CN115010910A - 一种具有氧化还原双重响应的替拉扎明抗肿瘤前药及其制备方法 - Google Patents

一种具有氧化还原双重响应的替拉扎明抗肿瘤前药及其制备方法 Download PDF

Info

Publication number
CN115010910A
CN115010910A CN202210607445.0A CN202210607445A CN115010910A CN 115010910 A CN115010910 A CN 115010910A CN 202210607445 A CN202210607445 A CN 202210607445A CN 115010910 A CN115010910 A CN 115010910A
Authority
CN
China
Prior art keywords
tirapazamine
polyethylene glycol
monomethyl ether
glycol monomethyl
redox
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN202210607445.0A
Other languages
English (en)
Other versions
CN115010910B (zh
Inventor
张雪飞
温天曦
张静怡
关小奇
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Xiangtan University
Original Assignee
Xiangtan University
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Xiangtan University filed Critical Xiangtan University
Priority to CN202210607445.0A priority Critical patent/CN115010910B/zh
Publication of CN115010910A publication Critical patent/CN115010910A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN115010910B publication Critical patent/CN115010910B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
    • C08G63/00—Macromolecular compounds obtained by reactions forming a carboxylic ester link in the main chain of the macromolecule
    • C08G63/91—Polymers modified by chemical after-treatment
    • C08G63/912—Polymers modified by chemical after-treatment derived from hydroxycarboxylic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/53—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with three nitrogens as the only ring hetero atoms, e.g. chlorazanil, melamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/56—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule
    • A61K47/59—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyureas or polyurethanes
    • A61K47/593—Polyesters, e.g. PLGA or polylactide-co-glycolide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/56—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule
    • A61K47/59—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyureas or polyurethanes
    • A61K47/60—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyureas or polyurethanes the organic macromolecular compound being a polyoxyalkylene oligomer, polymer or dendrimer, e.g. PEG, PPG, PEO or polyglycerol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
    • C08G63/00—Macromolecular compounds obtained by reactions forming a carboxylic ester link in the main chain of the macromolecule
    • C08G63/68—Polyesters containing atoms other than carbon, hydrogen and oxygen
    • C08G63/688—Polyesters containing atoms other than carbon, hydrogen and oxygen containing sulfur
    • C08G63/6882—Polyesters containing atoms other than carbon, hydrogen and oxygen containing sulfur derived from hydroxy carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
    • C08G65/00—Macromolecular compounds obtained by reactions forming an ether link in the main chain of the macromolecule
    • C08G65/02—Macromolecular compounds obtained by reactions forming an ether link in the main chain of the macromolecule from cyclic ethers by opening of the heterocyclic ring
    • C08G65/32—Polymers modified by chemical after-treatment
    • C08G65/329—Polymers modified by chemical after-treatment with organic compounds
    • C08G65/333—Polymers modified by chemical after-treatment with organic compounds containing nitrogen
    • C08G65/33303—Polymers modified by chemical after-treatment with organic compounds containing nitrogen containing amino group
    • C08G65/33306—Polymers modified by chemical after-treatment with organic compounds containing nitrogen containing amino group acyclic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
    • C08G65/00—Macromolecular compounds obtained by reactions forming an ether link in the main chain of the macromolecule
    • C08G65/02—Macromolecular compounds obtained by reactions forming an ether link in the main chain of the macromolecule from cyclic ethers by opening of the heterocyclic ring
    • C08G65/32—Polymers modified by chemical after-treatment
    • C08G65/329—Polymers modified by chemical after-treatment with organic compounds
    • C08G65/334—Polymers modified by chemical after-treatment with organic compounds containing sulfur
    • C08G65/3344—Polymers modified by chemical after-treatment with organic compounds containing sulfur containing oxygen in addition to sulfur
    • C08G65/3346—Polymers modified by chemical after-treatment with organic compounds containing sulfur containing oxygen in addition to sulfur having sulfur bound to carbon and oxygen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
    • C08G2230/00—Compositions for preparing biodegradable polymers
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Polymers & Plastics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本发明公开了一种具有氧化还原双重响应的替拉扎明抗肿瘤前药及其制备方法。本发明利用特殊的具有氧化还原双重响应的中间体对替拉扎明进行官能化修饰，再进一步键合到以聚乙二醇和丙交酯为主链的两亲性聚合物上，成功将替拉扎明高分子化，使其能够顺利递送药物到达肿瘤组织内部，由于肿瘤组织中的还原性谷胱甘肽(GSH)和过氧化氢酶(H2O2)的高表达，使得进入肿瘤组织的聚合物前药能快速响应释放抗癌药，达到杀死癌细胞，抑制肿瘤生长的效果。

