CN115006548A - 一种异丙氧苯胍-羟丙基-β-环糊精包合物及其制备方法和应用 - Google Patents

一种异丙氧苯胍-羟丙基-β-环糊精包合物及其制备方法和应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种异丙氧苯胍‑羟丙基‑β‑环糊精包合物及其制备方法和应用。该方法将异丙氧苯胍溶解于甲醇中，得到异丙氧苯胍甲醇溶液；将羟丙基‑β‑环糊精溶解于水中，得到羟丙基‑β‑环糊精水溶液；再将异丙氧苯胍甲醇溶液与羟丙基‑β‑环糊精水溶液通过包合反应得到包合液，冻干即得到所述异丙氧苯胍‑羟丙基‑β‑环糊精包合物；其中异丙氧苯胍与羟丙基‑β‑环糊精的质量比为1︰12～24。本发明采用特定的工艺，以羟丙基‑β‑环糊精为载体对异丙氧苯胍进行包合，实现了较高的产率和包合率，显著提升了异丙氧苯胍的溶解度和溶出度，进而提升了其在动物体内的生物利用度，实现了更好的治疗效果。

Description

一种异丙氧苯胍-羟丙基-β-环糊精包合物及其制备方法和 应用
技术领域
本发明涉及医药技术领域，具体涉及一种异丙氧苯胍-羟丙基-β-环糊精包合物及其制备方法和应用。
背景技术
异丙氧苯胍，为取代苯胍衍生物的一种，对革兰氏阳性菌(如肠球菌、金黄色葡萄球菌等)具有良好的抗菌作用，目前已有将其作为多粘菌素类抗生素增效剂的报道，但由于异丙氧苯胍在水中的溶解度和溶出度低，导致其在动物体内的生物利用度较低、治疗效果不理想。
环糊精外缘亲水而内腔疏水，将其作为药物载体与药物共同制备成包合物，不仅能减少药物的不良气味或苦味，降低药物的刺激和毒副作用，还能有效增加一些水溶性较差的药物在水中的溶解度，进而提高药物的生物利用度。相较于其他环糊精载体材料，羟丙基-β-环糊精的空腔大小适中且水溶性更好，具有更优异的性能，在药物制剂领域应用广泛。如现有技术提供了一种苹果多酚-羟丙基-β-环糊精包合物的制备方法，具体是利用羟丙基-β-环糊精对苹果多酚进行包合，虽然该方法能提高苹果多酚在水中的溶解度，但该方法也存在耗时过长的问题。
并且本申请发明人采用制备苹果多酚-羟丙基-β-环糊精包合物的方法制备异丙氧苯胍包合物时，发现产率仅为62.82％，包合率仅为35.47％，且溶解度仅为2.6g/L，并不能真正解决异丙氧苯胍溶解度低、生物利用度低的问题，因此，亟需寻找一种能提高异丙氧苯胍溶解度的方法，对于提升异丙氧苯胍的生物利用度具有相当的必要性。
发明内容
本发明针对现有技术的不足，旨在提供一种异丙氧苯胍-羟丙基-β-环糊精包合物及其制备方法和应用，以提高异丙氧苯胍在水中的溶解度和溶出度，进而提升其在动物体内的生物利用度，实现更好的治疗效果。
本发明的首要目的在于提供一种异丙氧苯胍-羟丙基-β-环糊精包合物的制备方法。
本发明的另一目的在于提供一种异丙氧苯胍-羟丙基-β-环糊精包合物。
本发明的再一目的在于提供一种异丙氧苯胍-羟丙基-β-环糊精包合物在制备抗感染药物中的应用。
本发明通过以下技术方案实现上述发明目的：
本发明提供了一种异丙氧苯胍-羟丙基-β-环糊精包合物的制备方法，包括如下步骤：
S1.将异丙氧苯胍溶解于甲醇中，得到异丙氧苯胍甲醇溶液；将羟丙基-β-环糊精溶解于水中，得到羟丙基-β-环糊精水溶液；
S2.步骤S1所述异丙氧苯胍甲醇溶液与羟丙基-β-环糊精水溶液进行包合反应得到包合液；
S3.将步骤S2所得包合液冻干，即得到所述异丙氧苯胍-羟丙基-β-环糊精包合物；
其中，异丙氧苯胍与羟丙基-β-环糊精的质量比为1︰12～24。
