释放非瑟素、150mg L-茶氨酸、木糖醇、苹果酸、矫味剂、二氧化硅、硅酸钙和莱鲍迪苷A。任选地，本发明组合物包含一种或更多种甜味剂，例如，但不限于赤藓糖醇、海藻糖、麦芽糖醇、甘露糖醇、山梨糖醇、木糖醇、异麦芽酮糖醇、乳糖醇、塔格糖、罗汉果、菊粉或甜叶菊衍生物质。
本发明还提供了包含(i)本发明组合物和(ii)可药用载体的组合物。
本发明还提供了用于在对象中改善至少一种衰老特征的方法，其包括向对象施用本发明组合物(优选每日一次)，其中所述衰老特征选自基因组失稳、端粒耗损、表观遗传学改变、蛋白质稳态丧失、营养感知失调、线粒体功能障碍、细胞衰老、干细胞耗竭和细胞间通讯改变。在一个实施方案中，本发明方法改善基因组失稳。在另一个实施方案中，本发明方法改善端粒耗损。在另一个实施方案中，本发明方法改善一种或更多种表观遗传学改变。在另一个实施方案中，本发明方法改善蛋白质稳态丧失。在另一个实施方案中，本发明方法改善营养感应失调。在另一个实施方案中，本发明方法改善线粒体功能障碍。在另一个实施方案中，本发明方法改善细胞衰老。在另一个实施方案中，本发明方法改善干细胞耗竭。在另一个实施方案中，本发明方法改善细胞间通讯改变。
在本发明方法的另一个实施方案中，该方法在对象中改善至少两种衰老特征。在另一个实施方案中，本发明方法在对象中改善至少三种衰老特征。在另一个实施方案中，本发明方法在对象中改善至少四种衰老特征。在另一个实施方案中，本发明方法在对象中改善至少五种衰老特征。在另一个实施方案中，本发明方法在对象中改善至少六种衰老特征。在另一个实施方案中，本发明方法在对象中改善至少七种衰老特征。在另一个实施方案中，本发明方法在对象中改善至少八种衰老特征。在另一个实施方案中，本发明方法在对象中改善至少九种衰老特征。
例如，在一个实施方案中，本发明方法在对象中改善至少以下衰老特征：基因组失稳、表观遗传学改变和蛋白质稳态丧失。在另一个实施方案中，本发明方法在对象中改善至少以下衰老特征：表观遗传学改变、蛋白质稳态丧失和线粒体功能障碍。在另一个实施方案中，本发明方法在对象中改善至少以下衰老特征：表观遗传学改变、蛋白质稳态丧失和营养感应失调。在另一个实施方案中，本发明方法改善细胞衰老或者降低衰老细胞的量。在另一个实施方案中，本发明方法改善细胞衰老和干细胞耗竭。在另一个实施方案中，本发明方法改善线粒体功能障碍和蛋白质稳态丧失。在另一个实施方案中，本发明方法改善表观遗传学改变和蛋白质稳态丧失。在另一个实施方案中，本发明方法改善细胞间通讯改变和营养感应失调。在另一个实施方案中，本发明方法改善细胞间通讯改变和干细胞耗竭。在另一个实施方案中，本发明方法改善干细胞耗竭和表观遗传学改变。在另一个实施方案中，本发明方法改善表观遗传学改变和线粒体功能障碍。在另一个实施方案中，本发明方法改善表观遗传学改变、蛋白质稳态丧失和线粒体功能障碍。在另一个实施方案中，本发明方法改善干细胞耗竭、细胞衰老和细胞间通讯改变。在另一个实施方案中，本发明方法改善表观遗传学改变、细胞衰老和线粒体功能障碍。在另一个实施方案中，本发明方法改善营养感知失调、线粒体功能障碍和蛋白质稳态丧失。在另一个实施方案中，本发明方法改善表观遗传学改变、蛋白质稳态丧失、线粒体功能障碍和细胞衰老。
优选地，本发明方法还包括向对象同时施用基于烟酰胺的化合物(优选烟酰胺单核苷酸)。在本发明中，“同时施用”基于烟酰胺的化合物和本发明组合物包括，例如，(i)在与本发明组合物的相同时间，或(ii)在本发明组合物的一小时内、三小时内、六小时内、十二小时内或二十四小时内施用基于烟酰胺的化合物。基于烟酰胺的化合物包括但不限于烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(nicotinamide adenine dinucleotide，NAD)、烟酰胺单核苷酸、烟酸(即，尼克酸)、烟酰胺(NAM)、烟酰胺核糖(nicotinamide riboside，NR)、烟酸核糖甙(nicotinic acid riboside，NaR)和烟酸单核苷酸(nicotinic acid mononucleotide，NaNM)。在一个优选实施方案中，本发明方法还包括向对象同时施用胶囊形式的125mg烟酰胺单核苷酸。烟酰胺单核苷酸(也称为NMN、烟酰胺核糖核苷5'-磷酸、烟酰胺D-核糖核苷酸、β-烟酰胺核糖单磷酸和烟酰胺核苷酸)以多种剂量(例如，100mg和300mg)的胶囊形式市售。
在本发明中，预期本发明方法改善基因组失稳、端粒耗损、一种或更多种表观遗传学改变、蛋白质稳态丧失、营养感应失调、线粒体功能障碍、细胞衰老、干细胞耗竭和细胞间通讯改变。
优选地，在本发明方法中，对象是人。在另一个实施方案中，对象是猫、狗或马。
最后，本发明提供了这样的制品，其在分开的隔室中包含(i)本发明组合物和(ii)基于烟酰胺的化合物(优选烟酰胺单核苷酸)。在一个实施方案中，本发明制品在分开的隔室中包含(i)含有α-酮戊二酸、苹果酸、紫檀芪、微剂量锂、甘氨酸、姜(优选姜提取物)、红景天、透明质酸、维生素C、葡糖胺、非瑟素和L-茶氨酸的组合物，和(ii)基于烟酰胺的化合物(优选烟酰胺单核苷酸)。
优选地，本发明制品在分开的隔室中包含(i)含有1,100mgα-酮戊二酸钙、2,000mg苹果酸镁、50mg紫檀芪、1mg微剂量锂、2,000mg甘氨酸、80mg姜提取物、300mg红景天、100mg透明质酸、100mg维生素C、1,000mg硫酸葡糖胺、100mg非瑟素和150mg L-茶氨酸(并且任选地还含有木糖醇、苹果酸、矫味剂、二氧化硅、硅酸钙和莱鲍迪苷A)的组合物(优选为散剂形式)，和(ii)125mg烟酰胺单核苷酸(优选为胶囊剂形式)。