Description

一种具有氧化还原双重响应的替拉扎明抗肿瘤前药及其制备 方法
技术领域
本发明涉及一种抗肿瘤前药，特别涉及一种具有氧化还原双重响应的替拉扎明抗肿瘤前药还涉及其制备方法，属于化学和医药领域。
背景技术
肝癌是世界上常见的第五大肿瘤之一，致死率仅次于肺癌和胃癌，位于第三。肝癌是一种代谢高的肿瘤，由于其血管的特殊性，导致部分区域的肝癌细胞供氧不足，其耗氧量远高于其他正常组织。所以肝癌组织氧压比其他癌变肿瘤的氧压更低。低氧对肝癌的影响是巨大的，其血管的形成，化疗耐受性的增加，乃至恶性增殖转移都与低氧环境密不可分，尤其是对化疗耐受性的增强，已经成为治疗肝癌的重大阻碍。
多项研究表明，在乏氧条件下的肿瘤细胞对多种化疗药物均出现敏感性下降。而肿瘤细胞敏感性降低以及恶性程度增加与HIF-1α的高表达是密不可分的。肝癌组织乏氧情况更为明显，导致化疗收效不高。而HIF-1α的高表达是导致乏氧环境出现的重要原因，抑制HIF-1α的高表达，增强肿瘤细胞对于化疗药的敏感性，才能使化疗药起到抑制肿瘤生长、杀死癌细胞的作用。因此以抗肿瘤药物进攻乏氧或者HIF-1α系统的分子标靶的策略是可行的，通过抑制相关基因蛋白的转录活性和过度表达来达到理想治疗效果。
替拉扎明是一种具有高效选择性的乏氧响应药物，能高效选择性杀伤肿瘤细胞。TPZ在常氧状态下被还原为TPZ前药，对常氧细胞几乎无毒。而在乏氧状态下，TPZ可经单电子还原为羟胺结构，断裂形成羟基自由基，自由基进攻癌细胞的DNA，使得DNA断裂，乏氧状态下的杀伤力是有氧肿瘤细胞的3000多倍。此外TPZ还能影响癌细胞的新陈代谢，抑制癌细胞的生长和增殖。
但是TPZ也有一些不足。TPZ进入人体后，易被人体自身免疫反应降解；在肿瘤组织处的渗透性较差，代谢速度快，难以抵达肿瘤深处；加大剂量使用时，会出现腹泻、呕吐等毒副作用。如何让TPZ逃逸免疫反应，将TPZ递送进肿瘤组织内部，发挥其最大的效用，是亟待解决的问题。
肿瘤组织中还原性谷胱甘肽(GSH)或活性氧(ROS)处于高表达状态。肿瘤组织中由于H2O2的过量产生和积累，其浓度高达50～100μm远高于正常细胞的20μm。还原性谷胱甘肽癌细胞(10～40mm)中的浓度比正常血液环境(2～20μm)高1000倍以上，比正常细胞高4倍以上。
由于TPZ易被降解，且细胞渗透性差，因此延长其在体内的循环时间，提高其在肿瘤组织的蓄积，是实现其临床应用的关键。
发明内容
针对现有技术中TPZ易被降解和细胞渗透性差等技术问题，本发明的第一个目的是在于提供一种具有氧化还原双重响应的替拉扎明抗肿瘤前药，该前药利用双亲性高分子载体将替拉扎明高分子化，能够实现替拉扎明的胶束化，可以将替拉扎明顺利递送药物到达肿瘤组织内部，并利用肿瘤组织的EPR效应，使其蓄积在肿瘤处，然后被肿瘤细胞摄入和内吞，将TPZ递送进肿瘤组织深处，由于肿瘤组织中的还原性谷胱甘肽(GSH)和过氧化氢酶(H2O2)的高表达，使得进入肿瘤组织的聚合物前药能快速响应释放抗癌药，达到杀死癌细胞，抑制肿瘤生长的效果，很好地解决了TPZ易被降解和细胞渗透性差的问题。
本发明还提供了一种具有氧化还原双重响应的抗肿瘤前药的制备方法，该方法简单，条件温和，收率高，有利扩大生产。
为了实现上述技术目的，本发明提供了一种具有氧化还原双重响应的替拉扎明抗肿瘤前药，其具有式1所示结构：
Figure BDA0003671921180000021
Figure BDA0003671921180000031
其中，m为45～113，n为10～50，R1和R2独立地选自C1～C4的亚烷基。
由于聚乳酸(PLA)具有良好的生物相容性和生物可降解性，常被用做药物载体，但是因为其亲水性不足，血液循环时间不足，如果仅用PLA作为药物载体并不能达到好的治疗效果，而聚乙二醇(PEG)具有非特异性蛋白吸附，能同时提高血液相容性和药物在体内的循环时间，但是PEG能诱导细胞凝血产生PEG免疫球蛋白M抗体，这些抗体会弱化甚至中和掉药物对肿瘤的治疗效果，且PEG不利于细胞摄入和内吞。本发明的具有氧化还原双重响应的替拉扎明抗肿瘤前药采用了聚乙二醇与聚乳酸共聚形成的两亲性嵌段共聚物作为载体，并通过调节亲水段和疏水段的比例，可以使得前药在水溶液中形成胶束，不但能延长药物在血液中的循时间，还能提升生物相容性，增加肿瘤处药物蓄积量，避免自身免疫系统对其进行排异处理，不仅一定程度上减少了毒副作用，还能达到有效治疗肿瘤的目的。众多研究表明，90％的实体瘤都处于低氧条件下，在低氧环境下的肿瘤细胞对多种化疗药物不敏感，而肿瘤细胞敏感性降低以及恶性程度增加与肿瘤组织内HIF-1α的过度表达是密不可分的，因此抑制HIF-1α的高表达，增加肿瘤细胞对于化疗药的敏感性，才能使化疗药起到抑制肿瘤生长、杀死癌细胞的作用。替拉扎明是一种低毒性，乏氧响应的药物，有研究报道，替拉扎明能有效的抑制HIF-1α蛋白的合成，引起DNA断裂，导致细胞凋亡。替拉扎明(TPZ)对常氧细胞几乎无毒，并且有研究表明，替拉扎明对乏氧状态下的肿瘤细胞的杀伤力是有氧肿瘤细胞的3000多倍。TPZ已经在临床上取得了较好的效果，但是TPZ容易因为人体自身免疫反应被直接降解，所以临床上会加大TPZ的使用剂量，而这会带来一些毒副作用，且TPZ在肿瘤组织处的渗透性较差，代谢速度快，难以抵达肿瘤深处，杀伤力大打折扣。本发明的具有氧化还原双重响应的替拉扎明抗肿瘤前药将替拉扎明成功高分子化，并且赋予其特殊的敏感基团使其具有氧化还原双重响应，可以实现药物分子智能响应及体内长循环，有效递送药物进入肿瘤部位并利用肿瘤细胞内还原性谷胱甘肽和过氧化氢酶的高表达实现肿瘤药物的释放，充分发挥抗癌作用。
