CN115028723B - 人IL-1β蛋白结合分子及其编码基因和应用 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种人IL‑1β蛋白结合分子及其编码基因和应用。该人IL‑1β蛋白结合分子具有与人IL‑1β蛋白特异结合的抗原结合位点，抗原结合位点含有至少一个重链可变区和至少一个轻链可变区，重链可变区具有三个重链互补决定区，所述的重链可变区具有三个重链互补决定区，其氨基酸序列依次如SEQ IDNo.11、SEQ ID No.12和SEQ ID No.13所示；所述的轻链可变区具有三个轻链互补决定区，其氨基酸序列依次如SEQ ID No.28、SEQ ID No.29和SEQ ID No.30所示。本申请的人IL‑1β蛋白结合分子具有高亲和力和高阻断活性，具有很大的疾病治疗价值。

Description

人IL-1β蛋白结合分子及其编码基因和应用

本申请是申请号为：201910171145.0、申请日为：2019年3月7日、发明名称为人IL-1β蛋白结合分子及其编码基因和应用的中国发明专利申请的分案申请。

技术领域

本发明属于生物制药技术领域，具体涉及一种人IL-1β蛋白结合分子及其编码基因和应用。

背景技术

IL-1β是IL-1家族众多成员中研究的最为深入的成员。包括免疫细胞(如单核细胞和巨噬细胞)在内的很多细胞都可以产生并分泌。IL-1β的释放大致分为3个步骤：i)无活性前体的产生；ii)前体的成熟活化；iii)活化蛋白向胞外的分泌。IL-1β初始产生时是一个31KD的前体，接着裂解活化产生17KD的成熟形式，这样才可以与IL-1受体结合。Caspase-1是主要的裂解蛋白，其可以在IL-1β上两个位点进行切割(D26位和D116位)，从而得到26KD的前蛋白和17KD的成熟形式蛋白。此外，其他的一些蛋白酶如PR-3，Neutrophil elastase等也能切割IL-1β(Andrei C,Margiocco P,Poggi A,et al.Phospholipases C and A2control lysosome-mediated IL-1βsecretion:Implications for inflammatoryprocesses[J].Proceedings of the National Academy of Sciences of the UnitedStates of America,2004,101(26):9745-9750；Van Damme J,De Ley M,Opdenakker G,etal.Homogeneous interferon-inducing 22K factor is related to endogenouspyrogen and interleukin-1.[J].Nature,1985,314(6008):266-268；Zsebo K M,WypychJ,Yuschenkoff V N,et al.Effects of Hematopoietin-1and Interleukin 1Activitieson Early Hematopoietic Cells of the Bone Marrow[J].Blood,1988,71(4):962-968)。

IL-1β具有很强的生物学活性，包括：(1)介导炎症反应：IL-1β不仅本身能够引起炎症反应，而且可以诱导环氧化酶2(cyclooxygenase-2,COX-2)、iNOS、IL-6等其他炎症因子的表达，从而进一步激活基质细胞和免疫细胞产生更多的IL-1β参与炎症反应；(2)免疫调节作用，协同刺激I细胞，诱导许多细胞产生其他淋巴因子；(3)参与恶液质的形成，有致负氮平衡的效应，可以刺激骨骼肌分解蛋白质；(4)诱导急性时相蛋白，参与急性期反应；(5)诱导成纤维细胞增殖等。

白介素IL-1β释放是早期炎症反应的关键因子，IL-1β与受体IL-1RI结合后与辅助受体IL-1RAcP作用形成IL-1beta/IL-1RI/IL-1RAcP三元复合物，激活靶细胞内的NF-κB和MAPKs信号通路，从而诱导一系列炎症相关分子的表达。有大量的基础和临床数据显示IL-1分泌在急性痛风中起关键作用，通过与细胞因子或其受体结合阻断IL-1的治疗是减少炎症风暴的策略。抑制IL-1分泌是可行的，并且已经有许多IL-1抑制剂可用，因此它可以补充可用的方法来缓解急性痛风发作(So A,Dumusc A,Nasi S,et al.The role of IL-1ingout:from bench to bedside[J].Rheumatology,2018)。

慢阻肺患者气道中IL-1β和系统炎症与频繁急性加重相关，并可能通过恶性循环来介导既往和未来的急性加重。(Fu J,Mcdonald V M,Baines K J,et al.Airway IL-1βand Systemic Inflammation as Predictors of Future Exacerbation Risk in Asthmaand COPD[J].Chest,2015,148(3):618-629)。此外，IL-1β通过促进癌症干细胞和上皮细胞间质转化来支持转移。IL-1β还可以参与Th17分化，参与Th17相关细胞因子的产生。(Tominaga K,Yoshimoto T,Torigoe K,et al.IL-12synergizes with IL-18or IL-1βforIFN-γproduction from human T cells[J].International Immunology,2000,12(2):151-160)。

IL-1β在慢性局部炎症过度表达，也会促进肿瘤发生转化。IL-1β在癌症发生的晚期具有重要作用，可以在肿瘤微环境中产生，并通过与血管生成因子(如VEGF)的细胞信号传导相互作用驱动血管生成，实现肿瘤转移扩散(Voronov E,Carmi Y,Apte R N,etal.The role IL-1in tumor-mediated angiogenesis[J].Frontiers in Physiology,2014:114-114)。此外，吸入肺部的硅石或石棉等异物可通过激活白介素-1β等促炎症细胞因子引起肺癌，而且IL-1β可以可诱导肿瘤细胞分泌内源性TNF-α促进肿瘤生长。因此，抑制IL-1β表达也可以达到预防和治疗肿瘤的作用。

阻断炎症因子的释放可以比较有效的进行抗炎症治疗。针对IL-1β细胞因子，抗IL-1β抗体可以阻断IL-1β与其受体的结合，阻断下游的信号传导。诺华公司的卡纳单抗(Canakinumab，商品名Ilaris)是一种全人源高亲和力抗IL-1β抗体，最初卡纳单抗被批准用于2岁及以上儿童幼年特发性关节炎治疗。基于两项国际随机、安慰剂对照试验，显示了卡纳单抗对幼年特发性关节炎的疗效。在试验1中，单次注射卡纳单抗后，33％患者在15天内出现无疾病活动。试验2证实了这些结果，在治疗2年后，82％的患者具有持续疗效(Vanoni F,Minoia F,Malattia C,et al.Biologics in juvenile idiopathicarthritis:a narrative review.[J].European Journal of Pediatrics,2017,176(9):1147-1153)。随着研究的深入，卡纳单抗在痛风、动脉粥样硬化、冠心病、肺癌等疾病领域都取得了临床试验的成功。

从新型的治疗性抗体分子、提高药物疗效、降低病人使用成本等方面考量，开发新的抗IL-1β抗体仍然有其必要性。

发明内容

本申请的发明目的是提供一种新型的人IL-1β蛋白结合分子。

为实现上述发明目的，本申请的技术方案如下：

一种人IL-1β蛋白结合分子，所述的人IL-1β蛋白结合分子具有与人IL-1β蛋白特异结合的抗原结合位点，该抗原结合位点含有至少一个重链可变区和至少一个轻链可变区，所述的重链可变区具有三个重链互补决定区，三个重链互补决定区的氨基酸序列依次如SEQ ID No.11、SEQ ID No.12和SEQ ID No.13所示；所述的轻链可变区具有三个轻链互补决定区，三个轻链可变区的氨基酸序列依次如SEQ ID No.28、SEQ ID No.29和SEQ IDNo.30所示。

本申请以市售的重组人IL-1β蛋白(novoprotein，CG93)作为抗原免疫小鼠，取免疫小鼠的脾细胞与小鼠骨髓瘤细胞融合制备杂交瘤细胞以表达鼠源人IL-1β多抗，从鼠源人IL-1β多抗中筛选具有优良阻断功能的鼠源人IL-1β单抗，然后根据鼠源人IL-1β单抗的重链可变区和轻链可变区氨基酸序列，结合人抗体恒定区序列设计人鼠嵌合抗体，经人源化改造后获得了本申请的人IL-1β蛋白结合分子，该人IL-1β蛋白结合分子能够特异性结合人IL-1β蛋白，阻断IL-6的分泌水平，具有与卡纳单抗(Canakinumab，商品名Ilaris)相当的功能抑制活性，而与全人源化的卡纳单抗相比，本申请的人IL-1β蛋白结合分子是一个全新序列的抗体分子，具有高亲和力和高阻断活性，具有很大的疾病治疗价值。