在本发明方法中，预期向对象每日经口施用本发明组合物，优选地与基于烟酰胺的化合物(优选烟酰胺单核苷酸)同时施用。预期了以下剂量，但不限于此：(i)1,100mgα-酮戊二酸钙(或任选地，100mg、200mg、300mg、400mg、500mg、600mg、700mg、800mg、900mg、1,000mg、1,200mg、1,300mg、1,400mg、1,500mg、1,600mg、1,700mg、1,800mg、1,900mg或2,000mg中的任一种)；(ii)2,000mg苹果酸镁(或任选地，200mg、400mg、600mg、800mg、1,000mg、1,200mg、1,400mg、1,600mg、1,800mg、2,200mg、2,400mg、2,600mg、2,800mg、3,000mg、3,200mg、3,400mg、3,600mg、3,800mg或4,000mg中的任一种)；(iii)50mg紫檀芪(或任选地，10mg、20mg、30mg、40mg、60mg、70mg、80mg、90mg或100mg中的任一种)；(iv)1mg微剂量锂(或任选地，0.1mg、0.2mg、0.3mg、0.4mg、0.5mg、0.6mg、0.7mg、0.8mg、0.9mg、1.1mg、1.2mg、1.3mg、1.4mg、1.5mg、1.6mg、1.7mg、1.8mg、1.9mg或2.0mg中的任一种)；(v)2,000mg甘氨酸(或任选地，200mg、400mg、600mg、800mg、1,000mg、1,200mg、1,400mg、1,600mg、1,800mg、2,200mg、2,400mg、2,600mg、2,800mg、3,000mg、3,200mg、3,400mg、3,600mg、3,800mg或4,000mg中的任一种)；(vi)80mg姜提取物(或任选地，10mg、20mg、30mg、40mg、60mg、70mg、90mg、100mg、110mg、120mg、130mg、140mg、150mg、160mg、170mg、180mg、190mg、200mg、250mg、300mg、350mg、400mg、450mg、500mg、600mg、700mg、800mg、900mg或1,000mg中的任一种)；(vii)300mg红景天(或任选地，100mg、150mg、200mg、250mg、350mg、400mg、450mg或500mg中的任一种)；(viii)100mg透明质酸(或任选地，10mg、20mg、30mg、40mg、60mg、70mg、80mg、90mg、110mg、120mg、130mg、140mg、150mg、160mg、170mg、180mg、190mg或200mg中的任一种)；(ix)100mg维生素C(或任选地，10mg、20mg、30mg、40mg、60mg、70mg、80mg、90mg、110mg、120mg、130mg、140mg、150mg、160mg、170mg、180mg、190mg或200mg中的任一种)；(x)1,000mg硫酸葡糖胺(或任选地，200mg、400mg、600mg、800mg、1,200mg、1,400mg、1,600mg、1,800mg或2,000mg中的任一种)；(xi)100mg非瑟素(或任选地，10mg、20mg、30mg、40mg、60mg、70mg、80mg、90mg、110mg、120mg、130mg、140mg、150mg、160mg、170mg、180mg、190mg、200mg、250mg、300mg、350mg、400mg、450mg、500mg、600mg、700mg、800mg、900mg、1,000mg、1,100mg、1,200mg、1,300mg、1,400mg、1,500mg、1,600mg、1,700mg、1,800mg、1,900mg或2,000mg中的任一种)；(xii)150mg L-茶氨酸(或任选地，20mg、40mg、60mg、80mg、100mg、120mg、140mg、160mg、180mg、200mg、220mg、240mg、260mg、280mg或300mg中的任一种)；(xiii)3mg亚精胺(或任选地，0.1mg、0.5mg、1mg、2mg、4mg、5mg、6mg、7mg、8mg、9mg、10mg、11mg或12mg中的任一种)；(xiv)15g海藻糖(或任选地，1g、2g、5g、10g、20g、30g、40g或50g中的任一种)；以及(xv)125mg烟酰胺单核苷酸(或任选地，10mg、20mg、30mg、40mg、50mg、60mg、70mg、80mg、90mg、110mg、120mg、130mg、140mg、150mg、160mg、170mg、180mg、190mg、200mg、210mg、220mg、230mg、240mg、250mg、300mg、350mg、400mg、450mg、500mg、600mg、700mg、800mg、900mg、1,000mg、1,100mg、1,200mg、1,300mg、1,400mg、1,500mg、1,600mg、1,700mg、1,800mg、1,900mg或2,000mg中的任一种)。