本发明还提供了一种具有氧化还原双重响应的替拉扎明抗肿瘤前药制备方法，其包括以下步骤：
1)将聚乙二醇单甲醚与对甲苯磺酰氯进行磺酰化反应，得到磺酰化的聚乙二醇单甲醚；所述磺酰化的聚乙二醇单甲醚与乙二胺进行氨解反应，得到氨基化的聚乙二醇单甲醚；
2)以氨基化的聚乙二醇单甲醚引发含降冰片烯基的丙交酯进行开环聚合，得到含降冰片烯侧基的聚乙二醇单甲醚-b-聚丙交酯共聚物；所述含降冰片烯侧基的聚乙二醇单甲醚-b-聚丙交酯共聚物与含巯基的醇类化合物进行巯基-烯光点击反应，得到含羟基侧基的聚乙二醇单甲醚-b-聚丙交酯共聚物；
3)将氧化还原功能中间体与替拉扎明进行缩合反应后，采用三氟乙酸进行脱保护，得到羧基修饰的功能化替拉扎明；
4)将羧基修饰的功能化替拉扎明与含羟基侧基的聚乙二醇单甲醚-b-聚丙交酯共聚物进行缩合反应，即得；
所述氧化还原功能中间体具有式Ⅱ所示结构：
Figure BDA0003671921180000041
所述氨基化的聚乙二醇单甲醚具有式Ⅲ所示结构：
Figure BDA0003671921180000042
所述含巯基的醇类化合物具有式Ⅳ所示结构：
Figure BDA0003671921180000043
所述含羟基侧基的聚乙二醇单甲醚-b-聚丙交酯共聚物具有式Ⅴ所示结构：
Figure BDA0003671921180000044
所述羧基修饰的功能化替拉扎明具有式Ⅵ所示结构：
Figure BDA0003671921180000051
其中，m为45～113，n为10～50，R1和R2独立地选自C1～C4的亚烷基。
作为一个优选的方案，所述磺酰化反应的条件为：以三乙胺作为缚酸剂，在室温条件下，反应8～16小时。
作为一个优选的方案，所述氨解反应的条件为：在保护气氛下，于70～90℃反应18～30小时。
作为一个优选的方案，所述巯基-烯光点击反应的条件为：在保护气氛下，在光敏催化剂作用下，紫外灯照射，反应0.5～1.5小时；
作为一个优选的方案，所述氧化还原功能中间体由丙烯酸叔丁酯与式VII所示结构含巯基的羧酸化合物通过加成反应得到；
Figure BDA0003671921180000052
其中，R2选自C1～C4的亚烷基。本发明的式II所示结构中间体的特殊性在于将其引入键合药物，能够响应肿瘤组织中的还原性谷胱甘肽(GSH)和过氧化氢酶(H2O2)的高表达，在肿瘤组织环境中能够快速响应释放抗癌药，达到杀死癌细胞，抑制肿瘤生长的效果。
作为一个优选的方案，所述加成反应的条件为：在三乙胺催化作用下，于50～70℃温度下反应8～16小时。
作为一个优选的方案，所述聚乙二醇单甲醚为聚乙二醇单甲醚5000。聚乙醇醇的分子量主要是用于调节其亲水性能，使得具有氧化还原双重响应的替拉扎明抗肿瘤前药能够在溶液体系中可以自组装形成胶束，使其能够运输至肿瘤细胞。
本发明的氨基化的聚乙二醇单甲醚5000的制备方法：在常温下，向搅拌的聚乙二醇单甲醚5000的二氯甲烷溶液中逐滴加入三乙胺和对甲苯磺酰氯(TsCl)；室温搅拌12小时；将磺酸基化的聚乙二醇单甲醚5000(mPEG5000-OTs)用乙醚进行沉降；然后将得到的磺酸基化的聚乙二醇单甲醚5000(mPEG5000-OTs)在氮气气氛下，以DMF作为溶剂，在80℃条件下，逐滴加入乙二胺，反应24小时，然后将产物装入MWCO＝3500Da的透析袋，透析液为二氯甲烷，透析48个小时。透析结束后，用乙醚沉降，得到产物氨基化聚乙二醇单甲醚5000(mPEG5000-EDA)。
本发明的含降冰片烯侧基的聚乙二醇单甲醚-b-聚丙交酯共聚物的制备方法：将L-丙交酯和N-溴代丁二酰亚胺(NBS)，以四氯化碳为溶剂，以过氧化二苯甲酰(BPO)做催化剂，在60～90℃下发生取代反应，得到溴代丙交酯；得到的溴代丙交酯以二氯甲烷作为溶剂，在三乙胺的作用下，0～5℃下发生消去反应得到双键丙交酯；而后双键丙交酯和新蒸环戊二烯在四氯化碳或苯溶液中，氩气保护，80℃时，通过Diels-Alder反应后，得到含降冰片烯基的丙交酯；然后以氨基化聚乙二醇单甲醚5000为大分子引发剂，TBD为催化剂，精制三氯甲烷为溶剂，30℃下引发含降冰片烯基的丙交酯进行开环聚合，得到含降冰片烯侧基的聚乙二醇单甲醚-b-聚丙交酯共聚物。
本发明的含羟基侧基的聚乙二醇单甲醚-b-聚丙交酯共聚物的制备方法：将含降冰片烯侧基的聚乙二醇单甲醚-b-聚丙交酯共聚物通过巯基-烯光点击反应修饰羟基。
本发明的羧基修饰的功能化替拉扎明的制备方法：将硫代乳酸与丙烯酸叔丁酯以三乙胺为催化剂，通过迈尔克加成反应，得到具有氧化还原双响应的中间体；将该中间体与替拉扎明反应，再用三氟乙酸对其进行脱保护，最终得到羧基化的替拉扎明。
本发明的具有氧化还原双重响应的抗肿瘤前药的制备方法：将羧基化的替拉扎明与侧基为羟基的聚合物键合，得到具有氧化还原双重响应的抗肿瘤前药。
本发明的具有氧化还原双重响应的抗肿瘤药物的合成路线如下：
Figure BDA0003671921180000071