在上述的人IL-1β蛋白结合分子中，重链可变区的重链框架区以及轻链可变区的轻链框架区均来自于人的抗体胚系基因序列或与人的抗体胚系基因序列具有至少90％同源性的基因序列。

作为优选，在上述的人IL-1β蛋白结合分子中，所述的重链可变区具有四个重链框架区，四个重链框架区的氨基酸序列依次如SEQ ID No.7、SEQ ID No.8、SEQ ID No.9和SEQID No.10所示。

作为优选，在上述的人IL-1β蛋白结合分子中，所述的轻链可变区具有四个轻链框架区，四个轻链框架区的氨基酸序列依次如SEQ ID No.24、SEQ ID No.25、SEQ ID No.26和SEQ ID No.27所示。

综合而言，上述的人IL-1β蛋白结合分子具有如SEQ ID No.40所示的重链可变区和如SEQ ID No.41所示的轻链可变区。

此外，本发明还提供了另外两种人IL-1β蛋白结合分子，这两种人IL-1β蛋白结合分子的开发方式与上述人IL-1β蛋白结合分子相同，仅氨基酸序列不同。其中一种人IL-1β蛋白结合分子中，所述的轻链可变区的氨基酸序列如SEQ ID No.42所示，重链可变区的氨基酸序列如SEQ ID No.43所示。

另一种人IL-1β蛋白结合分子中，所述的轻链可变区的氨基酸序列如SEQ IDNo.44所示，重链可变区的氨基酸序列如SEQ ID No.45所示。

本申请的人IL-1β蛋白结合分子可以是人源化的嵌合抗体，也可以是抗原结合片段或单链抗体可变区片段。其中，嵌合抗体的抗体亚型优选为IgG1、IgG2或IgG4。

嵌合抗体和抗原结合片段除了具有重链可变区和轻链可变区外，还具有重链恒定区和轻链恒定区(氨基酸序列如SEQ ID No.35所示)，区别在于：抗原结合片段仅具有重链恒定区1，且重链恒定区1与轻链恒定区通过链间二硫键相连；而嵌合抗体则具有完整的重链恒定区：重链恒定区1-铰链区-重链恒定区2-重链恒定区3(氨基酸序列如SEQ ID No.34所示)；而在单链抗体可变区片段中，重链可变区和轻链可变区直接通过-(GGGGS)₃-短肽相连。

本申请还提供了编码所述的人IL-1β蛋白结合分子的核苷酸分子，以及含有所述的核苷酸分子的表达载体和重组细胞，该重组细胞可以是原核细胞或真核细胞，如CHO细胞、293细胞、大肠杆菌细胞和酵母细胞等，在构件不同的重组细胞时，可以根据不同细胞的密码子偏好对所述的人IL-1β蛋白结合分子的密码子进行优化，进而获得相应的核苷酸分子。

本申请还提供了所述的人IL-1β蛋白结合分子在制备IL-1介导型疾病治疗药物中的应用，其中，所述的IL-1介导型疾病包括自身免疫相关疾病，如幼年特发性关节炎、痛风、哮喘、免疫性脑脊髓炎、炎症性肠病、银屑病、白癜风、糖尿病、动脉粥样硬化、系统性红斑狼疮、硬皮病、皮肌炎、胰腺炎、肾炎、慢性阻碍性肺病、肺纤维化；以及癌症，如胃癌、肝癌、胰腺癌、结肠癌、直肠癌、肺癌、膀胱癌，前列腺癌、宫颈癌、卵巢癌、输卵管癌、乳腺癌、白血病、淋巴瘤、骨髓瘤、神经胶质瘤和骨肉瘤。

上述的IL-1介导型疾病治疗药物可以单独使用也可以与其他对症药物联用，优选以注射制剂的形式使用。

本申请还提供了所述的人IL-1β蛋白结合分子在制备双特异性抗体中的应用，在用于制备双特异性抗体时，所述的人IL-1β蛋白结合分子应以人源化的抗原结合片段或单链抗体可变区片段的形式作为双特异性抗体的其中一个结合臂。

与现有技术相比，本申请的有益效果体现在：

本申请以市售的重组人IL-1β蛋白(novoprotein，CG93)作为抗原免疫小鼠，取免疫小鼠的脾细胞与小鼠骨髓瘤细胞融合制备杂交瘤细胞以表达鼠源人IL-1β多抗，从鼠源人IL-1β多抗中筛选具有优良阻断功能的鼠源人IL-1β单抗，然后根据鼠源人IL-1β单抗的重链可变区和轻链可变区氨基酸序列，结合人抗体恒定区序列设计人鼠嵌合抗体，经人源化改造后获得了本申请的人IL-1β蛋白结合分子，该人IL-1β蛋白结合分子能够特异性结合人IL-1β蛋白，阻断IL-6的分泌水平，具有与卡纳单抗(Canakinumab，商品名Ilaris)相当的功能抑制活性；本申请的抗人IL-1β蛋白抗体是新型的抗体分子序列，具有高亲和力和高阻断活性，具有很大的疾病治疗价值。

附图说明

图1为各亚克隆杂交瘤细胞培养上清抑制IL6因子释放实验结果一；

图2为各亚克隆杂交瘤细胞培养上清抑制IL6因子释放实验结果二；

图1和图2中，“Sample”表示亚克隆杂交瘤细胞培养上清样本，“inhibition％”表示亚克隆杂交瘤细胞培养上清抑制IL6因子释放的抑制率(％)；

图3为抗IL-1β人鼠嵌合抗体抑制IL6因子释放的IC50测定结果；

图3中，“Ab conc.(nM)”表示抗体浓度(nM)，“IL-6(pg/ml)”表示IL6的分泌水平(pg/ml)，A13-8、A13-60、B8-8、B27-4、C20-2表示不同抗IL-1β人鼠嵌合抗体，CAN和IgG1分别为阳性对照抗体和阴性对照抗体。

具体实施方式

下面结合附图和具体实施方式对本发明的技术方案做进一步详细说明。

实施例1制备IL-1β鼠单抗

为了生成针对IL-1β的鼠抗，用市售的重组人IL-1β(novoprotein，CG93)作为抗原，免疫BALB/c小鼠，然后通过ELISA筛选血浆效价，筛选出具有抗重组人IL-1β免疫球蛋白最高滴度的小鼠进行杂交瘤融合。具体步骤如下：

(1)免疫小鼠

首先，每只小鼠使用50μg重组人IL-1β皮下免疫BALB/c小鼠(共5只)，然后，交替使用 Gold Adjuvant liquid(Sigma,T2684)和/> Alum Adjuvant(Thermo,77161)皮下免疫BALB/c小鼠(共免疫5次)。

(2)血浆效价检测

将免疫小鼠剪尾取血，通过ELISA筛选血浆效价，以对各免疫小鼠的免疫应答进行检测，筛选出具有抗重组人IL-1β免疫球蛋白最高滴度的小鼠。

用1μg/ml的重组人IL-1β包被ELISA板，每孔100μl于4℃过夜孵育；用200μl/孔PBS/Tween(0.1％)洗板，随后用200μl/孔PBS/Tween(0.1％)中的3％牛血清白蛋白进行封闭1小时；洗板后，每孔加入来自重组人IL-1β免疫小鼠血清稀释液，37℃孵育2小时，洗板；然后用稀释后的带HRP山羊抗小鼠IgG(H+L)(北京博奥龙免疫技术有限公司,BF03001)抗体37℃孵育1小时；洗涤后，每孔用100μl TMB显色液(Biopanda,TMB-S-002)显色；颜色变化后加入50μl 2M硫酸终止反应，之后于酶标仪OD450nm-620nm通过酶标仪进行分析。效价检测结果见表1。

