CN115006527A - 一种线粒体靶向光敏剂及其制备方法和应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种线粒体靶向光敏剂，该线粒体靶向光敏剂利用三苯基膦阳离子修饰BODIPY，解决了现有光敏剂水溶性差和光稳定性差的问题。为了进一步提高其水溶性和肿瘤靶向性，本发明利用嵌段共聚物将其制备为纳米光敏胶束，用于线粒体靶向肿瘤高效光动力治疗。同时，通过离子交换形式放射性核素得到放射性标记的线粒体靶向纳米光敏胶束，实现了诊疗一体化。

Description

一种线粒体靶向光敏剂及其制备方法和应用
技术领域
本发明涉及光敏剂技术领域，尤其涉及一种线粒体靶向光敏剂及其制备方法和应用。
背景技术
肿瘤严重威胁着人类生命健康，是全球疾病致死的重要原因之一。然而，传统肿瘤治疗如手术、放疗、化疗、靶向治疗及其联合治疗方式，常伴有组织损伤、毒副作用、转移复发等问题，难以达到理想的治疗效果。近年来，光动力治疗作为一类新型肿瘤治疗方式，已成为肿瘤治疗基础研究与临床转化的热点。光动力治疗依赖于肿瘤组织中光敏剂将激发光的能量传递给周围的氧，使其转变为活性氧物质如单线态氧，继而氧化脂类、蛋白质、核酸等内源性分子，导致肿瘤组织不可逆损伤。
由于活性氧物质寿命短、作用距离有限，光敏剂在亚细胞的定位情况决定了光动力治疗的最终效果。线粒体作为细胞的能量工厂，在细胞凋亡通路中发挥着极其重要的作用。它对活性氧物质浓度变化非常敏感，被认为是光动力治疗的理想靶点。光动力治疗过程中，活性氧物质可诱导线粒体通透性改变，继而产生去极化、细胞色素c释放等生化反应，导致细胞不可逆损伤。正常情况下，线粒体相较于其他细胞器具有高的跨膜电位和极性，而肿瘤细胞线粒体的跨膜电位进一步升高，有利于亲脂性阳离子选择性蓄积。利用三苯基膦、胍、环胍、等阳离子基团修饰分子或纳米粒，可实现线粒体靶向性。例如，Kim等设计了含三苯基膦鎓的花菁类光敏剂。它不仅表现出较高的肿瘤细胞摄取率和线粒体靶向性，而且在低功率红光照射下(662nm，100mW/cm2)能高效生成活性氧物质诱导肿瘤细胞凋亡(Adv.Sci.2018,5,1700481)。近期，氟硼二吡咯(BODIPY)染料因结构易修饰、光稳定性好、摩尔消光系数高等优点，在诊断和治疗等领域备受关注。目前，有研究公开了三苯基膦通过共价键与光敏剂BODIPY 连接，如高涛等以荧光染料BODIPY为母体，通过柔性碳链分别连接三乙胺、三苯基膦及F16，合成得到了三种线粒体靶向荧光探针(三种亲脂性阳离子线粒体靶向性能研究[C].//中国化学会生物物理化学专业委员会第四届全国生物物理化学会议论文集.2016:145-145.)，王凌云等设计了一种基于BODIPY的新型光敏剂，光敏剂分子新颖的内环化结构扩大了共轭体系，使其吸收和发光明显红移，在光疗窗口具有较强的吸收。通过引入碘原子，利用重原子效应，增强系间窜越效率进而增加单线态氧产生效率。大位阻的苯环避免分子间的π-π堆积，减少激发态猝灭，提高聚集状态的单重态氧量子产率，并且通过引入三苯基膦基团，使得此光敏剂可以靶向到线粒体，发挥更加高效的光动力治疗效果(具有线粒体定位功能的 BODIPY光敏剂[C].//2019(第十六届)中国化学会全国光化学学术讨论会论文集.2019:1-1.)。然而，以上光敏剂普遍存在水溶性差、光稳定性差、靶向性低、治疗深度浅等缺陷，限制了线粒体靶向光动力治疗的临床转化和应用。此外，已有的线粒体靶向光敏剂往往需要采用较高剂量和光功能才能获得较好的治疗效果，难以进行临床转化。因此，发展高性能线粒体靶向近红外光敏剂是实现低剂量、高毒性的抗肿瘤光动力治疗的关键，本发明旨在提供一种线粒体靶向性强、水溶性好、光稳定性强的光敏剂。
发明内容
为解决上述技术问题，本发明公开了一种线粒体靶向光敏剂，基于氟硼二吡咯染料进行改进，利用三苯基膦阳离子修饰BODIPY，得到了一种可靶向线粒体的光敏剂，同时解决了现有光敏剂水溶性差和光稳定性差的问题，在肿瘤的诊断和治疗方面具有巨大的潜力。
本发明的第一个目的是提供一种线粒体靶向光敏剂，该光敏剂包括结构如式(I)所示的化合物：
Figure BDA0003655041600000031
其中，
R选自甲基、甲氧基、叔丁基或叔丁氧基；
n为1-10的整数。
本发明的第二个目的是提供所述线粒体靶向光敏剂的制备方法，包括以下步骤：
(1)将式(II)所示化合物进行碘取代反应，得到式(III)所示化合物；