Figure BDA0003671921180000081
本发明的具有氧化还原双重响应的抗肿瘤前药的设计，利用了癌细胞与正常细胞之间微环境的差异，基于癌细胞中过度表达的还原性谷胱甘肽(GSH)和过氧化氢酶(H2O2)，实现氧化还原的双响应。众多研究表明，在乏氧条件下的肿瘤细胞对多种化疗药物均出现敏感性下降。而肿瘤细胞敏感性降低以及恶性程度增加与HIF-1α的高表达是密不可分的。肝癌组织乏氧情况更为明显，导致化疗收效不高。而HIF-1α的高表达是导致乏氧环境出现的重要原因，抑制HIF-1α的高表达，增强肿瘤细胞对于化疗药的敏感性，才能使化疗药起到抑制肿瘤生长、杀死癌细胞的作用。因此，以抗肿瘤药物进攻乏氧或者HIF-1α系统的分子标靶的策略是可行的，通过抑制相关基因蛋白的转录活性和过度表达来达到理想治疗效果。
替拉扎明(TPZ)是一种具有高效选择性的乏氧响应药物。TPZ对常氧细胞几乎无毒；在乏氧状态下，经单电子还原为羟胺结构，断裂形成羟基自由基·OH，自由基进攻癌细胞的DNA，使得DNA断裂，而常氧状态下被还原为TPZ前药，其能高效选择性杀伤肿瘤细胞，乏氧状态下的杀伤力是有氧肿瘤细胞的3000多倍；此外TPZ还能影响癌细胞的新陈代谢，抑制癌细胞的生长和增殖。但是TPZ也有一些不足。TPZ进入人体后，易被人体自身免疫反应降解；在肿瘤组织处的渗透性较差，代谢速度快，难以抵达肿瘤深处；加大剂量使用时，会出现腹泻、呕吐等毒副作用。
本发明在构造载体聚合物主链时选用可完全生物降解的聚乳酸(PLA)和聚乙二醇单甲醚作为主链，其中PLA在人体体内能自行降解且无毒，而聚乙二醇单甲醚不但具有良好的生物相容性及生物可降解性，并且其较好的水溶性使得在水相中易于自组装形成纳米胶束粒子，延长了药物在体内的循环时间，可避免药物在体内循环过程中失活或者提前释放，提高了药效，降低了免疫响应性。
本发明在高分子键合药合成过程中由于替拉扎明存在着活性基团少、反应活性低、溶解性不好等问题，直接键合至聚合物主链会导致无法脱落，会导致抗癌效率下降。因此引入具有氧化还原双重响应的医药中间体，将替拉扎明官能化后，键合高分子，能够实现智能响应脱落药物，大大提升治疗效率，提高在肿瘤组织中的渗透性。
本发明的技术方案在聚合物侧链上搭载抗癌药物，方法简单智能；另外，药物分子与主链之间的稳定化学键合，在体内血液循环中不会出现化学键的不稳定而降解致使的药物脱落暴释等情况，而在肿瘤组织处由于高表达的氧化还原环境可以实现智能响应，实现药物脱落和有效缓释，此高分子键合药在体内形成的聚合物胶束可通过患癌组织的高通透性和滞留效应(EPR效应)实现药物的被动靶向，提升渗透性，增加药物利用率避免了替拉扎明易被代谢降解的情况。
本发明利用生物可降解高分子聚合物为载体，可以通过调控两部分嵌段聚合聚合物聚合度的来控制药物枝接程度，从而使载药量达到最佳。
相对现有技术，本发明的技术方案带来的有益效果：
1)与传统的物理包裹运输替拉扎明的策略相比，本发明的抗肿瘤高分子键合药最大的优势键合替拉扎明，利用EPR效应，能够有效的将替拉扎明递送进肿瘤组织内部，最大效能发挥替拉扎明杀伤癌细胞的作用。
2)本发明的高分子抗肿瘤键合药物的另一优势在引入了具有氧化还原双重响应性的智能型响应键，利用肿瘤组织微环境的不同，在肿瘤部位实现药物脱落和缓释，实现替拉扎明的高效响应。
3)本发明的高分子载体为生物可降解体系，在药物释放后可生物降解而不对人体产生毒副作用。引入的聚乙二醇单甲醚，可以有效改善药物的生物相容性和生物可降解性，而在水相液体中可自组装成纳米胶束粒子，延长药物在体内的循环时间，实现缓慢释放药物的目的，降低高分子药物的副作用，提高药效。
4)本发明的高分子抗肿瘤高分子键合药制备方法简单，反应条件温和，副反应少，产率高且安全无毒，易于调控高分子键合药的实际载药量，满足工业生产要求。
附图说明
【图1】为氨基化的聚乙二醇单甲醚5000的1H NMR图，溶剂为CDCl3；1H NMR(300MHz,)δ:7.98,3.83–3.35(m),2.88(d,J＝22.7Hz),2.31,1.82(td,J＝5.0,4.3,2.3Hz)。
【图2】为氨基化的聚乙二醇单甲醚5000与聚乙二醇单甲醚5000的FT-IR图。【图3】为含降冰片烯侧基的聚乙二醇单甲醚-b-聚丙交酯共聚物的1H NMR图，溶剂为CDCl3。
【图4】为含羟基侧基的聚乙二醇单甲醚-b-聚丙交酯共聚物的1H NMR图，溶剂为CDCl3。
【图5】为羧基修饰的替拉扎明的1H NMR图，溶剂为CDCl3；1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.46(d,J＝8.6Hz,1H),8.02(t,J＝7.9Hz,1H),7.77(t,J＝8.0Hz,1H),3.83(d,J＝7.3Hz,1H),3.48(d,J＝7.5Hz,1H),2.96–2.77(m,2H),2.56(t,J＝7.3Hz,2H),1.77–1.16(m,27H),0.88(s,1H)。
【图6】为羧基修饰的替拉扎明的TOF图。
【图7】(a)为替拉扎明及羧基修饰的替拉扎明的UV-Vis图；(b)为替拉扎明及羧基修饰的替拉扎明的HPLC图。