表1各BALB/c小鼠免疫效价

(3)杂交瘤细胞的融合

根据表1的检测结果，选取具有抗重组人IL-1β免疫球蛋白较高滴度的小鼠进行融合，融合前先对小鼠作抗原腹腔加强免疫，连续加强免疫3天后，处死小鼠并取出脾脏，然后利用电融合法将分离自BALB/c小鼠的小鼠脾细胞与小鼠骨髓瘤细胞系融合(共3次融合)，获得能够分泌表达抗人IL-1β鼠多抗的杂交瘤细胞。融合方法包括：

将来自小鼠脾脏的B细胞与sp2/0细胞按1:1-1:2的比例混匀，离心之后去上清，用10ml Medium C(BTX,47-0001)重悬细胞清洗2次，之后用Medium C调整细胞密度为1×10⁷/ml进行电融合。

将融合后的细胞以2×10⁴/孔铺在96孔板，之后在选择性培养基中温育4-7天，该选择性培养基是在RPMI Medium 1640(Gibco,11875-093)加入终浓度为1×Penicillin-Streptomycin(Gibco,15140122),终浓度为1×GlutaMax-100×(Gibco,35050-061)，终浓度为1×HAT(Gibco,21060-017)，终浓度为1×HyMax-20×(Gibco,113004)，以及终浓度为20％的胎牛血清；4-7天后用HT替换HAT进行培养。

(4)亚克隆筛选

杂交瘤细胞培养10-14天后，通过ELISA(方法步骤参考步骤(2))对96孔板各个孔内的培养液进行IL-1β鼠多抗筛选；然后利用有限稀释法，将对应阳性孔内的母克隆(OD＞0.2)按照0.8/孔的细胞数目进行亚克隆铺板；10天后检测杂交瘤细胞培养基上清，将对应阳性孔的亚克隆(OD>0.2)转移至24孔板中生成小量抗体用于进一步表征。

(5)抗IL-1β杂交瘤上清的体外功能筛选

根据IL-1β可刺激MRC-5(人胚胎成纤维细胞)产生IL-6的原理，应用ELISA方法检测IL-6的表达水平来间接反映抗体的阻断功能。

当MRC-5细胞达到60％的汇合度时，胰酶消化，之后用培养基重悬调整MRC-5细胞密度为2×10⁴；在96孔平底板中加入50μl的MRC-5细胞，之后加入25μl的杂交瘤细胞上清(即步骤(4)中筛选出的亚克隆)以及对照抗体(所有样本作1:1和1:10两个稀释倍数)，加入25μl稀释过的hIL-1β，于37℃、5％CO₂培养箱中孵育18-24小时；之后收集上清，用ELISA试剂盒检测IL-6的分泌水平，在540nm处读取吸光度值。检测结果见图1和图2。

由图1和图2可见，各亚克隆杂交瘤细胞所分泌的抗体均表现出不同的阻断功能，本实施例选取其中阻断功能较好的A13-8、A13-60、B8-8、B27-4和C20-2亚克隆进行基因测序以及抗IL-1β人鼠嵌合抗体的构建。

实施例2抗IL-1β人鼠嵌合抗体的构建及表达纯化

收集扩大培养的亚克隆杂交瘤细胞，提取mRNA，逆转录成cDNA，经PCR扩增、克隆和测序，分别获得A13-8、A13-60、B8-8、B27-4和C20-2亚克隆表达的抗IL-1β鼠单抗的可变区序列如表2所示：

表2各抗IL-1β鼠单抗的可变区序列

在各可变区序列前添加信号肽序列(如SEQ ID No.48所示)，并在重链可变区序列后添加重链恒定区序列(如SEQ ID No.34所示)，在轻链可变区序列后添加轻链恒定区序列(如SEQ ID No.35所示)，然后在重链恒定区序列和轻链恒定区序列后添加TGA终止密码子；根据设计的重链和轻链氨基酸序列合成相应的基因序列，并将合成的基因序列构建至真核细胞表达载体中。

阳性对照抗体CAN的重轻链氨基酸序列来自美国专利US20040063913，具体的序列信息为SEQ ID No.36和SEQ ID No.37所示，同样地，在CAN氨基酸序列前添加信号肽、氨基酸序列后添加TGA终止密码子后进行对应的基因序列合成与真核细胞表达载体构建。基因合成与载体构建由苏州泓迅生物科技股份有限公司完成。

将构架的载体质粒组合(即包含抗体重链的载体质粒和包含抗体轻链的载体质粒)瞬时转染293细胞，培养7天后，利用亲和层析的方法纯化和富集细胞上清中的抗体。

载体质粒扩大后采用从天根生化科技(北京)有限公司购买的质粒提取试剂盒进行质粒抽提，获得的载体质粒用于如下的抗体组合表达。取轻链表达载体和重链表达载体以1:1比例混合后，加入稀释过的3倍体积(DNA加入的体积量)的PEI转染试剂。形成DNA-PEI复合物后滴加到293细胞中。转染24小时后，添加10％体积的生长培养基。7天后收取细胞上清，4000rpm离心20分钟后，取上清，再用0.22μm滤膜过滤，进行Protein A亲和层析纯化。纯化之后用PBS透析，4℃透析过夜。

实施例3抗IL-1β人鼠嵌合抗体亲和力的测定及种属交叉反应测定

本实施例利用Biacore分析验证抗IL-1β人鼠嵌合抗体的结合亲和力和结合动力学，以及其与猴IL-1β(Sino Biological Inc,90010-CNAE)的结合亲和力和结合动力学。

将嵌合抗体连接到Protein A芯片，通过将hIL-1β、猴IL-1β以5nm、50nm的浓度、30μl/min的流速在HBS-EP缓冲液中流动测量结合。使用BIAevaluation软件将结合和解离曲线拟合至1:1朗格谬尔(Langmuir)结合模型。测定的KD、Ka、Kd值显示于表3。

表3抗IL-1β人鼠嵌合抗体的Biacore结合数据

如上表所示，实施例2表达纯化的抗IL-1β人鼠嵌合抗体与人IL1β蛋白和猴IL1β蛋白均具有很高的亲和力。

实施例4抗IL-1β人鼠嵌合抗体的体外IC50测定

根据IL-1β可刺激MRC-5(人胚胎成纤维细胞)产生IL-6的原理，本实施例通过应用ELISA试剂盒检测IL-6的分泌水平来间接反映抗IL-1β人鼠嵌合抗体结合hIL-1β的能力。

当MRC-5细胞达到60％的汇合度时，胰酶消化，之后用培养基重悬调整其密度为2×10⁴；在96孔平底板中加入50μl的MRC-5细胞，之后加入25μl 10倍梯度稀释的嵌合抗体以及对照抗体，加入25μl稀释过的hIL-1β；于37℃、5％CO2培养箱中孵育18-24小时，之后收集上清，用ELISA试剂盒检测IL-6的分泌水平，在540nm处读取吸光度值。检测结果如图3所示。

由图3可见，B27-4与C20-2表现出了和阳性对照抗体相当的功能抑制活性。

实施例5抗IL-1β抗体人源化改造

为了进一步提高B27-4抗体的空间构型稳定性，同时提高抗体的人源化程度，降低免疫副作用，本实施例对B27-4抗体作进一步改造。

关于抗体人源化改造有很多报道的成功案例，可供参考(Kettleborough C A,Saldanha J W,Heath V J,et al.Humanization of a mouse monoclonal antibody byCDR–grafting:the importance of framework residues on loop conformation[J].Protein Engineering,1991,4(7):773-783；Acqua W F,Damschroder M,Zhang J,etal.Antibody humanization by framework shuffling[J].Methods,2005,36(1):43-60)，本实施例采用抗体CDR移植和蛋白质同源建模的方法对B27-4抗体可变区进行抗体人源化改造，表达后使用Biacore分析改造后人源化抗体的亲和力，同时比较人源化后的抗体hB27-4与对照抗体CAN的亲和力。

经过同源建模和生物信息学分析后，人源化后抗体Hb27-4的信息如下表所示。

表4人源化抗IL-1β人鼠嵌合抗体的氨基酸序列信息

(注：SEQ ID No.1-48为氨基酸序列，其对应的核苷酸序列依次如SEQ ID No.49-96所示。)