优选地，所述异丙氧苯胍甲醇溶液中，异丙氧苯胍的浓度为27～83mg/mL。
优选地，异丙氧苯胍与羟丙基-β-环糊精的质量比为1：12。
优选地，步骤S1所述甲醇与水的体积比为1～3：7～9。
优选地，步骤S2所述包合反应为：将羟丙基-β-环糊精水溶液边搅拌，边加入异丙氧苯胍甲醇溶液，进行包合反应。
更优选地，搅拌的温度为40～60℃，最优选为50℃。
更优选地，搅拌的转速为300～500r/min，最优选为400r/min。
更优选地，搅拌的时间为2～6h，最优选为4h。
优选地，步骤S3所述冻干为：在-55～-45℃下冻干36～48h。
更优选地，步骤S3冻干前进行预冻处理，所述预冻处理的温度为-85～-75℃，时间为22～26h。
上述方法制备得到的异丙氧苯胍-羟丙基-β-环糊精包合物的溶解度相较于异丙氧苯胍原料药提升了152～164倍，溶出度相较于异丙氧苯胍原料药提升了90％以上，表明异丙氧苯胍-羟丙基-β-环糊精包合物具有较佳的溶解度和溶出度，显著提升了异丙氧苯胍在生物体内的生物利用度，能更有效发挥其抗感染的作用，因此，上述制备方法制备得到的异丙氧苯胍-羟丙基-β-环糊精包合物，以及异丙氧苯胍-羟丙基-β-环糊精包合物在制备抗感染药物中的应用均应在本发明的保护范围之内。
本发明的技术方案具有以下的有益效果：
本发明采用特定的工艺，以羟丙基-β-环糊精为载体对异丙氧苯胍进行包合，不仅实现了较高的产率和包合率，还显著提升了异丙氧苯胍的溶解度和溶出度(溶解度相较于异丙氧苯胍原料药提升了152～164倍，溶出度相较于异丙氧苯胍原料药提升了90％以上)，显著提升了异丙氧苯胍在动物体内的生物利用度，能更有效发挥其抗感染的作用。
附图说明
图1为异丙氧苯胍的高效液相色谱图。
图2为羟丙基-β-环糊精的高效液相色谱图。
图3为异丙氧苯胍-羟丙基-β-环糊精包合物的高效液相色谱图。
图4为扫描电镜图图谱，其中图4a为异丙氧苯胍的SEM图；图4b为羟丙基-β-环糊精的SEM图；图4c为异丙氧苯胍、羟丙基-β-环糊精物理混合物的SEM图；图4d为异丙氧苯胍-羟丙基-β-环糊精包合物的SEM图。
图5为红外图谱，其中曲线a为异丙氧苯胍的红外图谱；曲线b为羟丙基-β-环糊精的红外图谱；曲线c为异丙氧苯胍、羟丙基-β-环糊精物理混合物的红外图谱；曲线d为异丙氧苯胍-羟丙基-β-环糊精包合物的红外图谱。
图6为X射线衍射图谱，其中曲线a为异丙氧苯胍的X射线衍射图谱；曲线b为羟丙基-β-环糊精的X射线衍射图谱；曲线c为异丙氧苯胍、羟丙基-β-环糊精物理混合物的X射线衍射图谱；曲线d为异丙氧苯胍-羟丙基-β-环糊精包合物的X射线衍射图谱。
图7为异丙氧苯胍HPLC标准曲线图。
图8为异丙氧苯胍原料药、羟丙基-β-环糊精物理混合物、异丙氧苯胍-羟丙基-β-环糊精包合物的溶出度曲线图。
具体实施方式
以下结合说明书附图和具体实施例来进一步说明本发明，但实施例并不对本发明做任何形式的限定。除非特别说明，本发明采用的试剂、方法和设备为本技术领域常规试剂、方法和设备，来源均为市购。
实施例1异丙氧苯胍-羟丙基-β-环糊精包合物的制备
一、制备方法
异丙氧苯胍-羟丙基-β-环糊精包合物的制备方法，包括以下步骤：
S1.取0.1g异丙氧苯胍，加入1.2mL甲醇溶解，得到异丙氧苯胍甲醇溶液，备用；
S2.取1.2g羟丙基-β-环糊精，加入10.8mL去离子水溶解，得到羟丙基-β-环糊精水溶液，备用；