【图8】为具有氧化还原双重响应的抗肿瘤前药的1H NMR图，溶剂为CDCl3；1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ:8.49–8.20(m,1H),8.00(td,J＝28.0,25.9,12.8Hz,1H),7.86–7.66(m,1H),7.66–7.47(m,1H),7.40(dt,J＝18.3,10.9Hz,1H),3.63(s,17H)。
【图9】(a)TPZ乙腈溶液的紫外可见吸收光谱图；(b)TPZ乙腈溶液在271nm处紫外可见吸收标准方程。
【图10】为具有氧化还原双重响应的抗肿瘤前药与官能化替拉扎明的含羟基侧基的聚乙二醇单甲醚-b-聚丙交酯共聚物的UV-Vis图。
【图11】为具有氧化还原双重响应的抗肿瘤前药与的含降冰片烯侧基的聚乙二醇单甲醚-b-聚丙交酯共聚物、含羟基侧基的聚乙二醇单甲醚-b-聚丙交酯共聚物的GPC图。
【图12】为具有氧化还原双重响应的抗肿瘤前药的体系药物控释图。
从图1中可以看出：苯环特征峰的消失，δ:2.31氨基特征峰的出现，表明中间体mPEG5000-OTS与乙二胺反应成功合成mPEG5000-EDA。
图2通过傅里叶红外光谱仪(FT-IR)分别对mPEG5000和mPEG5000-EDA进行表征，在1662cm-1处出现氨基弯曲振动峰，表明mPEG5000-EDA的成功制备。
从图3中可以看出：δ:6.50-6.08ppm双键特征峰和次甲基δ:5.04ppm的出现，表明mPEG5000-EDA-b-PLA的成功合成，通过积分面积计算出LA聚合度为20；
Figure BDA0003671921180000111
从图4中可以看出：降冰片烯双键特征峰(δ:6.50-6.08ppm)的消失以及侧链巯基乙醇部分的亚甲基的特征峰出现，表明通过“巯基-烯”光点击反应，成功将巯基乙醇点击到mPEG5000-EDA-b-PLA上得到侧基含羟基的mPEG5000-EDA-b-P(LA-g-S-OH)。
从图5中可以看出：替拉扎明部分的δ:8.46，δ:8.02，δ:7.77苯环特征峰的出现，δ:1.36叔丁基特征峰的消失，表明用三氟乙酸对Boc-S-TPZ进行脱保护得到TPZ-S-COOH。
从图6中可以看出：通过对TPZ-S-COOH进行TOF检测，其理论分子量M+＝338.068；其图中出现了M++1＝339.135和M++23＝361.104的峰，表明TPZ-S-COOH的成功制备。
图7(a)用紫外可见吸收光谱对其官能化TPZ进行表征，碱化后的TPZ在400nm-600nm处无吸收峰，而官能化的TPZ峰的位置有所偏移，但峰形无较大变化，说明官能化后的TPZ活性结构无变化；通过用高效液相色谱仪(HPLC)对官能化的替拉扎明进行纯度表征，采用乙腈：水＝4：1(v/v)作为流动相。如图7(b)所示，可以看到TPZ和Boc-S-TPZ以及TPZ-S-COOH出峰时间分别为2.534min、3.654min、2.310min，出峰时间并不相同，证明产物纯度较高，成功制备了TPZ-S-COOH。
从图8中可以看出：TPZ苯环特征峰的出现，说明TPZ-S-COOH与mPEG5000-EDA-b-P(LA -g-S-OH)反应成功得到聚合物前药mPEG5000-EDA-b-P(LA-g-S-TPZ)。
图9是以乙腈做溶剂，配制不同浓度的TPZ溶液，绘制其在271nm处的标准曲线，如图9(a)所示，再利用标准曲线得到标准方程如图9(b)所示。
从图10可以看出：含羟基的聚合物mPEG5000-EDA-b-P(LA-g-S-OH)在220nm处有吸收，在260nm～600nm无吸收峰，故对TPZ载药量的测定不会产生干扰，mPEG5000-EDA-b-P(LA-g-S-TPZ)在230nm和260nm处有明显吸收峰，相较mPEG5000-EDA-b-P(LA-g-S-OH)和TPZ-S-COOH有所偏移，但大致峰形一致，这说明了已成功地将TPZ-S-COOH成功键合到高分子链段上，实现了TPZ的高分子化；根据朗伯比尔定律，将前药中的TPZ吸光度代入TPZ的标准曲线方程中，再根据聚合物前药样品的浓度，计算后得到mPEG5000-EDA-b-P(LA-g-S-TPZ)的载药量为11.51wt％。
图11通过GPC对系列聚合物表征，mPEG5000-EDA的系列聚合物和聚合物前药mPEG5000-EDA-b-P(LA-g-S-TPZ)都为单峰，说明聚合物组为较为单一，可知由于分子量的增加，流出时间减小，曲线向左偏移。同时也能表明mPEG5000-EDA-b-P(LA-g-S-TPZ)的成功合成。
Figure BDA0003671921180000121
从图12中可以看出：在0mmol/L GSH和0mmol/L的H2O2时，药物释放量基本为0，说明了其键合稳定，不存在泄药；而在加入1mmol/L的GSH后，TPZ的释放率在12h时就已有了明显的变化，达到了44.8％，而在5mmol/L的GSH条件下，12h的TPZ释放率为58％，在后续的时间里，TPZ的释放量的增加幅度逐渐平缓；在72h时，1mmol/L的GSH条件下的TPZ释放率为64.4％；5mmol/L的GSH条件下的TPZ释放率为74％；这说明mPEG5000-EDA-b-P(LA-g-S-TPZ)中在肿瘤内部的高浓度的GSH环境下能大量释放TPZ；在0.125mmol/L的H2O2条件下，12h已达到57％，在0.25mmol/L H2O2条件下12h的释放量为68％。相较GSH的还原响应而言，该聚合物前药对于H2O2的氧化响应更加敏感；说明设计的氧化还原响应键能够有效快速的响应，达到了设计的预期效果，相比传统的酯键其响应效果更加迅速和智能，实现了智能响应的靶向治疗。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明内容做进一步详细说明，但本发明内容并不限于以下实施例。