(2)将式(III)所示化合物与
Figure BDA0003655041600000032
反应，得到式(IV)所示化合物；
(3)将式(IV)所示化合物与(2-氨基乙基)三苯基鏻溴化物反应，得到所述式(I)所示化合物；
其中，
Figure BDA0003655041600000041
R选自甲基、甲氧基、叔丁基或叔丁氧基；
n为1-10的整数。
进一步地，步骤(2)的反应在哌啶和乙酸存在的条件下或在醋酸哌啶盐(如CAS：6091-44-7)存在的条件下进行。
进一步地，步骤(3)的反应在化合物A和化合物B存在的条件下进行，化合物A选自1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐、二环己基碳二亚胺、(2-肟基-氰基乙酸乙酯)-N,N-二甲基-吗啉基脲六氟磷酸酯或 2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯，化合物B为4-二甲氨基吡啶。
进一步地，式(II)所示化合物是由对羟基苯甲醛和
Figure BDA0003655041600000042
在缚酸剂和溶剂存在的条件下反应得到的。
进一步地，缚酸剂选自碳酸钾、碳酸钠、醋酸钠、醋酸钾、三乙胺、叔丁醇、叔丁醇钠、氢化钠和氢化钾中的一种或几种。
进一步地，溶剂选自丙酮、乙腈、甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜和四氢呋喃中的一种或几种。
本发明的第三个目的是提供一种纳米胶束，该纳米胶束由上述线粒体靶向光敏剂和嵌段共聚物于水中经分子自组装形成，所述嵌段共聚物包括但不限于聚乙二醇-b-聚己内酯、聚乙二醇-聚谷氨酸、聚乙二醇-聚(L-赖氨酸)、聚乙二醇-聚(L-天冬氨酸)等。
进一步地，纳米胶束由以下步骤制备得到：将线粒体靶向光敏剂(Mito-BDP)和嵌段共聚物分别溶于有机溶剂中，得到Mito-BDP溶液和嵌段共聚物溶液，将两种溶液混合使嵌段共聚物对Mito-BDP进行包裹，随后向混合液中加水，透析得到所述纳米胶束。
进一步地，有机溶剂选自四氢呋喃、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺溶液等。
本发明的第四个目的是提供一种肿瘤诊断试剂，该试剂中包括上述线粒体靶向光敏剂或纳米胶束，其中，所述线粒体靶向光敏剂或纳米胶束经放射性标记，具体地，式(I)所示化合物中的Br-通过离子交换转变为放射性阴离子，如125I-、131I-、124I-或18F-等。
进一步地，肿瘤诊断试剂可用于肿瘤靶向成像。
当前临床肿瘤诊断治疗仍存在诸多问题亟待解决，如最佳治疗时间的选择、药物递送的实时监测、治疗状况的评估等。核素成像技术在分子影像学研究中占据着极其重要的地位，可对活体组织中的生理生化过程做出定量分析。用放射性同位素直接标记药物，能够对药物剂量、作用部位、毒副作用等做出前瞻性判断，从而达到诊疗一体化的目的。肿瘤分子显像及靶向分子治疗是目前肿瘤研究领域的重要方向。但已有的线粒体靶向光敏剂缺乏诊疗可视化手段，难以选择最佳治疗时间进行，监测药物递送，以及评估治疗状况。因此，本发明将放射性核素通过离子交换形式取代Br-，从而得到放射性核素标记的线粒体靶向纳米光敏胶束，用于诊疗一体化应用。
本发明的第五个目的是提供上述线粒体靶向光敏剂或纳米胶束在制备抗肿瘤药物中的应用。
借由上述方案，本发明至少具有以下优点：
本发明利用三苯基膦阳离子修饰BODIPY光敏剂，简便合成得到线粒体靶向近红外光敏剂，在提高线粒体靶向性的基础上，解决了现有线粒体靶向性光敏剂的水溶性差、光稳定性差、治疗深度浅等缺陷，为了进一步提高其水溶性和肿瘤靶向性，本发明利用嵌段共聚物将其制备为纳米光敏胶束，用于线粒体靶向肿瘤高效光动力治疗。同时，通过离子交换形式放射性核素得到放射性标记的线粒体靶向纳米光敏胶束，实现了诊疗一体化。
上述说明仅是本发明技术方案的概述，为了能够更清楚了解本发明的技术手段，并可依照说明书的内容予以实施，以下以本发明的较佳实施例并配合详细附图说明如后。
附图说明
为了使本发明的内容更容易被清楚的理解，下面根据本发明的具体实施例并结合附图，对本发明作进一步详细的说明。
图1为本发明的线粒体靶向光敏剂Mito-BDP的合成路线；
图2为本发明的线粒体靶向光敏剂Mito-BDP的1HNMR谱(以R为甲基为例)；
图3为线粒体靶向光敏剂Mito-BDP的共聚焦荧光图像；
图4为线粒体靶向纳米光敏胶束Mito-BDP-NPs的动态光散射图；
图5为线粒体靶向纳米光敏胶束Mito-BDP-NPs的透射电镜图；
图6为Mito-BDP和Mito-BDP-NPs的紫外-可见吸收光谱(左)和荧光发射光谱(右)；
图7为Mito-BDP-NPs在14天内的粒径和紫外-可见吸光度的变化情况；
图8为Mito-BDP、Mito-BDP-NPs及ZnPc对DPBF的淬灭情况；
图9为Mito-BDP-NPs的ESR图谱；
图10为光敏剂化合物BDP和Mito-BDP在非光照(左)/光照(右) 条件下的细胞毒性测试(4T1细胞)；
图11为光敏剂化合物BDP和Mito-BDP细胞凋亡测试(4T1细胞)；
图12为给药Mito-BDP-NPs后小鼠SPECT/CT成像图片。
具体实施方式
下面结合附图和具体实施例对本发明作进一步说明，以使本领域的技术人员可以更好地理解本发明并能予以实施，但所举实施例不作为对本发明的限定。
实施例1
本实施例涉及线粒体靶向光敏剂Mito-BDP的制备，合成路线如图1 所示，1HNMR谱如图2所示。具体步骤如下：
将对羟基苯甲醛、6-溴己酸和碳酸钾按摩尔比1:1:1加入反应容器中，加入催化量的苯并-18-冠-6-醚和6-溴己酸5倍重量的乙腈作为溶剂，回流 12小时后过滤并用乙腈冲洗；将固体溶于水后加入浓度为4摩尔每升的盐酸直至无气泡产生，过滤后白色滤渣即为化合物1，产率30％。
将化合物1和2,4-二甲基吡咯按摩尔比1：2加入反应容器中，然后加入2,4-二甲基吡咯重量的100倍的四氢呋喃作为溶剂和3～5滴三氟乙酸作为催化剂。随后，在上述反应液中加入与2,4-二甲基吡咯摩尔比1：1～ 1：4的2,3-二氯-5,6-二氰对苯醌溶于2,4-二甲基吡咯重量10倍的四氢呋喃中，室温搅拌反应12小时。最后，加入2,4-二甲基吡咯重量50倍的三乙胺，在冰水浴的条件下逐滴加入2,4-二甲基吡咯重量50倍的三氟化硼.乙醚反应过夜。反应结束后，用砂板布氏漏斗过滤，减压旋转浓缩后，加入少量稀盐酸搅拌3小时。再次浓缩后，用二氯甲烷萃取。萃取液经柱层析 (SiO2；洗脱剂为石油醚/二氯甲烷)得到化合物2，产率25％。
将化合物2溶于10～50倍重量的二氯甲烷中，加入2个当量的N-碘代丁二酰亚胺，在氮气保护下室温搅拌2小时，再减压蒸馏后经柱层析 (SiO2；洗脱剂为石油醚/二氯甲烷)纯化得到化合物3，产率为82％。
将化合物3溶于10～20倍重量的乙腈溶剂中，再加入10倍摩尔当量的对甲基苯甲醛和20倍摩尔当量的乙酸、哌啶，80摄氏度加热并在氮气保护性下避光反应12小时，经浓缩、萃取、柱层析(SiO2；洗脱剂为石油醚 /二氯甲烷)后得化合物4，产率为70％。
将4溶于10～50倍重量的N,N-二甲基甲酰胺，再加入化合物1个当量的1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐和4-二甲氨基吡啶，然后在氮气保护下室温搅拌半小时，之后再加入1个当量的(2-氨基乙基)三苯基鏻溴化物并在氮气保护下室温搅拌12小时。反应结束后经萃取、柱层析(二氯甲烷：甲醇)后得到化合物Mito-BDP，产率46％。
实施例2
将对羟基苯甲醛、4-溴丁酸和醋酸钠按摩尔比1:1:3加入反应容器中，加入催化量的苯并-18-冠-6-醚和4-溴丁酸5倍重量的乙腈作为溶剂，回流 12小时后过滤并用乙腈冲洗；将固体溶于水后加入浓度为4摩尔每升的盐酸直至无气泡产生，过滤后白色滤渣即为化合物1，产率33％。
将化合物1和2,4-二甲基吡咯按摩尔比1：2.5加入反应容器中，然后加入2,4-二甲基吡咯重量的100倍的四氢呋喃作为溶剂和3～5滴三氟乙酸作为催化剂。随后，在上述反应液中加入与2,4-二甲基吡咯摩尔比1： 1～1：4的2,3-二氯-5,6-二氰对苯醌溶于2,4-二甲基吡咯重量10倍的四氢呋喃中，室温搅拌反应12小时。最后，加入2,4-二甲基吡咯重量50倍的三乙胺，在冰水浴的条件下逐滴加入2,4-二甲基吡咯重量100倍的三氟化硼.乙醚反应过夜。反应结束后，用砂板布氏漏斗过滤，减压旋转浓缩后，加入少量稀盐酸搅拌3小时。再次浓缩后，用二氯甲烷萃取。萃取液经柱层析(SiO2；洗脱剂为石油醚/二氯甲烷)得到化合物2，产率36％。
将化合物2溶于10～50倍重量的二氯甲烷中，加入2.2个当量的N-碘代丁二酰亚胺，在氮气保护下室温搅拌2个小时，再减压蒸馏后经柱层析 (SiO2；洗脱剂为石油醚/二氯甲烷)纯化得到化合物3，产率为87％。
将化合物3溶于10～20倍重量的乙腈溶剂中，再加入10倍摩尔当量的对甲氧基苯甲醛和20倍摩尔当量的乙酸、哌啶，80摄氏度加热并在氮气保护性下避光反应12小时，经浓缩、萃取、柱层析(SiO2；洗脱剂为石油醚/二氯甲烷)后得化合物4，产率为70％。
将4溶于50倍重量的N,N-二甲基甲酰胺，再加入化合物1个当量的二环己基碳二亚胺和1个当量的4-二甲氨基吡啶，然后在氮气保护下室温搅拌半小时，之后再加入1.2个当量的(2-氨基乙基)三苯基鏻溴化物并在氮气保护下室温搅拌12小时。反应结束后经萃取、柱层析(二氯甲烷：甲醇)后得到化合物Mito-BDP，产率56％。
实施例3
将对羟基苯甲醛、3-溴丙酸和三乙胺按摩尔比1:2:2加入反应容器中，加入催化量的苯并-18-冠-6-醚和3-溴丙酸5倍重量的丙酮作为溶剂，回流 24小时后过滤并用丙酮冲洗；将固体溶于水后加入浓度为4摩尔每升的盐酸直至无气泡产生，过滤后白色滤渣即为化合物1，产率40％。
将化合物1和2,4-二甲基吡咯按摩尔比1：2加入反应容器中，然后加入2,4-二甲基吡咯重量的100倍的四氢呋喃作为溶剂和3～5滴三氟乙酸作为催化剂。随后，在上述反应液中加入与2,4-二甲基吡咯摩尔比1：1～ 1：3的2,3-二氯-5,6-二氰对苯醌溶于2,4-二甲基吡咯重量10倍的四氢呋喃中，室温搅拌反应12小时。最后，加入2,4-二甲基吡咯重量50倍的三乙胺，在冰水浴的条件下逐滴加入2,4-二甲基吡咯重量100倍的三氟化硼.乙醚反应过夜。反应结束后，用砂板布氏漏斗过滤，减压旋转浓缩后，加入少量稀盐酸搅拌3小时。再次浓缩后，用二氯甲烷萃取。萃取液经柱层析 (SiO2；洗脱剂为石油醚/二氯甲烷)得到化合物2，产率45％。
将化合物2溶于10～50倍重量的二氯甲烷中，加入2.2个当量的N-碘代丁二酰亚胺，在氮气保护下室温搅拌4小时，再减压蒸馏后经柱层析 (SiO2；洗脱剂为石油醚/二氯甲烷)纯化得到化合物3，产率为90％。
将化合物3溶于10～20倍重量的乙腈溶剂中，再加入10倍摩尔当量的对叔丁基苯甲醛和20倍摩尔当量的醋酸哌啶盐(CAS：6091-44-7)，80 摄氏度加热并在氮气保护性下避光反应12小时，经浓缩、萃取、柱层析 (SiO2；洗脱剂为石油醚/二氯甲烷)后得化合物4，产率为70％。
将4溶于10～50倍重量的N,N-二甲基甲酰胺，再加入化合物2个当量的(2-肟基-氰基乙酸乙酯)-N,N-二甲基-吗啉基脲六氟磷酸酯和1个当量的 4-二甲氨基吡啶，然后在氮气保护下室温搅拌半小时，之后再加入1个当量的(2-氨基乙基)三苯基鏻溴化物并在氮气保护下室温搅拌12小时。反应结束后经萃取、柱层析(二氯甲烷：甲醇)后得到化合物Mito-BDP，产率57％。
实施例4
将对羟基苯甲醛、溴乙酸和氢化钠按摩尔比1:2:5加入反应容器中，加入催化量的苯并-18-冠-6-醚和溴乙酸5倍重量的乙腈作为溶剂，回流12后过滤并用乙腈冲洗；将固体溶于水后加入浓度为4摩尔每升的盐酸直至无气泡产生，过滤后白色滤渣即为化合物1，产率45％。
将化合物1和2,4-二甲基吡咯按摩尔比1：2加入反应容器中，然后加入2,4-二甲基吡咯重量的100倍的四氢呋喃作为溶剂和3～5滴三氟乙酸作为催化剂。随后，在上述反应液中加入与2,4-二甲基吡咯摩尔比1：1～ 1：3的2,3-二氯-5,6-二氰对苯醌溶于2,4-二甲基吡咯重量10倍的四氢呋喃中，室温搅拌反应12小时。最后，加入2,4-二甲基吡咯重量50倍的三乙胺，在冰水浴的条件下逐滴加入2,4-二甲基吡咯重量100倍的三氟化硼.乙醚反应过夜。反应结束后，用砂板布氏漏斗过滤，减压旋转浓缩后，加入少量稀盐酸搅拌3小时。再次浓缩后，用乙酸乙酯萃取。萃取液经柱层析 (SiO2；洗脱剂为石油醚/二氯甲烷)得到化合物2，产率45％。
将化合物2溶于10～50倍重量的二氯甲烷中，加入2.5个当量的N-碘代丁二酰亚胺，在氮气保护下室温搅拌6小时，再减压蒸馏后经柱层析 (SiO2；洗脱剂为石油醚/二氯甲烷)纯化得到化合物3，产率为90％。
将化合物3溶于10～20倍重量的乙腈溶剂中，再加入10倍摩尔当量的对叔丁氧基苯甲醛和20倍摩尔当量的乙酸、哌啶，80摄氏度加热并在氮气保护性下避光反应12小时，经浓缩、萃取、柱层析(SiO2；洗脱剂为石油醚/二氯甲烷)后得化合物4，产率为70％。
将4溶于50倍重量的N,N-二甲基甲酰胺，再加入化合物3个当量的 1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐和1个当量的4-二甲氨基吡啶，然后在氮气保护下室温搅拌半小时，之后再加入1个当量的(2-氨基乙基)三苯基鏻溴化物并在氮气保护下室温搅拌12小时。反应结束后经萃取、柱层析(二氯甲烷：甲醇)后得到化合物Mito-BDP，产率60％。
实施例5
将对羟基苯甲醛、5-溴戊酸和碳酸钠按摩尔比1:3:5加入反应容器中，加入催化量的苯并-18-冠-6-醚和5-溴戊酸5倍重量的乙腈作为溶剂，回流 24后过滤并用乙腈冲洗；将固体溶于水后加入浓度为4摩尔每升的盐酸直至无气泡产生，过滤后白色滤渣即为化合物1，产率50％。
将化合物1和2,4-二甲基吡咯按摩尔比1：2加入反应容器中，然后加入2,4-二甲基吡咯重量的100倍的四氢呋喃作为溶剂和3～5滴三氟乙酸作为催化剂。随后，在上述反应液中加入与2,4-二甲基吡咯摩尔比1：1～ 1：3的2,3-二氯-5,6-二氰对苯醌溶于2,4-二甲基吡咯重量10倍的四氢呋喃中，室温搅拌反应12小时。最后，加入2,4-二甲基吡咯重量100倍的三乙胺，在冰水浴的条件下逐滴加入2,4-二甲基吡咯重量100倍的三氟化硼.乙醚反应过夜。反应结束后，用砂板布氏漏斗过滤，减压旋转浓缩后，加入少量稀盐酸搅拌3小时。再次浓缩后，用乙酸乙酯萃取。萃取液经柱层析 (SiO2；洗脱剂为石油醚/二氯甲烷)得到化合物2，产率50％。
将化合物2溶于10～50倍重量的二氯甲烷中，加入2.2个当量的N-碘代丁二酰亚胺，在氮气保护下室温搅拌4小时，再减压蒸馏后经柱层析 (SiO2；洗脱剂为石油醚/二氯甲烷)纯化得到化合物3，产率为90％。
将化合物3溶于10～20倍重量的乙腈溶剂中，再加入10倍摩尔当量的对甲基苯甲醛和20倍摩尔当量的乙酸、哌啶，80摄氏度加热并在氮气保护性下避光反应12小时，经浓缩、萃取、柱层析(SiO2；洗脱剂为石油醚/ 二氯甲烷)后得化合物4，产率为70％。
将4溶于50倍重量的N,N-二甲基甲酰胺，再加入化合物3个当量的 2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯和1个当量的4-二甲氨基吡啶，然后在氮气保护下室温搅拌半小时，之后再加入1.2个当量的 (2-氨基乙基)三苯基鏻溴化物并在氮气保护下室温搅拌12小时。反应结束后经二氯甲烷和饱和碳酸钠溶液萃取、柱层析(二氯甲烷：乙酸乙酯) 后得到化合物Mito-BDP，产率65％。
实施例6
将对羟基苯甲醛、8-溴辛酸和碳酸钾按摩尔比1:2:5加入反应容器中，加入催化量的苯并-18-冠-6-醚和8-溴辛酸5倍重量的乙腈作为溶剂，回流 12后过滤并用乙腈冲洗；将固体溶于水后加入浓度为4摩尔每升的盐酸直至无气泡产生，过滤后白色滤渣即为化合物1，产率45％。
将化合物1和2,4-二甲基吡咯按摩尔比1：2加入反应容器中，然后加入2,4-二甲基吡咯重量的100倍的四氢呋喃作为溶剂和3～5滴三氟乙酸作为催化剂。随后，在上述反应液中加入与2,4-二甲基吡咯摩尔比1：1～ 1：3的2,3-二氯-5,6-二氰对苯醌溶于2,4-二甲基吡咯重量10倍的四氢呋喃中，室温搅拌反应12小时。最后，加入2,4-二甲基吡咯重量50倍的三乙胺，在冰水浴的条件下逐滴加入2,4-二甲基吡咯重量100倍的三氟化硼.乙醚反应过夜。反应结束后，用砂板布氏漏斗过滤，减压旋转浓缩后，加入少量稀盐酸搅拌3小时。再次浓缩后，用乙酸乙酯萃取。萃取液经柱层析 (SiO2；洗脱剂为石油醚/二氯甲烷)得到化合物2，产率45％。
将化合物2溶于10～50倍重量的二氯甲烷中，加入2.2个当量的N-碘代丁二酰亚胺，在氮气保护下室温搅拌4小时，再减压蒸馏后经柱层析 (SiO2；洗脱剂为石油醚/二氯甲烷)纯化得到化合物3，产率为90％。
将化合物3溶于10～20倍重量的乙腈溶剂中，再加入10倍摩尔当量的对甲基苯甲醛和20倍摩尔当量的乙酸、哌啶，80摄氏度加热并在氮气保护性下避光反应12小时，经浓缩、萃取、柱层析(SiO2；洗脱剂为石油醚/ 二氯甲烷)后得化合物4，产率为70％。
将化合物4溶于50倍重量的二氯甲烷，再加入化合物5个当量的(2-肟基-氰基乙酸乙酯)-N,N-二甲基-吗啉基脲六氟磷酸酯和3个当量的4-二甲氨基吡啶，然后在氮气保护下室温搅拌半小时，之后再加入1.2当量的(2-氨基乙基)三苯基鏻溴化物并在氮气保护下室温搅拌12小时。反应结束后经萃取、柱层析(二氯甲烷：甲醇)后得到化合物Mito-BDP，产率66％。
实施例7纳米胶束Mito-BDP-NPs的制备
本实施例涉及纳米胶束Mito-BDP-NPs的合成，具体过程如下：
将实施例1制备的化合物Mito-BDP(5mg)、两亲性嵌段聚合物聚乙二醇-b-聚己内酯(PEG114-b-PCL66，40mg)在超声条件下分别溶解到N,N- 二甲基甲酰胺溶液(DMF,500L)中。完全溶解后，将上述Mito-BDP溶液注入PEG114-b-PCL66溶液中继续超声15分钟，随后将4.2mL去离子水缓慢滴加至上述混合溶液当中，再次超声15分钟后，将上述混合水溶液用胶头滴管加入至透析袋(分子量：3500KDa)中，透析除去杂质，分别于透析后的2、4、6、12、24小时对透析介质进行更新，所用透析介质为去离子水。透析48小时后将上述液体转移至超滤管(3500KDa)中，用离心机(3000rpm)超滤离心15分钟后，超滤管上层透明液体即为线粒体靶向纳米光敏胶束Mito-BDP-NPs。以相同方法制备纳米光敏胶束BDP-NPs，作为对照组。
利用动态光散射仪(DLS)和透射电镜对纳米光敏剂Mito-BDP-NPs 进行表征，见图4和图5。结果表明，其水合粒径为79.40±1.21nm (PDI:0.202)，TEM纳米尺寸为77.04±2.99nm，表明线粒体靶向纳米光敏胶束Mito-BDP-NPs具有均一的纳米尺寸。
采用聚乙二醇-聚谷氨酸、聚乙二醇-聚(L-赖氨酸)、聚乙二醇-聚(L-天冬氨酸)等均能制备得到纳米胶束Mito-BDP-NPs，制备方法同上，此处不再赘述。
测试例
(1)长期稳定性测试
将实施例7制备的纳米胶束Mito-BDP-NPs用超纯水配置成10μg/mL 的纳米溶液，放入粒径比色皿以及石英比色皿中，分别在第0、2、4、6、 8、10、12、14天用动态光散射仪对溶液的粒径进行监测，以及用紫外-可见分光光度计对溶液的紫外吸收图谱进行监测(每次测完将样品置于4℃保存)。测试结果如图7所示，纳米胶束的平均粒径以及紫外最大吸收峰几乎不变，表现出良好的长期稳定性。
(2)紫外-可见吸收光谱以及荧光发射光谱测试
对实施例1制备的游离分子化合物Mito-BDP与实施例7制备的纳米光敏胶束Mito-BDP-NPs进行紫外-可见吸收光谱以及荧光发射光谱测试，具体操作如下：
将Mito-BDP和Mito-BDP-NPs分别用N,N-二甲基甲酰胺溶液和超纯水配置成10μg/mL的溶液，放入比色皿中，用紫外-可见分光光度计和荧光分光光度计进行测试。测试结果如图6所示，Mito-BDP最大吸收波长在 645nm左右，最大发射波长在674nm左右，而Mito-BDP-NPs的最大吸收波长发生略微红移，在650nm左右，最大发射波长在696nm左右。
(3)单线态氧量子产率测试
对实施例1制备的游离分子化合物Mito-BDP、实施例7制备的纳米光敏胶束Mito-BDP-NPs与市售的酞氰化锌(ZnPc)在光照条件下的单线态氧量子产率进行测试，具体操作如下：
分别配置酞氰化锌(ZnPc)、Mito-BDP的N,N-二甲基甲酰胺溶液 (DMF溶液)以及纳米胶束Mito-BDP-NPs水溶液。各取2.97mL的样品溶液，再加入30μL的DPBF溶液(800.0μg/mL)，混合均匀，放入石英比色皿中。使用LED灯(660nm，10mW/cm2)分别照射上述样品，并记录光照后0、1、2、3、4、5秒在415nm处的吸光度。由吸光度变化情况绘图得到折线图，结果如图8所示，通过计算得出Mito-BDP的单线态氧产率为0.67，高于参照物ZnPc，而Mito-BDP-NPs的单线态氧产率为 0.52，与ZnPc相当。结果表明Mito-BDP被制成纳米胶束Mito-BDP-NPs 后仍然有较强的单线态氧产生能力，因此Mito-BDP-NPs在光动力治疗肿瘤方面具有良好的潜力。
(4)光动力活性测试
对实施例7制备的纳米光敏胶束Mito-BDP-NPs进行ESR测试，具体操作如下：
取1mL的10μg/mL纳米胶束Mito-BDP-NPs水溶液，以2,2,6,6-四甲基哌啶(TEMP)和5-叔丁氧羰基-5-甲基-1-吡咯啉-N-氧化物(DMPO)为探针。在660nm LED灯(10mW/cm2)照射下，记录ESR光谱变化情况，结果如图9所示，由图可知Mito-BDP-NPs纳米粒水溶液产生的活性氧为单线态氧，且具有近红外激发的Type II型光动力学活性。
(5)亚细胞分布
测试实施例1制备的游离分子化合物Mito-BDP在细胞水平上的线粒体共定位情况，具体操作如下：
将对数生长期的4T1、MCF-7、Hela细胞以2×104个/孔的密度接种于 Confocal细胞培养皿中培养，每孔加入1mL含10％FBS的高糖DMEM培养基，并置于细胞培养箱恒温中孵育12小时。确定细胞贴壁后，倒掉培养液，用磷酸盐缓冲液(PBS)洗1-2次，加入用培养基配好的Mito-BDP溶液(5μg/mL，1mL)，将细胞放于培养箱中再次孵育12小时，弃去含药培养基，并用PBS漂洗三次。漂洗后加入线粒体染液MitoTracker Green FM(0.2μM，1mL)对细胞进行染色20min。染色完成后用PBS漂洗一次，通过激光共聚焦显微镜观察Mito-BDP进入细胞后与线粒体的共定位情况。结果如图3所示，光敏剂Mito-BDP的荧光与MitoTracker Green FM染料的荧光基本重合，共定位率约80％。
(6)细胞毒性
测试光照及非光照条件下实施例1制备的游离分子化合物BDP与 Mito-BDP的细胞毒性，具体操作如下：
取对数生长期的4T1细胞铺96孔板，接种密度为8×103/mL，每孔 100μL，放入细胞培养箱恒温培养12h，确定细胞贴壁后，倒掉培养液，用磷酸盐缓冲液洗1-2次，加入用培养基配好的BDP与Mito-BDP溶液，每孔100微升，光照组配置浓度梯度为0.02、0.04、0.08、0.16、0.32、 0.63、1.25、2.50、5.00μg/mL，每个浓度5个复孔：非光照组配置浓度梯度为0.63、1.25、2.50、5.00、10.00、20.00、40.00μg/mL，每个浓度5个复孔。放入培养箱培养24h后，更换培养液，光照组分别在660nm LED 灯(10mW/cm2)条件下，光照10min，放回培养箱中继续培养24h，加 MTT的PBS溶液(5mg/mL，20μL)，4h后弃去培养液，加入DMSO (150μL)，振荡10min，酶标仪490nm处测定吸光度值。
非光照组与光照组的测试结果如图10所示，非光照条件下，在 0.63～40μg/mL浓度范围内，与BDP相比，Mito-BDP对细胞活性影响更小，表现出低暗毒性。在光照条件下，Mito-BDP的IC50在0.2μg/mL左右，BDP的IC50在1.0μg/mL左右，表明接入TPP基团后，Mito-BDP可以靶向到线粒体，对线粒体造成损害，从而更高效的杀伤细胞，为抗肿瘤深部治疗提供极大的潜力。
(7)细胞凋亡
测试光照及非光照条件下实施例1制备的游离分子化合物BDP与 Mito-BDP的细胞凋亡情况，具体操作如下：
取对数生长期的4T1细胞铺6孔板，接种密度为1×105/mL，每孔2 mL，放入细胞培养箱恒温培养12h，确定细胞贴壁后，倒掉培养液，用磷酸盐缓冲液洗1-2次，加入用培养基配好的BDP与Mito-BDP溶液，每孔2mL，光照组及非光照组配置浓度均为5.00μg/mL,放入培养箱培养24h 后，更换培养液，光照组分别在660nm LED灯(10mW/cm2)条件下，光照10min，放回培养箱中继续培养6h，用不含EDTA的胰酶消化收集光照组和非光照组的细胞于1.5mLEP管中。加入Binding buffer缓冲液清洗 3次，清洗完成后加入500μL Binding buffer缓冲液悬浮细胞，随后加入5 μL的Annexin-V FITC和PI试剂混匀，室温避光静置15分钟。上述处理后的细胞用流式细胞仪观察和检测：流式细胞仪激发光波长为488nm，发射波长为530nm。
结果如图11所示，非光照给药组未出现明显的细胞凋亡，而在光照条件下，BDP与Mito-BDP均可以诱导细胞凋亡，相对于没有线粒体靶头的 BDP来说，Mito-BDP有更高的晚期凋亡效果。
(8)放射性标记及SPECT-CT成像
实施例1制备的游离分子化合物Mito-BDP进行放射性核素125I标记以及SPECT-CT成像，具体操作如下：
称量5mg Iodogen溶解到500μL三氯甲烷中，置于2mL的EP管中，接着采用氮气吹干，使其均匀分布在EP管底部。随后，从铅罐里取出1mCi的125I置于上述EP管中，另外加入500μL Mito-BDP(200μg mL-1)后，将EP管放入振荡器中，于45℃下800rpm震荡4小时。4小时后终止反应，将EP管里溶液转移到超滤管里进行超滤离心(3500rpm，25 分钟)。离心结束后，使用放射性活度计测试超滤管上管和下管的放射性活度，当超滤管下管计量小于10μCi时，表明放射性元素标记成功。接着采用实施例7的溶剂透析法制成纳米光敏胶束备用。
选取肿瘤体积为200mm3左右的雌性BALB/c荷瘤小鼠3只，将125I标记的Mito-BDP-NPs纳米胶束溶液(400μg mL-1，100μCi)通过尾静脉注射方式给药。设置11个时间点(2h,4h,6h,8h,10h,12h)。待到相应的时间点后，将小鼠麻醉后使用小动物SPECT-CT活体成像仪考察其在小鼠体内的循环情况。
为了实验诊疗一体化的目的，我们通过离子交换方式将光敏剂Mito- BDP的阴离子Br-转变为放射性125I-，并采用透析法制成纳米光敏胶束。随后，采用SPECT/CT活体成像仪考察其在小鼠体内的循环情况。结果如图 12所示，实验结果表明线粒体靶向纳米光敏胶束Mito-BDP-NPs在2小时内就可有效靶向蓄积于肿瘤部位，具有良好的肿瘤靶向性。
显然，上述实施例仅仅是为清楚地说明所作的举例，并非对实施方式的限定。对于所属领域的普通技术人员来说，在上述说明的基础上还可以做出其它不同形式变化或变动。这里无需也无法对所有的实施方式予以穷举。而由此所引申出的显而易见的变化或变动仍处于本发明创造的保护范围之中。

Claims (10)

1.一种线粒体靶向光敏剂，其特征在于，所述线粒体靶向光敏剂包括式(I)所示的化合物：
Figure FDA0003655041590000011
其中，
R选自甲基、甲氧基、叔丁基或叔丁氧基；
n为1-10的整数。
2.权利要求1所述的线粒体靶向光敏剂的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)将式(II)所示化合物进行碘取代反应，得到式(III)所示化合物；
(2)将式(III)所示化合物与
Figure FDA0003655041590000012
反应，得到式(IV)所示化合物；
(3)将式(IV)所示化合物与(2-氨基乙基)三苯基鏻溴化物反应，得到所述式(I)所示化合物；
其中，
Figure FDA0003655041590000021
R选自甲基、甲氧基、叔丁基或叔丁氧基；
n为1-10的整数。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：式(II)所示化合物由对羟基苯甲醛和
Figure FDA0003655041590000022
在缚酸剂和溶剂存在的条件下反应得到，其中，n为1-10的整数。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于：所述缚酸剂选自碳酸钾、碳酸钠、醋酸钠、醋酸钾、三乙胺、叔丁醇、叔丁醇钠、氢化钠和氢化钾中的一种或几种。
5.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：步骤(3)的反应在化合物A和化合物B存在的条件下进行，所述化合物A选自1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐、二环己基碳二亚胺、(2-肟基-氰基乙酸乙酯)-N,N-二甲基-吗啉基脲六氟磷酸酯或2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯，所述化合物B为4-二甲氨基吡啶。
6.一种纳米胶束，其特征在于：所述纳米胶束由权利要求1所述的线粒体靶向光敏剂和嵌段共聚物于水中经分子自组装形成。
7.根据权利要求6所述的纳米胶束，其特征在于：所述嵌段共聚物包括聚乙二醇-b-聚己内酯、聚乙二醇-聚谷氨酸、聚乙二醇-聚(L-赖氨酸)或聚乙二醇-聚(L-天冬氨酸)。
8.一种肿瘤诊断试剂，其特征在于：所述肿瘤诊断试剂包括权利要求1所述的线粒体靶向光敏剂或权利要求6所述的纳米胶束，其中，式(I)所示化合物中的Br-通过离子交换转变为放射性阴离子。
9.根据权利要求8所述的肿瘤诊断试剂，其特征在于：所述放射性阴离子包括125I-、131I-、124I-或18F-。
10.权利要求1所述的线粒体靶向光敏剂或权利要求6所述的纳米胶束在制备抗肿瘤药物中的应用。
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