S3.将羟丙基-β-环糊精水溶液置于恒温磁力搅拌器上，设置搅拌温度为50℃，搅拌速率为400r/min，缓慢滴入异丙氧苯胍甲醇溶液，搅拌4h，得到包合液；
S4.将S3得到的包合液在-80℃下预冻24h后，在-50℃下冷冻干燥48h，即得到异丙氧苯胍-羟丙基-β-环糊精包合物成品。
二、实验方案
采用L9(34)四因素三水平正交试验方法，探究异丙氧苯胍-羟丙基-β-环糊精包合物制备方法中的4个影响因素：甲醇与去离子水的体积、搅拌温度、搅拌时长、搅拌速率对异丙氧苯胍-羟丙基-β-环糊精包合物制备的影响。
在上述制备方法的基础上，按如下水平设置正交实验中4个影响因素：
步骤S1和S2中甲醇与去离子水的体积比(a因素)：1：9(a1)、1：3(a2)、3：7(a3)。
步骤S3中搅拌温度(b因素)：40℃(b1)、50℃(b2)、60℃(b3)。
步骤S3中搅拌时长(c因素)：2h(c1)、4h(c2)、6h(c3)。
步骤S3中搅拌速率(d因素)：300r/min(d1)、400r/min(d2)、500r/min(d3)。
根据表1的正交试验表，制备异丙氧苯胍-羟丙基-β-环糊精包合物。
表1 L9(34)正交试验表
Figure BDA0003667318630000041
Figure BDA0003667318630000051
三、成品检测
(1)精密称量上述各实验组制得的异丙氧苯胍-羟丙基-β-环糊精包合物的质量。
(2)使用液相色谱仪、以外标法测定上述各实验组制备得到的异丙氧苯胍-羟丙基-β-环糊精包合物中异丙氧苯胍的含量。其中高效液相色谱仪色谱条件：填充剂为十八烷基硅烷键合硅胶，流动相为0.1％磷酸溶液/乙睛(体积比为40：60)；检测波长为323nm；进样量为10μL，流速为1mL/min。
四、实验结果
根据精密称量和液相色谱仪的实验数据，按下述公式计算实验组1～9的产率和包合率，实验结果如表2所示。
产率＝[包合物质量/(羟丙基-β-环糊精投放量+异丙氧苯胍投放量)]×100％
包合率＝(包合物中异丙氧苯胍质量/异丙氧苯胍投放量)×100％
表2正交实验结果表
Figure BDA0003667318630000052
Figure BDA0003667318630000061
由表2可知，当制备方法中甲醇与去离子水的体积比为3：7，S3中搅拌温度为50℃，搅拌时长为4h，搅拌速率为400r/min时，制得的异丙氧苯胍-羟丙基-β-环糊精包合物的产率和包合率达到最佳。
实施例2异丙氧苯胍-羟丙基-β-环糊精包合物的制备
一、实验方法
按正交实验确认的最优值制备异丙氧苯胍-羟丙基-β-环糊精包合物，具体为：
S1.取0.1g异丙氧苯胍，加入3.6mL甲醇溶解，得到异丙氧苯胍甲醇溶液，备用；
S2.取1.2g羟丙基-β-环糊精，加入8.4mL去离子水溶解，得到羟丙基-β-环糊精水溶液，备用；
S3.将羟丙基-β-环糊精水溶液置于恒温磁力搅拌器上，设置搅拌温度为50℃，搅拌速率为400r/min，缓慢滴入异丙氧苯胍甲醇溶液，搅拌4h，得到包合液；
S4.将S3得到的包合液在-80℃下预冻24h后，在-50℃下冷冻干燥48h，即得到异丙氧苯胍-羟丙基-β-环糊精包合物成品。
用实施例1中检测成品的方法，检测本实施例制备得到的异丙氧苯胍-羟丙基-β-环糊精包合物的质量和包合物中异丙氧苯胍的含量，计算产率和包合率。
二、实验结果
产率为91.74％，包合率为79.29％。