实施例1
1.称取10g(2mmol)分子量为5000的聚乙二醇单甲醚mPEG5000放入500ml圆底烧瓶中，用200ml二氯甲烷充分溶解，后称取1.91g(10mmol)的对甲基苯磺酰氯(TsCl)和1.5ml(10mmol)三乙胺，至于恒压滴液漏斗中，缓慢滴加，常温反应12小时；反应结束后用盐酸萃取三次，饱和氯化钠溶液洗涤三次，再用无水硫酸镁干燥，过滤，旋转蒸发溶剂得产物白色固体，称重为9.1g，收率为91％。
2.取5.15g(1mmol)mPEG5000-OTS加入30ml的DMF溶解，抽充氩气三次后，在氩气气氛下，注射1.5g(25mmol)乙二胺(EDA)，缓慢滴加EDA，80℃反应24小时。反应结束，将微黄色液体，装入MWCO＝3500Da的透析袋中，用蒸馏水透析48h。透析结束后，用冷冻干燥机进行干燥，收集称重得到3.2g带有氨臭味的黄白色固体粉末。收率为62％。
3.首先称取已干燥完毕的1.000g(4.81mmol)的官能化单体(LA)和0.500g(0.100mmol)的氨化mPEG5000(mPEG5000-EDA),继续真空干燥。聚合管在抽真空时烘烤，充氩气冷却后继续烘烤，重复三次。在手套箱中，将官能化LA和mPEG5000-EDA加入聚合管中，加入适量的催化剂TBD，封管。用注射器注射适量的精制三氯甲烷。待其充分溶解后，转移至30℃的条件下，充分反应48h。反应结束后，将微黄的溶液转移至烧瓶中，旋转蒸发移除部分溶剂。后取200ml烧杯，加入150ml乙醚。用注射器吸取溶液，缓慢滴至处于剧烈搅拌的乙醚溶液中，出现白色絮状物，沉降，静置，离心后得到黄白色固体，负压干燥。
4.取0.50g(0.055mmol)的聚合物载体mPEG5000-EDA-b-PLA和0.102g(1.30mmol)的巯基乙醇于50ml单口圆底烧瓶中，再加入催化量的安息香双甲醚(DMPA)作为紫外光敏剂，最后加入20ml的精制三氯甲烷，搅拌至完全溶解。然后抽充气三次，使体系处于氩气气氛中。然后将反应圆底瓶置于波长为365nm的紫外灯照射下，搅拌反应80min。反应结束后，用旋转蒸发仪除去部分三氯甲烷，将150ml乙醚装入200ml烧杯中，再用5ml注射器吸取溶液，缓慢注射到处于剧烈搅拌的乙醚溶液中，出现白色絮状物，沉降，离心，得到黄白色固体。将得到的固体产物收集干燥。即得到带有侧基为羟基的聚合物mPEG5000-EDA-b-P(LA-g-S-OH)。
5.称取10.6g(100mmol)硫代乳酸和12.8g(100mmol)丙烯酸叔丁酯放入100ml的圆底烧瓶中，再逐步滴加10ml三乙胺，60℃反应12h。反应结束冷却后，用300ml二氯甲烷对其稀释，然后用稀盐酸洗涤三次，饱和氯化钠水溶液洗涤三次，再用无水硫酸镁对其进行干燥，过滤，旋干得到无色透明油状液体，收集称重得14.6g，收率为62.4％。
6.称取0.474g(2.023mmol)Boc-S-COOH，0.465g(2.428mmol)1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐(EDCI)，0.328g(2.428mmol)1-羟基苯并三唑(HOBT)，以及催化量的三乙胺(TEA)，溶于50ml的精制三氯甲烷中，充分溶解后，在30℃的条件下反应，反应一小时后，投入0.300g(1.686mmol)的替拉扎明(TPZ)，继续反应24h。直至溶液澄清，成亮红色，无絮状物。将溶液旋干后，用大量二氯甲烷稀释，用稀盐酸洗涤三次，饱和食盐水洗涤三次，再用无水硫酸镁干燥，过滤，旋干得到红褐色油状固体。再用色谱柱层析法对其进行分离提纯，配置洗脱剂比例为(二氯甲烷：甲醇＝100：1，v/v)，最终得到黑红色固体，称重为0.21g，收率为27％。
7.将Boc-S-TPZ溶于4ml二氯甲烷，在氩气保护的环境下，缓慢滴入1ml三氟乙酸，常温反应24h。反应结束后，旋干溶剂后再加入二氯甲烷，重复多次旋干。得到黑绿色膏状固体。
8.称取0.05g(0.14mmol)TPZ-S-COOH，0.032g(0.17mmol)1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐(EDCI)，0.023g(0.17mmol)1-羟基苯并三唑(HOBT)，以及催化量的三乙胺(TEA)，置入50ml圆底烧瓶中，用适量的三氯甲烷溶解，于30℃油浴锅中反应活化一小时，一小时后再投入0.053g(0.12mmol)含有侧基为羟基的聚合物mPEG5000-EDA-b-P(LA-g-S-OH)，然后再继续反应24小时。结束后，将溶液旋干，再用部分三氯甲烷溶解，装入MWCO＝3500Da的透析袋，透析48h。透析结束后，将透析袋中的溶液旋干，得到黄色油状聚合物。