参考实施例2和实施例3的方法，对人源化抗体进行基因合成、载体构建和抗体表达，表达后的抗体上清进行Biacore仪器进行亲和力检测，使用BIAevaluation软件将结合和解离曲线拟合至1:1朗格谬尔(Langmuir)结合模型。测定的KD、Ka、Kd值显示于下表：

表5人源化抗体hB27-4与CAN抗体的Biacore结合数据

样品ID	分析物	ka(1/Ms)	kd(1/s)	KD(M)
					hB27-4	rHuman IL-1β	8.29E+05	4.51E-04	5.45E-10
CAN	rHuman IL-1β	3.93E+06	6.01E-05	1.53E-11

由表5可见，改造后的抗体很好的保留了与人IL-1β蛋白的亲和力，并且亲和力水平与对照抗体相当。经过人源化改造的抗体hB27-4在保持现有的生物学功能情况下也会有更低的免疫原性、更低的副作用。

序列表

<110> 瑞阳（苏州）生物科技有限公司

<120> 人IL-1β蛋白结合分子及其编码基因和应用

<160> 96

<170> SIPOSequenceListing 1.0

<210> 1

<211> 25

<212> PRT

<213> 小鼠( Mus musculus)

<400> 1

Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu

1 5 10 15

Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser

20 25

<210> 2

<211> 14

<212> PRT

<213> 小鼠( Mus musculus)

<400> 2

Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile Gly

1 5 10

<210> 3

<211> 32

<212> PRT

<213> 小鼠( Mus musculus)

<400> 3

Arg Val Thr Ile Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Ser Leu Lys

1 5 10 15

Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg

20 25 30

<210> 4

<211> 32

<212> PRT

<213> 小鼠( Mus musculus)

<400> 4

Arg Val Thr Ile Ser Lys Asp Asn Ser Lys Ser Gln Val Ser Leu Lys

1 5 10 15

Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg

20 25 30

<210> 5

<211> 32

<212> PRT

<213> 小鼠( Mus musculus)

<400> 5

Arg Val Thr Ile Ser Lys Asp Asn Ser Lys Ser Gln Val Ser Leu Lys

1 5 10 15

Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Thr

20 25 30

<210> 6

<211> 11

<212> PRT

<213> 小鼠( Mus musculus)

<400> 6

Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser

1 5 10

<210> 7

<211> 25

<212> PRT

<213> 小鼠( Mus musculus)

<400> 7

Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly

1 5 10 15

Ser Arg Glu Leu Ser Cys Ala Ala Ser

20 25

<210> 8

<211> 13

<212> PRT

<213> 小鼠( Mus musculus)

<400> 8

Trp Val Arg Gln Ala Pro Glu Lys Gly Leu Glu Trp Val

1 5 10

<210> 9

<211> 32

<212> PRT

<213> 小鼠( Mus musculus)

<400> 9

Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Pro Lys Asn Thr Leu Phe Leu Gln

1 5 10 15

Met Thr Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys Ala Arg

20 25 30

<210> 10

<211> 11

<212> PRT

<213> 小鼠( Mus musculus)

<400> 10

Trp Gly Gln Gly Thr Ser Val Thr Val Ser Ser

1 5 10

<210> 11

<211> 10

<212> PRT

<213> 小鼠( Mus musculus)

<400> 11

Gly Phe Thr Phe Ser Thr Phe Gly Met His

1 5 10

<210> 12

<211> 17

<212> PRT

<213> 小鼠( Mus musculus)

<400> 12

Tyr Ile Ser Ser Gly Ser Tyr Thr Ile Tyr Tyr Ala Asp Thr Val Lys

1 5 10 15

Gly

<210> 13

<211> 12

<212> PRT

<213> 小鼠( Mus musculus)

<400> 13

Asp Asp Tyr Asp Val His Tyr Tyr Ala Met Asp Tyr

1 5 10

<210> 14

<211> 10

<212> PRT

<213> 小鼠( Mus musculus)

<400> 14

Gly Phe Ser Leu Thr Thr Ser Gly Val His

1 5 10

<210> 15

<211> 10

<212> PRT

<213> 小鼠( Mus musculus)

<400> 15

Gly Phe Ser Leu Thr Thr Tyr Gly Val His

1 5 10

<210> 16

<211> 16

<212> PRT

<213> 小鼠( Mus musculus)

<400> 16

Val Ile Trp Ser Gly Gly Ser Thr Asp Tyr Asn Ala Ala Phe Ile Ser

1 5 10 15

<210> 17

<211> 12

<212> PRT

<213> 小鼠( Mus musculus)

<400> 17

Phe Arg Arg Asp Phe Phe His Tyr Pro Met Asp Tyr

1 5 10

<210> 18

<211> 23

<212> PRT

<213> 小鼠( Mus musculus)

<400> 18

Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly

1 5 10 15

Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys

20

<210> 19

<211> 15

<212> PRT

<213> 小鼠( Mus musculus)

<400> 19

Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr

1 5 10 15

<210> 20

<211> 15

<212> PRT

<213> 小鼠( Mus musculus)

<400> 20

Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile Lys

1 5 10 15

<210> 21

<211> 32

<212> PRT

<213> 小鼠( Mus musculus)

<400> 21

Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr

1 5 10 15

Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Pro Ala Thr Tyr Tyr Cys

20 25 30

<210> 22

<211> 32

<212> PRT

<213> 小鼠( Mus musculus)

<400> 22

Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr

1 5 10 15

Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys

20 25 30

<210> 23

<211> 10

<212> PRT

<213> 小鼠( Mus musculus)

<400> 23

Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys

1 5 10

<210> 24

<211> 23

<212> PRT

<213> 小鼠( Mus musculus)

<400> 24

Asp Ile Val Ile Thr Gln Ser Thr Ser Ser Leu Ser Ala Ser Leu Gly

1 5 10 15

Asp Arg Val Thr Ile Asn Cys

20

<210> 25

<211> 15

<212> PRT

<213> 小鼠( Mus musculus)

<400> 25

Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Asp Gly Thr Val Lys Leu Leu Ile Tyr

1 5 10 15

<210> 26

<211> 32

<212> PRT

<213> 小鼠( Mus musculus)

<400> 26

Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Ser

1 5 10 15

Leu Thr Ile Ser Asn Leu Glu Gln Glu Asp Ile Ala Thr Tyr Phe Cys

20 25 30

<210> 27

<211> 10

<212> PRT

<213> 小鼠( Mus musculus)

<400> 27

Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys

1 5 10

<210> 28

<211> 11

<212> PRT

<213> 小鼠( Mus musculus)

<400> 28

Arg Ala Ser Gln Asp Ile Thr Asn Tyr Leu Asn

1 5 10

<210> 29

<211> 7

<212> PRT

<213> 小鼠( Mus musculus)

<400> 29

Tyr Thr Ser Arg Leu His Ser

1 5

<210> 30

<211> 9

<212> PRT

<213> 小鼠( Mus musculus)

<400> 30

Gln Gln Gly Tyr Thr Leu Pro Arg Ala

1 5

<210> 31

<211> 15

<212> PRT

<213> 小鼠( Mus musculus)

<400> 31

Arg Ala Ser Gln Ser Val Thr Ser Ser Ser Tyr Ser Phe Ile His

1 5 10 15

<210> 32

<211> 7

<212> PRT

<213> 小鼠( Mus musculus)

<400> 32

Asp Ala Ser Asn Leu Glu Ser

1 5

<210> 33

<211> 9

<212> PRT

<213> 小鼠( Mus musculus)

<400> 33

Gln His Ser Trp Glu Ile Pro Tyr Thr

1 5

<210> 34

<211> 330

<212> PRT

<213> 人(Homo sapiens)

<400> 34

Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys

1 5 10 15

Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr

20 25 30

Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser

35 40 45

Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser

50 55 60

Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr

65 70 75 80

Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys

85 90 95

Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys

100 105 110

Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro

115 120 125

Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys

130 135 140

Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp

145 150 155 160

Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu

165 170 175

Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu

180 185 190

His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn

195 200 205

Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly

210 215 220

Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu

225 230 235 240

Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr

245 250 255

Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn

260 265 270

Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe

275 280 285

Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn

290 295 300

Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr

305 310 315 320

Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys

325 330

<210> 35

<211> 107

<212> PRT

<213> 人(Homo sapiens)

<400> 35

Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu

1 5 10 15

Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe

20 25 30

Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln

35 40 45

Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser

50 55 60

Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu

65 70 75 80

Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser

85 90 95

Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys

100 105

<210> 36

<211> 448

<212> PRT

<213> 人(Homo sapiens)

<400> 36

Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg

1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Val Tyr

20 25 30

Gly Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

35 40 45

Ala Ile Ile Trp Tyr Asp Gly Asp Asn Gln Tyr Tyr Ala Asp Ser Val

50 55 60

Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr

65 70 75 80

Leu Gln Met Asn Gly Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Asp Leu Arg Thr Gly Pro Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr

100 105 110

Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro

115 120 125

Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly

130 135 140

Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn

145 150 155 160

Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln

165 170 175

Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser

180 185 190

Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser

195 200 205

Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr

210 215 220

His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser

225 230 235 240

Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg

245 250 255

Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro

260 265 270

Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala

275 280 285

Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val

290 295 300

Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr

305 310 315 320

Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr

325 330 335

Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu

340 345 350

Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys

355 360 365

Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser

370 375 380

Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp

385 390 395 400

Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser

405 410 415

Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala

420 425 430

Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys

435 440 445

<210> 37

<211> 214

<212> PRT

<213> 人(Homo sapiens)

<400> 37

Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Asp Phe Gln Ser Val Thr Pro Lys

1 5 10 15

Glu Lys Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Gly Ser Ser

20 25 30

Leu His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Asp Gln Ser Pro Lys Leu Leu Ile

35 40 45

Lys Tyr Ala Ser Gln Ser Phe Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly

50 55 60

Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Asn Ser Leu Glu Ala

65 70 75 80

Glu Asp Ala Ala Ala Tyr Tyr Cys His Gln Ser Ser Ser Leu Pro Phe

85 90 95

Thr Phe Gly Pro Gly Thr Lys Val Asp Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala

100 105 110

Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly

115 120 125

Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala

130 135 140

Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln

145 150 155 160

Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser

165 170 175

Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr

180 185 190

Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser

195 200 205

Phe Asn Arg Gly Glu Cys

210

<210> 38

<211> 112

<212> PRT

<213> 小鼠( Mus musculus)

<400> 38

Asp Ile Leu Met Thr Gln Ser Pro Ala Ser Leu Ala Ala Ser Leu Gly

1 5 10 15

Gln Arg Ala Thr Ile Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Thr Ser Ser

20 25 30

Ser Tyr Ser Phe Ile His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro

35 40 45

Lys Leu Leu Ile Lys Asp Ala Ser Asn Leu Glu Ser Gly Val Pro Ala

50 55 60

Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Asn Ile His

65 70 75 80

Pro Val Glu Glu Glu Asp Pro Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln His Ser Trp

85 90 95

Glu Ile Pro Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg

100 105 110

<210> 39

<211> 120

<212> PRT

<213> 小鼠( Mus musculus)

<400> 39

Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Gly Leu Val Gln Pro Ser Gln

1 5 10 15

Ser Leu Ser Ile Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Leu Thr Thr Cys

20 25 30

Gly Val His Trp Val Arg Gln Ser Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Leu

35 40 45

Gly Val Ile Trp Ser Gly Gly Ser Thr Asp Tyr Asn Ala Ala Phe Ile

50 55 60

Ser Arg Leu Ser Ile Ser Lys Asp Asn Ser Lys Ser Gln Val Phe Phe

65 70 75 80

Lys Met Asn Ser Leu Gln Ala Tyr Asp Thr Ala Ile Tyr Tyr Cys Ala

85 90 95

Thr Phe Arg Arg Asp Phe Phe His Tyr Pro Met Asp Tyr Trp Gly Gln

100 105 110

Gly Thr Ser Val Thr Val Ser Ala

115 120

<210> 40

<211> 121

<212> PRT

<213> 小鼠( Mus musculus)

<400> 40

Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly

1 5 10 15

Ser Arg Glu Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Thr Phe

20 25 30

Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Glu Lys Gly Leu Glu Trp Val

35 40 45

Ala Tyr Ile Ser Ser Gly Ser Tyr Thr Ile Tyr Tyr Ala Asp Thr Val

50 55 60

Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Pro Lys Asn Thr Leu Phe

65 70 75 80

Leu Gln Met Thr Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Asp Asp Tyr Asp Val His Tyr Tyr Ala Met Asp Tyr Trp Gly

100 105 110

Gln Gly Thr Ser Val Thr Val Ser Ser

115 120

<210> 41

<211> 107

<212> PRT

<213> 小鼠( Mus musculus)

<400> 41

Asp Ile Val Ile Thr Gln Ser Thr Ser Ser Leu Ser Ala Ser Leu Gly

1 5 10 15

Asp Arg Val Thr Ile Asn Cys Arg Ala Ser Gln Asp Ile Thr Asn Tyr

20 25 30

Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Asp Gly Thr Val Lys Leu Leu Ile

35 40 45

Tyr Tyr Thr Ser Arg Leu His Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly

50 55 60

Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Ser Leu Thr Ile Ser Asn Leu Glu Gln

65 70 75 80

Glu Asp Ile Ala Thr Tyr Phe Cys Gln Gln Gly Tyr Thr Leu Pro Arg

85 90 95

Ala Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys

100 105

<210> 42

<211> 105

<212> PRT

<213> 小鼠( Mus musculus)

<400> 42

Asp Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Ile Met Ser Ala Ser Leu Gly

1 5 10 15

Glu Lys Val Thr Met Thr Cys Arg Ala Ser Ser Ser Ile Asn Tyr Met

20 25 30

Tyr Trp Tyr Gln Gln Lys Ser Asp Ala Ser Pro Lys Leu Trp Ile Tyr

35 40 45

Tyr Thr Ser Asn Leu Ala Pro Gly Val Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser

50 55 60

Gly Ser Gly Asn Ser Tyr Ser Leu Thr Ile Ser Ser Met Ala Asp Glu

65 70 75 80

Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Phe Thr Ser Ser Pro Ser Phe

85 90 95

Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys

100 105

<210> 43

<211> 118

<212> PRT

<213> 小鼠( Mus musculus)

<400> 43

Gln Val Thr Leu Lys Val Ser Gly Pro Gly Ile Leu Gln Pro Ser Gln

1 5 10 15

Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ser Phe Ser Gly Phe Ser Leu Ser Thr Ser

20 25 30

Gly Met Gly Val Ser Trp Ile Arg Gln Pro Ser Gly Lys Gly Leu Glu

35 40 45

Trp Leu Ala His Ile Tyr Trp Asp Asp Asp Lys Arg Tyr Asn Pro Ser

50 55 60

Leu Lys Ser Arg Leu Thr Ile Ser Lys Asp Thr Ser Ser Asn Gln Val

65 70 75 80

Phe Leu Lys Ile Thr Ser Val Asp Thr Ala Asp Thr Ala Thr Tyr Phe

85 90 95

Cys Ala Arg Tyr Asp Asn Gly Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr

100 105 110

Ser Val Thr Val Ser Ser

115

<210> 44

<211> 105

<212> PRT

<213> 小鼠( Mus musculus)

<400> 44

Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Ile Met Ser Ala Ser Leu Gly

1 5 10 15

Glu Lys Val Thr Met Thr Cys Arg Ala Ser Ser Ser Ile Asn Tyr Met

20 25 30

Tyr Trp Tyr Gln Gln Lys Ser Asp Ala Ser Pro Lys Leu Trp Ile Tyr

35 40 45

Tyr Thr Ser Asn Leu Ala Pro Gly Val Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser

50 55 60

Gly Ser Gly Asn Ser Tyr Ser Leu Thr Ile Ser Ser Met Ala Asp Glu

65 70 75 80

Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Phe Thr Ser Ser Pro Ser Phe

85 90 95

Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys

100 105

<210> 45

<211> 118

<212> PRT

<213> 小鼠( Mus musculus)

<400> 45

Gln Val Thr Leu Lys Val Ser Gly Pro Gly Ile Leu Gln Pro Ser Gln

1 5 10 15

Thr Leu Thr Leu Thr Cys Ser Phe Ser Gly Phe Ser Leu Ser Thr Ser

20 25 30

Gly Met Gly Val Ser Trp Ile Arg Gln Pro Ser Gly Lys Gly Leu Glu

35 40 45

Trp Leu Ala His Ile Tyr Trp Asp Asp Asp Lys Arg Tyr Asn Pro Ser

50 55 60

Leu Lys Ser Arg Leu Thr Ile Ser Lys Ser Ala Ser Arg Asn Gln Val

65 70 75 80

Phe Leu Lys Ile Thr Asn Val Asp Thr Ala Asp Ser Ala Thr Tyr Phe

85 90 95

Cys Ala Arg Tyr Asp Asn Gly Pro Leu Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr

100 105 110

Ser Val Thr Val Ser Ser

115

<210> 46

<211> 107

<212> PRT

<213> 小鼠( Mus musculus)

<400> 46

Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ala Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly

1 5 10 15

Glu Thr Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Glu Asn Ile His Asn Tyr

20 25 30

Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Gln Gly Arg Ser Pro Gln Phe Leu Val

35 40 45

Tyr Asp Ala Lys Thr Leu Ala Asp Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly

50 55 60

Ser Gly Ser Gly Thr Gln Tyr Ser Leu Lys Ile Asn Ser Leu Gln Pro

65 70 75 80

Glu Asp Phe Gly Ser Tyr Tyr Cys Gln His Phe Trp Ser Ile Pro Phe

85 90 95

Thr Phe Gly Ser Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys

100 105

<210> 47

<211> 121

<212> PRT

<213> 小鼠( Mus musculus)

<400> 47

Glu Val Gln Gly Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly

1 5 10 15

Ser Arg Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Asn Phe Ser Ser Phe

20 25 30

Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Glu Lys Gly Leu Glu Trp Val

35 40 45

Ala Tyr Ile Ser Ser Gly Ser Ser Thr Phe Tyr Tyr Ala Asp Thr Val

50 55 60

Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Pro Lys Asn Thr Leu Phe

65 70 75 80

Leu Gln Met Phe Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Ile Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Glu Asp Tyr Arg Tyr Gly Pro Ala Trp Phe Ala Tyr Trp Gly

100 105 110

Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser

115 120

<210> 48

<211> 20

<212> PRT

<213> 人(Homo sapiens)

<400> 48

Met Glu Thr Asp Thr Leu Leu Leu Trp Val Leu Leu Leu Trp Val Pro

1 5 10 15

Gly Ser Thr Gly

20

<210> 49

<211> 75

<212> DNA

<213> 未知(Unknown)

<400> 49

caggtgcagc tgcaggagtc aggaccagga ctggtgaagc ctagcgagac actgagcctg 60

acctgcacag tgtcc 75

<210> 50

<211> 42

<212> DNA

<213> 未知(Unknown)

<400> 50

tggatcaggc agcctccagg aaaaggcctc gagtggatcg ga 42

<210> 51

<211> 96

<212> DNA

<213> 未知(Unknown)

<400> 51

cgcgtgacca ttagcgtgga caccagcaag aaccagttct ccctgaagct gagcagcgtg 60

acagccgccg atacagccgt gtattattgc gcccgg 96

<210> 52

<211> 96

<212> DNA

<213> 未知(Unknown)

<400> 52

cgcgtgacca tctctaagga caacagcaag agccaggtgt ccctgaagct gtctagcgtg 60

acagccgccg ataccgccgt gtactattgc gccaga 96

<210> 53

<211> 96

<212> DNA

<213> 未知(Unknown)

<400> 53

cgcgtgacca tctctaagga caacagcaag agccaggtgt ccctgaagct gtctagcgtg 60

acagccgccg ataccgccgt gtattattgc gccacc 96

<210> 54

<211> 33

<212> DNA

<213> 未知(Unknown)

<400> 54

tggggccagg gaaccaccgt gacagtgtct tct 33

<210> 55

<211> 75

<212> DNA

<213> 未知(Unknown)

<400> 55

gaggtgcagc tggtggaatc aggaggagga ctggtgcagc caggaggatc tagagagctg 60

tcttgcgccg ccagc 75

<210> 56

<211> 39

<212> DNA

<213> 未知(Unknown)

<400> 56

tgggtccggc aggctccaga aaagggactc gagtgggtg 39

<210> 57

<211> 96

<212> DNA

<213> 未知(Unknown)

<400> 57

agattcacca tcagccggga caaccccaag aacaccctgt tcctgcagat gaccagcctg 60

agaagcgagg acaccgccat gtactattgc gccagg 96

<210> 58

<211> 33

<212> DNA

<213> 未知(Unknown)

<400> 58

tggggacagg gaacaagcgt gacagtgtcc agc 33

<210> 59

<211> 30

<212> DNA

<213> 未知(Unknown)

<400> 59

ggctttacat tcagcacctt cggaatgcat 30

<210> 60

<211> 51

<212> DNA

<213> 未知(Unknown)

<400> 60

tacatcagca gcggcagcta caccatctac tacgccgaca ccgtgaaggg c 51

<210> 61

<211> 36

<212> DNA

<213> 未知(Unknown)

<400> 61

gacgactacg acgtgcacta ctacgccatg gactat 36

<210> 62

<211> 30

<212> DNA

<213> 未知(Unknown)

<400> 62

ggctttagcc tgaccaccag cggagtgcat 30

<210> 63

<211> 30

<212> DNA

<213> 未知(Unknown)

<400> 63

ggattcagcc tgaccaccta cggcgtgcat 30

<210> 64

<211> 48

<212> DNA

<213> 未知(Unknown)

<400> 64

gtgatttgga gcggcggcag caccgactac aacgccgcct ttatcagc 48

<210> 65

<211> 48

<212> DNA

<213> 未知(Unknown)

<400> 65

gtgatttgga gcggcggcag caccgactac aacgccgcct ttatcagc 48

<210> 66

<211> 69

<212> DNA

<213> 未知(Unknown)

<400> 66

gacatccaga tgacccagag ccctagcagc ctgagcgcta gcgtgggaga tagagtgacc 60

atcacttgc 69

<210> 67

<211> 45

<212> DNA

<213> 未知(Unknown)

<400> 67

tggtaccagc agaagccagg caaggctcct aagctgctga tctac 45

<210> 68

<211> 45

<212> DNA

<213> 未知(Unknown)

<400> 68

tggtaccagc agaagccagg caaggctcct aagctgctga tcaag 45

<210> 69

<211> 96

<212> DNA

<213> 未知(Unknown)

<400> 69

ggagtgccta gcagattcag cggcagcgga agcggaaccg acttcaccct gaccatcagc 60

tctctgcagc cagaggatcc agccacctac tactgc 96

<210> 70

<211> 96

<212> DNA

<213> 未知(Unknown)

<400> 70

ggagtgccta gcagattcag cggcagcgga agcggaaccg acttcaccct gaccatcagc 60

tctctgcagc cagaggatcc agccacctac tactgc 96

<210> 71

<211> 30

<212> DNA

<213> 未知(Unknown)

<400> 71

ttcggcggag gcaccaaagt ggagatcaag 30

<210> 72

<211> 69

<212> DNA

<213> 未知(Unknown)

<400> 72

gacatcgtga tcacccagag cacaagcagc ctgagcgctt ctctgggcga tagagtgacc 60

atcaattgc 69

<210> 73

<211> 45

<212> DNA

<213> 未知(Unknown)

<400> 73

tggtaccagc agaagcccga cggcaccgtg aagctgctga tctac 45

<210> 74

<211> 96

<212> DNA

<213> 未知(Unknown)

<400> 74

ggagtgcctt ctagattcag cggcagcgga agcggcacag attacagcct gaccatcagc 60

aacctggagc aggaggacat cgccacctac ttctgc 96

<210> 75

<211> 30

<212> DNA

<213> 未知(Unknown)

<400> 75

tttggaggag gaaccaagct ggagatcaag 30

<210> 76

<211> 33

<212> DNA

<213> 未知(Unknown)

<400> 76

cgggccagcc aggacatcac caactacctg aat 33

<210> 77

<211> 21

<212> DNA

<213> 未知(Unknown)

<400> 77

tacaccagca gactgcacag c 21

<210> 78

<211> 27

<212> DNA

<213> 未知(Unknown)

<400> 78

cagcagggct acaccctgcc tagagcc 27

<210> 79

<211> 45

<212> DNA

<213> 未知(Unknown)

<400> 79

agagccagcc agagcgtgac cagcagcagc tacagcttca tccat 45

<210> 80

<211> 21

<212> DNA

<213> 未知(Unknown)

<400> 80

gacgccagca acctggagag c 21

<210> 81

<211> 27

<212> DNA

<213> 未知(Unknown)

<400> 81

cagcactctt gggagatccc ctacacc 27

<210> 82

<211> 990

<212> DNA

<213> 未知(Unknown)

<400> 82

gccagcacca agggacctag cgtgtttcct ctggcccctt ctagcaagag cacaagcgga 60

ggaacagccg ctctgggctg tctggtgaaa gactactttc ccgagcccgt gaccgtgtct 120

tggaattcag gagccctgac cagcggagtg cacacatttc cagccgtgct gcagagcagc 180

ggactgtata gcctgagcag cgtggtgacc gtgccttctt cttctctggg cacccagacc 240

tacatctgca acgtgaacca caagcccagc aacaccaagg tggacaagaa ggtggagccc 300

aagtcttgcg acaagaccca cacttgcccc ccttgtccag ctccagaact cctgggagga 360

cctagcgtgt tcctgttccc tcccaagcct aaggacaccc tgatgatcag ccggacccca 420

gaagtgactt gcgtggtggt ggacgtgtcc cacgaagacc ccgaggtcaa gttcaattgg 480

tacgtggacg gagtggaggt gcacaacgct aagaccaagc ccagggagga gcagtacaac 540

agcacctaca gggtggtgtc cgtgctgaca gtgctgcacc aggattggct gaacggcaag 600

gagtacaagt gcaaggtgtc caacaaggcc ctgccagccc ctatcgagaa gaccatcagc 660

aaggccaagg gccagcctag agaacctcag gtgtacaccc tgcccccttc tagagacgag 720

ctgaccaaga accaggtgtc cctgacttgc ctcgtgaagg gcttctaccc cagcgatatc 780

gccgtggagt gggaatctaa cggtcagcca gagaacaact acaagaccac ccccccagtg 840

ctggacagcg acggcagctt cttcctgtac agcaagctga ccgtggacaa aagccgctgg 900

cagcagggca acgtgttctc ttgcagcgtg atgcacgagg ccctgcacaa ccactacacc 960

cagaagagcc tgagcctgag cccaggaaag 990

<210> 83

<211> 321

<212> DNA

<213> 未知(Unknown)

<400> 83

agaaccgtgg ccgctcctag cgtgttcatc ttccctccca gcgacgagca gctgaaaagc 60

ggaacagcca gcgtcgtctg cctgctgaat aacttctacc cccgggaggc caaagtccag 120

tggaaagtgg acaacgccct gcagagcgga aactctcagg agagcgtgac cgagcaggac 180

agcaaggaca gcacctacag cctgagcagc acactgaccc tgagcaaggc cgactacgag 240

aagcacaagg tgtacgcttg cgaggtcaca caccagggac tgtctagccc agtgaccaag 300

agcttcaacc gcggcgagtg t 321

<210> 84

<211> 1344

<212> DNA

<213> 未知(Unknown)

<400> 84

caggtgcagc tggtggaatc aggaggagga gtggtgcagc caggcagatc tctgagactg 60

tcttgcgccg ccagcggctt tacattcagc gtgtacggca tgaattgggt ccggcaggct 120

ccaggaaaag gactcgagtg ggtggccatc atctggtacg acggcgacaa ccagtactac 180

gccgacagcg tgaagggcag attcaccatc agccgggaca acagcaagaa caccctgtac 240

ctgcagatga acggcctgag agccgaggat accgccgtgt actattgcgc tagggacctg 300

aggaccggcc ctttcgacta ttggggacag ggcacactgg tgacagtgtc tagcgccagc 360

accaagggac ctagcgtgtt tcctctggcc ccttctagca agagcacaag cggaggaaca 420

gccgctctgg gctgtctggt gaaagactac tttcccgagc ccgtgaccgt gtcttggaat 480

tcaggagccc tgaccagcgg agtgcacaca tttccagccg tgctgcagag cagcggactg 540

tatagcctga gcagcgtggt gaccgtgcct tcttcttctc tgggcaccca gacctacatc 600

tgcaacgtga accacaagcc cagcaacacc aaggtggaca agagggtgga gcccaagtct 660

tgcgacaaga cccacacttg ccccccttgt ccagctccag aactcctggg aggacctagc 720

gtgttcctgt tccctcccaa gcctaaggac accctgatga tcagccggac cccagaagtg 780

acttgcgtgg tggtggacgt gtcccacgaa gaccccgagg tcaagttcaa ttggtacgtg 840

gacggagtgg aggtgcacaa cgctaagacc aagcccaggg aggagcagta caacagcacc 900

tacagggtgg tgtccgtgct gacagtgctg caccaggatt ggctgaacgg caaggagtac 960

aagtgcaagg tgtccaacaa ggccctgcca gcccctatcg agaagaccat cagcaaggcc 1020

aagggccagc ctagagaacc tcaggtgtac accctgcccc ctagcagaga ggagatgacc 1080

aagaaccagg tgtccctgac ttgcctcgtg aagggcttct accccagcga tatcgccgtg 1140

gagtgggaat ctaacggtca gccagagaac aactacaaga ccaccccccc agtgctggac 1200

agcgacggca gcttcttcct gtacagcaag ctgaccgtgg acaaaagccg ctggcagcag 1260

ggcaacgtgt tctcttgcag cgtgatgcac gaggccctgc acaaccacta cacccagaag 1320

agcctgagcc tgagcccagg aaag 1344

<210> 85

<211> 642

<212> DNA

<213> 未知(Unknown)

<400> 85

gagatcgtgc tgacccagag cccagacttc cagtcagtga cccccaagga gaaggtcacc 60

atcacttgca gagccagcca gagcatcggc agcagcctgc attggtacca gcagaagccc 120

gaccagagcc ccaagctgct gatcaagtac gccagccaga gctttagcgg agtgcctagc 180

agattcagcg gcagcggaag cggcacagat ttcaccctga ccatcaacag cctggaggca 240

gaagacgccg cagcctacta ttgccaccag agcagcagcc tgcccttcac atttggccct 300

ggcaccaagg tggacatcaa gagaaccgtg gccgctccta gcgtgttcat cttccctccc 360

agcgacgagc agctgaaaag cggaacagcc agcgtcgtct gcctgctgaa taacttctac 420

ccccgggagg ccaaagtcca gtggaaagtg gacaacgccc tgcagagcgg aaactctcag 480

gagagcgtga ccgagcagga cagcaaggac agcacctaca gcctgagcag cacactgacc 540

ctgagcaagg ccgactacga gaagcacaag gtgtacgctt gcgaggtcac acaccaggga 600

ctgtctagcc cagtgaccaa gagcttcaac cgcggcgagt gt 642

<210> 86

<211> 336

<212> DNA

<213> 未知(Unknown)

<400> 86

gacatcctga tgacccagag cccagcctct ctggcagctt ctctgggaca gagagccaca 60

atctcttgca gagccagcca gagcgtgacc agcagcagct acagcttcat ccattggtac 120

cagcagaaac caggccagcc tcctaagctg ctgatcaagg acgccagcaa cctggagagc 180

ggagtgccag ccagattcag cggaagcgga agcggcaccg acttcaccct gaacatccac 240

ccagtggaag aggaggatcc agccacctac tactgccagc actcttggga gatcccctac 300

accttcggcg gaggcacaaa gctggagatc aagaga 336

<210> 87

<211> 360

<212> DNA

<213> 未知(Unknown)

<400> 87

caggtgcagc tgcagcagtc aggaccagga ctggtgcagc cttctcagag cctgagcatc 60

acctgtaccg tgtccggctt cagcctgaca acttgcggag tgcattgggt ccggcagtct 120

ccaggaaagg gactcgagtg gctgggagtg atttggagcg gcggcagcac cgactacaac 180

gccgccttta tcagcaggct gagcatcagc aaggacaaca gcaagagcca ggtgttcttc 240

aagatgaaca gcctgcaggc ctacgacacc gccatctact attgcgccac cttccggagg 300

gacttcttcc actaccccat ggactattgg ggccagggaa caagcgtgac agtgtcagct 360

<210> 88

<211> 363

<212> DNA

<213> 未知(Unknown)

<400> 88

gaggtgcagc tggtggaatc aggaggagga ctggtgcagc caggaggatc tagagagctg 60

tcttgcgccg ccagcggctt tacattcagc accttcggaa tgcattgggt ccggcaggct 120

ccagaaaagg gactcgagtg ggtggcctac atcagcagcg gcagctacac catctactac 180

gccgacaccg tgaagggcag attcaccatc agccgggaca accccaagaa caccctgttc 240

ctgcagatga ccagcctgag aagcgaggac accgccatgt actattgcgc cagggacgac 300

tacgacgtgc actactacgc catggactat tggggacagg gaacaagcgt gacagtgtcc 360

agc 363

<210> 89

<211> 321

<212> DNA

<213> 未知(Unknown)

<400> 89

gacatcgtga tcacccagag cacaagcagc ctgagcgctt ctctgggcga tagagtgacc 60

atcaattgcc gggccagcca ggacatcacc aactacctga attggtacca gcagaagccc 120

gacggcaccg tgaagctgct gatctactac accagcagac tgcacagcgg agtgccttct 180

agattcagcg gcagcggaag cggcacagat tacagcctga ccatcagcaa cctggagcag 240

gaggacatcg ccacctactt ctgccagcag ggctacaccc tgcctagagc ctttggagga 300

ggaaccaagc tggagatcaa g 321

<210> 90

<211> 315

<212> DNA

<213> 未知(Unknown)

<400> 90

gacatcgtgc tgacccagtc tccagccatc atgagcgcta gcctgggcga gaaagtgacc 60

atgacctgca gggccagcag cagcatcaac tacatgtatt ggtaccagca gaagagcgac 120

gccagcccca agctctggat ctactacacc agcaatctgg ccccaggagt gccagctaga 180

ttcagcggca gcggaagcgg caacagctac agcctgacca tcagcagcat ggccgacgaa 240

gacgccgcca cctactattg ccagcagttc accagctctc cttcttttgg cggcggcaca 300

aagctggaga tcaag 315

<210> 91

<211> 354

<212> DNA

<213> 未知(Unknown)

<400> 91

caggtcacac tgaaggtgtc cggaccagga atcctgcagc ctagccagac actgagcctg 60

acctgcagct tcagcggctt tagcctgagc accagcggaa tgggagtgtc ttggatccgg 120

cagcctagcg gaaaaggact ggagtggctc gcccacatct attgggacga cgacaagcgg 180

tacaacccta gcctgaagag ccggctgacc atcagcaagg acaccagcag caaccaggtg 240

ttcctgaaga tcaccagcgt ggacaccgcc gataccgcca cctacttttg cgcccgctac 300

gacaacggcg ctatggacta ttggggccag ggaacaagcg tgaccgtgtc tagc 354

<210> 92

<211> 315

<212> DNA

<213> 未知(Unknown)

<400> 92

gagatcgtgc tgacccagtc tccagccatc atgagcgcta gcctgggcga gaaagtgacc 60

atgtcttgcc gggccaacag cagcgtgaac tacatgtatt ggtaccagca gaagagcgac 120

gccagcccca agctctggat ctactacacc agcaatctgg ccccaggagt gccagctaga 180

ttcagcggca gcggaagcgg caacagctac agcctgacca tcagcagcat ggagggcgaa 240

gacgccgcca cctactattg ccagcagttc accagctctc cttcttttgg cggcggcaca 300

aagctggaag tgaag 315

<210> 93

<211> 354

<212> DNA

<213> 未知(Unknown)

<400> 93

caggtcacac tgaaggtgtc cggaccagga atcctgcagc ctagccagac actgaccctg 60

acctgcagct tcagcggctt tagcctgagc accagcggaa tgggagtgtc ttggatccgg 120

cagcctagcg gaaaaggact ggagtggctc gcccacatct attgggacga cgacaagcgg 180

tacaacccct ccctgaagag caggctgacc atctctaaga gcgccagccg gaaccaggtg 240

ttcctgaaga tcaccaacgt ggacaccgcc gatagcgcca cctacttttg cgcccgctac 300

gacaacggcc ctctggacta ttggggacag ggaaccagcg tgacagtgtc tagc 354

<210> 94

<211> 321

<212> DNA

<213> 未知(Unknown)

<400> 94

gacatccaga tgacccagag cccagcctct ctgagcgcta gcgtgggaga gacagtgaca 60

atcacttgcc gggccagcga gaacatccac aactacctgg cttggtacca gcagaagcag 120

ggcagaagcc ctcagttcct ggtgtacgac gccaaaacac tggcagacgg agtgcctagc 180

agattcagcg gcagcggaag cggaacccag tacagcctga agatcaacag cctgcagccc 240

gaggacttcg gcagctacta ttgccagcac ttttggagca tccccttcac cttcggcagc 300

ggcaccaagc tggagatcaa g 321

<210> 95

<211> 363

<212> DNA

<213> 未知(Unknown)

<400> 95

gaggtgcagg gagtggaatc aggaggagga ctggtgcagc caggaggctc tagaaagctg 60

tcttgcgccg ccagcggctt taacttcagc agcttcggaa tgcattgggt ccggcaggct 120

ccagaaaagg gactcgagtg ggtggcctac atcagcagcg gcagcagcac cttctactac 180

gccgacaccg tgaagggcag attcaccatc agccgggaca accccaagaa caccctgttc 240

ctgcagatgt tcagcctgcg gagcgaggat accgccatct actattgcgc ccgggaggat 300

taccgctacg gcccagcttg gttcgcctat tggggacagg gaacactggt gaccgtgtca 360

tct 363

<210> 96

<211> 60

<212> DNA

<213> 未知(Unknown)

<400> 96

atggagacag ataccctgct gctgtgggtg ctgctgctgt gggtccctgg cagcaccgga 60

Claims (8)

1.一种人IL-1β蛋白结合分子，所述的人IL-1β蛋白结合分子具有与人IL-1β蛋白特异结合的抗原结合位点，该抗原结合位点含有至少一个重链可变区和至少一个轻链可变区，其特征在于，所述的重链可变区具有三个重链互补决定区，三个重链互补决定区的氨基酸序列依次如SEQ ID No.11、SEQ ID No.12和SEQ ID No.13所示；所述的轻链可变区具有三个轻链互补决定区，三个轻链可变区的氨基酸序列依次如SEQ ID No.28、SEQ ID No.29和SEQ ID No.30所示。

2.如权利要求1所述的人IL-1β蛋白结合分子，其特征在于，所述的重链可变区的氨基酸序列如SEQ ID No.40所示。

3.如权利要求1所述的人IL-1β蛋白结合分子，其特征在于，所述的轻链可变区的氨基酸序列如SEQ ID No.41所示。

4.如权利要求1-3中任意一项所述的人IL-1β蛋白结合分子，其特征在于，为人源化的嵌合抗体、抗原结合片段或单链抗体可变区片段。

5.编码如权利要求1-4中任意一项所述的人IL-1β蛋白结合分子的核苷酸分子。

6.含有如权利要求5所述的编码人IL-1β蛋白结合分子的核苷酸分子的表达载体。

7.如权利要求1-4中任意一项所述的人IL-1β蛋白结合分子在制备IL-1介导型疾病治疗药物中的应用，其特征在于，所述的疾病为自身免疫病或癌症。

8.如权利要求1-3中任意一项所述的人IL-1β蛋白结合分子在制备双特异性抗体中的应用，其特征在于，所述的人IL-1β蛋白结合分子为人源化的抗原结合片段或单链抗体可变区片段。