可见，按实施例2所述的制备方法制备异丙氧苯胍-羟丙基-β-环糊精包合物产率和包合率的综合情况显著优于实验组1～9，表明当甲醇与去离子水的体积比为3：7，S3中搅拌温度为50℃，搅拌时长为4h，搅拌速率为400r/min时，异丙氧苯胍-羟丙基-β-环糊精包合物的产率和包合率达到最佳。
实施例3异丙氧苯胍-羟丙基-β-环糊精包合物的制备
异丙氧苯胍-羟丙基-β-环糊精包合物制备方法，包括以下步骤：
S1.取0.1g异丙氧苯胍，加入3.6mL甲醇溶解，得到异丙氧苯胍甲醇溶液，备用；
S2.取1.8g羟丙基-β-环糊精，加入8.4mL去离子水溶解，得到羟丙基-β-环糊精水溶液，备用；
S3.将羟丙基-β-环糊精水溶液置于恒温磁力搅拌器上，设置搅拌温度为50℃，搅拌速率为400r/min，缓慢滴入异丙氧苯胍甲醇溶液，搅拌4h，得到包合液；
S4.将S3得到的包合液在-80℃下预冻24h后，在-50℃下冷冻干燥48h，即得到异丙氧苯胍-羟丙基-β-环糊精包合物成品。
实施例4异丙氧苯胍-羟丙基-β-环糊精包合物的制备
异丙氧苯胍-羟丙基-β-环糊精包合物制备方法，包括以下步骤：
S1.取0.1g异丙氧苯胍，加入3.6mL甲醇溶解，得到异丙氧苯胍甲醇溶液，备用；
S2.取2.4g羟丙基-β-环糊精，加入8.4mL去离子水溶解，得到羟丙基-β-环糊精水溶液，备用；
S3.将羟丙基-β-环糊精水溶液置于恒温磁力搅拌器上，设置搅拌温度为50℃，搅拌速率为400r/min，缓慢滴入异丙氧苯胍甲醇溶液，搅拌4h，得到包合液；
S4.将S3得到的包合液在-80℃下预冻24h后，在-50℃下冷冻干燥48h，即得到异丙氧苯胍-羟丙基-β-环糊精包合物成品。
对比例1
按CN113303473A的方法制备异丙氧苯胍-羟丙基-β-环糊精包合物，具体为：
S1.将异丙氧苯胍与羟丙基-β-环糊精分别溶解于质量分数为30％乙醇溶液和水中，配制异丙氧苯胍乙醇溶液和羟丙基-β-环糊精水溶液；异丙氧苯胍乙醇溶液和羟丙基-β-环糊精水溶液的质量浓度之比为1：1；
S2.将异丙氧苯胍乙醇溶液和羟丙基-β-环糊精水溶液按照1：3的体积比混合，放在恒温摇床上振荡搅拌，温度为50℃，时间为36h，振荡速度为150rpm；
S3.再采用旋转蒸发仪去除乙醇，蒸发温度为80℃，自然冷却至室温(25℃)后，采用孔径为0.45μm的微孔过滤器过滤，得滤液；
S4.将滤液放入-80℃的冰箱中预冻24h后，取出后立即放入冷冻干燥机干燥12h，即得到所述异丙氧苯胍-羟丙基-β-环糊精包合物。
对比例2
同实施例2的制备方法，区别在于，将S1中的甲醇替换成乙醇。
对比例3
同实施例2的制备方法，区别在于，将S1中的甲醇替换成乙腈。
对比例4
同实施例2的制备方法，区别在于，将S1中的甲醇替换成异丙醇。
对比例5
同实施例2的制备方法，区别在于，S1羟丙基-β-环糊精的质量为0.3g。
对比例6
同实施例2的制备方法，区别在于，S1羟丙基-β-环糊精的质量为0.6g。
对比例7
同实施例2的制备方法，区别在于，S1羟丙基-β-环糊精的质量为0.9g。
实验例1
按实施例1的方法，检测实施例2～4、对比例1～7所得异丙氧苯胍-羟丙基-β-环糊精包合物的产率和包合率。结果如表3所示。
表3异丙氧苯胍-羟丙基-β-环糊精包合物的产率和包合率
产率(％) 包合率(％)
实施例2 91.74 79.29
实施例3 90.32 78.85
实施例4 89.68 76.73
对比例1 62.82 35.47
对比例2 76.34 56.26
对比例3 71.82 50.47
对比例4 74.85 54.49
对比例5 48.51 31.63