Claims (7)

1.一种具有氧化还原双重响应的替拉扎明抗肿瘤前药，其特征在于，具有式1所示结构：
Figure FDA0003671921170000011
其中，m为45～113，n为10～50，R1和R2独立地选自C1～C4的亚烷基。
2.权利要求1所述的一种具有氧化还原双重响应的替拉扎明抗肿瘤前药制备方法，其特征在于：包括以下步骤：
1)将聚乙二醇单甲醚与对甲苯磺酰氯进行磺酰化反应，得到磺酰化的聚乙二醇单甲醚；所述磺酰化的聚乙二醇单甲醚与乙二胺进行氨解反应，得到氨基化的聚乙二醇单甲醚；
2)以氨基化的聚乙二醇单甲醚引发含降冰片烯基的丙交酯进行开环聚合，得到含降冰片烯侧基的聚乙二醇单甲醚-b-聚丙交酯共聚物；所述含降冰片烯侧基的聚乙二醇单甲醚-b-聚丙交酯共聚物与含巯基的醇类化合物进行巯基-烯光点击反应，得到含羟基侧基的聚乙二醇单甲醚-b-聚丙交酯共聚物；
3)将氧化还原功能中间体与替拉扎明进行缩合反应后，采用三氟乙酸进行脱保护，得到羧基修饰的功能化替拉扎明；
4)将羧基修饰的功能化替拉扎明与含羟基侧基的聚乙二醇单甲醚-b-聚丙交酯共聚物进行缩合反应，即得；
所述氧化还原功能中间体具有式Ⅱ所示结构：
Figure FDA0003671921170000021
所述氨基化的聚乙二醇单甲醚具有式Ⅲ所示结构：
Figure FDA0003671921170000022
所述含巯基的醇类化合物具有式Ⅳ所示结构：
HS-R1-OH
式Ⅳ
所述含羟基侧基的聚乙二醇单甲醚-b-聚丙交酯共聚物具有式Ⅴ所示结构：
Figure FDA0003671921170000023
所述羧基修饰的功能化替拉扎明具有式Ⅵ所示结构：
Figure FDA0003671921170000024
其中，m为45～113，n为10～50，R1和R2独立地选自C1～C4的亚烷基。
3.根据权利要求2所述的一种具有氧化还原双重响应的替拉扎明抗肿瘤前药的制备方法，其特征在于：所述磺酰化反应的条件为：以三乙胺作为缚酸剂，在室温条件下，反应8～16小时。
4.根据权利要求2所述的一种具有氧化还原双重响应的替拉扎明抗肿瘤前药的制备方法，其特征在于：所述氨解反应的条件为：在保护气氛下，于70～90℃温度下反应18～30小时。
5.根据权利要求2所述的一种具有氧化还原双重响应的替拉扎明抗肿瘤前药的制备方法，其特征在于：所述巯基-烯光点击反应的条件为：在保护气氛下，在光敏催化剂作用下，紫外灯照射，反应0.5～1.5小时。
6.根据权利要求2所述的一种具有氧化还原双重响应的替拉扎明抗肿瘤前药的制备方法，其特征在于：所述氧化还原功能中间体由丙烯酸叔丁酯与式VII所示结构含巯基的羧酸化合物通过加成反应得到；
Figure FDA0003671921170000031
其中，R2选自C1～C4的亚烷基。
7.根据权利要求6所述的一种具有氧化还原双重响应的替拉扎明抗肿瘤前药的制备方法，其特征在于：所述加成反应的条件为：在三乙胺催化作用下，于50～70℃温度下反应8～16小时。
CN202210607445.0A 2022-05-31 2022-05-31 一种具有氧化还原双重响应的替拉扎明抗肿瘤前药及其制备方法 Active CN115010910B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202210607445.0A CN115010910B (zh) 2022-05-31 2022-05-31 一种具有氧化还原双重响应的替拉扎明抗肿瘤前药及其制备方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202210607445.0A CN115010910B (zh) 2022-05-31 2022-05-31 一种具有氧化还原双重响应的替拉扎明抗肿瘤前药及其制备方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN115010910A true CN115010910A (zh) 2022-09-06
CN115010910B CN115010910B (zh) 2023-04-28