以下三种剂量方案(i)还预期用于每日经口施用(以延迟释放和/或延长释放形式，以及非延迟释放、非延长释放形式)和(ii)预期用于本发明组合物和制品。它们包括但不限于以下：(i)275mgα-酮戊二酸钙、500mg苹果酸镁、12.5mg紫檀芪、0.25mg微剂量锂、500mg甘氨酸、20mg姜提取物、75mg红景天、25mg透明质酸、25mg维生素C、250mg硫酸葡糖胺、25mg非瑟素和37.5mg L-茶氨酸；(ii)550mgα-酮戊二酸钙、1,000mg苹果酸镁、25mg紫檀芪、0.5mg微剂量锂、1,000mg甘氨酸、40mg姜提取物、150mg红景天、50mg透明质酸、50mg维生素C、500mg硫酸葡糖胺、50mg非瑟素和75mg L-茶氨酸；以及(iii)825mgα-酮戊二酸钙、1,500mg苹果酸镁、37.5mg紫檀芪、0.75mg微剂量锂、1,500mg甘氨酸、60mg姜提取物、225mg红景天、75mg透明质酸、75mg维生素C、750mg硫酸葡糖胺、75mg非瑟素和112.5mg L-茶氨酸。
将通过参照以下实施例更好地理解本发明，但是本领域技术人员将容易理解所详述的具体实施例仅是对本发明的举例说明，如在其后的权利要求书中更充分地描述。
实施例
实施例1-本发明组合物的另一些实施方案
对于本发明的组合物，设想但不限于以下另外的物质的组合。
第一另外的组合包含α-酮戊二酸、微剂量锂、非瑟素和一种或更多种选自以下中的另外的物质：苹果酸、紫檀芪、甘氨酸、姜(优选姜提取物)、红景天、乙酰基葡糖胺、维生素C、葡糖胺和L-茶氨酸。
第二另外的组合包含α-酮戊二酸、微剂量锂、紫檀芪和一种或更多种选自以下中的另外的物质：苹果酸、甘氨酸、姜(优选姜提取物)、红景天、乙酰基葡糖胺、维生素C、葡糖胺、非瑟素和L-茶氨酸。
第三另外的组合包含α-酮戊二酸、微剂量锂、甘氨酸和一种或更多种选自以下中的另外的物质：苹果酸、紫檀芪、姜(优选姜提取物)、红景天、乙酰基葡糖胺、维生素C、葡糖胺、非瑟素和L-茶氨酸。
第四另外的组合包含α-酮戊二酸、紫檀芪、非瑟素和一种或更多种选自以下中的另外的物质：苹果酸、微剂量锂、甘氨酸、姜(优选姜提取物)、红景天、乙酰基葡糖胺、维生素C、葡糖胺和L-茶氨酸。
第五另外的组合包含紫檀芪、微剂量锂、非瑟素和一种或更多种选自以下中的另外的物质：α-酮戊二酸、苹果酸、甘氨酸、姜(优选姜提取物)、红景天、乙酰基葡糖胺、维生素C、葡糖胺和L-茶氨酸。
第六另外的组合包含α-酮戊二酸、微剂量锂、非瑟素、甘氨酸、维生素C和一种或更多种选自以下中的另外的物质：苹果酸、紫檀芪、姜(优选姜提取物)、红景天、乙酰基葡糖胺、葡糖胺和L-茶氨酸。
第七另外的组合包含α-酮戊二酸、紫檀芪、微剂量锂、甘氨酸、葡糖胺、非瑟素和一种或更多种选自以下中的另外的物质：苹果酸、姜(优选姜提取物)、红景天、维生素C、葡糖胺和L-茶氨酸。
第八另外的组合包含葡糖胺、苹果酸、甘氨酸、锂、紫檀芪、非瑟素、透明质酸、α-酮戊二酸、姜(优选姜提取物)、花色素苷、红景天(rhodiola)、亚精胺、维生素C、或其组合。
第九另外的组合包含葡糖胺、苹果酸、甘氨酸、锂、紫檀芪、非瑟素、α-酮戊二酸、姜(优选姜提取物)、花色素苷、红景天、亚精胺、维生素C、或其组合。
第十另外的组合包含葡糖胺、苹果酸、甘氨酸、锂、紫檀芪、非瑟素、α-酮戊二酸、姜(优选姜提取物)、花色素苷、亚精胺、维生素C、或其组合。
第十一另外的组合包含葡糖胺、苹果酸、甘氨酸、锂、紫檀芪、非瑟素、α-酮戊二酸、花色素苷、亚精胺、维生素C、或其组合。
第十二另外的组合包含葡糖胺、苹果酸、甘氨酸、锂、紫檀芪、非瑟素、α-酮戊二酸、花色素苷、维生素C、或其组合。
第十三另外的组合包含锂、苹果酸和α-酮戊二酸，含或不含维生素C。
第十四另外的组合包含锂、甘氨酸、苹果酸和α-酮戊二酸，含或不含维生素C。
第十五另外的组合包含锂、甘氨酸、苹果酸、非瑟素和α-酮戊二酸，含或不含维生素C。
第十六另外的组合包含α-酮戊二酸、微剂量锂和葡糖胺。
第十七另外的组合包含α-酮戊二酸、微剂量锂、非瑟素和紫檀芪。
第十八另外的组合包含α-酮戊二酸、微剂量锂、非瑟素和葡糖胺。
第十九另外的组合包含α-酮戊二酸、微剂量锂、非瑟素和甘氨酸。
第二十另外的组合包含α-酮戊二酸、微剂量锂、非瑟素、紫檀芪和葡糖胺。
第二十一另外的组合包含α-酮戊二酸、非瑟素和亚精胺。
第二十二另外的组合包含α-酮戊二酸、非瑟素、亚精胺和海藻糖。
第二十三另外的组合包含α-酮戊二酸、非瑟素、亚精胺和紫檀芪。
第二十四另外的组合包含α-酮戊二酸、非瑟素和海藻糖。
第二十五另外的组合包含α-酮戊二酸、非瑟素、海藻糖和紫檀芪。
第二十六另外的组合包含α-酮戊二酸、微剂量锂、非瑟素和亚精胺。
第二十七另外的组合包含α-酮戊二酸、微剂量锂、非瑟素和海藻糖。
第二十八另外的组合包含α-酮戊二酸、微剂量锂、非瑟素、亚精胺和海藻糖。
第二十九另外的组合包含α-酮戊二酸、非瑟素和丁酸。
第三十另外的组合包含α-酮戊二酸、非瑟素、紫檀芪和丁酸。
第三十一另外的组合包含α-酮戊二酸、微剂量锂、非瑟素和丁酸。
第三十二另外的组合包含苹果酸、甘氨酸、锂、紫檀芪、非瑟素、α-酮戊二酸、花色素苷、维生素C、或其组合。
第三十三另外的组合包含非瑟素、紫檀芪和葡糖胺。
第三十四另外的组合包含非瑟素、甘氨酸和紫檀芪。
第三十五另外的组合包含非瑟素、葡糖胺和甘氨酸。
第三十六另外的组合包含紫檀芪、甘氨酸和葡糖胺。
第三十七另外的组合包含非瑟素、紫檀芪、葡糖胺和甘氨酸。
第三十八另外的组合包含非瑟素、紫檀芪、葡糖胺、甘氨酸和苹果酸。
第三十九另外的组合包含非瑟素、紫檀芪和乙酰基葡糖胺。
第四十另外的组合包含非瑟素、紫檀芪、葡糖胺、甘氨酸和乙酰基葡糖胺。
第四十一另外的组合包含非瑟素、紫檀芪和茶氨酸。
第四十二另外的组合包含α-酮戊二酸、非瑟素和茶氨酸。
第四十三另外的组合包含α-酮戊二酸、微剂量锂和茶氨酸。
第四十四另外的组合包含α-酮戊二酸、微剂量锂、非瑟素和茶氨酸。
第四十五另外的组合包含α-酮戊二酸、微剂量锂、非瑟素、紫檀芪和茶氨酸。
第四十六另外的组合包含α-酮戊二酸、微剂量锂、非瑟素、紫檀芪、葡糖胺和茶氨酸。
对于以上另外的组合中的每一种，设想将同时向对象施用基于烟酰胺的化合物(优选NMN)。
对于本发明的组合物，还设想但不限于以下包含NMN的物质的组合：(i)包含烟酰胺单核苷酸、α-酮戊二酸和非瑟素的组合物；(ii)包含烟酰胺单核苷酸、α-酮戊二酸、微剂量锂和非瑟素的组合物；(iii)包含烟酰胺单核苷酸、α-酮戊二酸、紫檀芪和非瑟素的组合物；(iv)包含烟酰胺单核苷酸、紫檀芪和非瑟素的组合物；(v)包含烟酰胺单核苷酸、紫檀芪、非瑟素和微剂量锂的组合物；以及(vi)包含烟酰胺单核苷酸、紫檀芪、非瑟素和葡糖胺的组合物。
实施例2-测量表观遗传失调
本发明组合物在改善对象(例如，人对象)中的表观遗传失调方面的成功可例如通过进行任何以下确定来测量：(i)对象的表观遗传甲基化、组蛋白化和/或染色质模式更接近地与更年轻人的模式类似(例如，至少1％、至少2％、至少5％、至少10％、至少20％、至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％或至少100％类似)；(ii)表观遗传时钟(epigenetic clock)(例如，Horvath时钟或Levine时钟)-测量对象DNA不同区域中DNA的甲基化，其更接近地与更年轻对象的DNA甲基化模式类似(例如，至少1％、至少2％、至少5％、至少10％、至少20％、至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％或至少100％类似)；(iii)表观遗传DNA甲基化时钟(例如，Horvath时钟或Levine时钟)显示成人对象在施用本发明组合物之后已恢复活力至少一年、至少两年或至少三年(或者其中表观遗传年龄或生物学年龄与对象的实际年龄相比已降低至少1％、至少2％、至少3％、至少5％、至少10％、至少20％、至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％或至少100％)；(iv)对象的染色质分布更接近地与更年轻对象的染色质分布类似(例如，至少0.2％、至少1％、至少2％、至少5％、至少10％、至少20％、至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％或至少100％类似)；(v)对象的转录物组与更年轻对象的转录物组类似(例如，至少0.2％、至少0.5％、至少1％、至少2％、至少5％、至少10％、至少20％、至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％或至少100％类似)；(vi)对象的核糖体相关蛋白和/或核糖体相关RNA的表达谱更接近地与更年轻生物体的表达谱类似(例如，至少0.2％、至少0.5％、至少1％、至少2％、至少5％、至少10％、至少20％、至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％或至少100％类似)；或者(vii)对象的去乙酰化酶(sirtuin)水平已提高(例如，提高至少1％、至少2％、至少5％、至少10％、至少20％、至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％或至少100％)。
本发明组合物在改善对象(例如，人对象)中的表观遗传失调方面的成功也可例如通过进行任何以下确定来测量：(i)对象中H3K9me3水平的提高(例如，提高至少1％、至少2％、至少5％、至少10％、至少20％、至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％或至少100％)；或者(ii)对象中异染色质蛋白(Hp1y)水平的提高(例如，提高至少1％、至少2％、至少5％、至少10％、至少20％、至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％或至少100％)。
实施例3-测量细胞衰老
本发明组合物在改善对象(例如，人对象)中的细胞衰老方面的成功可例如通过进行任何以下确定来测量：(i)在体外或体内，衰老细胞的出现的延迟或正常细胞向衰老细胞的转变的延迟(例如，延迟至少2％、至少5％、至少10％、至少20％、至少30％、至少40％，至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％或至少100％)；和/或(ii)在体外或体内，衰老细胞的数目的降低(例如，降低至少1％、至少2％、至少5％、至少10％、至少20％、至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％或至少100％)。细胞的衰老或衰老样状态可例如通过以下中的一种或更多种来测量：(i)表观遗传谱，例如测量衰老的表观遗传标志物(例如，组蛋白H3赖氨酸9和27三甲基化的改变(改变的H3K9me3和H3K27me3水平)、改变的异染色质蛋白1(HP1)家族蛋白水平，提高的组蛋白变体macroH2A水平、和/或染色质重塑酶ATRX水平)；(ii)与衰老细胞的形态类似的细胞形态的改变(例如，增大的尺寸、更扁平的形状、多倍体核或DNA损伤灶的积累)；(iii)核固有层相关蛋白(例如核纤层蛋白)水平的改变(例如，核纤层蛋白B1降低)；(iv)异染色质改变与衰老细胞的异染色质状态更类似(例如，衰老相关异染色质病灶(senescence-associatedheterochromatic foci，SAHF)的提高)；(v)衰老相关的卫星扩张(senescence-associateddistention of satellite，SADS)的提高或中心周卫星DNA的其他改变，其与衰老细胞中的更类似；以及(vi)对应于衰老细胞的分泌表型的改变(例如，出现更多衰老相关分泌组(secretome)，其包括但不限于细胞因子、白介素(例如，IL-1、IL-2、IL-6、IL-8和TNF-α)、基质金属蛋白酶、促血管生成因子、促炎物质和生长因子(例如，血管内皮生长因子、胰岛素样生长因子和GM-CSF))。
本发明组合物在改善对象(例如，人对象)中的细胞衰老方面的成功也可例如通过进行任何以下确定来测量：(i)对象中H3K9me3水平的提高(例如，提高至少5％、至少10％、至少20％、至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％或至少100％)；(ii)对象中H3K27me3水平的提高(例如，提高至少5％、至少10％、至少20％、至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％或至少100％)；(iii)对象中P16INK4A水平的降低(例如，降低至少5％、至少10％、至少20％、至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％或至少100％)；或者(iv)对象中p16、p53、p21、p14、p15和β-半乳糖苷酶活性中一种或更多种的水平的降低(例如，降低至少5％、至少10％、至少20％、至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％或至少100％)。
实施例4-测量细胞间通讯改变
本发明组合物在改善对象(例如，人对象)中细胞间通讯改变方面的成功可例如通过以下来测量：确定对象中IL-1、IL-2、IL-6、IL-8、IL-17a和TNF-α中一种或更多种的水平的降低(例如，降低至少5％、至少10％、至少20％、至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％或至少100％)。
实施例5-测量自噬
本发明组合物在改善对象(例如，人对象)中的自噬降低方面的成功可例如通过确定以下中的任一种来测量：(i)对象中LC3、p62、Ulk1、Parkin、PINK1、LAMP2A、Atg、FIP200、Vps15、Beclin、Lamp-1、Lamp-2、Hsp70、Hsp90和SQSTM1中一种或更多种的水平的提高(例如，提高至少5％、至少10％、至少20％、至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％或至少100％)；(ii)吞噬泡形成、自噬体形成、溶酶体数目、溶酶体活性、LC3斑点、溶酶体含量(如例如使用免疫化学、电子显微术、Western印迹或流式细胞术确定)中的任一种的提高(例如，提高至少5％、至少10％、至少20％、至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％或至少100％)；(iii)溶酶体酸度(acidity)的提高(例如，提高至少5％、至少10％、至少20％、至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％或至少100％)；(iv)泛素-蛋白酶体系统的上调(例如，上调至少5％、至少10％、至少20％、至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％或至少100％)；或者(v)mTOR或mTOR途径的抑制(例如，抑制至少5％、至少10％、至少20％、至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％或至少100％)。
实施例6-测量细胞氧化
本发明组合物在改善对象(例如，人对象)中的细胞氧化方面的成功可例如通过进行任何以下确定来测量：(i)对象中8-异前列烷水平的降低(例如，降低至少5％、至少10％、至少20％、至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％或至少100％)；(ii)对象中8-羟基脱氧鸟苷(8-OHdG)水平的降低(例如，降低至少5％、至少10％、至少20％、至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％或至少100％)；或者(iii)对象中氧化LDL、丙二醛(MDA)、4-HNA、脂质氢过氧化物、氧化蛋白质、蛋白质羰基化和蛋白质硝化(3-硝基酪氨酸)、晚期糖基化终末产物(advanced glycationend product，AGE)和晚期氧化蛋白质产物中任一种的水平的降低(例如，降低至少5％、至少10％、至少20％、至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％或至少100％)。
实施例7-测量端粒适合度(Fitness)
本发明组合物在改善对象(例如，人对象)中的端粒耗损方面的成功可例如通过进行任何以下确定来测量：(i)对象中端粒长度的提高(例如，提高至少0.01％、至少0.1％、至少0.5％、至少1.0％、至少5％、至少10％、至少20％、至少30％、至少40％或至少50％)；或者(ii)端粒酶、TERT、TERC或端粒酶相关基因的mRNA表达的提高(例如，提高至少1％、至少2％、至少5％、至少10％、至少20％、至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％或至少100％)。
实施例8-测量干细胞适合度
本发明组合物在改善对象(例如，人对象)中的干细胞耗竭方面的成功可例如通过确定体内干细胞数目的提高(例如，提高至少1％、至少2％、至少5％)来测量。这种提高可在体外或体内通过例如以下生物标志物中的一种或更多种来测量：(i)肌卫星干细胞生物标志物(例如，PAX7、LMNA和emerin)；(ii)神经元干细胞生物标志物(例如，巢蛋白、Sox2、ASCL1/Mash1、ABCG2、BMI-1、β-联蛋白、Brg1、N-钙黏蛋白、降钙素R、CD15/Lewis X、CD133、CDCP1、COUP-TF I/NR2F1、CXCR4、FABP7/B-FABP、FABP8/M-FABP、FGFR2、FGFR4、FoxD3、卷曲受体-9、GCNF/NR6A1、GFAP、Glut1、HOXB1、ID2、LRTM1、Meteorin、MSX1、Musashi-1、Musashi-2、巢蛋白、NeuroD1、头蛋白、Notch-1、Notch-2、Nrf2、核干细胞因子(Nucleostemin)、Numb、Otx2、Pax3、Pax6、PDGF Rα、PKCζ、Prominin 2、ROR2、RUNX1/CBFA2、RXRα/NR2B1 sFRP-2、SLAIN1、SOX1、SOX2、SOX9、SOX11、SOX21、SSEA-1、SSEA-4、TRAF-4、波形蛋白和ZIC1)；(iii)多能性干细胞标志物(例如Oct4、NANOG、Sox2和Myc)；(iv)造血干细胞标志物(例如，CD34、CD59和CD90/Thy1)；以及(v)间充质干细胞标志物(例如，CD105、CD90、CD73、CD44、CD45、CD29、CD166、Stro-1、CD106和GSTT1)。
由于在体内测量干细胞是困难且昂贵的，本发明组合物在改善干细胞耗竭方面的成功也可例如通过进行以下优选的体外(“实验室培养皿”)确定(以及体内确定)来测量：(i)干细胞数目的提高(例如，提高至少2％、至少5％、至少10％、至少20％、至少30％、至少40％，至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％或至少100％)；(ii)干细胞的生存力提高(例如，提高至少2％、至少5％、至少10％、至少20％、至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％或至少100％)；(iii)干细胞在体外(以及在体内)的效力的提高(例如，提高至少2％、至少5％、至少10％、至少20％、至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％或至少100％)；(iv)例如通过干细胞生长的提高、增殖能力的提高、形成集落的能力的提高或产生细胞的能力的提高来测量的干细胞品质的提高(例如，提高至少2％、至少5％、至少10％、至少20％、至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％或至少100％)；(v)如按小时测量的干细胞寿命的提高(例如，提高至少2％、至少5％、至少10％、至少20％、至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％或至少100％)；或者(vi)干细胞对细胞应激源(例如，热、冷或毒素)的抗性的提高(例如，提高至少2％、至少5％、至少10％、至少20％、至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％或至少100％)。
本发明组合物在改善对象(例如，人对象)中的干细胞耗竭方面的成功还可例如通过在体外以及在体内进行任何以下确定来测量：(i)如例如通过复制能力、效力、增殖能力、存活(如例如时间上(例如，额外的存活时间的数)通过将干细胞暴露于生理应激源和毒素来测量)、效力和品质(例如，干细胞具有提高的复制次数或者可产生较大数目的起源于干细胞的细胞或显示提高的细胞分裂标志物(例如，细胞周期蛋白D1或提高的B-儿茶素)来测量的干细胞功能的改善(例如，改善至少5％、至少10％、至少20％、至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％或至少100％)；(ii)干细胞转录物组的改善(即，干细胞的转录物组与更年轻干细胞或更具功能性干细胞的转录物组更类似)(例如，改善至少0.5％、至少1％、至少2％、至少5％、至少10％、至少20％、至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％或至少100％)；(iii)干细胞蛋白质组的改善(即，干细胞的蛋白质组与更年轻干细胞或更具功能性干细胞的蛋白质组更类似)(例如，改善至少0.5％、至少1％、至少2％，至少5％、至少10％、至少20％、至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％或至少100％)；或者(iv)如例如通过测量甲基化或组蛋白化模式并将它们与更年轻、更具功能性或更有效的干细胞进行比较来评估的干细胞表观基因组的改善(即，干细胞的表观基因组与更年轻干细胞或更具功能性干细胞的表观基因组更类似)(例如，改善至少0.5％、至少1％、至少2％、至少5％、至少10％、至少20％、至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％或至少100％)。
实施例9-测量作为生物体中干细胞适合度和衰老细胞水平的指标的生理性生物 标志物
本发明组合物在改善对象(例如，人对象)中的不良生理事件方面的成功可例如通过进行任何以下确定来测量：(i)如例如通过皱纹表面积(例如，通过3D形貌或轮廓测量法)测量的皮肤皱纹的数目和/或严重程度的降低；(ii)如例如通过identometer、cutometer、经表皮失水计、corneometer或者皮肤转录物组或蛋白质组生物标志物组测量的皮肤光泽度(radiance)的提高，其显示皮肤功能得到改善；(iii)如例如通过认知测试测量的认知的改善；(iv)如例如通过抑郁症状量表测量的幸福感的改善；(v)如例如通过国际虚弱量表或活动量表(例如加拿大健康与老龄化临床虚弱量表研究(Canadian Study on Health&Aging Clinical Frailty Scale，CSHA-CFS))来测量的虚弱的降低；(vi)反应时间的改善；(vii)神经肌肉能力和强度的改善(例如，提高的耐力、改善的平衡、改善的本体感觉、改善的活动性(通过6分钟步行测试(6-minute walk test，6MWT)、4米步态速度测试(4-m gaitspeed test，4MGST)、改善短的物理性能电池(short physical performance battery，SPPB)评分、或者测量平衡、步态速度测试、椅站立测试(chair stand test)或其他物理功能标志物的测试来测量)、提高的握力、提高的力量、提高的活动水平、改善的400m步行测试和改善的臂弯曲测试结果)；(viii)如通过每mm3组织的血液单位的提高来测量的血流的改善；(ix)血压的降低；(x)如例如通过血管的脉冲波速度或血流介导的血管舒张来测量的血管健康的改善；(xi)导致重量损失、腰围或BMI降低、或者腹部脂肪体积降低；(xii)心率变异性(heart rate variability，HRV)的改善；以及(xiii)AI评估的面部老化曲线的改善(例如，如通过例如评估皱纹面积、血流或皮肤下垂的面部AI软件测量)。
重要的是，如果干细胞健康改善并且细胞衰老降低，本实施例中讨论的多种生理性生物标志物也将改善。干细胞的情况尤其如此，因为降低干细胞衰退的衰老标志(以上讨论了其测量)改善了生理性生物标志物。
实施例10-测量基因组适合度
本发明组合物在改善对象(例如，人对象)中的基因组失稳方面的成功可例如通过以下来测量：确定对象中8-羟基脱氧鸟苷(8-OHdG)、γ-H2AX或DNA突变(例如，双链断裂)的生物标志物的水平的降低(例如，降低至少5％、至少10％、至少20％、至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％或至少100％)。
实施例11-测量营养感知失调的改善
本发明组合物在改善对象(例如，人对象)中营养感知失调方面的成功可例如通过进行任何以下确定来测量：(i)对象中胰岛素敏感性水平的提高(例如，提高至少5％、至少10％、至少20％、至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％或至少100％)；或者(ii)对象中空腹血糖、空腹胰岛素、LDL、HbA1c、mTOR活性或线粒体活性氧类水平的降低(例如，降低至少5％、至少10％、至少20％、至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％或至少100％)。
参考文献
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3.Multivitamin-multimineral supplementation and mortality：a meta-analysis of randomized controlled trials.Am.J.Clin.Nutr..2013.
4.Multivitamins in the prevention of cardiovascular disease in men：the Physicians′Health Study ll randomized controlled trial.JAMA，2012.
5.A Mitochondrial Superoxide Signal Triggers lncreased Longevity inCaenorhabditis elegans.PLOS BioIogy，2017.
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7.The Hallmarks of Aging，Cell，Vol.153，lssue 6，pp.1194-1217(2013).

Claims (22)

1.组合物，其包含选自以下中的至少三种物质：α-酮戊二酸、苹果酸、紫檀芪、微剂量锂、甘氨酸、姜、红景天(Rhodiola rosea)、乙酰葡糖胺、维生素C、葡糖胺、非瑟素、L-茶氨酸、草酰乙酸、延胡索酸、琥珀酸、透明质酸、丁酸、花色素苷、荜拔酰胺、槲皮素、姜黄素类、咖啡因、海藻糖和亚精胺。
2.权利要求1所述的组合物，其中所述组合物包含选自以下中的至少三种物质：α-酮戊二酸、苹果酸、紫檀芪、微剂量锂、甘氨酸、姜提取物、红景天、乙酰葡糖胺、维生素C、葡糖胺、非瑟素和L-茶氨酸。
3.权利要求1所述的组合物，其中所述组合物包含α-酮戊二酸、微剂量锂和非瑟素。
4.权利要求3所述的组合物，其中所述组合物包含α-酮戊二酸、微剂量锂、非瑟素、甘氨酸和紫檀芪。
5.权利要求1所述的组合物，其中所述组合物包含α-酮戊二酸、微剂量锂、非瑟素、甘氨酸、紫檀芪和葡糖胺。
6.权利要求1所述的组合物，其中所述组合物包含α-酮戊二酸、非瑟素、紫檀芪和甘氨酸。
7.权利要求6所述的组合物，其中所述组合物包含α-酮戊二酸、非瑟素、甘氨酸、紫檀芪和葡糖胺。
8.权利要求1所述的组合物，其中所述组合物包含α-酮戊二酸、苹果酸、紫檀芪、微剂量锂、甘氨酸、姜提取物、红景天、透明质酸、维生素C、葡糖胺、非瑟素和L-茶氨酸。
9.权利要求8所述的组合物，其中所述组合物包含1,100mgα-酮戊二酸钙、2,000mg苹果酸镁、50mg紫檀芪、1mg微剂量锂、2,000mg甘氨酸、80mg姜提取物、300mg红景天、100mg透明质酸、100mg维生素C、1,000mg硫酸葡糖胺、100mg非瑟素和150mg L-茶氨酸。
10.权利要求9所述的组合物，其中所述组合物包含1,100mgα-酮戊二酸钙、2,000mg苹果酸镁、50mg紫檀芪、1mg微剂量锂、2,000mg甘氨酸、80mg姜提取物、300mg红景天、100mg透明质酸、100mg维生素C、1,000mg硫酸葡糖胺、100mg非瑟素、150mg L-茶氨酸、木糖醇、苹果酸、矫味剂、二氧化硅、硅酸钙和莱鲍迪苷A。
11.权利要求1至10中任一项所述的组合物，其中所述组合物中的一种或更多种所述物质被配制成用于延迟释放和/或延长释放。
12.权利要求11所述的组合物，其中所述α-酮戊二酸、微剂量锂、非瑟素、丁酸、紫檀芪和甘氨酸被配制成用于延迟释放和/或延长释放。
13.权利要求11所述的组合物，其中每种物质被配制成用于延迟释放和/或延长释放。
14.组合物，其包含(i)权利要求1至13中任一项所述的组合物和(ii)可药用载体。
15.用于在对象中改善至少一种衰老特征的方法，其包括向所述对象施用权利要求1至14中任一项所述的组合物，其中所述衰老特征选自基因组失稳、端粒耗损、表观遗传学改变、蛋白质稳态丧失、营养感应失调、线粒体功能障碍、细胞衰老、干细胞耗竭和细胞间通讯改变。
16.权利要求15所述的方法，其中所述方法还包括向所述对象同时施用基于烟酰胺的化合物。
17.权利要求15或16所述的方法，其中所述方法改善基因组失稳、端粒耗损、一种或更多种表观遗传学改变、蛋白质稳态丧失、营养感应失调、线粒体功能障碍、细胞衰老、干细胞耗竭和细胞间通讯改变。
18.权利要求15至17中任一项所述的方法，其中所述对象是人。
19.权利要求15至17中任一项所述的方法，其中所述对象是猫、狗或马。
20.制品，其在分开的隔室中包含(i)权利要求1至14中任一项所述的组合物和(ii)基于烟酰胺的化合物。
21.权利要求20所述的制品，其中所述制品在分开的隔室中包含(i)含有α-酮戊二酸、苹果酸、紫檀芪、微剂量锂、甘氨酸、姜提取物、红景天、透明质酸、维生素C、葡糖胺、非瑟素和L-茶氨酸的组合物，和(ii)烟酰胺单核苷酸。
22.权利要求21所述的制品，其中所述制品在分开的隔室中包含(i)含有1,100mgα-酮戊二酸钙、2,000mg苹果酸镁、50mg紫檀芪、1mg微剂量锂、2,000mg甘氨酸、80mg姜提取物、300mg红景天、100mg透明质酸、100mg维生素C、1,000mg硫酸葡糖胺、100mg非瑟素和150mgL-茶氨酸的组合物，和(ii)125mg烟酰胺单核苷酸。
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