对比例6 58.94 45.66
对比例7 63.45 48.13
将实施例2与对比例1相比可知，实施例2异丙氧苯胍-羟丙基-β-环糊精包合物的产率和包合率均最高，显著优于对比例1(采用CN113303473A方法制备)，因此，CN113303473A的方法用于制备异丙氧苯胍-羟丙基-β-环糊精包合物并不能真正解决异丙氧苯胍溶解度低、生物利用度低的问题。
将实施例2与对比例2～4相比可知，实施例2将甲醇作为溶剂溶解异丙氧苯胍后，所得异丙氧苯胍-羟丙基-β-环糊精包合物的产率(91.74％)和包合率(79.29％)均显著高于对比例2～4(溶剂为乙醇、乙腈、异丙醇)，表明正是本发明特定选择甲醇作为异丙氧苯胍的溶剂，才能实现异丙氧苯胍-羟丙基-β-环糊精包合物最佳的产率和包合率。且在实验过程中，发现当溶剂为乙醇、乙腈、异丙醇时，异丙氧苯胍容易析出，无法高效形成包合物。
将实施例2～4与对比例5～7相比可知，实施例2异丙氧苯胍-羟丙基-β-环糊精包合物的产率和包合率均显著优于对比例5～7，表明正是本发明特定控制羟丙基-β-环糊精和异丙氧苯胍的质量比，才能实现异丙氧苯胍-羟丙基-β-环糊精包合物最佳的产率和包合率。
实验例2
一、高效液相色谱检测
采用高效液相色谱分别对异丙氧苯胍原料药、羟丙基-β-环糊精、实施例2中制备的异丙氧苯胍-羟丙基-β-环糊精包合物进行测定，色谱条件同实施例1，结果如图1～3所示。
图1为异丙氧苯胍原料药的高效液相色谱图，异丙氧苯胍原料药在323nm条件下，5.1min时出现吸收峰。
图2为羟丙基-β-环糊精的高效液相色谱图，环糊精在323nm波长下没有出现吸收峰，表明环糊精在此条件下不会对异丙氧苯胍的高效液相色谱检测造成影响。
图3为实施例2异丙氧苯胍-羟丙基-β-环糊精包合物的高效液相色谱图，异丙氧苯胍包合物在323nm条件下，5.1min时出现吸收峰，表明在该条件下能够准确检测异丙氧苯胍-羟丙基-β-环糊精包合物中的异丙氧苯胍含量。
二、扫描电镜图谱检测
采用扫描电镜对异丙氧苯胍原料药、羟丙基-β-环糊精、异丙氧苯胍和羟丙基-β-环糊精物理混合物、实施例2中制备的异丙氧苯胍-羟丙基-β-环糊精包合物进行检测，结果如图4所示。其中，异丙氧苯胍和羟丙基-β-环糊精物理混合物的制备方法为：准确称取0.1g异丙氧苯胍和1.2g羟丙基-β-环糊精，在研钵中充分研磨混匀后即可获得稳定均一的混合物粉末。
图4a为异丙氧苯胍原料药的SEM图，从图中可以看出，异丙氧苯胍为长块状的晶体形态；
图4b为羟丙基-β-环糊精的SEM图，从图中可以看出，羟丙基-β-环糊精为带有空腔的囊状；
图4c为异丙氧苯胍和羟丙基-β-环糊精物理混合物的SEM图，图中既有囊状的化合物，又有长块状的晶体化合物，说明异丙氧苯胍和羟丙基-β-环糊精物理混合后，并未全部形成包合物，异丙氧苯胍仍然以晶体形态存在；
图4d为异丙氧苯胍-羟丙基-β-环糊精包合物的SEM图，图中只有大小不一、形状不规则的碎片，表明被羟丙基-β-环糊精包合后，异丙氧苯胍原有晶体形态消失，包合物以无定型形态存在。
三、红外光谱检测
采用红外光光谱对异丙氧苯胍原料药、羟丙基-β-环糊精、异丙氧苯胍和羟丙基-β-环糊精物理混合物、实施例2中制备的异丙氧苯胍-羟丙基-β-环糊精包合物进行检测，结果如图5所示。
a曲线为异丙氧苯胍原料药的红外光谱图，可见，异丙氧苯胍的红外特征峰在3400cm-1和1700～1500cm-1处；
b曲线为羟丙基-β-环糊精的红外光谱图，可见，环糊精的红外特征峰在3300cm-1、2900cm-1和1023cm-1处；
c曲线为异丙氧苯胍和羟丙基-β-环糊精物理混合物的红外光谱图，可见，异丙氧苯胍与羟丙基-β-环糊精进行物理混合后，其特征峰有所减弱，但仍可清晰辨认，这说明物理混合物之间的相互作用非常弱，异丙氧苯胍只有少数分子进入到羟丙基-β-环糊精空腔；
d图为异丙氧苯胍-羟丙基-β-环糊精包合物的红外光谱图，可见，异丙氧苯胍被羟丙基-β-环糊精包合后其特征峰消失，仅保留环糊精的特征峰，说明异丙氧苯胍被羟丙基-β-环糊精完整包合。
四、X射线衍射图谱检测
采用X射线衍射，衍射角度为2θ，对异丙氧苯胍原料药、羟丙基-β-环糊精、异丙氧苯胍和羟丙基-β-环糊精物理混合物、实施例2中制备的异丙氧苯胍-羟丙基-β-环糊精包合物进行检测，结果如图6所示。
其中a曲线为异丙氧苯胍原料药的X射线衍射图谱，从图中可以看出，异丙氧苯胍原料药2θ角度扫描的特征峰在5.31°、21.17°、22.53°、23.33°、24.10°，表明异丙氧苯胍晶体的存在；
b曲线为羟丙基-β-环糊精的X射线衍射图谱，图上没有出现异丙氧苯胍晶体衍射峰；
c曲线为异丙氧苯胍和羟丙基-β-环糊精物理混合物的X射线衍射图谱，在图上仍然可以看出异丙氧苯胍晶体衍射峰，说明物理混合物中仍有部分异丙氧苯胍以晶体状态存在；
d图为异丙氧苯胍-羟丙基-β-环糊精包合物的X射线衍射图谱，异丙氧苯胍晶体衍射峰消失，表明在包合物中的异丙氧苯胍是以无定型形态存在的。
实验例3异丙氧苯胍溶出度检测
一、检测方法
按《中华人民共和国兽药典》2015年版第一部附录160第二法(桨法)对异丙氧苯胍原料药、实施例2制备得到的异丙氧苯胍-羟丙基-β-环糊精包合物、异丙氧苯胍和羟丙基-β-环糊精物理混合物(称量药品时使三者中异丙氧苯胍的含量均为100mg)中异丙氧苯胍的溶出度进行检测。
二、通过高效液相色谱检测样品中异丙氧苯胍的浓度
色谱条件：同实施例1。
(1)标准曲线的绘制
精密称取异丙氧苯胍原料药10.0mg置于10mL容量瓶中，加入适量甲醇溶解并定容，即得异丙氧苯胍质量浓度为1000μg/mL的储备液。量取不同体积的储备液，用甲醇分别稀释至浓度为0.1、0.2、0.5、1、2、10μg/mL的溶液，各取10μL注入高效液相色谱仪，记录色谱峰峰面积，绘制标准曲线并拟合标准曲线回归方程(如图7所示)。
(2)异丙氧苯胍浓度的检测
药物溶出过程中取得的样品溶液经0.22μm微孔滤膜过滤，以去离子水为空白，通过高效液相色谱检测各样品溶液中异丙氧苯胍的色谱峰峰面积，每个样品测定3次，取平均值，并将结果代入标准曲线回归方程中，计算各样品中异丙氧苯胍的浓度。
三、绘制溶出度曲线
按《中华人民共和国兽药典》2015年版第一部附录160第二法(桨法)测试样品的溶出度，绘制各样品溶出度曲线，如图8所示。溶出度是指药物在一定时间内溶于水的速率与程度，药物溶出度的提升有利于动物对药物的吸收。
从图8可以看出，异丙氧苯胍原料药的溶出非常缓慢，60min的累积溶出度小于5％，这与异丙氧苯胍难溶于水的特性相符合。
与异丙氧苯胍原料药相比，异丙氧苯胍和羟丙基-β-环糊精物理混合物的累积溶出度有了一定的升高，表明具有亲水性的羟丙基-β-环糊精轻微提高了异丙氧苯胍的水溶性；
与异丙氧苯胍原料药、异丙氧苯胍和羟丙基-β-环糊精物理混合物相比，异丙氧苯胍-羟丙基-β-环糊精包合物具有极佳的溶出度，10min的累积溶出度已经接近100％，与异丙氧苯胍原料药相比溶出度提升了90％以上，说明采用本发明的方法，利用羟丙基-β-环糊精对异丙氧苯胍进行包合，可显著提升异丙氧苯胍的溶出度，从而提高了异丙氧苯胍的生物利用度。
实验例4异丙氧苯胍溶解度检测
将过量的异丙氧苯胍原料药、异丙氧苯胍和羟丙基-β-环糊精物理混合物、对比例1制备得到的异丙氧苯胍-羟丙基-β-环糊精包合物、实施例2制备得到的异丙氧苯胍-羟丙基-β-环糊精包合物样品分别置于10mL的容量瓶中，加水配制成过饱和溶液，于37℃摇床中震荡平衡24h。达到平衡后，混悬液14000r/min离心10min，取上清液进行不同程度稀释得待测液，其中，异丙氧苯胍原料药过饱和溶液稀释100倍，异丙氧苯胍和羟丙基-β-环糊精物理混合物过饱和溶液稀释4000倍，对比例1包合物过饱和溶液稀释1000倍，实施例2包合物过饱和溶液稀释8000倍。HPLC法测定待测液中异丙氧苯胍的峰面积，代入回归方程(图7)计算待测液浓度，将待测液浓度换算为饱和溶液浓度，即为样品溶解度。
经测定，异丙氧苯胍原料药的溶解度为0.33g/L，异丙氧苯胍和羟丙基-β-环糊精物理混合物的溶解度为4.00g/L，对比例1制备得到的包合物中异丙氧苯胍的溶解度为2.6g/L，实施例2制备得到的包合物中异丙氧苯胍的溶解度为50.48～54.18g/L。可见，将异丙氧苯胍和羟丙基-β-环糊精制成物理混合物以及按对比例1的方法制备异丙氧苯胍-羟丙基-β-环糊精包合物均未能显著提升异丙氧苯胍的溶解度；按本发明的制备方法将异丙氧苯胍原料药制备成包合物后，异丙氧苯胍的溶解度显著提升，相较于异丙氧苯胍原料药提升了152～164倍，说明按本发明的制备方法将异丙氧苯胍制备成包合物后，有效解决了异丙氧苯胍原料药水溶性差的问题，有利于提高异丙氧苯胍在动物体内的生物利用度，达到更好的治疗效果。
上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种异丙氧苯胍-羟丙基-β-环糊精包合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
S1.将异丙氧苯胍溶解于甲醇中，得到异丙氧苯胍甲醇溶液；将羟丙基-β-环糊精溶解于水中，得到羟丙基-β-环糊精水溶液；
S2.步骤S1所述异丙氧苯胍甲醇溶液与羟丙基-β-环糊精水溶液通过包合反应得到包合液；
S3.将步骤S2所得包合液冻干，即得到所述异丙氧苯胍-羟丙基-β-环糊精包合物；
其中，异丙氧苯胍与羟丙基-β-环糊精的质量比为1︰12～24。
2.根据权利要求1所述方法，其特征在于，步骤S1中甲醇与水的体积比为1～3：7～9。
3.根据权利要求1所述方法，其特征在于，步骤S2所述包合反应为：将羟丙基-β-环糊精水溶液边搅拌，边加入异丙氧苯胍甲醇溶液，进行包合反应。
4.根据权利要求3所述方法，其特征在于，所述搅拌的温度为40～60℃。
5.根据权利要求3所述方法，其特征在于，所述搅拌的转速为300～500r/min。
6.根据权利要求3所述方法，其特征在于，所述搅拌的时间为2～6h。
7.根据权利要求1所述方法，其特征在于，步骤S3所述冻干为：在-55～-45℃下冻干36～48h。
8.根据权利要求1所述方法，其特征在于，异丙氧苯胍与羟丙基-β-环糊精的质量比为1：12。
9.权利要求1～8任一所述方法制备得到的异丙氧苯胍-羟丙基-β-环糊精包合物。
10.权利要求9所述异丙氧苯胍-羟丙基-β-环糊精包合物在制备抗感染药物中的应用。
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