Family

ID=83071643

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202210607445.0A Active CN115010910B (zh) 2022-05-31 2022-05-31 一种具有氧化还原双重响应的替拉扎明抗肿瘤前药及其制备方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN115010910B (zh)

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN106177979A (zh) * 2016-07-18 2016-12-07 湘潭大学 一种具有多药协同作用的抗肿瘤高分子键合药及其制备方法
CN109771657A (zh) * 2019-03-27 2019-05-21 湘潭大学 一种键合血管阻断剂和免疫调节剂的高分子抗肿瘤药物及其制备方法
CN111840546A (zh) * 2019-04-11 2020-10-30 华东理工大学 一种低氧激活前药联合光治疗靶向纳米粒
CN113105614A (zh) * 2021-04-08 2021-07-13 湘潭大学 一种易降解响应型可核心交联的两亲性嵌段聚合物及其制备方法和作为药物载体的应用
CN113209106A (zh) * 2021-05-21 2021-08-06 东华大学 一种聚乙二醇-苯硼酸修饰的树状大分子包裹铜离子/替拉扎明复合物及其制备方法和应用

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN106177979A (zh) * 2016-07-18 2016-12-07 湘潭大学 一种具有多药协同作用的抗肿瘤高分子键合药及其制备方法
CN109771657A (zh) * 2019-03-27 2019-05-21 湘潭大学 一种键合血管阻断剂和免疫调节剂的高分子抗肿瘤药物及其制备方法
CN111840546A (zh) * 2019-04-11 2020-10-30 华东理工大学 一种低氧激活前药联合光治疗靶向纳米粒
CN113105614A (zh) * 2021-04-08 2021-07-13 湘潭大学 一种易降解响应型可核心交联的两亲性嵌段聚合物及其制备方法和作为药物载体的应用
CN113209106A (zh) * 2021-05-21 2021-08-06 东华大学 一种聚乙二醇-苯硼酸修饰的树状大分子包裹铜离子/替拉扎明复合物及其制备方法和应用

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
XUEFEI ZHANG: "Synthesis and characterization of the paclitaxel/MPEG-PLA block copolymer conjugate" *

Also Published As

Publication number Publication date
CN115010910B (zh) 2023-04-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN104857525B (zh) 一种以聚乙二醇‑b‑聚ε‑己内酯为载体的pH响应型抗肿瘤前药及其制备方法
CN105251013B (zh) 一种具有氧化还原响应性可降解水溶性抗肿瘤聚合物前药及其制备方法
CN109810092B (zh) 含有一氧化氮供体的环状碳酸酯单体及其制备和应用
CN109303780B (zh) 一种还原响应型7-乙基-10-羟基喜树碱的两亲性聚合物药物前体及其制备方法
JP6867084B2 (ja) 新規な陽イオン性ポリホスファゼン化合物、ポリホスファゼン−薬物コンジュゲート化合物およびその製造方法
CN107670049B (zh) 一种具有多药协同作用的全降解高分子抗肿瘤药物及其制备方法
CN112047952B (zh) 一种喜树碱-光敏剂前药及其制备方法和应用
CN102406946B (zh) 高分子阿霉素键合药及其制备方法
Soleimani et al. Photodegradable poly (ester amide) s for indirect light-triggered release of paclitaxel
CN104548124A (zh) 一种水溶性可降解的抗肿瘤前药及其制备方法
CN112843241A (zh) 可生物响应的一氧化氮供体型聚合物前药及其制备方法
CN110804178B (zh) 一种具有谷胱甘肽响应性的纳米载药体系及其制备方法和应用
CN105860057A (zh) 基于疏水功能性小分子-亲水聚氨基酸的生物可降解聚合物及其制备方法和应用
CA2950312C (en) Cyclic carbonate monomer containing double-sulfur five-membered ring functional group, and preparation method thereof
CN108774301A (zh) 一类基于葡聚糖的酸响应聚合物药物的制备方法及其应用
CN109306058A (zh) 一种叶酸和三苯基膦共同修饰的普朗尼克共聚物及其制备方法和用途
CN113081961A (zh) 一种键合免疫调节剂且具有pH响应的核心交联型胶束抗肿瘤前药及其制备方法
CN105879048B (zh) 基于聚氨基酸的功能性生物可降解纳米粒子的制备方法
CN104922689A (zh) 一种可生物降解且具有pH响应性的抗肿瘤高分子键合药及其制备方法
CN105168230B (zh) 一种具有内涵体逃逸功能的肿瘤靶向前药及其纳米制剂和制备方法
CN115010910B (zh) 一种具有氧化还原双重响应的替拉扎明抗肿瘤前药及其制备方法
CN108359052B (zh) 一种藤黄酸-叶酸-hpma高分子聚合物及其制备方法和应用
CN108676156B (zh) 一种还原响应型abc型嵌段聚合物及其制备方法和应用
CN105037739A (zh) 具有精氨酸穿膜作用的还原敏感型聚合物及其制备方法与应用
CN102552930B (zh) 一种具有细胞靶向作用的水溶性紫杉醇衍生物及其制备

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant