CN115003689A - 具有改变的表面残基的经设计的锚蛋白重复结构域 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及了具有改变的表面残基的经设计的锚蛋白重复结构域，以及包含此类经设计的锚蛋白重复结构域的蛋白质、编码此类结构域或蛋白质的核酸、制备此类蛋白质的方法、包含此类蛋白质或核酸的药物组合物，以及此类蛋白质、核酸或药物组合物在治疗疾病中的用途。
Description
相关申请的交叉引用
本申请要求2019年12月11日提交的EP19215433.4；2019年12月11日提交的EP19215434.2；2019年12月11日提交的EP19215435.9；2019年12月11日提交的EP19215436.7；2020年3月4日提交的EP20161059.9；以及2020年6月19日提交的EP20181234.4的优先权的权益。这六项专利申请的公开内容全文以引用方式并入本文用于所有目的。
技术领域
本发明涉及了具有改变的表面残基的经设计的锚蛋白重复结构域，以及包含此类经设计的锚蛋白重复结构域的蛋白质、编码此类结构域或蛋白质的核酸、制备此类蛋白质的方法、包含此类蛋白质或核酸的药物组合物，以及此类蛋白质、核酸或药物组合物在治疗疾病中的用途。
背景技术
经设计的锚蛋白重复结构域可用于创建候选药物(WO2002020565；WO2011135067；WO2016156596；WO2018054971)以用于治疗疾病。包含在此类候选药物中的经设计的锚蛋白重复结构域通常以高亲和力结合靶标分子，从而药效地作用在该靶标上，例如拮抗靶标活性。为了基于经设计的锚蛋白重复结构域来实现候选药物的长系统半衰期，该候选药物通常需要包含具有长半衰期的部分，这可通过以下项来实现：例如，通过用聚乙二醇(PEG；WO2011135067)进行化学修饰，或通过包含一个或多个在基因上融合的对血清白蛋白具有结合特异性的经设计的锚蛋白重复结构域(WO2012069654)。使用后一种方式，生成并描述了具有长终末半衰期的候选药物(WO2016156596；WO2018054971)。对血清白蛋白具有结合特异性的此类经设计的锚蛋白重复结构域可延长蛋白质的终末半衰期，例如，与血清白蛋白的终末半衰期类似的终末半衰期(Steiner等人，Protein Eng Des Sel.第30卷第9期：第583-591页(2017年))。然而，如下文所详述的，申请人观察到，一些经设计的锚蛋白重复结构域表现出快速的清除率，并且因此使终末半衰期变短，尽管事实上这些经设计的锚蛋白重复结构域在基因上与对血清白蛋白具有结合特异性的经设计的锚蛋白重复结构域进行融合。生物药物的良好药代动力学特性的重要性是本领域熟知的(例如参见，Strohl，BioDrugs第29卷：第215-239页(2015年))。
因此，仍然需要改善蛋白质的药代动力学特性(包括延长终末半衰期)的新方法或方式，诸如经设计的锚蛋白重复结构域和包含一个或多个经设计的锚蛋白重复结构域的蛋白质。
发明内容
申请人意外地观察到，一些经设计的锚蛋白重复结构域表现出快速的清除率，并且因此使终末半衰期变短，尽管事实上这些经设计的锚蛋白重复结构域在基因上与对血清白蛋白具有结合特异性的经设计的锚蛋白重复结构域进行融合(例如参见，实施例6和图5中的蛋白质#24、#27、#31和#35)。为了理解这一观察结果，发明人惊奇地发现，改变经设计的锚蛋白重复结构域的N-末端封端模块和/或C-末端封端模块中的某些氨基酸残基，导致该经设计的锚蛋白重复结构域和包含该经设计的锚蛋白重复结构域的蛋白质的药代动力学特性(包括延长的终末半衰期)得到改善。经改变的氨基酸残基主要是表面暴露的残基。因此，本发明提供了导致经设计的锚蛋白重复结构域和包含该经设计的锚蛋白重复结构域的蛋白质的药代动力学特性得到改善的氨基酸序列。
本发明提供了包含新型氨基酸序列的经设计的锚蛋白重复结构域。在一个实施方案中，所述经设计的锚蛋白重复结构域包含选自由SEQ ID NO:75至81、88至94和107至111组成的组的氨基酸序列，其中X表示任何氨基酸。在一个实施方案中，所述经设计的锚蛋白重复结构域包含：(i)选自由SEQ ID NO:75至81和107至111组成的组的氨基酸序列，其中X表示任何氨基酸；和(ii)选自由SEQ ID NO:88至94组成的组的氨基酸序列，其中X表示任何氨基酸。在一个实施方案中，所述经设计的锚蛋白重复结构域包含：(i)氨基酸序列SEQ IDNO:78，其中X表示任何氨基酸；和(ii)氨基酸序列SEQ ID NO:91，其中X表示任何氨基酸。在一个实施方案中，所述经设计的锚蛋白重复结构域包含选自由SEQ ID NO:95至102组成的组的氨基酸序列，其中X表示任何氨基酸。本发明还提供了包含以下项的蛋白质：(i)本发明的至少一个经设计的锚蛋白重复结构域；和(ii)至少一个半衰期延长的部分。在一个实施方案中，所述半衰期延长的部分是对血清白蛋白具有结合特异性的经设计的锚蛋白重复结构域。在一个实施方案中，所述对血清白蛋白具有结合特异性的锚蛋白重复结构域包含与SEQ ID NO:4至8中的任一者具有至少80％氨基酸序列同一性的氨基酸序列。在一个实施方案中，所述蛋白质还包含至少一个多肽接头。在一个实施方案中，所述多肽接头是富含甘氨酸-丝氨酸(GS)的接头或富含脯氨酸-苏氨酸(PT)的接头，其中优选地，所述多肽接头具有氨基酸序列SEQ ID NO:2或3或它们的变体。在一个实施方案中，所述蛋白质是重组结合蛋白。本发明还提供了包含以下项的蛋白质：(i)本发明的至少一个、两个或三个经设计的锚蛋白重复结构域；和(ii)至少一个或两个对血清白蛋白具有结合特异性的经设计的锚蛋白重复结构域，其中优选地，所述对血清白蛋白具有结合特异性的经设计的锚蛋白重复结构域中的每个对血清白蛋白具有结合特异性的经设计的锚蛋白重复结构域独立地包含与SEQID NO:4至8中的任一者具有至少80％氨基酸序列同一性的氨基酸序列。在一个实施方案中，所述蛋白质是重组结合蛋白。图1进一步示意性地示出了本发明。本发明还提供了编码本发明的经设计的锚蛋白重复结构域或本发明的蛋白质的核酸。本发明还提供了包含以下项的药物组合物：本发明的经设计的锚蛋白重复结构域、本发明的蛋白质或本发明的核酸。本发明还提供了治疗医学病症的方法，该方法包括向需要此类治疗的患者施用治疗有效量的本发明的药物组合物的步骤。本发明还提供了用于制备蛋白质的方法，该方法包括以下步骤：(A)制备在一个开放阅读框中编码的核酸，(i)本发明的至少一个经设计的锚蛋白重复结构域，和(ii)至少一个对血清白蛋白具有结合特异性的经设计的锚蛋白重复结构域；以及(B)将所述核酸转移到表达宿主中。在一个实施方案中，该表达宿主是大肠杆菌(E.coli)。
附图说明
图1.本发明的示意图。(a)本发明的经设计的锚蛋白重复结构域的示意图。该经设计的锚蛋白重复结构域(矩形)在限定位置处(由竖直黑线示出)包含某些氨基酸。(b)比较器设计的锚蛋白重复结构域的示意图。该比较器设计的锚蛋白重复结构域在对应位置中包含与(a)不同的氨基酸。例如，(a)可包含SEQ ID NO:75(本发明的)，而(b)可包含SEQ IDNO:69(即，本领域已知的序列)。(c)对血清白蛋白具有结合特异性的经设计的锚蛋白重复结构域的示意图。由SEQ ID NO:4组成的经设计的锚蛋白重复结构域是此类对血清白蛋白具有结合特异性的经设计的锚蛋白重复结构域的示例。(d)多肽接头的示意图。SEQ ID NO:2和3是此类多肽接头的示例。(e)与比较器设计的锚蛋白重复结构域(经由多肽接头共价结合到对血清白蛋白具有结合特异性的经设计的锚蛋白重复结构域)相比，经设计的锚蛋白重复结构域(经由相同的多肽接头共价结合到对血清白蛋白具有结合特异性的相同设计的锚蛋白重复结构域)的药代动力学谱的示意图。药代动力学轨迹在左侧示意性地示出，相应的构建体在右侧示意性地示出，其中箭头指示观察到哪个蛋白质的曲线。C：浓度，t：时间。(f)本发明的蛋白质的示例的示意图。该蛋白质从N末端(左侧)至C末端(右侧)包含：对血清白蛋白具有结合特异性的第一经设计的锚蛋白重复结构域、第一多肽接头、本发明的第一经设计的锚蛋白重复结构域、第二多肽接头、本发明的第二经设计的锚蛋白重复结构域、第三多肽接头和对血清白蛋白具有结合特异性的第二经设计的锚蛋白重复结构域。本发明的经设计的锚蛋白重复结构域可以是对一个靶标或不同靶标具有特异性的结合结构域。在本发明的蛋白质中，不同结构域的顺序和数量可能不同。
图2.N-末端封端模块中存在的氨基酸序列的序列比对。SEQ ID NO:69至74对应于在本领域已知的经设计的锚蛋白重复结构域的N-末端封端模块中发现的氨基酸序列(例如参见，WO2012069655)。SEQ ID NO:75至81和107至111对应于本发明的氨基酸序列。残基编号在序列上方示出。
图3.C-末端封端模块中存在的氨基酸序列的序列比对。SEQ ID NO:82至87对应于在本领域已知的经设计的锚蛋白重复结构域的C-末端封端模块中发现的氨基酸序列(例如参见，WO2014001442或WO2016156596)。SEQ ID NO:88至94对应于本发明的氨基酸序列。残基编号在序列上方示出。
图4.蛋白质#9至#23(a)和蛋白质#24至#38(b)的SDS-PAGE。如实施例2所述，表达和纯化蛋白质#9至38(对应于SEQ ID NO:9至38，另外具有在N-末端处的His-标签(SEQ IDNO:1))，进行如实施例3所述的稳定性研究，并且进行如实施例4所述的SDS-PAGE分析。所有蛋白质都是高纯度的。M：分子量标记物，分子量在每个图的左侧示出；-：-80℃对照；+：以60℃温育1周的蛋白质样品。
图5.经设计的锚蛋白重复结构域的变体(各自经由相同多肽接头在基因上连接到对血清白蛋白具有结合特异性的相同设计的锚蛋白重复结构域)在小鼠中的药代动力学谱。(a)蛋白质#24以及变体蛋白质#25和#26在小鼠中的药代动力学谱。(b)蛋白质#27以及变体蛋白质#28、#29和#30在小鼠中的药代动力学谱。(c)蛋白质#31以及变体蛋白质#32、#33和#34在小鼠中的药代动力学谱。(d)蛋白#35以及变体蛋白质#36、#37和#38在小鼠中的药代动力学谱。如实施例6所述，使用Balb/c小鼠和1mg/kg静脉内给药进行实验。如实施例2所述，产生和纯化蛋白质#24至#38(分别包含SEQ ID NO:24至38，各自在N末端处具有His-标签(SEQ ID NO:1)；图中所示的符号)。C：浓度，以[nM]为单位；T：时间，以[小时]为单位。
具体实施方式
在第一方面，本发明提供了经设计的锚蛋白重复结构域，其包含N-末端封端模块和/或C-末端封端模块中的新型氨基酸序列基序。
在一个实施方案中，本发明的经设计的锚蛋白重复结构域包含选自由SEQ ID NO:75至81、88至94和107至111组成的组的氨基酸序列，其中X表示任何氨基酸。氨基酸序列SEQID NO:75至81和107至111是在本发明的经设计的锚蛋白重复结构域的N-末端封端模块中存在的本发明序列的示例。图2中进一步示出了这些序列。氨基酸序列SEQ ID NO:69至74是在本领域已知的经设计的锚蛋白重复结构域的N-末端封端模块中存在的序列的示例(也参见图2)。氨基酸序列SEQ ID NO:88至94是在本发明的经设计的锚蛋白重复结构域的C-末端封端模块中存在的本发明序列的示例。图3中进一步示出了这些序列。氨基酸序列SEQ IDNO:82至87是在本领域已知的经设计的锚蛋白重复结构域的C-末端封端模块中存在的序列的示例(也参见图3)。在一个实施方案中，选自SEQ ID NO:75至81和107至111的氨基酸序列中的任一者存在于经设计的锚蛋白重复结构域的N-末端封端模块中。在一个实施方案中，选自SEQ ID NO:88至94的氨基酸序列中的任一者存在于经设计的锚蛋白重复结构域的C-末端封端模块中。
在一个实施方案中，所述经设计的锚蛋白重复结构域包含选自由SEQ ID NO:75至81、更优选地SEQ ID NO:77至81、更优选地SEQ ID NO:78至81、更优选地SEQ ID NO:79至81、更优选地SEQ ID NO:80至81、最优选地SEQ ID NO:81组成的组的氨基酸序列，其中X表示任何氨基酸。在一个实施方案中，所述经设计的锚蛋白重复结构域包含氨基酸序列SEQID NO:81，其中X表示任何氨基酸。在一个实施方案中，所述经设计的锚蛋白重复结构域包含氨基酸序列SEQ ID NO:80，其中X表示任何氨基酸。在一个实施方案中，所述经设计的锚蛋白重复结构域包含氨基酸序列SEQ ID NO:79，其中X表示任何氨基酸。在一个实施方案中，所述经设计的锚蛋白重复结构域包含氨基酸序列SEQ ID NO:78，其中X表示任何氨基酸。在一个实施方案中，所述经设计的锚蛋白重复结构域包含氨基酸序列SEQ ID NO:77，其中X表示任何氨基酸。在一个实施方案中，所述经设计的锚蛋白重复结构域包含氨基酸序列SEQ ID NO:75或76。在一个实施方案中，所述经设计的锚蛋白重复结构域包含氨基酸序列SEQ ID NO:75。在一个实施方案中，所述经设计的锚蛋白重复结构域包含氨基酸序列SEQID NO:76。
在另一个实施方案中，所述经设计的锚蛋白重复结构域包含选自由SEQ ID NO:107至111、更优选地108至111、更优选地109至111、更优选地110至111、最优选地111组成的组的氨基酸序列，其中X表示任何氨基酸。在一个实施方案中，所述经设计的锚蛋白重复结构域包含氨基酸序列SEQ ID NO:111，其中X表示任何氨基酸。在一个实施方案中，所述经设计的锚蛋白重复结构域包含氨基酸序列SEQ ID NO:110，其中X表示任何氨基酸。在一个实施方案中，所述经设计的锚蛋白重复结构域包含氨基酸序列SEQ ID NO:109，其中X表示任何氨基酸。在一个实施方案中，所述经设计的锚蛋白重复结构域包含氨基酸序列SEQ IDNO:107或108。在一个实施方案中，所述经设计的锚蛋白重复结构域包含氨基酸序列SEQ IDNO:107。在一个实施方案中，所述经设计的锚蛋白重复结构域包含氨基酸序列SEQ ID NO:108。
在另一个实施方案中，所述经设计的锚蛋白重复结构域包含选自由SEQ ID NO:88至94、更优选地90至94、更优选地91至94、更优选地92至94、更优选地93至94、最优选地94组成的组的氨基酸序列，其中X表示任何氨基酸。在一个实施方案中，所述经设计的锚蛋白重复结构域包含氨基酸序列SEQ ID NO:94，其中X表示任何氨基酸。在一个实施方案中，所述经设计的锚蛋白重复结构域包含氨基酸序列SEQ ID NO:93，其中X表示任何氨基酸。在一个实施方案中，所述经设计的锚蛋白重复结构域包含氨基酸序列SEQ ID NO:92，其中X表示任何氨基酸。在一个实施方案中，所述经设计的锚蛋白重复结构域包含氨基酸序列SEQ IDNO:91，其中X表示任何氨基酸。在一个实施方案中，所述经设计的锚蛋白重复结构域包含氨基酸序列SEQ ID NO:90，其中X表示任何氨基酸。在一个实施方案中，所述经设计的锚蛋白重复结构域包含氨基酸序列SEQ ID NO:88或89。在一个实施方案中，所述经设计的锚蛋白重复结构域包含氨基酸序列SEQ ID NO:88。在一个实施方案中，所述经设计的锚蛋白重复结构域包含氨基酸序列SEQ ID NO:89。
在另一个实施方案中，本发明的经设计的锚蛋白重复结构域包含：(i)选自由SEQID NO:75至81和107至111组成的组的氨基酸序列，其中X表示任何氨基酸；和(ii)选自由SEQ ID NO:88至94组成的组的氨基酸序列，其中X表示任何氨基酸。在一个实施方案中，所述经设计的锚蛋白重复结构域包含：(i)氨基酸序列SEQ ID NO:81，其中X表示任何氨基酸；和(ii)氨基酸序列SEQ ID NO:93，其中X表示任何氨基酸。
在一个实施方案中，所述经设计的锚蛋白重复结构域包含：(i)氨基酸序列SEQ IDNO:81，其中X表示任何氨基酸；和(ii)氨基酸序列SEQ ID NO:94，其中X表示任何氨基酸。
在一个实施方案中，所述经设计的锚蛋白重复结构域包含：(i)氨基酸序列SEQ IDNO:80，其中X表示任何氨基酸；和(ii)氨基酸序列SEQ ID NO:93，其中X表示任何氨基酸。
在一个实施方案中，所述经设计的锚蛋白重复结构域包含：(i)氨基酸序列SEQ IDNO:80，其中X表示任何氨基酸；和(ii)氨基酸序列SEQ ID NO:94，其中X表示任何氨基酸。
在一个实施方案中，所述经设计的锚蛋白重复结构域包含：(i)氨基酸序列SEQ IDNO:79，其中X表示任何氨基酸；和(ii)氨基酸序列SEQ ID NO:92，其中X表示任何氨基酸。
在一个实施方案中，所述经设计的锚蛋白重复结构域包含：(i)氨基酸序列SEQ IDNO:78，其中X表示任何氨基酸；和(ii)氨基酸序列SEQ ID NO:91，其中X表示任何氨基酸。
在一个实施方案中，所述经设计的锚蛋白重复结构域包含：(i)氨基酸序列SEQ IDNO:77，其中X表示任何氨基酸；和(ii)氨基酸序列SEQ ID NO:90，其中X表示任何氨基酸。
在一个实施方案中，所述经设计的锚蛋白重复结构域包含：(i)氨基酸序列SEQ IDNO:76，其中X表示任何氨基酸；和(ii)氨基酸序列SEQ ID NO:89，其中X表示任何氨基酸。
在一个实施方案中，所述经设计的锚蛋白重复结构域包含：(i)氨基酸序列SEQ IDNO:75，其中X表示任何氨基酸；和(ii)氨基酸序列SEQ ID NO:88，其中X表示任何氨基酸。
在一个实施方案中，所述经设计的锚蛋白重复结构域包含：(i)氨基酸序列SEQ IDNO:111，其中X表示任何氨基酸；和(ii)氨基酸序列SEQ ID NO:94，其中X表示任何氨基酸。
在一个实施方案中，所述经设计的锚蛋白重复结构域包含：(i)氨基酸序列SEQ IDNO:111，其中X表示任何氨基酸；和(ii)氨基酸序列SEQ ID NO:93，其中X表示任何氨基酸。
在一个实施方案中，所述经设计的锚蛋白重复结构域包含：(i)氨基酸序列SEQ IDNO:111，其中X表示任何氨基酸；和(ii)氨基酸序列SEQ ID NO:92，其中X表示任何氨基酸。
在一个实施方案中，所述经设计的锚蛋白重复结构域包含：(i)氨基酸序列SEQ IDNO:110，其中X表示任何氨基酸；和(ii)氨基酸序列SEQ ID NO:91，其中X表示任何氨基酸。
在一个实施方案中，所述经设计的锚蛋白重复结构域包含：(i)氨基酸序列SEQ IDNO:109，其中X表示任何氨基酸；和(ii)氨基酸序列SEQ ID NO:90，其中X表示任何氨基酸。
在一个实施方案中，所述经设计的锚蛋白重复结构域包含：(i)氨基酸序列SEQ IDNO:108，其中X表示任何氨基酸；和(ii)氨基酸序列SEQ ID NO:89，其中X表示任何氨基酸。
在一个实施方案中，所述经设计的锚蛋白重复结构域包含：(i)氨基酸序列SEQ IDNO:108，其中X表示任何氨基酸；和(ii)氨基酸序列SEQ ID NO:88，其中X表示任何氨基酸。
在一个实施方案中，所述经设计的锚蛋白重复结构域包含：(i)氨基酸序列SEQ IDNO:107，其中X表示任何氨基酸；和(ii)氨基酸序列SEQ ID NO:88，其中X表示任何氨基酸。
在一个实施方案中，所述经设计的锚蛋白重复结构域包含：(i)氨基酸序列SEQ IDNO:107，其中X表示任何氨基酸；和(ii)氨基酸序列SEQ ID NO:89，其中X表示任何氨基酸。
在另一个实施方案中，本发明的经设计的锚蛋白重复结构域包含具有氨基酸序列的N-末端封端模块，其中位置8处的氨基酸为Q，并且/或者位置15处的氨基酸为L。在一个实施方案中，所述经设计的锚蛋白重复结构域包含具有氨基酸序列的N-末端封端模块，其中位置4处的氨基酸为S，位置8处的氨基酸为Q，位置15处的氨基酸为L，位置17处的氨基酸为T，位置20处的氨基酸为T，并且/或者位置23处的氨基酸为Q。在一个优选的实施方案中，所述N-末端封端模块包含具有30个氨基酸的氨基酸序列。在另一个优选的实施方案中，所述N-末端封端模块由具有30个氨基酸的氨基酸序列组成。优选地，N-末端封端模块位置的所述位置编号是通过使用SEQ ID NO:69的位置编号与SEQ ID NO:69进行比对来确定的。优选地，所述比对不包括氨基酸间隙。序列比对生成是本领域熟知的程序。
在一个实施方案中，本发明的经设计的锚蛋白重复结构域包含具有氨基酸序列的C-末端封端模块，其中位置14处的氨基酸为R，并且/或者位置18处的氨基酸为Q。在一个实施方案中，所述经设计的锚蛋白重复结构域包含具有氨基酸序列的C-末端封端模块，其中位置3处氨基酸为T，位置4处的氨基酸为Q，位置6处的氨基酸为T，位置14处的氨基酸为R，位置18处的氨基酸为Q，位置19处的氨基酸为Q，位置22处的氨基酸为S，并且/或者位置26处的氨基酸为Q。在一个优选的实施方案中，所述C-末端封端模块包含具有28个氨基酸的氨基酸序列。在另一个优选的实施方案中，所述C-末端封端模块由具有28个氨基酸的氨基酸序列组成。优选地，C-末端封端模块位置的所述位置编号是通过使用SEQ ID NO:82的位置编号与SEQ ID NO:82进行比对来确定的。优选地，所述比对不包括氨基酸间隙。
在一个实施方案中，本发明的经设计的锚蛋白重复结构域包含：(i)具有氨基酸序列的N-末端封端模块，其中位置8处的氨基酸为Q，并且/或者位置15处的氨基酸为L；和/或(ii)具有氨基酸序列的C-末端封端模块，其中位置14处的氨基酸为R，并且/或者位置18处的氨基酸为Q。在一个实施方案中，本发明的经设计的锚蛋白重复结构域包含：(i)具有氨基酸序列的N-末端封端模块，其中位置8处的氨基酸为Q，并且/或者位置15处的氨基酸为L；和(ii)具有氨基酸序列的C-末端封端模块，其中位置14处的氨基酸为R，并且/或者位置18处的氨基酸为Q。在一个实施方案中，本发明的所述经设计的锚蛋白重复结构域包含：(i)具有氨基酸序列的N-末端封端模块，其中位置8处的氨基酸为Q；和(ii)具有氨基酸序列的C-末端封端模块，其中位置14处的氨基酸为R，并且/或者位置18处的氨基酸为Q。在一个实施方案中，本发明的所述经设计的锚蛋白重复结构域包含：(i)具有氨基酸序列的N-末端封端模块，其中位置15处的氨基酸为L；和(ii)具有氨基酸序列的C-末端封端模块，其中位置14处的氨基酸为R，并且/或者位置18处的氨基酸为Q。在一个实施方案中，本发明的所述经设计的锚蛋白重复结构域包含：(i)具有氨基酸序列的N-末端封端模块，其中位置8处的氨基酸为Q，并且/或者位置15处的氨基酸为L；和(ii)具有氨基酸序列的C-末端封端模块，其中位置14处的氨基酸为R。在一个实施方案中，本发明的所述经设计的锚蛋白重复结构域包含：(i)具有氨基酸序列的N-末端封端模块，其中位置8处的氨基酸为Q，并且/或者位置15处的氨基酸为L；和(ii)具有氨基酸序列的C-末端封端模块，其中位置18处的氨基酸为Q。在一个实施方案中，本发明的所述经设计的锚蛋白重复结构域包含：(i)具有氨基酸序列的N-末端封端模块，其中位置8处的氨基酸为Q，并且位置15处的氨基酸为L；和(ii)具有氨基酸序列的C-末端封端模块，其中位置14处的氨基酸为R，并且位置18处的氨基酸为Q。在一个优选的实施方案中，所述N-末端封端模块包含具有30个氨基酸的氨基酸序列，并且所述C-末端封端模块包含具有28个氨基酸的氨基酸序列。在另一个优选的实施方案中，所述N-末端封端模块由具有30个氨基酸的氨基酸序列组成，并且所述C-末端封端模块由具有28个氨基酸的氨基酸序列组成。优选地，N-末端封端模块位置的所述位置编号是通过使用SEQ ID NO:69的位置编号与SEQ ID NO:69进行比对来确定的，并且C-末端封端模块位置的所述位置编号是通过使用SEQ ID NO:82的位置编号与SEQ ID NO:82进行比对来确定的。优选地，所述比对不包括氨基酸间隙。
在另一个实施方案中，本发明的经设计的锚蛋白重复结构域包含具有氨基酸序列DLGKKLLQAARAGQLDEVRELLKAGADVNA(SEQ ID NO:75)的N-末端封端模块，其中，在除位置8和位置15之外的位置中，SEQ ID NO:75的至多10个氨基酸、至多9个氨基酸、至多8个氨基酸、至多7个氨基酸、至多6个氨基酸、至多5个氨基酸、至多4个氨基酸、至多3个氨基酸、至多2个氨基酸或至多一个氨基酸任选地由其他氨基酸交换。
在另一个实施方案中，本发明的经设计的锚蛋白重复结构域包含具有氨基酸序列DLGSKLLQAARAGQLDTVRTLLQAGADVNA(SEQ ID NO:76)的N-末端封端模块，其中，在除位置4、8、15、17、20和23之外的位置中，SEQ ID NO:76的至多10个氨基酸、至多9个氨基酸、至多8个氨基酸、至多7个氨基酸、至多6个氨基酸、至多5个氨基酸、至多4个氨基酸、至多3个氨基酸、至多2个氨基酸或至多一个氨基酸任选地由其他氨基酸交换。
在一个实施方案中，本发明的经设计的锚蛋白重复结构域包含具有氨基酸序列QDKSGKTPADLAARAGHQDIAEVLQKAA(SEQ ID NO:88)的C-末端封端模块，其中，在除位置14和位置18之外的位置中，SEQ ID NO:88的至多10个氨基酸、至多9个氨基酸、至多8个氨基酸、至多7个氨基酸、至多6个氨基酸、至多5个氨基酸、至多4个氨基酸、至多3个氨基酸、至多2个氨基酸或至多一个氨基酸任选地由其他氨基酸交换。
在一个实施方案中，本发明的经设计的锚蛋白重复结构域包含具有氨基酸序列QDTQGTTPADLAARAGHQQIASVLQQAA(SEQ ID NO:89)的C-末端封端模块，其中，在除位置3、4、6、14、18、19、22和26之外的位置中，SEQ ID NO:89的至多10个氨基酸、至多9个氨基酸、至多8个氨基酸、至多7个氨基酸、至多6个氨基酸、至多5个氨基酸、至多4个氨基酸、至多3个氨基酸、至多2个氨基酸或至多一个氨基酸任选地由其他氨基酸交换。
在一个实施方案中，本发明的经设计的锚蛋白重复结构域包含：(i)具有氨基酸序列DLGKKLLQAARAGQLDEVRELLKAGADVNA(SEQ ID NO:75)的N-末端封端模块，其中，在除位置8和位置15之外的位置中，SEQ ID NO:75的至多10个氨基酸、至多9个氨基酸、至多8个氨基酸、至多7个氨基酸、至多6个氨基酸、至多5个氨基酸、至多4个氨基酸、至多3个氨基酸、至多2个氨基酸或至多一个氨基酸任选地由其他氨基酸交换；和(ii)具有氨基酸序列QDKSGKTPADLAARAGHQDIAEVLQKAA(SEQ ID NO:88)的C-末端封端模块，其中，在除位置14和位置18之外的位置中，SEQ ID NO:88的至多10个氨基酸、至多9个氨基酸、至多8个氨基酸、至多7个氨基酸、至多6个氨基酸、至多5个氨基酸、至多4个氨基酸、至多3个氨基酸、至多2个氨基酸或至多一个氨基酸任选地由其他氨基酸交换。
在一个实施方案中，所述经设计的锚蛋白重复结构域包含：(i)具有氨基酸序列DLGKKLLQAARAGQLDEVRELLKAGADVNA(SEQ ID NO:75)的N-末端封端模块，其中，在除位置8和位置15之外的位置中，SEQ ID NO:75的至多10个氨基酸任选地由其他氨基酸交换；和(ii)具有氨基酸序列QDKSGKTPADLAARAGHQDIAEVLQKAA(SEQ ID NO:88)的C-末端封端模块，其中，在除位置14和位置18之外的位置中，SEQ ID NO:88的至多10个氨基酸、至多9个氨基酸、至多8个氨基酸、至多7个氨基酸、至多6个氨基酸、至多5个氨基酸、至多4个氨基酸、至多3个氨基酸、至多2个氨基酸或至多一个氨基酸任选地由其他氨基酸交换。在一个实施方案中，所述经设计的锚蛋白重复结构域包含：(i)具有氨基酸序列DLGKKLLQAARAGQLDEVRELLKAGADVNA(SEQ ID NO:75)的N-末端封端模块，其中，在除位置8和位置15之外的位置中，SEQ ID NO:75的至多9个氨基酸任选地由其他氨基酸交换；和(ii)具有氨基酸序列QDKSGKTPADLAARAGHQDIAEVLQKAA(SEQ ID NO:88)的C-末端封端模块，其中，在除位置14和位置18之外的位置中，SEQ ID NO:88的至多10个氨基酸、至多9个氨基酸、至多8个氨基酸、至多7个氨基酸、至多6个氨基酸、至多5个氨基酸、至多4个氨基酸、至多3个氨基酸、至多2个氨基酸或至多一个氨基酸任选地由其他氨基酸交换。在一个实施方案中，所述经设计的锚蛋白重复结构域包含：(i)具有氨基酸序列DLGKKLLQAARAGQLDEVRELLKAGADVNA(SEQ ID NO:75)的N-末端封端模块，其中，在除位置8和位置15之外的位置中，SEQ ID NO:75的至多8个氨基酸任选地由其他氨基酸交换；和(ii)具有氨基酸序列QDKSGKTPADLAARAGHQDIAEVLQKAA(SEQ ID NO:88)的C-末端封端模块，其中，在除位置14和位置18之外的位置中，SEQ ID NO:88的至多10个氨基酸、至多9个氨基酸、至多8个氨基酸、至多7个氨基酸、至多6个氨基酸、至多5个氨基酸、至多4个氨基酸、至多3个氨基酸、至多2个氨基酸或至多一个氨基酸任选地由其他氨基酸交换。在一个实施方案中，所述经设计的锚蛋白重复结构域包含：(i)具有氨基酸序列DLGKKLLQAARAGQLDEVRELLKAGADVNA(SEQ ID NO:75)的N-末端封端模块，其中，在除位置8和位置15之外的位置中，SEQ ID NO:75的至多7个氨基酸任选地由其他氨基酸交换；和(ii)具有氨基酸序列QDKSGKTPADLAARAGHQDIAEVLQKAA(SEQ ID NO:88)的C-末端封端模块，其中，在除位置14和位置18之外的位置中，SEQ ID NO:88的至多10个氨基酸、至多9个氨基酸、至多8个氨基酸、至多7个氨基酸、至多6个氨基酸、至多5个氨基酸、至多4个氨基酸、至多3个氨基酸、至多2个氨基酸或至多一个氨基酸任选地由其他氨基酸交换。在一个实施方案中，所述经设计的锚蛋白重复结构域包含：(i)具有氨基酸序列DLGKKLLQAARAGQLDEVRELLKAGADVNA(SEQ ID NO:75)的N-末端封端模块，其中，在除位置8和位置15之外的位置中，SEQ ID NO:75的至多6个氨基酸任选地由其他氨基酸交换；和(ii)具有氨基酸序列QDKSGKTPADLAARAGHQDIAEVLQKAA(SEQ ID NO:88)的C-末端封端模块，其中，在除位置14和位置18之外的位置中，SEQ ID NO:88的至多10个氨基酸、至多9个氨基酸、至多8个氨基酸、至多7个氨基酸、至多6个氨基酸、至多5个氨基酸、至多4个氨基酸、至多3个氨基酸、至多2个氨基酸或至多一个氨基酸任选地由其他氨基酸交换。在一个实施方案中，所述经设计的锚蛋白重复结构域包含：(i)具有氨基酸序列DLGKKLLQAARAGQLDEVRELLKAGADVNA(SEQ ID NO:75)的N-末端封端模块，其中，在除位置8和位置15之外的位置中，SEQ ID NO:75的至多5个氨基酸任选地由其他氨基酸交换；和(ii)具有氨基酸序列QDKSGKTPADLAARAGHQDIAEVLQKAA(SEQ ID NO:88)的C-末端封端模块，其中，在除位置14和位置18之外的位置中，SEQ ID NO:88的至多10个氨基酸、至多9个氨基酸、至多8个氨基酸、至多7个氨基酸、至多6个氨基酸、至多5个氨基酸、至多4个氨基酸、至多3个氨基酸、至多2个氨基酸或至多一个氨基酸任选地由其他氨基酸交换。在一个实施方案中，所述经设计的锚蛋白重复结构域包含：(i)具有氨基酸序列DLGKKLLQAARAGQLDEVRELLKAGADVNA(SEQ ID NO:75)的N-末端封端模块，其中，在除位置8和位置15之外的位置中，SEQ ID NO:75的至多4个氨基酸任选地由其他氨基酸交换；和(ii)具有氨基酸序列QDKSGKTPADLAARAGHQDIAEVLQKAA(SEQ ID NO:88)的C-末端封端模块，其中，在除位置14和位置18之外的位置中，SEQ ID NO:88的至多10个氨基酸、至多9个氨基酸、至多8个氨基酸、至多7个氨基酸、至多6个氨基酸、至多5个氨基酸、至多4个氨基酸、至多3个氨基酸、至多2个氨基酸或至多一个氨基酸任选地由其他氨基酸交换。在一个实施方案中，所述经设计的锚蛋白重复结构域包含：(i)具有氨基酸序列DLGKKLLQAARAGQLDEVRELLKAGADVNA(SEQ ID NO:75)的N-末端封端模块，其中，在除位置8和位置15之外的位置中，SEQ ID NO:75的至多3个氨基酸任选地由其他氨基酸交换；和(ii)具有氨基酸序列QDKSGKTPADLAARAGHQDIAEVLQKAA(SEQ ID NO:88)的C-末端封端模块，其中，在除位置14和位置18之外的位置中，SEQ ID NO:88的至多10个氨基酸、至多9个氨基酸、至多8个氨基酸、至多7个氨基酸、至多6个氨基酸、至多5个氨基酸、至多4个氨基酸、至多3个氨基酸、至多2个氨基酸或至多一个氨基酸任选地由其他氨基酸交换。在一个实施方案中，所述经设计的锚蛋白重复结构域包含：(i)具有氨基酸序列DLGKKLLQAARAGQLDEVRELLKAGADVNA(SEQ ID NO:75)的N-末端封端模块，其中，在除位置8和位置15之外的位置中，SEQ ID NO:75的至多2个氨基酸任选地由其他氨基酸交换；和(ii)具有氨基酸序列QDKSGKTPADLAARAGHQDIAEVLQKAA(SEQ ID NO:88)的C-末端封端模块，其中，在除位置14和位置18之外的位置中，SEQ ID NO:88的至多10个氨基酸、至多9个氨基酸、至多8个氨基酸、至多7个氨基酸、至多6个氨基酸、至多5个氨基酸、至多4个氨基酸、至多3个氨基酸、至多2个氨基酸或至多一个氨基酸任选地由其他氨基酸交换。在一个实施方案中，所述经设计的锚蛋白重复结构域包含：(i)具有氨基酸序列DLGKKLLQAARAGQLDEVRELLKAGADVNA(SEQ ID NO:75)的N-末端封端模块，其中，在除位置8和位置15之外的位置中，SEQ ID NO:75的至多一个氨基酸任选地由另一个氨基酸交换；和(ii)具有氨基酸序列QDKSGKTPADLAARAGHQDIAEVLQKAA(SEQ ID NO:88)的C-末端封端模块，其中，在除位置14和位置18之外的位置中，SEQ ID NO:88的至多10个氨基酸、至多9个氨基酸、至多8个氨基酸、至多7个氨基酸、至多6个氨基酸、至多5个氨基酸、至多4个氨基酸、至多3个氨基酸、至多2个氨基酸或至多一个氨基酸任选地由其他氨基酸交换。
在另一个实施方案中，本发明的经设计的锚蛋白重复结构域包含：(i)具有氨基酸序列DLGSKLLQAARAGQLDTVRTLLQAGADVNA(SEQ ID NO:76)的N-末端封端模块，其中，在除位置4、8、15、17、20和23之外的位置中，SEQ ID NO:75的至多10个氨基酸、至多9个氨基酸、至多8个氨基酸、至多7个氨基酸、至多6个氨基酸、至多5个氨基酸、至多4个氨基酸、至多3个氨基酸、至多2个氨基酸或至多一个氨基酸任选地由其他氨基酸交换；和(ii)具有氨基酸序列QDTQGTTPADLAARAGHQQIASVLQQAA(SEQ ID NO:89)的C-末端封端模块，其中，在除位置3、4、6、14、18、19、22和26之外的位置中，SEQ ID NO:89的至多10个氨基酸、至多9个氨基酸、至多8个氨基酸、至多7个氨基酸、至多6个氨基酸、至多5个氨基酸、至多4个氨基酸、至多3个氨基酸、至多2个氨基酸或至多一个氨基酸任选地由其他氨基酸交换。
在一个实施方案中，所述经设计的锚蛋白重复结构域包含：(i)具有氨基酸序列DLGSKLLQAARAGQLDTVRTLLQAGADVNA(SEQ ID NO:76)的N-末端封端模块，其中，在除位置4、8、15、17、20和23之外的位置中，SEQ ID NO:76的至多10个氨基酸任选地由其他氨基酸交换；和(ii)具有氨基酸序列QDTQGTTPADLAARAGHQQIASVLQQAA(SEQ ID NO:89)的C-末端封端模块，其中，在除位置3、4、6、14、18、19、22和26之外的位置中，SEQ ID NO:89的至多10个氨基酸、至多9个氨基酸、至多8个氨基酸、至多7个氨基酸、至多6个氨基酸、至多5个氨基酸、至多4个氨基酸、至多3个氨基酸、至多2个氨基酸或至多一个氨基酸任选地由其他氨基酸交换。在一个实施方案中，所述经设计的锚蛋白重复结构域包含：(i)具有氨基酸序列DLGSKLLQAARAGQLDTVRTLLQAGADVNA(SEQ ID NO:76)的N-末端封端模块，其中，在除位置4、8、15、17、20和23之外的位置中，SEQ ID NO:76的至多9个氨基酸任选地由其他氨基酸交换；和(ii)具有氨基酸序列QDTQGTTPADLAARAGHQQIASVLQQAA(SEQ ID NO:89)的C-末端封端模块，其中，在除位置3、4、6、14、18、19、22和26之外的位置中，SEQ ID NO:89的至多10个氨基酸、至多9个氨基酸、至多8个氨基酸、至多7个氨基酸、至多6个氨基酸、至多5个氨基酸、至多4个氨基酸、至多3个氨基酸、至多2个氨基酸或至多一个氨基酸任选地由其他氨基酸交换。在一个实施方案中，所述经设计的锚蛋白重复结构域包含：(i)具有氨基酸序列DLGSKLLQAARAGQLDTVRTLLQAGADVNA(SEQ ID NO:76)的N-末端封端模块，其中，在除位置4、8、15、17、20和23之外的位置中，SEQ ID NO:76的至多8个氨基酸任选地由其他氨基酸交换；和(ii)具有氨基酸序列QDTQGTTPADLAARAGHQQIASVLQQAA(SEQ ID NO:89)的C-末端封端模块，其中，在除位置3、4、6、14、18、19、22和26之外的位置中，SEQ ID NO:89的至多10个氨基酸、至多9个氨基酸、至多8个氨基酸、至多7个氨基酸、至多6个氨基酸、至多5个氨基酸、至多4个氨基酸、至多3个氨基酸、至多2个氨基酸或至多一个氨基酸任选地由其他氨基酸交换。在一个实施方案中，所述经设计的锚蛋白重复结构域包含：(i)具有氨基酸序列DLGSKLLQAARAGQLDTVRTLLQAGADVNA(SEQ ID NO:76)的N-末端封端模块，其中，在除位置4、8、15、17、20和23之外的位置中，SEQ ID NO:76的至多7个氨基酸任选地由其他氨基酸交换；和(ii)具有氨基酸序列QDTQGTTPADLAARAGHQQIASVLQQAA(SEQ ID NO:89)的C-末端封端模块，其中，在除位置3、4、6、14、18、19、22和26之外的位置中，SEQ ID NO:89的至多10个氨基酸、至多9个氨基酸、至多8个氨基酸、至多7个氨基酸、至多6个氨基酸、至多5个氨基酸、至多4个氨基酸、至多3个氨基酸、至多2个氨基酸或至多一个氨基酸任选地由其他氨基酸交换。在一个实施方案中，所述经设计的锚蛋白重复结构域包含：(i)具有氨基酸序列DLGSKLLQAARAGQLDTVRTLLQAGADVNA(SEQ ID NO:76)的N-末端封端模块，其中，在除位置4、8、15、17、20和23之外的位置中，SEQ ID NO:76的至多6个氨基酸任选地由其他氨基酸交换；和(ii)具有氨基酸序列QDTQGTTPADLAARAGHQQIASVLQQAA(SEQ ID NO:89)的C-末端封端模块，其中，在除位置3、4、6、14、18、19、22和26之外的位置中，SEQ ID NO:89的至多10个氨基酸、至多9个氨基酸、至多8个氨基酸、至多7个氨基酸、至多6个氨基酸、至多5个氨基酸、至多4个氨基酸、至多3个氨基酸、至多2个氨基酸或至多一个氨基酸任选地由其他氨基酸交换。在一个实施方案中，所述经设计的锚蛋白重复结构域包含：(i)具有氨基酸序列DLGSKLLQAARAGQLDTVRTLLQAGADVNA(SEQ ID NO:76)的N-末端封端模块，其中，在除位置4、8、15、17、20和23之外的位置中，SEQ ID NO:76的至多5个氨基酸任选地由其他氨基酸交换；和(ii)具有氨基酸序列QDTQGTTPADLAARAGHQQIASVLQQAA(SEQ ID NO:89)的C-末端封端模块，其中，在除位置3、4、6、14、18、19、22和26之外的位置中，SEQ ID NO:89的至多10个氨基酸、至多9个氨基酸、至多8个氨基酸、至多7个氨基酸、至多6个氨基酸、至多5个氨基酸、至多4个氨基酸、至多3个氨基酸、至多2个氨基酸或至多一个氨基酸任选地由其他氨基酸交换。在一个实施方案中，所述经设计的锚蛋白重复结构域包含：(i)具有氨基酸序列DLGSKLLQAARAGQLDTVRTLLQAGADVNA(SEQ ID NO:76)的N-末端封端模块，其中，在除位置4、8、15、17、20和23之外的位置中，SEQ ID NO:76的至多4个氨基酸任选地由其他氨基酸交换；和(ii)具有氨基酸序列QDTQGTTPADLAARAGHQQIASVLQQAA(SEQ ID NO:89)的C-末端封端模块，其中，在除位置3、4、6、14、18、19、22和26之外的位置中，SEQ ID NO:89的至多10个氨基酸、至多9个氨基酸、至多8个氨基酸、至多7个氨基酸、至多6个氨基酸、至多5个氨基酸、至多4个氨基酸、至多3个氨基酸、至多2个氨基酸或至多一个氨基酸任选地由其他氨基酸交换。在一个实施方案中，所述经设计的锚蛋白重复结构域包含：(i)具有氨基酸序列DLGSKLLQAARAGQLDTVRTLLQAGADVNA(SEQ ID NO:76)的N-末端封端模块，其中，在除位置4、8、15、17、20和23之外的位置中，SEQ ID NO:76的至多3个氨基酸任选地由其他氨基酸交换；和(ii)具有氨基酸序列QDTQGTTPADLAARAGHQQIASVLQQAA(SEQ ID NO:89)的C-末端封端模块，其中，在除位置3、4、6、14、18、19、22和26之外的位置中，SEQ ID NO:89的至多10个氨基酸、至多9个氨基酸、至多8个氨基酸、至多7个氨基酸、至多6个氨基酸、至多5个氨基酸、至多4个氨基酸、至多3个氨基酸、至多2个氨基酸或至多一个氨基酸任选地由其他氨基酸交换。在一个实施方案中，所述经设计的锚蛋白重复结构域包含：(i)具有氨基酸序列DLGSKLLQAARAGQLDTVRTLLQAGADVNA(SEQ ID NO:76)的N-末端封端模块，其中，在除位置4、8、15、17、20和23之外的位置中，SEQ ID NO:76的至多2个氨基酸任选地由其他氨基酸交换；和(ii)具有氨基酸序列QDTQGTTPADLAARAGHQQIASVLQQAA(SEQ ID NO:89)的C-末端封端模块，其中，在除位置3、4、6、14、18、19、22和26之外的位置中，SEQ ID NO:89的至多10个氨基酸、至多9个氨基酸、至多8个氨基酸、至多7个氨基酸、至多6个氨基酸、至多5个氨基酸、至多4个氨基酸、至多3个氨基酸、至多2个氨基酸或至多一个氨基酸任选地由其他氨基酸交换。在一个实施方案中，所述经设计的锚蛋白重复结构域包含：(i)具有氨基酸序列DLGSKLLQAARAGQLDTVRTLLQAGADVNA(SEQ ID NO:76)的N-末端封端模块，其中，在除位置4、8、15、17、20和23之外的位置中，SEQ ID NO:76的至多一个氨基酸任选地由另一个氨基酸交换；和(ii)具有氨基酸序列QDTQGTTPADLAARAGHQQIASVLQQAA(SEQ ID NO:89)的C-末端封端模块，其中，在除位置3、4、6、14、18、19、22和26之外的位置中，SEQ ID NO:89的至多10个氨基酸、至多9个氨基酸、至多8个氨基酸、至多7个氨基酸、至多6个氨基酸、至多5个氨基酸、至多4个氨基酸、至多3个氨基酸、至多2个氨基酸或至多一个氨基酸任选地由其他氨基酸交换。
在另一个实施方案中，本发明的经设计的锚蛋白重复结构域包含：(i)具有选自SEQ ID NO：69至74、优选地SEQ ID NO：70至74、更优选地SEQ ID NO：71至74、更优选地SEQID NO：72至74、更优选地SEQ ID NO：73至74、最优选地SEQ ID NO：74的氨基酸序列的N-末端封端模块；和(ii)具有选自SEQ ID NO：82至87、优选地SEQ ID NO：83至87、更优选地SEQID NO：84至87、更优选地SEQ ID NO：85至87、更优选地SEQ ID NO：86至87、最优选地SEQ IDNO:87的氨基酸序列的C-末端封端模块，其中，3个或4个、优选4个氨基酸残基包含在所述经设计的锚蛋白重复结构域的所述N-末端封端模块和所述C-末端封端模块中的带负电侧链，在除X之外的位置中，这些氨基酸残基由选自由以下项组成的组的氨基酸交换：L、Q、R、S和T，更优选地L、Q和R。包含带负电侧链的氨基酸残基包含D和E。
在一个实施方案中，所述经设计的锚蛋白重复结构域包含(i)具有氨基酸序列SEQID NO:74的N-末端封端模块和(ii)具有氨基酸序列SEQ ID NO:87的C-末端封端模块，其中，3个或4个、优选4个氨基酸残基包含所述经设计的锚蛋白重复结构域的所述N-末端封端模块和所述C-末端封端模块中的带负电侧链，在除X之外的位置中，这些氨基酸残基由选自由以下项组成的组的氨基酸交换：L、Q、R、S和T，更优选地L、Q和R。
在一个实施方案中，所述经设计的锚蛋白重复结构域包含(i)具有氨基酸序列SEQID NO:73的N-末端封端模块和(ii)具有氨基酸序列SEQ ID NO:86的C-末端封端模块，其中，3个或4个、优选4个氨基酸残基包含所述经设计的锚蛋白重复结构域的所述N-末端封端模块和所述C-末端封端模块中的带负电侧链，在除X之外的位置中，这些氨基酸残基由选自由以下项组成的组的氨基酸交换：L、Q、R、S和T，更优选地L、Q和R。
在一个实施方案中，所述经设计的锚蛋白重复结构域包含(i)具有氨基酸序列SEQID NO:72的N-末端封端模块和(ii)具有氨基酸序列SEQ ID NO:85的C-末端封端模块，其中，3个或4个、优选4个氨基酸残基包含所述经设计的锚蛋白重复结构域的所述N-末端封端模块和所述C-末端封端模块中的带负电侧链，在除X之外的位置中，这些氨基酸残基由选自由以下项组成的组的氨基酸交换：L、Q、R、S和T，更优选地L、Q和R。
在一个实施方案中，所述经设计的锚蛋白重复结构域包含(i)具有氨基酸序列SEQID NO:71的N-末端封端模块和(ii)具有氨基酸序列SEQ ID NO:84的C-末端封端模块，其中，3个或4个、优选4个氨基酸残基包含所述经设计的锚蛋白重复结构域的所述N-末端封端模块和所述C-末端封端模块中的带负电侧链，在除X之外的位置中，这些氨基酸残基由选自由以下项组成的组的氨基酸交换：L、Q、R、S和T，更优选地L、Q和R。
在一个实施方案中，所述经设计的锚蛋白重复结构域包含(i)具有氨基酸序列SEQID NO:70的N-末端封端模块和(ii)具有氨基酸序列SEQ ID NO:83的C-末端封端模块，其中，3个或4个、优选4个氨基酸残基包含所述经设计的锚蛋白重复结构域的所述N-末端封端模块和所述C-末端封端模块中的带负电侧链，在除X之外的位置中，这些氨基酸残基由选自由以下项组成的组的氨基酸交换：L、Q、R、S和T，更优选地L、Q和R。
在一个实施方案中，所述经设计的锚蛋白重复结构域包含(i)具有氨基酸序列SEQID NO:71的N-末端封端模块和(ii)具有氨基酸序列SEQ ID NO:83的C-末端封端模块，其中，3个或4个、优选4个氨基酸残基包含所述经设计的锚蛋白重复结构域的所述N-末端封端模块和所述C-末端封端模块中的带负电侧链，在除X之外的位置中，这些氨基酸残基由选自由以下项组成的组的氨基酸交换：L、Q、R、S和T，更优选地L、Q和R。
在一个实施方案中，所述经设计的锚蛋白重复结构域包含(i)具有氨基酸序列SEQID NO:72的N-末端封端模块和(ii)具有氨基酸序列SEQ ID NO:84的C-末端封端模块，其中，3个或4个、优选4个氨基酸残基包含所述经设计的锚蛋白重复结构域的所述N-末端封端模块和所述C-末端封端模块中的带负电侧链，在除X之外的位置中，这些氨基酸残基由选自由以下项组成的组的氨基酸交换：L、Q、R、S和T，更优选地L、Q和R。
在另一个实施方案中，本发明的经设计的锚蛋白重复结构域包含由氨基酸序列SEQ ID NO:75组成的N-末端封端模块。在一个实施方案中，本发明的经设计的锚蛋白重复结构域包含由氨基酸序列SEQ ID NO:76组成的N-末端封端模块。在一个实施方案中，本发明的经设计的锚蛋白重复结构域包含由氨基酸序列SEQ ID NO:107组成的N-末端封端模块。在一个实施方案中，本发明的经设计的锚蛋白重复结构域包含由氨基酸序列SEQ IDNO:108组成的N-末端封端模块。在一个实施方案中，本发明的经设计的锚蛋白重复结构域包含由氨基酸序列SEQ ID NO:88组成的C-末端封端模块。在一个实施方案中，本发明的经设计的锚蛋白重复结构域包含由氨基酸序列SEQ ID NO:89组成的C-末端封端模块。
在另一个实施方案中，本发明的经设计的锚蛋白重复结构域包含选自由SEQ IDNO:95至102组成的组的氨基酸序列，其中X表示任何氨基酸。在一个实施方案中，所述经设计的锚蛋白重复结构域包含选自由SEQ ID NO:95至98组成的组的氨基酸序列，其中X表示任何氨基酸。在一个实施方案中，所述经设计的锚蛋白重复结构域包含选自由SEQ ID NO:99至102组成的组的氨基酸序列，其中X表示任何氨基酸。在一个实施方案中，所述经设计的锚蛋白重复结构域包含选自由SEQ ID NO:96至97组成的组的氨基酸序列，其中X表示任何氨基酸。在一个实施方案中，所述经设计的锚蛋白重复结构域包含氨基酸序列SEQ ID NO:96，其中X表示任何氨基酸。在一个实施方案中，所述经设计的锚蛋白重复结构域包含氨基酸序列SEQ ID NO:97，其中X表示任何氨基酸。在一个实施方案中，所述经设计的锚蛋白重复结构域包含氨基酸序列SEQ ID NO:95，其中X表示任何氨基酸。在一个实施方案中，所述经设计的锚蛋白重复结构域包含氨基酸序列SEQ ID NO:98，其中X表示任何氨基酸。在一个实施方案中，所述经设计的锚蛋白重复结构域包含氨基酸序列SEQ ID NO:99，其中X表示任何氨基酸。在一个实施方案中，所述经设计的锚蛋白重复结构域包含氨基酸序列SEQ IDNO:100，其中X表示任何氨基酸。在一个实施方案中，所述经设计的锚蛋白重复结构域包含氨基酸序列SEQ ID NO:101，其中X表示任何氨基酸。在一个实施方案中，所述经设计的锚蛋白重复结构域包含氨基酸序列SEQ ID NO:102，其中X表示任何氨基酸。
在另一个实施方案中，
本发明的经设计的锚蛋白重复结构域包含氨基酸序列
DLGX1KLLQAAX2X3GQLDEVRX4LX5X6X7GADVNAX8DX9X10GX11TPLHX12AAX13X14GHLEIVEVLLKX15GADVNAX16DX17X18GX19TPLHX20AAX21X22GHLEIVEVLLKX23GADVNAX24DX25X26GX27TPADX28AARX29GHEDIAEVLQKX30X31(SEQ ID NO:96)，其中
X1表示任何氨基酸，优选地K或S；
X2表示任何氨基酸，优选地R；
X3表示任何氨基酸，优选地A；
X4表示任何氨基酸，优选地E或I；
X5表示任何氨基酸，优选地M、L、I，更优选地L；
X6表示任何氨基酸，优选地A或K；更优选地K；
X7表示任何氨基酸，优选地A或N；更优选地A；
X8和X16表示任何氨基酸，优选地K；
X9、X10、X11、X12、X13、X14、X17、X18、X19、X20、X21和X22表示任何氨基酸，优选地选自由以下项组成的组的任何氨基酸：
A、D、E、F、H、I、K、L、N、P、Q、R、S、T、V、W、Y；
X15和23表示任何氨基酸，优选地A、N、H或Y；更优选地A；
X24表示任何氨基酸，优选地K或Q，更优选地Q；
X25表示任何氨基酸，优选地K或T，更优选地K；
X26表示任何氨基酸，优选地S或Q，更优选地S；
X27表示任何氨基酸，优选地K或T，更优选地K；
X28表示任何氨基酸，优选地L或I，更优选地L；
X29表示任何氨基酸，优选地A或N，更优选地A；
X30表示任何氨基酸，L或A，更优选地A；并且
X31表示任何氨基酸，N或A，更优选地A。
在一个实施方案中，本发明的经设计的锚蛋白重复结构域包含氨基酸序列
DLGX1KLLQAAX2X3GQLDEVRX4LX5X6X7GADVNAX8DX9X10GX11TPLHX12AAX13X14GHLEIVEVLLKX15GADVNAX16DX17X18GX19TPLHX20AAX21X22GHLEIVEVLLKX23GADVNAX24DX25X26GX27TPLHX28AAX29X3 0GHLEIVEVLLKX31GADVNAX32DX33X34GX35TPADX36AARX37GHEDIAEVLQKX38X39(SEQ ID NO:97)，其中
X1表示任何氨基酸，优选地K或S；
X2表示任何氨基酸，优选地R；
X3表示任何氨基酸，优选地A；
X4表示任何氨基酸，优选地E或I；
X5表示任何氨基酸，优选地M、L、I，更优选地L；
X6表示任何氨基酸，优选地A或K；更优选地K；
X7表示任何氨基酸，优选地A或N；更优选地A；
X8、X16和X24表示任何氨基酸，优选地K；
X9、X10、X11、X12、X13、X14、X17、X18、X19、X20、X21、X22、X25、X26、X27、X28、X29和X30表示任何氨基酸，优选地选自由以下项组成的组的任何氨基酸：A、D、E、F、H、I、K、L、N、P、Q、R、S、T、V、W、Y；
X15、X23和X31表示任何氨基酸，优选地A、N、H或Y；更优选地A；
X32表示任何氨基酸，优选地K或Q，更优选地Q；
X33表示任何氨基酸，优选地K或T，更优选地K；
X34表示任何氨基酸，优选地S或Q，更优选地S；
X35表示任何氨基酸，优选地K或T，更优选地K；
X36表示任何氨基酸，优选地L或I，更优选地L；
X37表示任何氨基酸，优选地A或N，更优选地A；
X38表示任何氨基酸，L或A，更优选地A；并且
X39表示任何氨基酸，N或A，更优选地A。
在另一个实施方案中，本发明的经设计的锚蛋白重复结构域由氨基酸序列组成，其中位置8处的氨基酸为Q，位置15处的氨基酸为L，位置110处的氨基酸为R，并且位置114处的氨基酸为Q。在一个优选的实施方案中，所述经设计的锚蛋白重复结构域由长度为124个氨基酸的氨基酸序列组成。优选地，所述位置编号是通过使用SEQ ID NO:96的位置编号与SEQ ID NO:96进行比对来确定的。优选地，所述比对不包括氨基酸间隙。序列比对生成是本领域熟知的程序。
在一个实施方案中，本发明的经设计的锚蛋白重复结构域由氨基酸序列组成，其中位置8处的氨基酸为Q，位置15处的氨基酸为L，位置143处的氨基酸为R，并且位置147处的氨基酸为Q。在一个优选的实施方案中，所述经设计的锚蛋白重复结构域由具有157个氨基酸的氨基酸序列组成。优选地，所述位置编号是通过使用SEQ ID NO:97的位置编号与SEQID NO:97进行比对来确定的。优选地，所述比对不包括氨基酸间隙。序列比对生成是本领域熟知的程序。
在一个实施方案中，本发明的经设计的锚蛋白重复结构域由氨基酸序列组成，其中位置8处的氨基酸为Q，位置15处的氨基酸为L，位置77处的氨基酸为R，并且位置81处的氨基酸为Q。在一个优选的实施方案中，所述经设计的锚蛋白重复结构域由具有91个氨基酸的氨基酸序列组成。优选地，所述位置编号是通过使用SEQ ID NO:95的位置编号与SEQ IDNO:95进行比对来确定的。优选地，所述比对不包括氨基酸间隙。序列比对生成是本领域熟知的程序。
在一个实施方案中，本发明的经设计的锚蛋白重复结构域由氨基酸序列组成，其中位置8处的氨基酸为Q，位置15处的氨基酸为L，位置176处的氨基酸为R，并且位置180处的氨基酸为Q。在一个优选的实施方案中，所述经设计的锚蛋白重复结构域由具有190个氨基酸的氨基酸序列组成。优选地，所述位置编号是通过使用SEQ ID NO:98的位置编号与SEQID NO:98进行比对来确定的。优选地，所述比对不包括氨基酸间隙。序列比对生成是本领域熟知的程序。
在另一个实施方案中，本发明的经设计的锚蛋白重复结构域具有与SEQ ID NO:104不同的氨基酸序列，不同之处在于：除包含X的位置之外，相差至少一个、优选地至少两个、更优选地至少三个氨基酸，以及至多30个、至多25个、至多20个、至多15个、至多14个、至多13个、至多12个、至多11个、至多十个、至多9个、至多8个、至多7个、至多6个、至多5个、优选地至多4个氨基酸，其中X表示任何氨基酸。在一个实施方案中，所述经设计的锚蛋白重复结构域具有与SEQ ID NO:104不同的氨基酸序列，不同之处在于：位置15和114处的氨基酸，更优选地位置8、15和114处的氨基酸，更优选地位置8、15、110和114处的氨基酸，并且其中X表示任何氨基酸。在一个实施方案中，所述经设计的锚蛋白重复结构域具有与SEQ ID NO:104不同的氨基酸序列，不同之处在于：位置15和114处的氨基酸，更优选地位置8、15和114处的氨基酸，更优选地位置8、15、110和114处的氨基酸，并且其中所述位置8处的氨基酸为Q，所述位置15处的氨基酸为L，所述位置110处的氨基酸为R，并且所述位置114处的氨基酸为Q，并且其中X表示任何氨基酸。在一个实施方案中，所述经设计的锚蛋白重复结构域具有与SEQ ID NO:104不同的氨基酸序列，不同之处在于：位置4、8、15、17、20、23、99、100、102、110、114、115、118和122处的氨基酸，并且其中X表示任何氨基酸。在一个实施方案中，所述经设计的锚蛋白重复结构域具有与SEQ ID NO:104不同的氨基酸序列，不同之处在于：位置4、8、15、17、20、23、99、100、102、110、114、115、118和122处的氨基酸，并且其中所述位置4处的氨基酸为S，所述位置8处的氨基酸为Q，所述位置15处的氨基酸为L，所述位置17处的氨基酸为T，所述位置20处的氨基酸为T，所述位置23处的氨基酸为Q，所述位置99处的氨基酸为T，所述位置100处的氨基酸为Q，所述位置102处的氨基酸为T，所述位置110处的氨基酸为R，所述位置114处的氨基酸为Q，所述位置115处的氨基酸为Q，所述位置118处的氨基酸为S，并且所述位置122处的氨基酸为Q，并且其中X表示任何氨基酸。
在一个实施方案中，本发明的经设计的锚蛋白重复结构域具有与SEQ ID NO:105不同的氨基酸序列，不同之处在于：除包含X的位置之外，相差至少一个、优选地至少两个、更优选地至少三个氨基酸，以及至多30个、至多25个、至多20个、至多15个、至多14个、至多13个、至多12个、至多11个、至多十个、至多9个、至多8个、至多7个、至多6个、至多5个、优选地至多4个氨基酸，并且其中X表示任何氨基酸。在一个实施方案中，所述经设计的锚蛋白重复结构域具有与SEQ ID NO:105不同的氨基酸序列，不同之处在于：位置15和147处的氨基酸，更优选地位置8、15和147处的氨基酸，更优选地位置8、15、143和147处的氨基酸，并且其中X表示任何氨基酸。在一个实施方案中，所述经设计的锚蛋白重复结构域具有与SEQ IDNO:105不同的氨基酸序列，不同之处在于：位置15和147处的氨基酸，更优选地位置8、14和147处的氨基酸，更优选地位置8、15、143和147处的氨基酸，并且其中所述位置8处的氨基酸为Q，所述位置15处的氨基酸为L，所述位置143处的氨基酸为R，并且所述位置147处的氨基酸为Q，并且其中X表示任何氨基酸。在一个实施方案中，所述经设计的锚蛋白重复结构域具有与SEQ ID NO:105不同的氨基酸序列，不同之处在于：位置4、8、15、17、20、23、132、133、135、143、147、148、151和155处的氨基酸，并且其中X表示任何氨基酸。在一个实施方案中，所述经设计的锚蛋白重复结构域具有与SEQ ID NO:105不同的氨基酸序列，不同之处在于：位置4、8、15、17、20、23、132、133、135、143、147、148、151和155处的氨基酸，并且其中所述位置4处的氨基酸为S，所述位置8处的氨基酸为Q，所述位置15处的氨基酸为L，所述位置17处的氨基酸为T，所述位置20处的氨基酸为T，所述位置23处的氨基酸为Q，所述位置132处的氨基酸为T，所述位置133处的氨基酸为Q，所述位置135处的氨基酸为T，所述位置143处的氨基酸为R，所述位置147处的氨基酸为Q，所述位置148处的氨基酸为Q，所述位置151处的氨基酸为S，并且所述位置155处的氨基酸为Q，并且其中X表示任何氨基酸。
在一个实施方案中，本发明的经设计的锚蛋白重复结构域具有与SEQ ID NO:103不同的氨基酸序列，不同之处在于：除包含X的位置之外，相差至少一个、优选地至少两个、更优选地至少三个氨基酸，以及至多30个、至多25个、至多20个、至多15个、至多14个、至多13个、至多12个、至多11个、至多十个、至多9个、至多8个、至多7个、至多6个、至多5个、优选地至多4个氨基酸，并且其中X表示任何氨基酸。在一个实施方案中，所述经设计的锚蛋白重复结构域具有与SEQ ID NO:103不同的氨基酸序列，不同之处在于：位置15和81处的氨基酸，更优选地位置8、15和81处的氨基酸，更优选地位置8、15、77和81处的氨基酸，并且其中X表示任何氨基酸。在一个实施方案中，所述经设计的锚蛋白重复结构域具有与SEQ ID NO:103不同的氨基酸序列，不同之处在于：位置15和81处的氨基酸，更优选地位置8、15和81处的氨基酸，更优选地位置8、15、77和81处的氨基酸，并且其中所述位置8处的氨基酸为Q，所述位置15处的氨基酸为L，所述位置77处的氨基酸为R，并且所述位置81处的氨基酸为Q，并且其中X表示任何氨基酸。在一个实施方案中，所述经设计的锚蛋白重复结构域具有与SEQID NO:103不同的氨基酸序列，不同之处在于：位置4、8、15、17、20、23、66、67、69、77、81、82、85和89处的氨基酸，并且其中X表示任何氨基酸。在一个实施方案中，所述经设计的锚蛋白重复结构域具有与SEQ ID NO:103不同的氨基酸序列，不同之处在于：位置4、8、15、17、20、23、66、67、69、77、81、82、85和89处的氨基酸，并且其中所述位置4处的氨基酸为S，所述位置8处的氨基酸为Q，所述位置15处的氨基酸为L，所述位置17处的氨基酸为T，所述位置20处的氨基酸为T，所述位置23处的氨基酸为Q，所述位置66处的氨基酸为T，所述位置67处的氨基酸为Q，所述位置69处的氨基酸为T，所述位置77处的氨基酸为R，所述位置81处的氨基酸为Q，所述位置82处的氨基酸为Q，所述位置85处的氨基酸为S，并且所述位置89处的氨基酸为Q，并且其中X表示任何氨基酸。
在一个实施方案中，本发明的经设计的锚蛋白重复结构域具有与SEQ ID NO:106不同的氨基酸序列，不同之处在于：除包含X的位置之外，相差至少一个、优选地至少两个、更优选地至少三个氨基酸，以及至多30个、至多25个、至多20个、至多15个、至多14个、至多13个、至多12个、至多11个、至多十个、至多9个、至多8个、至多7个、至多6个、至多5个、优选地至多4个氨基酸，并且其中X表示任何氨基酸。在一个实施方案中，所述经设计的锚蛋白重复结构域具有与SEQ ID NO:106不同的氨基酸序列，不同之处在于：位置15和180处的氨基酸，更优选地位置8、15和180处的氨基酸，更优选地位置8、15、176和180处的氨基酸，并且其中X表示任何氨基酸。在一个实施方案中，所述经设计的锚蛋白重复结构域具有与SEQ IDNO:106不同的氨基酸序列，不同之处在于：位置15和180处的氨基酸，更优选地位置8、15和180处的氨基酸，更优选地位置8、15、176和180处的氨基酸，并且其中所述位置8处的氨基酸为Q，所述位置15处的氨基酸为L，所述位置176处的氨基酸为R，并且所述位置180处的氨基酸为Q，并且其中X表示任何氨基酸。在一个实施方案中，所述经设计的锚蛋白重复结构域具有与SEQ ID NO:106不同的氨基酸序列，不同之处在于：位置4、8、15、17、20、23、66、67、69、77、81、82、85和89处的氨基酸，并且其中X表示任何氨基酸。在一个实施方案中，所述经设计的锚蛋白重复结构域具有与SEQ ID NO:106不同的氨基酸序列，不同之处在于：位置4、8、15、17、20、23、165、166、168、176、180、181、184和188处的氨基酸，并且其中所述位置4处的氨基酸为S，所述位置8处的氨基酸为Q，所述位置15处的氨基酸为L，所述位置17处的氨基酸为T，所述位置20处的氨基酸为T，所述位置23处的氨基酸为Q，所述位置165处的氨基酸为T，所述位置166处的氨基酸为Q，所述位置168处的氨基酸为T，所述位置176处的氨基酸为R，所述位置180处的氨基酸为Q，所述位置181处的氨基酸为Q，所述位置184处的氨基酸为S，并且所述位置188处的氨基酸为Q，并且其中X表示任何氨基酸。
在另一个实施方案中，除位置15和114处的氨基酸之外，本发明的经设计的锚蛋白重复结构域具有与SEQ ID NO:104相同的氨基酸序列。在一个实施方案中，除位置8、15和114处的氨基酸之外，所述经设计的锚蛋白重复结构域具有与SEQ ID NO:104相同的氨基酸序列。在一个实施方案中，除位置8、15、110和114处的氨基酸之外，所述经设计的锚蛋白重复结构域具有与SEQ ID NO:104相同的氨基酸序列。在一个实施方案中，除位置4、8、15、17、20、23、99、100、102、110、114、115、118和122处的氨基酸之外，所述经设计的锚蛋白重复结构域具有与SEQ ID NO:104相同的氨基酸序列。在一个实施方案中，除位置4、8、15、17、20、23、99、100、102、110、114、115、118和122处的氨基酸之外，所述经设计的锚蛋白重复结构域具有与SEQ ID NO:104相同的氨基酸序列，并且其中所述位置4处的氨基酸为S，所述位置8处的氨基酸为Q，所述位置15处的氨基酸为L，所述位置17处的氨基酸为T，所述位置20处的氨基酸为T，所述位置23处的氨基酸为Q，所述位置99处的氨基酸为T，所述位置100处的氨基酸为Q，所述位置102处的氨基酸为T，所述位置110处的氨基酸为R，所述位置114处的氨基酸为Q，所述位置115处的氨基酸为Q，所述位置118处的氨基酸为S，并且所述位置122处的氨基酸为Q，并且其中X表示任何氨基酸。在一个实施方案中，除位置8、15、110和114处的氨基酸之外，所述经设计的锚蛋白重复结构域具有与SEQ ID NO:104相同的氨基酸序列，并且其中所述位置8处的氨基酸为Q，所述位置15处的氨基酸为L，所述位置110处的氨基酸为R，所述位置114处的氨基酸为Q，并且其中X表示任何氨基酸。在一个实施方案中，除位置8、15和114处的氨基酸之外，所述经设计的锚蛋白重复结构域具有与SEQ ID NO:104相同的氨基酸序列，并且其中所述位置8处的氨基酸为Q，所述位置15处的氨基酸为L，并且所述位置114处的氨基酸为Q，并且其中X表示任何氨基酸。在一个实施方案中，除位置15和114处的氨基酸之外，所述经设计的锚蛋白重复结构域具有与SEQ ID NO:104相同的氨基酸序列，并且其中所述位置15处的氨基酸为L，并且所述位置114处的氨基酸为Q，并且其中X表示任何氨基酸。
在一个实施方案中，除位置15和147处的氨基酸之外，本发明的经设计的锚蛋白重复结构域具有与SEQ ID NO:105相同的氨基酸序列。在一个实施方案中，除位置8、15和147处的氨基酸之外，所述经设计的锚蛋白重复结构域具有与SEQ ID NO:105相同的氨基酸序列。在一个实施方案中，除位置8、15、143和147处的氨基酸之外，所述经设计的锚蛋白重复结构域具有与SEQ ID NO:105相同的氨基酸序列。在一个实施方案中，除位置4、8、15、17、20、23、132、133、135、143、147、148、151和155处的氨基酸之外，所述经设计的锚蛋白重复结构域具有与SEQ ID NO:105相同的氨基酸序列。在一个实施方案中，除位置4、8、15、17、20、23、132、133、135、143、147、148、151和155处的氨基酸之外，所述经设计的锚蛋白重复结构域具有与SEQ ID NO:105相同的氨基酸序列，并且其中所述位置4处的氨基酸为S，所述位置8处的氨基酸为Q，所述位置15处的氨基酸为L，所述位置17处的氨基酸为T，所述位置20处的氨基酸为T，所述位置23处的氨基酸为Q，所述位置132处的氨基酸为T，所述位置133处的氨基酸为Q，所述位置135处的氨基酸为T，所述位置143处的氨基酸为R，所述位置147处的氨基酸为Q，所述位置148处的氨基酸为Q，所述位置151处的氨基酸为S，并且所述位置155处的氨基酸为Q，并且其中X表示任何氨基酸。在一个实施方案中，除位置8、15、143和147处的氨基酸之外，所述经设计的锚蛋白重复结构域具有与SEQ ID NO:105相同的氨基酸序列，并且其中所述位置8处的氨基酸为Q，所述位置15处的氨基酸为L，所述位置143处的氨基酸为R，所述位置147处的氨基酸为Q，并且其中X表示任何氨基酸。在一个实施方案中，除位置8、15和147处的氨基酸之外，所述经设计的锚蛋白重复结构域与SEQ ID NO:105相同，并且其中所述位置8处的氨基酸为Q，所述位置15处的氨基酸为L，并且所述位置147处的氨基酸为Q，并且其中X表示任何氨基酸。在一个实施方案中，除位置15和147处的氨基酸之外，所述经设计的锚蛋白重复结构域与SEQ ID NO:105相同，并且其中所述位置15处的氨基酸为L，并且所述位置147处的氨基酸为Q，并且其中X表示任何氨基酸。
在一个实施方案中，除位置15和81处的氨基酸之外，本发明的经设计的锚蛋白重复结构域具有与SEQ ID NO:103相同的氨基酸序列。在一个实施方案中，除位置8、15和81处的氨基酸之外，所述经设计的锚蛋白重复结构域具有与SEQ ID NO:103相同的氨基酸序列。在一个实施方案中，除位置8、15、77和81处的氨基酸之外，所述经设计的锚蛋白重复结构域具有与SEQ ID NO:103相同的氨基酸序列。在一个实施方案中，除位置4、8、15、17、20、23、66、67、69、77、81、82、85和89处的氨基酸之外，所述经设计的锚蛋白重复结构域具有与SEQID NO:103相同的氨基酸序列。在一个实施方案中，除位置4、8、15、17、20、23、66、67、69、77、81、82、85和89处的氨基酸之外，所述经设计的锚蛋白重复结构域具有与SEQ ID NO:103相同的氨基酸序列，并且其中所述位置4处的氨基酸为S，所述位置8处的氨基酸为Q，所述位置15处的氨基酸为L，所述位置17处的氨基酸为T，所述位置20处的氨基酸为T，所述位置23处的氨基酸为Q，所述位置66处的氨基酸为T，所述位置67处的氨基酸为Q，所述位置69处的氨基酸为T，所述位置77处的氨基酸为R，所述位置81处的氨基酸为Q，所述位置82处的氨基酸为Q，所述位置85处的氨基酸为S，并且所述位置89处的氨基酸为Q，并且其中X表示任何氨基酸。在一个实施方案中，除位置8、15、77和81处的氨基酸之外，所述经设计的锚蛋白重复结构域具有与SEQ ID NO:103相同的氨基酸序列，并且其中所述位置8处的氨基酸为Q，所述位置15处的氨基酸为L，所述位置77处的氨基酸为R，所述位置81处的氨基酸为Q，并且其中X表示任何氨基酸。在一个实施方案中，除位置8、15和81处的氨基酸之外，所述经设计的锚蛋白重复结构域与SEQ ID NO:103相同，并且其中所述位置8处的氨基酸为Q，所述位置15处的氨基酸为L，并且所述位置81处的氨基酸为Q，并且其中X表示任何氨基酸。在一个实施方案中，除位置15和81处的氨基酸之外，所述经设计的锚蛋白重复结构域与SEQ ID NO:103相同，并且其中所述位置15处的氨基酸为L，并且所述位置81处的氨基酸为Q，并且其中X表示任何氨基酸。
在一个实施方案中，除位置15和180处的氨基酸之外，本发明的经设计的锚蛋白重复结构域具有与SEQ ID NO:106相同的氨基酸序列。在一个实施方案中，除位置8、15和180处的氨基酸之外，所述经设计的锚蛋白重复结构域具有与SEQ ID NO:106相同的氨基酸序列。在一个实施方案中，除位置8、15、176和180处的氨基酸之外，所述经设计的锚蛋白重复结构域具有与SEQ ID NO:106相同的氨基酸序列。在一个实施方案中，除位置4、8、15、17、20、23、165、166、168、176、180、181、184和188处的氨基酸之外，所述经设计的锚蛋白重复结构域具有与SEQ ID NO:106相同的氨基酸序列。在一个实施方案中，除位置4、8、15、17、20、23、165、166、168、176、180、181、184和188处的氨基酸之外，所述经设计的锚蛋白重复结构域具有与SEQ ID NO:106相同的氨基酸序列，并且其中所述位置4处的氨基酸为S，所述位置8处的氨基酸为Q，所述位置15处的氨基酸为L，所述位置17处的氨基酸为T，所述位置20处的氨基酸为T，所述位置23处的氨基酸为Q，所述位置165处的氨基酸为T，所述位置166处的氨基酸为Q，所述位置168处的氨基酸为T，所述位置176处的氨基酸为R，所述位置180处的氨基酸为Q，所述位置181处的氨基酸为Q，所述位置184处的氨基酸为S，并且所述位置188处的氨基酸为Q，并且其中X表示任何氨基酸。在一个实施方案中，除位置8、15、176和180处的氨基酸之外，所述经设计的锚蛋白重复结构域具有与SEQ ID NO:106相同的氨基酸序列，并且其中所述位置8处的氨基酸为Q，所述位置15处的氨基酸为L，所述位置176处的氨基酸为R，并且所述位置180处的氨基酸为Q，并且其中X表示任何氨基酸。在一个实施方案中，除位置8、15和180处的氨基酸之外，所述经设计的锚蛋白重复结构域与SEQ ID NO:106相同，并且其中所述位置8处的氨基酸为Q，所述位置15处的氨基酸为L，并且所述位置180处的氨基酸为Q，并且其中X表示任何氨基酸。在一个实施方案中，除位置15和180处的氨基酸之外，所述经设计的锚蛋白重复结构域与SEQ ID NO:106相同，并且其中所述位置15处的氨基酸为L，并且所述位置180处的氨基酸为Q，并且其中X表示任何氨基酸。
在另一个实施方案中，本发明的经设计的锚蛋白重复结构域包含N-末端封端模块，该N-末端封端模块具有氨基酸序列
X1X2X3X4X5X6X7QX8X9X10X11X12X13LX14X15X16X17X18X19X20X21X22GADVNA(SEQ ID NO:81)，其中
X1表示任何氨基酸，优选地D；
X2表示任何氨基酸，优选地L；
X3表示任何氨基酸，优选地G；
X4表示任何氨基酸，优选地K或S；
X5表示任何氨基酸，优选地K；
X6表示任何氨基酸，优选地L；
X7表示任何氨基酸，优选地L；
X8表示任何氨基酸，优选地A；
X9表示任何氨基酸，优选地A；
X10表示任何氨基酸，优选地R；
X11表示任何氨基酸，优选地A；
X12表示任何氨基酸，优选地G；
X13表示任何氨基酸，优选地Q；
X14表示任何氨基酸，优选地D；
X15表示任何氨基酸，优选地E或T；
X16表示任何氨基酸，优选地V；
X17表示任何氨基酸，优选地R；
X18表示任何氨基酸，优选地E或T；
X19表示任何氨基酸，优选地L；
X20表示任何氨基酸，优选地L；
X21表示任何氨基酸，优选地K或Q；并且
X22表示任何氨基酸，优选地A。
在一个实施方案中，X4为S。在一个实施方案中，X15为T。在一个实施方案中，X18为T。在一个实施方案中，X21为Q。在一个实施方案中，X4为S，X15为T，X18为T，并且X21为Q。在一个优选的实施方案中，X6为L，X7为L，X8为A，X9为A，并且X12为G(SEQ ID NO:80)。在一个优选的实施方案中，X1为D，X2为L，X3为G，X6为L，X7为L，X8为A，X9为A，X12为G，X13为Q，X14为D，X16为V，X17为R，并且X19为L(SEQ ID NO:79)。在一个甚至更优选的实施方案中，X1为D，X2为L，X3为G，X5为K，X6为L，X7为L，X8为A，X9为A，X12为G，X13为Q，X14为D，X16为V，X17为R，X19为L，X20为L，并且X22为A(SEQ ID NO:78)。在另一个甚至更优选的实施方案中，X1为D，X2为L，X3为G，X5为K，X6为L，X7为L，X8为A，X9为A，X12为G，X13为Q，X14为D，X15为E，X16为V，X17为R，X18为E，X19为L，X20为L，X21为K，并且X22为A(SEQ ID NO:77)。在一个最优选的实施方案中，X1为D，X2为L，X3为G，X4为S，X5为K，X6为L，X7为L，X8为A，X9为A，X10为R，X11为A，X12为G，X13为Q，X14为D，X15为T，X16为V，X17为R，X18为T，X19为L，X20为L，X21为Q，并且X22为A(SEQ ID NO:76)。在一个另选的最优选的实施方案中，X1为D，X2为L，X3为G，X4为K，X5为K，X6为L，X7为L，X8为A，X9为A，X10为R，X11为A，X12为G，X13为Q，X14为D，X15为E，X16为V，X17为R，X18为E，X19为L，X20为L，X21为K，并且X22为A(SEQ ID NO:75)。
在另一个实施方案中，本发明的经设计的锚蛋白重复结构域包含N-末端封端模块，该N-末端封端模块包含氨基酸序列
DLGX1X2LLQAAX3X4GQLDX5VRX6LX7X8X9(SEQ ID NO:111)，其中
X1表示任何氨基酸，优选地K或S；
X2表示任何氨基酸，优选地K；
X3表示任何氨基酸，优选地R；
X4表示任何氨基酸，优选地A；
X5表示任何氨基酸，优选地E或T；
X6表示任何氨基酸，优选地E或T；
X7表示任何氨基酸，优选地L；
X8表示任何氨基酸，优选地K或Q；并且
X9表示任何氨基酸，优选地A。
在一个实施方案中，X1为S。在一个实施方案中，X5为T。在一个实施方案中，X6为T。在一个实施方案中，X8为Q。在一个实施方案中，X1为S，X5为T，X6为T，并且X8为Q。在一个优选的实施方案中，X2为K，X7为L，X9为A(SEQ ID NO:110)。在一个更优选的实施方案中，X2为K，X5为E，X6为E，X7为L，并且X9为A(SEQ ID NO:109)。在一个最优选的实施方案中，X1为S，X2为K，X3为R，X4为A，X5为T，X6为T，X7为L，X8为Q，并且X9为A(SEQ ID NO:108)。在一个另选的最优选的实施方案中，X1为K，X2为K，X3为R，X4为A，X5为E，X6为E，X7为L，X8为K，并且X9为A(SEQ IDNO:107)。
在另一个实施方案中，本发明的经设计的锚蛋白重复结构域包含C-末端封端模块，该C-末端封端模块具有氨基酸序列
X1DX2X3GX4TPX5X6X7X8X9RX10X11X12QX13X14X15X16X17X18X19X20X21X22，其中
X1表示任何氨基酸，优选地Q；
X2表示任何氨基酸，优选地K或T；
X3表示任何氨基酸，优选地S或Q；
X4表示任何氨基酸，优选地K或T；
X5表示任何氨基酸，优选地A；
X6表示任何氨基酸，优选地D；
X7表示任何氨基酸，优选地L；
X8表示任何氨基酸，优选地A；
X9表示任何氨基酸，优选地A；
X10表示任何氨基酸，优选地A；
X11表示任何氨基酸，优选地G；
X12表示任何氨基酸，优选地H；
X13表示任何氨基酸，优选地D或Q；
X14表示任何氨基酸，优选地I；
X15表示任何氨基酸，优选地A；
X16表示任何氨基酸，优选地E或S；
X17表示任何氨基酸，优选地V；
X18表示任何氨基酸，优选地L；
X19表示任何氨基酸，优选地Q；
X20表示任何氨基酸，优选地K或Q；
X21表示任何氨基酸，优选地A；并且
X22表示任何氨基酸，优选地A。
在一个实施方案中，X2为T。在一个实施方案中，X3为Q。在一个实施方案中，X4为T。在一个实施方案中，X13为Q。在一个实施方案中，X16为S。在一个实施方案中，X20为Q。在一个实施方案中，X2为T，X3为Q，X4为T，X13为Q，X16为S，并且X20为Q。在一个优选的实施方案中，X21为A，并且X22为A(SEQ ID NO:94)。在另一个优选的实施方案中，X9为A(SEQ ID NO:93)。在一个更优选的实施方案中，X8为A，X9为A，X11为G，X21为A，并且X22为A(SEQ ID NO:92)。在一个甚至更优选的实施方案中，X5为A，X6为D，X8为A，X9为A，X11为G，X12为H，X14为I，X15为A，X17为V，X18为L，X19为Q，X21为A，并且X22为A(SEQ ID NO:91)。在另一个甚至更优选的实施方案中，X5为A，X6为D，X8为A，X9为A，X11为G，X12为H，X13为D，X14为I，X15为A，X16为E，X17为V，X18为L，X19为Q，X20为K，X21为A，并且X22为A(SEQ ID NO:90)。在一个最优选的实施方案中，X1为Q，X2为T，X3为Q，X4为T，X5为A，X6为D，X7为L，X8为A，X9为A，X10为A，X11为G，X12为H，X13为Q，X14为I，X15为A，X16为S，X17为V，X18为L，X19为Q，X20为Q，X21为A，并且X22为A(SEQ ID NO:89)。在一个另选的最优选的实施方案中，X1为Q，X2为K，X3为S，X4为K，X5为A，X6为D，X7为L，X8为A，X9为A，X10为A，X11为G，X12为H，X13为D，X14为I，X15为A，X16为E，X17为V，X18为L，X19为Q，X20为K，X21为A，并且X22为A(SEQ ID NO:88)。
由SEQ ID NO:10、11、13、14、15、17、18、19、21、22和23组成的经设计的锚蛋白重复结构域是本发明的此类经设计的锚蛋白重复结构域的示例。
在第二方面，本发明提供了包含本发明的一个或多个经设计的锚蛋白重复结构域的蛋白质。在一个优选的实施方案中，所述蛋白质是重组结合蛋白。在一个实施方案中，所述蛋白质包含本发明的一个、两个、三个、四个或五个经设计的锚蛋白重复结构域。在本发明的上下文中，当本发明的蛋白质包含本发明的多于一个经设计的锚蛋白重复结构域时，所述经设计的锚蛋白重复结构域中的每个经设计的锚蛋白重复结构域可独立地选自本文所述的本发明的经设计的锚蛋白重复结构域中的任一个经设计的锚蛋白重复结构域。在一个实施方案中，所述蛋白质还包含至少一个半衰期延长的部分。在一个优选的实施方案中，所述半衰期延长的部分是对血清白蛋白具有结合特异性的经设计的锚蛋白重复结构域。在一个实施方案中，所述蛋白质还包含一个、两个或三个对血清白蛋白具有结合特异性的经设计的锚蛋白重复结构域。在本发明的上下文中，当本发明的蛋白质包含多于一个对血清白蛋白具有结合特异性的经设计的锚蛋白重复结构域时，所述经设计的锚蛋白重复结构域中的每个经设计的锚蛋白重复结构域可独立地选自本文所述的对血清白蛋白具有结合特异性的经设计的锚蛋白重复结构域中的任一个对血清白蛋白具有结合特异性的经设计的锚蛋白重复结构域。
在一个实施方案中，所述蛋白质包含：(i)本发明的至少一个经设计的锚蛋白重复结构域；和(ii)至少一个半衰期延长的部分。此类半衰期延长的部分是本领域熟知的，并且包含聚乙二醇(PEG)、血清白蛋白结合多肽、血清白蛋白结合蛋白、血清白蛋白和免疫球蛋白Fc片段。在一个优选的实施方案中，半衰期延长的部分是对血清白蛋白具有结合特异性的经设计的锚蛋白重复结构域。
在一个实施方案中，所述蛋白质包含：(i)本发明的至少一个经设计的锚蛋白重复结构域；和(ii)至少一个对血清白蛋白具有结合特异性的经设计的锚蛋白重复结构域。
在一个实施方案中，所述蛋白质包含：(i)本发明的至少一个经设计的锚蛋白重复结构域；和(ii)至少一个对血清白蛋白具有结合特异性的经设计的锚蛋白重复结构域，其中所述对血清白蛋白具有结合特异性的经设计的锚蛋白重复结构域包含以下氨基酸序列：与SEQ ID NO:4至8、优选地SEQ ID NO:4至7、更优选地SEQ ID NO:4至6中的任一者具有至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列。在一个实施方案中，所述对血清白蛋白具有结合特异性的经设计的锚蛋白重复结构域包含以下氨基酸序列：与SEQ ID NO:4至8、优选地SEQ ID NO:4至7、更优选地SEQ ID NO:4至6中的任一者具有至少80％氨基酸序列同一性的氨基酸序列。在一个实施方案中，所述对血清白蛋白具有结合特异性的经设计的锚蛋白重复结构域包含以下氨基酸序列：与SEQ ID NO:4至8、优选地SEQID NO:4至7、更优选地SEQ ID NO:4至6中的任一者具有至少85％氨基酸序列同一性的氨基酸序列。在一个实施方案中，所述对血清白蛋白具有结合特异性的经设计的锚蛋白重复结构域包含以下氨基酸序列：与SEQ ID NO:4至8、优选地SEQ ID NO:4至7、更优选地SEQ IDNO:4至6中的任一者具有至少90％氨基酸序列同一性的氨基酸序列。在一个实施方案中，所述对血清白蛋白具有结合特异性的经设计的锚蛋白重复结构域包含以下氨基酸序列：与SEQ ID NO:4至8、优选地SEQ ID NO:4至7、更优选地SEQ ID NO:4至6中的任一者具有至少92％氨基酸序列同一性的氨基酸序列。在一个实施方案中，所述对血清白蛋白具有结合特异性的经设计的锚蛋白重复结构域包含以下氨基酸序列：与SEQ ID NO:4至8、优选地SEQID NO:4至7、更优选地SEQ ID NO:4至6中的任一者具有至少94％氨基酸序列同一性的氨基酸序列。在一个实施方案中，所述对血清白蛋白具有结合特异性的经设计的锚蛋白重复结构域包含以下氨基酸序列：与SEQ ID NO:4至8、优选地SEQ ID NO:4至7、更优选地SEQ IDNO:4至6中的任一者具有至少96％氨基酸序列同一性的氨基酸序列。在一个实施方案中，所述对血清白蛋白具有结合特异性的经设计的锚蛋白重复结构域包含以下氨基酸序列：与SEQ ID NO:4至8、优选地SEQ ID NO:4至7、更优选地SEQ ID NO:4至6中的任一者具有至少98％氨基酸序列同一性的氨基酸序列。在一个实施方案中，所述对血清白蛋白具有结合特异性的经设计的锚蛋白重复结构域包含由SEQ ID NO:4至8、优选地SEQ ID NO:4至7、更优选地SEQ ID NO:4至6中的任一者组成的氨基酸序列。在一个实施方案中，所述对血清白蛋白具有结合特异性的经设计的锚蛋白重复结构域不包含选自由SEQ ID NO:75至81和88至94组成的组的氨基酸序列，其中X表示任何氨基酸。
在一个实施方案中，所述蛋白质还包含至少一个肽接头。在一个具体的实施方案中，本发明的蛋白质包含：(i)本发明的至少一个经设计的锚蛋白重复结构域；(ii)如本文所述的至少一个对血清白蛋白具有结合特异性的经设计的锚蛋白重复结构域；和(iii)至少一个肽接头。在一个实施方案中，所述肽接头是富含脯氨酸-苏氨酸的肽接头或富含甘氨酸-丝氨酸的肽接头。在一个实施方案中，所述肽接头是富含脯氨酸-苏氨酸的肽接头。在一个实施方案中，所述肽接头是富含甘氨酸-丝氨酸的肽接头。在一个优选的实施方案中，所述肽接头具有氨基酸序列SEQ ID NO:2或3。在一个实施方案中，所述肽接头具有氨基酸序列SEQ ID NO:2。在一个实施方案中，所述肽接头具有氨基酸序列SEQ ID NO:3。
由SEQ ID NO:25、26、28、29、30、32、33、34、36、37、38、40、41、43、44、45、47、48、49、51、52、53、55、56、58、59、60、62、63、64、66、67和68组成的蛋白质是本发明的此类蛋白质的示例。
在一个实施方案中，所述蛋白质包含本发明的至少两个经设计的锚蛋白重复结构域。在一个实施方案中，所述蛋白质包含：(i)本发明的至少两个经设计的锚蛋白重复结构域；和(ii)至少一个对血清白蛋白具有结合特异性的经设计的锚蛋白重复结构域。在一个优选的实施方案中，所述蛋白质包含：(i)本发明的至少两个经设计的锚蛋白重复结构域；和(ii)如本文所述的至少一个对血清白蛋白具有结合特异性的经设计的锚蛋白重复结构域。在一个优选的实施方案中，所述蛋白质包含：(i)本发明的至少两个经设计的锚蛋白重复结构域；和(ii)至少一个对血清白蛋白具有结合特异性的经设计的锚蛋白重复结构域，其中所述对血清白蛋白具有结合特异性的经设计的锚蛋白重复结构域具有以下氨基酸序列：与SEQ ID NO:4至8、更优选地4至6中的任一者具有至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列。在一个实施方案中，所述蛋白质包含：(i)本发明的至少两个经设计的锚蛋白重复结构域；和(ii)至少两个对血清白蛋白具有结合特异性的经设计的锚蛋白重复结构域。在一个优选的实施方案中，所述重组结合蛋白质包含：(i)本发明的至少两个经设计的锚蛋白重复结构域；和(ii)如本文所述的至少两个对血清白蛋白具有结合特异性的经设计的锚蛋白重复结构域。在一个优选的实施方案中，所述重组结合蛋白包含：(i)本发明的至少两个经设计的锚蛋白重复结构域；和(ii)至少两个对血清白蛋白具有结合特异性的经设计的锚蛋白重复结构域，其中所述对血清白蛋白具有结合特异性的经设计的锚蛋白重复结构域中的每个对血清白蛋白具有结合特异性的经设计的锚蛋白重复结构域独立地具有以下氨基酸序列：与SEQ ID NO:4至8、更优选地4至6中的任一者具有至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列。在一个优选的实施方案中，本发明的蛋白质是重组结合蛋白。
本发明提供的以及本文所述的经设计的锚蛋白重复结构域包含序列修饰，与不包含所述序列修饰的经设计的锚蛋白重复结构域相比，该序列修饰导致所述经设计的锚蛋白重复结构域的药代动力学特性得到改善。此外，与包含经设计的锚蛋白重复结构域(该经设计的锚蛋白重复结构域不包含所述序列修饰)并且在其他方面与所述蛋白质相同的比较器蛋白质相比，所述序列修饰导致包含所述经设计的锚蛋白重复结构域的蛋白质的药代动力学特性得到改善。由SEQ ID NO:10、11、13、14、15、17、18、19、21、22和23组成的经设计的锚蛋白重复结构域是具有改善的药代动力学特性的此类经设计的锚蛋白重复结构域的示例。由SEQ ID NO:25、26、28、29、30、32、33、34、36、37、38、40、41、43、44、45、47、48、49、51、52、53、55、56、58、59、60、62、63、64、66、67和68组成的蛋白质是包含具有改善的药代动力学特性的此类经设计的锚蛋白重复结构域的蛋白质的示例。
由SEQ ID NO:10和11组成的经设计的锚蛋白重复结构域是包含此类序列修饰的经设计的锚蛋白重复结构域的示例(与由SEQ ID NO:9组成的不包含此类序列修饰的经设计的锚蛋白重复结构域相比)，与蛋白质#24(包含SEQ ID NO:9)相比，这些序列修饰表现出改善的药代动力学特性，如蛋白质#25和#26(分别包含SEQ ID NO:10和11)的药代动力学谱所示。同样，由SEQ ID NO:13至15组成的经设计的锚蛋白重复结构域是包含此类序列修饰的经设计的锚蛋白重复结构域的示例(与由SEQ ID NO:12组成的不包含此类序列修饰的经设计的锚蛋白重复结构域相比)，与蛋白质#27(包含SEQ ID NO:12)相比，这些序列修饰表现出改善的药代动力学特性，如蛋白质#28、#29和#30(分别包含SEQ ID NO:13、14和15)的药代动力学谱所示。同样，由SEQ ID NO:17至19组成的经设计的锚蛋白重复结构域是包含此类序列修饰的经设计的锚蛋白重复结构域的示例(与由SEQ ID NO:16组成的不包含此类序列修饰的经设计的锚蛋白重复结构域相比)，与蛋白质#31(包含SEQ ID NO:16)相比，这些序列修饰表现出改善的药代动力学特性，如蛋白质#32、#33和#34(分别包含SEQ ID NO:17、18和19)的药代动力学谱所示。同样，由SEQ ID NO:21至23组成的经设计的锚蛋白重复结构域是包含此类序列修饰的经设计的锚蛋白重复结构域的示例(与由SEQ ID NO:20组成的不包含此类序列修饰的经设计的锚蛋白重复结构域相比)，与蛋白质#35(包含SEQ IDNO:20)相比，这些序列修饰表现出改善的药代动力学特性，如蛋白质#36、#37和#38(分别包含SEQ ID NO:21、22和23)的药代动力学谱所示。这些示例在实施例中详细描述。
在一个实施方案中，术语改善的药代动力学特性是指曲线下面积增加、清除率减少或终末半衰期增加。
在一个实施方案中，术语改善的药代动力学特性是指曲线下面积增加。在一个实施方案中，所述曲线下面积增加至少5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、最优选地85％。
在一个实施方案中，术语改善的药代动力学特性是指清除率减少。在一个实施方案中，所述清除率减少至少5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、最优选地45％。
在一个实施方案中，术语改善的药代动力学特性是指终末半衰期增加。在一个实施方案中，所述终末半衰期增加至少5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％，最优选地85％。
在一个实施方案中，在小鼠中确定药代动力学参数。优选地，小鼠中的所述药代动力学参数通过将蛋白质以1mg/kg的剂量通过静脉内注射施用到Balb/c小鼠的尾静脉中来确定。该程序在实施例6中有所描述。
在一个实施方案中，在食蟹猴中确定药代动力学参数。优选地，食蟹猴中的所述药代动力学参数通过以1mg/kg的剂量通过30分钟静脉内注射施用蛋白质来确定。该程序在实施例7中有所描述。
在一个实施方案中，本发明的经设计的锚蛋白重复结构域的药代动力学特性是通过测量蛋白质的药代动力学特性，以及通过将所述蛋白质的药代动力学特性与如本文所述的比较器蛋白质进行比较来评估的，所述蛋白质包含(i)本发明的所述经设计的锚蛋白重复结构域和(ii)半衰期延长的部分。优选地，所述半衰期延长的部分是对血清白蛋白具有结合特异性的经设计的锚蛋白重复结构域。蛋白质#25、#26、#28、#29、#30、#32、#33、#34、#36、#37、#38、#40、#41、#43、#44、#45、#47、#48、#49、#51、#52、#53、#55、#56、#58、#59、#60、#62、#63、#64、#66、#67和#68是此类蛋白质的示例。蛋白质#24、#27、#31、#35、#39、#42、#46、#46、#50、#54、#57、#61和#65是此类比较器蛋白质的示例。对血清白蛋白具有结合特异性的经设计的锚蛋白重复结构域的示例是由SEQ ID NO:4至8组成的经设计的锚蛋白重复结构域。在一个实施方案中，对血清白蛋白具有结合特异性的经设计的锚蛋白重复结构域是本发明的经设计的锚蛋白重复结构域的N-末端。在一个实施方案中，所述改善的药代动力学特性是通过测量蛋白质的药代动力学特性，以及通过将所述蛋白质的药代动力学特性与如本文所述的比较器蛋白质进行比较来评估的，所述蛋白质包含：(i)本发明的经设计的锚蛋白重复结构域；和(ii)对血清白蛋白具有结合特异性的经设计的锚蛋白重复结构域，其中所述对血清白蛋白具有结合特异性的经设计的锚蛋白重复结构域由以下氨基酸序列组成：与SEQ ID NO:4至8、优选地4至6、更优选地4中的任一者具有至少80％氨基酸序列同一性的氨基酸序列。
在一个实施方案中，所述药代动力学特性是通过测量蛋白质的药代动力学特性，以及通过将所述蛋白质的药代动力学特性与如本文所述的比较器蛋白质进行比较来评估的，所述蛋白质包含：(i)本发明的经设计的锚蛋白重复结构域；和(ii)对血清白蛋白具有结合特异性的经设计的锚蛋白重复结构域，其中所述对血清白蛋白具有结合特异性的经设计的锚蛋白重复结构域由氨基酸序列SEQ ID NO:4或以下氨基酸序列组成：与SEQ ID NO:4具有至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％氨基酸序列同一性的氨基酸序列。在一个实施方案中，所述药代动力学特性是通过测量蛋白质的药代动力学特性，以及通过将所述蛋白质的药代动力学特性与如本文所述的比较器蛋白质进行比较来评估的，所述蛋白质包含：(i)本发明的经设计的锚蛋白重复结构域；和(ii)对血清白蛋白具有结合特异性的经设计的锚蛋白重复结构域，其中所述对血清白蛋白具有结合特异性的经设计的锚蛋白重复结构域由氨基酸序列SEQ ID NO:4或以下氨基酸序列组成：与SEQ ID NO:4具有至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％氨基酸序列同一性的氨基酸序列；和(iii)由氨基酸序列SEQ ID NO:3组成的多肽接头。在一个实施方案中，所述药代动力学特性是通过测量蛋白质的药代动力学特性，以及通过将所述蛋白质的药代动力学特性与如本文所述的比较器蛋白质进行比较来评估的，所述蛋白质从N-末端至C-末端包含(i)SEQ ID NO:4、(ii)SEQ ID NO:3和(iii)本发明的经设计的锚蛋白重复结构域。
在一个实施方案中，所述药代动力学特性是通过测量蛋白质的药代动力学特性，以及通过将所述蛋白质的药代动力学特性与如本文所述的比较器蛋白质进行比较来评估的，所述蛋白质包含：(i)本发明的经设计的锚蛋白重复结构域；和(ii)对血清白蛋白具有结合特异性的经设计的锚蛋白重复结构域，其中所述对血清白蛋白具有结合特异性的经设计的锚蛋白重复结构域由氨基酸序列SEQ ID NO:5或以下氨基酸序列组成：与SEQ ID NO:5具有至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％氨基酸序列同一性的氨基酸序列。在一个实施方案中，所述药代动力学特性是通过测量蛋白质的药代动力学特性，以及通过将所述蛋白质的药代动力学特性与如本文所述的比较器蛋白质进行比较来评估的，所述蛋白质包含：(i)本发明的经设计的锚蛋白重复结构域；和(ii)对血清白蛋白具有结合特异性的经设计的锚蛋白重复结构域，其中所述对血清白蛋白具有结合特异性的经设计的锚蛋白重复结构域由氨基酸序列SEQ ID NO:5或以下氨基酸序列组成：与SEQ ID NO:5具有至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％氨基酸序列同一性的氨基酸序列；和(iii)由氨基酸序列SEQ ID NO:3组成的多肽接头。在一个实施方案中，所述药代动力学特性是通过测量蛋白质的药代动力学特性来评估的，该蛋白质从N末端至C末端包含(i)SEQ ID NO:5、(ii)SEQ ID NO:3、(iii)本发明的经设计的锚蛋白重复结构域。
在一个实施方案中，所述药代动力学特性是通过测量蛋白质的药代动力学特性，以及通过将所述蛋白质的药代动力学特性与如本文所述的比较器蛋白质进行比较来评估的，所述蛋白质包含：(i)本发明的经设计的锚蛋白重复结构域；和(ii)对血清白蛋白具有结合特异性的经设计的锚蛋白重复结构域，其中所述对血清白蛋白具有结合特异性的经设计的锚蛋白重复结构域由氨基酸序列SEQ ID NO:6或以下氨基酸序列组成：与SEQ ID NO:6具有至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％氨基酸序列同一性的氨基酸序列。在一个实施方案中，所述药代动力学特性是通过测量蛋白质的药代动力学特性，以及通过将所述蛋白质的药代动力学特性与如本文所述的比较器蛋白质进行比较来评估的，所述蛋白质包含：(i)本发明的经设计的锚蛋白重复结构域；和(ii)对血清白蛋白具有结合特异性的经设计的锚蛋白重复结构域，其中所述对血清白蛋白具有结合特异性的经设计的锚蛋白重复结构域由氨基酸序列SEQ ID NO:6或以下氨基酸序列组成：与SEQ ID NO:6具有至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％氨基酸序列同一性的氨基酸序列；和(iii)由氨基酸序列SEQ ID NO:3组成的多肽接头。在一个实施方案中，所述药代动力学特性是通过测量蛋白质的药代动力学特性来评估的，该蛋白质从N末端至C末端包含(i)SEQ ID NO:6、(ii)SEQ ID NO:3、(iii)本发明的经设计的锚蛋白重复结构域。
在另一个实施方案中，与比较器设计的锚蛋白重复结构域相比，本发明的经设计的锚蛋白重复结构域表现出改善的药代动力学特性，
其中除以下项存在不同之外，所述经设计的锚蛋白重复结构域和所述比较器设计的锚蛋白重复结构域具有相同的氨基酸序列，不同之处在于
所述经设计的锚蛋白重复结构域包含：(i)在N-末端封端模块中，位置8处的氨基酸Q和位置15处的氨基酸L；和(ii)在C-末端封端模块中，位置14处的氨基酸R和位置18处的氨基酸Q，
并且所述比较器设计的锚蛋白重复结构域包含：(i)在N-末端封端模块中，与位置8处的Q和位置15处的D不同的氨基酸；和(ii)在C-末端封端模块中，与位置14处的R和位置18处的E不同的氨基酸，
其中N-末端封端模块位置的所述位置编号是通过使用SEQ ID NO:69的位置编号与SEQ ID NO:69进行比对来确定的，其中C-末端封端模块位置的所述位置编号是通过使用SEQ ID NO:82的位置编号与SEQ ID NO:82进行比对来确定的，并且其中所述比对不包括氨基酸间隙，并且
其中所述药代动力学特性是通过测量蛋白质和比较器蛋白质的药代动力学特性来评估的，
其中所述蛋白质从N末端至C末端由以下项组成：(i)选自由SEQ ID NO:4至8组成的组的对血清白蛋白具有结合特异性的经设计的锚蛋白重复结构域；(ii)选自由SEQ IDNO:2至3组成的组的多肽接头；和(iii)所述经设计的锚蛋白重复结构域，并且
其中所述比较器蛋白质从N末端至C末端由以下项组成：(i)选自由SEQ ID NO:4至8组成的组的对血清白蛋白具有结合特异性的经设计的锚蛋白重复结构域；(ii)选自由SEQID NO:2至3组成的组的多肽接头；和(iii)所述比较器设计的锚蛋白重复结构域，并且
其中所述蛋白质和所述比较器蛋白质的所述对血清白蛋白具有结合特异性的经设计的锚蛋白重复结构域的氨基酸序列是相同的，并且其中所述蛋白质的和所述比较器蛋白质的所述多肽接头的氨基酸序列是相同的。
在一个实施方案中，与比较器设计的锚蛋白重复结构域相比，本发明的经设计的锚蛋白重复结构域表现出改善的药代动力学特性，
其中除以下项存在不同之外，所述经设计的锚蛋白重复结构域和所述比较器设计的锚蛋白重复结构域具有相同的氨基酸序列，不同之处在于
所述经设计的锚蛋白重复结构域包含：(i)在N-末端封端模块中，位置8处的氨基酸Q和位置15处的氨基酸L；和(ii)在C-末端封端模块中，位置14处的氨基酸R和位置18处的氨基酸Q，
并且所述比较器设计的锚蛋白重复结构域包含：(i)在N-末端封端模块中，位置8处的氨基酸E和位置15处的氨基酸D；和(ii)在C-末端封端模块中，位置14处的氨基酸D和位置18处的氨基酸E，
其中N-末端封端模块位置的所述位置编号是通过使用SEQ ID NO:69的位置编号与SEQ ID NO:69进行比对来确定的，其中C-末端封端模块位置的所述位置编号是通过使用SEQ ID NO:82的位置编号与SEQ ID NO:82进行比对来确定的，并且其中所述比对不包括氨基酸间隙，并且
其中所述药代动力学特性是通过测量蛋白质和比较器蛋白质的药代动力学特性来评估的，
其中所述蛋白质从N末端至C末端由以下项组成：(i)选自由SEQ ID NO:4至8组成的组的对血清白蛋白具有结合特异性的经设计的锚蛋白重复结构域；(ii)选自由SEQ IDNO:2至3组成的组的多肽接头；和(iii)所述经设计的锚蛋白重复结构域，并且
其中所述比较器蛋白质从N末端至C末端由以下项组成：(i)选自由SEQ ID NO:4至8组成的组的对血清白蛋白具有结合特异性的经设计的锚蛋白重复结构域；(ii)选自由SEQID NO:2至3组成的组的多肽接头；和(iii)所述比较器设计的锚蛋白重复结构域，并且
其中所述蛋白质和所述比较器蛋白质的所述对血清白蛋白具有结合特异性的经设计的锚蛋白重复结构域的氨基酸序列是相同的，并且其中所述蛋白质的和所述比较器蛋白质的所述多肽接头的氨基酸序列是相同的。
在一个实施方案中，本发明的蛋白质至少包括第一部分和第二部分，其中所述第一部分是本发明的经设计的锚蛋白重复结构域，并且
其中所述第二部分是对血清白蛋白具有结合特异性的经设计的锚蛋白重复结构域，其包含与SEQ ID NO:4具有至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列，并且
其中，与比较器蛋白质相比，所述蛋白质表现出改善的药代动力学特性，
其中除以下项存在不同之外，所述比较器蛋白质由与所述蛋白质相同的氨基酸序列组成，不同之处在于对应于所述第一部分的所述比较器蛋白质的经设计的锚蛋白重复结构域具有：(i)在N-末端封端模块中，位置8处的氨基酸E和位置15处的氨基酸D；和(ii)在C-末端封端模块中，位置14处的氨基酸D和位置18处的氨基酸E，
其中N-末端封端模块位置的所述位置编号是通过使用SEQ ID NO:69的位置编号与SEQ ID NO:69进行比对来确定的，其中C-末端封端模块位置的所述位置编号是通过使用SEQ ID NO:82的位置编号与SEQ ID NO:82进行比对来确定的，并且其中所述比对不包括氨基酸间隙。
在一个实施方案中，本发明的蛋白质至少包括第一部分和第二部分，
其中所述第一部分是本发明的经设计的锚蛋白重复结构域，并且
其中所述第二部分是对血清白蛋白具有结合特异性的经设计的锚蛋白重复结构域，其包含与SEQ ID NO:5具有至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列，并且
其中，与比较器蛋白质相比，所述蛋白质表现出改善的药代动力学特性，
其中除以下项存在不同之外，所述比较器蛋白质由与所述蛋白质相同的氨基酸序列组成，不同之处在于对应于所述第一部分的所述比较器蛋白质的经设计的锚蛋白重复结构域具有：(i)在N-末端封端模块中，位置8处的氨基酸E和位置15处的氨基酸D；和(ii)在C-末端封端模块中，位置14处的氨基酸D和位置18处的氨基酸E，
其中N-末端封端模块位置的所述位置编号是通过使用SEQ ID NO:69的位置编号与SEQ ID NO:69进行比对来确定的，其中C-末端封端模块位置的所述位置编号是通过使用SEQ ID NO:82的位置编号与SEQ ID NO:82进行比对来确定的，并且其中所述比对不包括氨基酸间隙。
在一个实施方案中，本发明的蛋白质至少包括第一部分和第二部分，
其中所述第一部分是本发明的经设计的锚蛋白重复结构域，并且
其中所述第二部分是对血清白蛋白具有结合特异性的经设计的锚蛋白重复结构域，其包含与SEQ ID NO:6具有至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列，并且
其中，与比较器蛋白质相比，所述蛋白质表现出改善的药代动力学特性，
其中除以下项存在不同之外，所述比较器蛋白质由与所述蛋白质相同的氨基酸序列组成，不同之处在于对应于所述第一部分的所述比较器蛋白质的经设计的锚蛋白重复结构域具有：(i)在N-末端封端模块中，位置8处的氨基酸E和位置15处的氨基酸D；和(ii)在C-末端封端模块中，位置14处的氨基酸D和位置18处的氨基酸E，
其中N-末端封端模块位置的所述位置编号是通过使用SEQ ID NO:69的位置编号与SEQ ID NO:69进行比对来确定的，其中C-末端封端模块位置的所述位置编号是通过使用SEQ ID NO:82的位置编号与SEQ ID NO:82进行比对来确定的，并且其中所述比对不包括氨基酸间隙。
在一个实施方案中，本发明的蛋白质至少包括第一部分和第二部分，
其中所述第一部分是本发明的经设计的锚蛋白重复结构域，并且
其中所述第二部分是对血清白蛋白具有结合特异性的经设计的锚蛋白重复结构域，其包含与SEQ ID NO:4至8中的任一者具有至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列，并且
其中，与比较器蛋白质相比，所述蛋白质表现出改善的药代动力学特性，
其中除以下项存在不同之外，所述比较器蛋白质由与所述蛋白质相同的氨基酸序列组成，不同之处在于所述第一部分的所述经设计的锚蛋白重复结构域包含：(i)SEQ IDNO:75至81和107至111中的任一者，优选地SEQ ID NO:75至80和107至111、更优选地SEQ IDNO:75至79和107至111、更优选地SEQ ID NO:75至78和107至110、更优选地SEQ ID NO:75至77和107至109、更优选地SEQ ID NO:75至76和107至108、更优选地SEQ ID NO:75和107；和(ii)SEQ ID NO:88或94中的任一者，优选地SEQ ID NO:88至93、更优选地SEQ ID NO:88至92、更优选地SEQ ID NO:88至91、更优选地SEQ ID NO:88至90、更优选地SEQ ID NO:88至89、更优选地SEQ ID NO:88，而对应于所述第一部分的所述比较器蛋白质的经设计的锚蛋白重复结构域包含SEQ ID NO:69而非SEQ ID NO:75至81和107至111中的任一者，以及SEQID NO:82而非SEQ ID NO:88至94中的任一者。
在一个实施方案中，本发明的蛋白质至少包括第一部分和第二部分，
其中所述第一部分是本发明的经设计的锚蛋白重复结构域，并且
其中所述第二部分是对血清白蛋白具有结合特异性的经设计的锚蛋白重复结构域，其包含与SEQ ID NO:4具有至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列，并且
其中，与比较器蛋白质相比，所述蛋白质表现出改善的药代动力学特性，
其中除以下项存在不同之外，所述比较器蛋白质由与所述蛋白质相同的氨基酸序列组成，不同之处在于所述第一部分的所述经设计的锚蛋白重复结构域包含：(i)SEQ IDNO:75至81和107至111中的任一者，优选地SEQ ID NO:75至80和107至111、更优选地SEQ IDNO:75至79和107至111、更优选地SEQ ID NO:75至78和107至110、更优选地SEQ ID NO:75至77和107至109、更优选地SEQ ID NO:75至76和107至108、更优选地SEQ ID NO:75和107；和(ii)SEQ ID NO:88或94中的任一者，优选地SEQ ID NO:88至93、更优选地SEQ ID NO:88至92、更优选地SEQ ID NO:88至91、更优选地SEQ ID NO:88至90、更优选地SEQ ID NO:88至89、更优选地SEQ ID NO:88，而对应于所述第一部分的所述比较器蛋白质的经设计的锚蛋白重复结构域包含SEQ ID NO:69而非SEQ ID NO:75至81中的任一者，以及SEQ ID NO:82而非SEQ ID NO:88至94中的任一者。
在一个实施方案中，本发明的蛋白质至少包括第一部分和第二部分，
其中所述第一部分是本发明的经设计的锚蛋白重复结构域，并且
其中所述第二部分是对血清白蛋白具有结合特异性的经设计的锚蛋白重复结构域，其包含与SEQ ID NO:5具有至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列，并且
其中，与比较器蛋白质相比，所述蛋白质表现出改善的药代动力学特性，
其中除以下项存在不同之外，所述比较器蛋白质由与所述蛋白质相同的氨基酸序列组成，不同之处在于所述第一部分的所述经设计的锚蛋白重复结构域包含：(i)SEQ IDNO:75至81和107至111中的任一者，优选地SEQ ID NO:75至80和107至111、更优选地SEQ IDNO:75至79和107至111、更优选地SEQ ID NO:75至78和107至110、更优选地SEQ ID NO:75至77和107至109、更优选地SEQ ID NO:75至76和107至108、更优选地SEQ ID NO:75和107；和(ii)SEQ ID NO:88或94中的任一者，优选地SEQ ID NO:88至93、更优选地SEQ ID NO:88至92、更优选地SEQ ID NO:88至91、更优选地SEQ ID NO:88至90、更优选地SEQ ID NO:88至89、更优选地SEQ ID NO:88，而对应于所述第一部分的所述比较器蛋白质的经设计的锚蛋白重复结构域包含SEQ ID NO:69而非SEQ ID NO:75至81中的任一者，以及SEQ ID NO:82而非SEQ ID NO:88至94中的任一者。
在一个实施方案中，本发明的蛋白质至少包括第一部分和第二部分，
其中所述第一部分是本发明的经设计的锚蛋白重复结构域，并且
其中所述第二部分是对血清白蛋白具有结合特异性的经设计的锚蛋白重复结构域，其包含与SEQ ID NO:6具有至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列，并且
其中，与比较器蛋白质相比，所述蛋白质表现出改善的药代动力学特性，
其中除以下项存在不同之外，所述比较器蛋白质由与所述蛋白质相同的氨基酸序列组成，不同之处在于所述第一部分的所述经设计的锚蛋白重复结构域包含：(i)SEQ IDNO:75至81和107至111中的任一者，优选地SEQ ID NO:75至80和107至111、更优选地SEQ IDNO:75至79和107至111、更优选地SEQ ID NO:75至78和107至110、更优选地SEQ ID NO:75至77和107至109、更优选地SEQ ID NO:75至76和107至108、更优选地SEQ ID NO:75和107；和(ii)SEQ ID NO:88或94中的任一者，优选地SEQ ID NO:88至93、更优选地SEQ ID NO:88至92、更优选地SEQ ID NO:88至91、更优选地SEQ ID NO:88至90、更优选地SEQ ID NO:88至89、更优选地SEQ ID NO:88，而对应于所述第一部分的所述比较器蛋白质的经设计的锚蛋白重复结构域包含SEQ ID NO:69而非SEQ ID NO:75至81中的任一者，以及SEQ ID NO:82而非SEQ ID NO:88至94中的任一者。
在一个实施方案中，本发明的蛋白质至少包括第一部分和第二部分，
其中所述第一部分是本发明的经设计的锚蛋白重复结构域，并且
其中所述第二部分是对血清白蛋白具有结合特异性的经设计的锚蛋白重复结构域，其包含与SEQ ID NO:4具有至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列，并且
其中，与比较器蛋白质相比，所述蛋白质表现出改善的药代动力学特性，
其中除以下项存在不同之外，所述比较器蛋白质由与所述蛋白质相同的氨基酸序列组成，不同之处在于所述第一部分的所述经设计的锚蛋白重复结构域包含SEQ ID NO:75或76、优选地SEQ ID NO:75和SEQ ID NO:88或89、优选地SEQ ID NO:88，而对应于所述第一部分的所述比较器蛋白质的经设计的锚蛋白重复结构域包含SEQ ID NO:69而非SEQ IDNO:75或76，以及SEQ ID NO:82而非SEQ ID NO:88或89。在一个实施方案中，本发明的蛋白质至少包括第一部分和第二部分，
其中所述第一部分是本发明的经设计的锚蛋白重复结构域，并且
其中所述第二部分是对血清白蛋白具有结合特异性的经设计的锚蛋白重复结构域，其包含与SEQ ID NO:5具有至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列，并且
其中，与比较器蛋白质相比，所述蛋白质表现出改善的药代动力学特性，
其中除以下项存在不同之外，所述比较器蛋白质由与所述蛋白质相同的氨基酸序列组成，不同之处在于所述第一部分的所述经设计的锚蛋白重复结构域包含SEQ ID NO:75或76、优选地SEQ ID NO:75和SEQ ID NO:88或89、优选地SEQ ID NO:88，而对应于所述第一部分的所述比较器蛋白质的经设计的锚蛋白重复结构域包含SEQ ID NO:69而非SEQ IDNO:75或76，以及SEQ ID NO:82而非SEQ ID NO:88或89。在一个实施方案中，本发明的蛋白质至少包括第一部分和第二部分，
其中所述第一部分是本发明的经设计的锚蛋白重复结构域，并且
其中所述第二部分是对血清白蛋白具有结合特异性的经设计的锚蛋白重复结构域，其包含与SEQ ID NO:6具有至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列，并且
其中，与比较器蛋白质相比，所述蛋白质表现出改善的药代动力学特性，
其中除以下项存在不同之外，所述比较器蛋白质由与所述蛋白质相同的氨基酸序列组成，不同之处在于所述第一部分的所述经设计的锚蛋白重复结构域包含SEQ ID NO:75或76、优选地SEQ ID NO:75和SEQ ID NO:88或89、优选地SEQ ID NO:88，而对应于所述第一部分的所述比较器蛋白质的经设计的锚蛋白重复结构域包含SEQ ID NO:69而非SEQ IDNO:75或76，以及SEQ ID NO:82而非SEQ ID NO:88或89。
在一个实施方案中，本发明的蛋白质至少包括第一部分和第二部分，
其中所述第一部分是本发明的经设计的锚蛋白重复结构域，并且
其中所述第二部分是对血清白蛋白具有结合特异性的经设计的锚蛋白重复结构域，其包含与SEQ ID NO:4具有至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列，并且
其中，与比较器蛋白质相比，所述蛋白质表现出改善的药代动力学特性，
其中除以下项存在不同之外，所述比较器蛋白质由与所述蛋白质相同的氨基酸序列组成，不同之处在于所述第一部分的所述经设计的锚蛋白重复结构域包含SEQ ID NO:75至81中的任一者和SEQ ID NO:88至94中的任一者，而对应于所述第一部分的所述比较器蛋白质的经设计的锚蛋白重复结构域包含SEQ ID NO:69而非SEQ ID NO:75至81中的任一者，以及SEQ ID NO:82而非SEQ ID NO:88至94中的任一者。
在一个实施方案中，本发明的蛋白质至少包括第一部分和第二部分，
其中所述第一部分是本发明的经设计的锚蛋白重复结构域，并且
其中所述第二部分是对血清白蛋白具有结合特异性的经设计的锚蛋白重复结构域，其包含与SEQ ID NO:4具有至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列，并且
其中，与比较器蛋白质相比，所述蛋白质表现出改善的药代动力学特性，
其中除以下项存在不同之外，所述比较器蛋白质由与所述蛋白质相同的氨基酸序列组成，不同之处在于所述第一部分的所述经设计的锚蛋白重复结构域包含SEQ ID NO:75至80中的任一者和SEQ ID NO:88至93中的任一者，而对应于所述第一部分的所述比较器蛋白质的经设计的锚蛋白重复结构域包含SEQ ID NO:69而非SEQ ID NO:75至80中的任一者，以及SEQ ID NO:82而非SEQ ID NO:88至93中的任一者。
在一个实施方案中，本发明的蛋白质至少包括第一部分和第二部分，
其中所述第一部分是本发明的经设计的锚蛋白重复结构域，并且
其中所述第二部分是对血清白蛋白具有结合特异性的经设计的锚蛋白重复结构域，其包含与SEQ ID NO:4具有至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列，并且
其中，与比较器蛋白质相比，所述蛋白质表现出改善的药代动力学特性，
其中除以下项存在不同之外，所述比较器蛋白质由与所述蛋白质相同的氨基酸序列组成，不同之处在于所述第一部分的所述经设计的锚蛋白重复结构域包含SEQ ID NO:75至79中的任一者和SEQ ID NO:88至92中的任一者，而对应于所述第一部分的所述比较器蛋白质的经设计的锚蛋白重复结构域包含SEQ ID NO:69而非SEQ ID NO:75至79中的任一者，以及SEQ ID NO:82而非SEQ ID NO:88至92中的任一者。
在一个实施方案中，本发明的蛋白质至少包括第一部分和第二部分，
其中所述第一部分是本发明的经设计的锚蛋白重复结构域，并且
其中所述第二部分是对血清白蛋白具有结合特异性的经设计的锚蛋白重复结构域，其包含与SEQ ID NO:4具有至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列，并且
其中，与比较器蛋白质相比，所述蛋白质表现出改善的药代动力学特性，
其中除以下项存在不同之外，所述比较器蛋白质由与所述蛋白质相同的氨基酸序列组成，不同之处在于所述第一部分的所述经设计的锚蛋白重复结构域包含SEQ ID NO:75至78中的任一者和SEQ ID NO:88至91中的任一者，而对应于所述第一部分的所述比较器蛋白质的经设计的锚蛋白重复结构域包含SEQ ID NO:69而非SEQ ID NO:75至78中的任一者，以及SEQ ID NO:82而非SEQ ID NO:88至91中的任一者。
在一个实施方案中，本发明的蛋白质至少包括第一部分和第二部分，
其中所述第一部分是本发明的经设计的锚蛋白重复结构域，并且
其中所述第二部分是对血清白蛋白具有结合特异性的经设计的锚蛋白重复结构域，其包含与SEQ ID NO:4具有至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列，并且
其中，与比较器蛋白质相比，所述蛋白质表现出改善的药代动力学特性，
其中除以下项存在不同之外，所述比较器蛋白质由与所述蛋白质相同的氨基酸序列组成，不同之处在于所述第一部分的所述经设计的锚蛋白重复结构域包含SEQ ID NO:75至77中的任一者和SEQ ID NO:88至90中的任一者，而对应于所述第一部分的所述比较器蛋白质的经设计的锚蛋白重复结构域包含SEQ ID NO:69而非SEQ ID NO:75至77中的任一者，以及SEQ ID NO:82而非SEQ ID NO:88至90中的任一者。
在一个实施方案中，本发明的蛋白质至少包括第一部分和第二部分，
其中所述第一部分是本发明的经设计的锚蛋白重复结构域，并且
其中所述第二部分是对血清白蛋白具有结合特异性的经设计的锚蛋白重复结构域，其包含与SEQ ID NO:4具有至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列，并且
其中，与比较器蛋白质相比，所述蛋白质表现出改善的药代动力学特性，
其中除以下项存在不同之外，所述比较器蛋白质由与所述蛋白质相同的氨基酸序列组成，不同之处在于所述第一部分的所述经设计的锚蛋白重复结构域包含SEQ ID NO:75至76中的任一者和SEQ ID NO:88至89中的任一者，而对应于所述第一部分的所述比较器蛋白质的经设计的锚蛋白重复结构域包含SEQ ID NO:69而非SEQ ID NO:75至76中的任一者，以及SEQ ID NO:82而非SEQ ID NO:88至89中的任一者。
在一个实施方案中，本发明的蛋白质至少包括第一部分和第二部分，
其中所述第一部分是本发明的经设计的锚蛋白重复结构域，并且
其中所述第二部分是对血清白蛋白具有结合特异性的经设计的锚蛋白重复结构域，其包含与SEQ ID NO:5具有至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列，并且
其中，与比较器蛋白质相比，所述蛋白质表现出改善的药代动力学特性，
其中除以下项存在不同之外，所述比较器蛋白质由与所述蛋白质相同的氨基酸序列组成，不同之处在于所述第一部分的所述经设计的锚蛋白重复结构域包含SEQ ID NO:75至81中的任一者和SEQ ID NO:88至94中的任一者，而对应于所述第一部分的所述比较器蛋白质的经设计的锚蛋白重复结构域包含SEQ ID NO:69而非SEQ ID NO:75至81中的任一者，以及SEQ ID NO:82而非SEQ ID NO:88至94中的任一者。
在一个实施方案中，本发明的蛋白质至少包括第一部分和第二部分，
其中所述第一部分是本发明的经设计的锚蛋白重复结构域，并且
其中所述第二部分是对血清白蛋白具有结合特异性的经设计的锚蛋白重复结构域，其包含与SEQ ID NO:5具有至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列，并且
其中，与比较器蛋白质相比，所述蛋白质表现出改善的药代动力学特性，
其中除以下项存在不同之外，所述比较器蛋白质由与所述蛋白质相同的氨基酸序列组成，不同之处在于所述第一部分的所述经设计的锚蛋白重复结构域包含SEQ ID NO:75至80中的任一者和SEQ ID NO:88至93中的任一者，而对应于所述第一部分的所述比较器蛋白质的经设计的锚蛋白重复结构域包含SEQ ID NO:69而非SEQ ID NO:75至80中的任一者，以及SEQ ID NO:82而非SEQ ID NO:88至93中的任一者。
在一个实施方案中，本发明的蛋白质至少包括第一部分和第二部分，
其中所述第一部分是本发明的经设计的锚蛋白重复结构域，并且
其中所述第二部分是对血清白蛋白具有结合特异性的经设计的锚蛋白重复结构域，其包含与SEQ ID NO:5具有至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列，并且
其中，与比较器蛋白质相比，所述蛋白质表现出改善的药代动力学特性，
其中除以下项存在不同之外，所述比较器蛋白质由与所述蛋白质相同的氨基酸序列组成，不同之处在于所述第一部分的所述经设计的锚蛋白重复结构域包含SEQ ID NO:75至79中的任一者和SEQ ID NO:88至92中的任一者，而对应于所述第一部分的所述比较器蛋白质的经设计的锚蛋白重复结构域包含SEQ ID NO:69而非SEQ ID NO:75至79中的任一者，以及SEQ ID NO:82而非SEQ ID NO:88至92中的任一者。
在一个实施方案中，本发明的蛋白质至少包括第一部分和第二部分，
其中所述第一部分是本发明的经设计的锚蛋白重复结构域，并且
其中所述第二部分是对血清白蛋白具有结合特异性的经设计的锚蛋白重复结构域，其包含与SEQ ID NO:5具有至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列，并且
其中，与比较器蛋白质相比，所述蛋白质表现出改善的药代动力学特性，
其中除以下项存在不同之外，所述比较器蛋白质由与所述蛋白质相同的氨基酸序列组成，不同之处在于所述第一部分的所述经设计的锚蛋白重复结构域包含SEQ ID NO:75至78中的任一者和SEQ ID NO:88至91中的任一者，而对应于所述第一部分的所述比较器蛋白质的经设计的锚蛋白重复结构域包含SEQ ID NO:69而非SEQ ID NO:75至78中的任一者，以及SEQ ID NO:82而非SEQ ID NO:88至91中的任一者。
在一个实施方案中，本发明的蛋白质至少包括第一部分和第二部分，
其中所述第一部分是本发明的经设计的锚蛋白重复结构域，并且
其中所述第二部分是对血清白蛋白具有结合特异性的经设计的锚蛋白重复结构域，其包含与SEQ ID NO:5具有至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列，并且
其中，与比较器蛋白质相比，所述蛋白质表现出改善的药代动力学特性，
其中除以下项存在不同之外，所述比较器蛋白质由与所述蛋白质相同的氨基酸序列组成，不同之处在于所述第一部分的所述经设计的锚蛋白重复结构域包含SEQ ID NO:75至77中的任一者和SEQ ID NO:88至90中的任一者，而对应于所述第一部分的所述比较器蛋白质的经设计的锚蛋白重复结构域包含SEQ ID NO:69而非SEQ ID NO:75至77中的任一者，以及SEQ ID NO:82而非SEQ ID NO:88至90中的任一者。
在一个实施方案中，本发明的蛋白质至少包括第一部分和第二部分，
其中所述第一部分是本发明的经设计的锚蛋白重复结构域，并且
其中所述第二部分是对血清白蛋白具有结合特异性的经设计的锚蛋白重复结构域，其包含与SEQ ID NO:5具有至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列，并且
其中，与比较器蛋白质相比，所述蛋白质表现出改善的药代动力学特性，
其中除以下项存在不同之外，所述比较器蛋白质由与所述蛋白质相同的氨基酸序列组成，不同之处在于所述第一部分的所述经设计的锚蛋白重复结构域包含SEQ ID NO:75至76中的任一者和SEQ ID NO:88至89中的任一者，而对应于所述第一部分的所述比较器蛋白质的经设计的锚蛋白重复结构域包含SEQ ID NO:69而非SEQ ID NO:75至76中的任一者，以及SEQ ID NO:82而非SEQ ID NO:88至89中的任一者。
在一个实施方案中，本发明的蛋白质至少包括第一部分和第二部分，
其中所述第一部分是本发明的经设计的锚蛋白重复结构域，并且
其中所述第二部分是对血清白蛋白具有结合特异性的经设计的锚蛋白重复结构域，其包含与SEQ ID NO:5具有至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列，并且
其中，与比较器蛋白质相比，所述蛋白质表现出改善的药代动力学特性，
其中除以下项存在不同之外，所述比较器蛋白质由与所述蛋白质相同的氨基酸序列组成，不同之处在于所述第一部分的所述经设计的锚蛋白重复结构域包含SEQ ID NO:75和SEQ ID NO:88，而对应于所述第一部分的所述比较器蛋白质的经设计的锚蛋白重复结构域包含SEQ ID NO:69而非SEQ ID NO:75，以及SEQ ID NO:82而非SEQ ID NO:88。
在一个实施方案中，本发明的蛋白质至少包括第一部分和第二部分，
其中所述第一部分是本发明的经设计的锚蛋白重复结构域，并且
其中所述第二部分是对血清白蛋白具有结合特异性的经设计的锚蛋白重复结构域，其包含与SEQ ID NO:6具有至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列，并且
其中，与比较器蛋白质相比，所述蛋白质表现出改善的药代动力学特性，
其中除以下项存在不同之外，所述比较器蛋白质由与所述蛋白质相同的氨基酸序列组成，不同之处在于所述第一部分的所述经设计的锚蛋白重复结构域包含SEQ ID NO:75至81中的任一者和SEQ ID NO:88至94中的任一者，而对应于所述第一部分的所述比较器蛋白质的经设计的锚蛋白重复结构域包含SEQ ID NO:69而非SEQ ID NO:75至81中的任一者，以及SEQ ID NO:82而非SEQ ID NO:88至94中的任一者。
在一个实施方案中，本发明的蛋白质至少包括第一部分和第二部分，
其中所述第一部分是本发明的经设计的锚蛋白重复结构域，并且
其中所述第二部分是对血清白蛋白具有结合特异性的经设计的锚蛋白重复结构域，其包含与SEQ ID NO:6具有至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列，并且
其中，与比较器蛋白质相比，所述蛋白质表现出改善的药代动力学特性，
其中除以下项存在不同之外，所述比较器蛋白质由与所述蛋白质相同的氨基酸序列组成，不同之处在于所述第一部分的所述经设计的锚蛋白重复结构域包含SEQ ID NO:75至80中的任一者和SEQ ID NO:88至93中的任一者，而对应于所述第一部分的所述比较器蛋白质的经设计的锚蛋白重复结构域包含SEQ ID NO:69而非SEQ ID NO:75至80中的任一者，以及SEQ ID NO:82而非SEQ ID NO:88至93中的任一者。
在一个实施方案中，本发明的蛋白质至少包括第一部分和第二部分，
其中所述第一部分是本发明的经设计的锚蛋白重复结构域，并且
其中所述第二部分是对血清白蛋白具有结合特异性的经设计的锚蛋白重复结构域，其包含与SEQ ID NO:6具有至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列，并且
其中，与比较器蛋白质相比，所述蛋白质表现出改善的药代动力学特性，
其中除以下项存在不同之外，所述比较器蛋白质由与所述蛋白质相同的氨基酸序列组成，不同之处在于所述第一部分的所述经设计的锚蛋白重复结构域包含SEQ ID NO:75至79中的任一者和SEQ ID NO:88至92中的任一者，而对应于所述第一部分的所述比较器蛋白质的经设计的锚蛋白重复结构域包含SEQ ID NO:69而非SEQ ID NO:75至79中的任一者，以及SEQ ID NO:82而非SEQ ID NO:88至92中的任一者。
在一个实施方案中，本发明的蛋白质至少包括第一部分和第二部分，
其中所述第一部分是本发明的经设计的锚蛋白重复结构域，并且
其中所述第二部分是对血清白蛋白具有结合特异性的经设计的锚蛋白重复结构域，其包含与SEQ ID NO:6具有至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列，并且
其中，与比较器蛋白质相比，所述蛋白质表现出改善的药代动力学特性，
其中除以下项存在不同之外，所述比较器蛋白质由与所述蛋白质相同的氨基酸序列组成，不同之处在于所述第一部分的所述经设计的锚蛋白重复结构域包含SEQ ID NO:75至78中的任一者和SEQ ID NO:88至91中的任一者，而对应于所述第一部分的所述比较器蛋白质的经设计的锚蛋白重复结构域包含SEQ ID NO:69而非SEQ ID NO:75至78中的任一者，以及SEQ ID NO:82而非SEQ ID NO:88至91中的任一者。
在一个实施方案中，本发明的蛋白质至少包括第一部分和第二部分，
其中所述第一部分是本发明的经设计的锚蛋白重复结构域，并且
其中所述第二部分是对血清白蛋白具有结合特异性的经设计的锚蛋白重复结构域，其包含与SEQ ID NO:6具有至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列，并且
其中，与比较器蛋白质相比，所述蛋白质表现出改善的药代动力学特性，
其中除以下项存在不同之外，所述比较器蛋白质由与所述蛋白质相同的氨基酸序列组成，不同之处在于所述第一部分的所述经设计的锚蛋白重复结构域包含SEQ ID NO:75至77中的任一者和SEQ ID NO:88至90中的任一者，而对应于所述第一部分的所述比较器蛋白质的经设计的锚蛋白重复结构域包含SEQ ID NO:69而非SEQ ID NO:75至77中的任一者，以及SEQ ID NO:82而非SEQ ID NO:88至90中的任一者。
在一个实施方案中，本发明的蛋白质至少包括第一部分和第二部分，
其中所述第一部分是本发明的经设计的锚蛋白重复结构域，并且
其中所述第二部分是对血清白蛋白具有结合特异性的经设计的锚蛋白重复结构域，其包含与SEQ ID NO:6具有至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列，并且
其中，与比较器蛋白质相比，所述蛋白质表现出改善的药代动力学特性，
其中除以下项存在不同之外，所述比较器蛋白质由与所述蛋白质相同的氨基酸序列组成，不同之处在于所述第一部分的所述经设计的锚蛋白重复结构域包含SEQ ID NO:75至76中的任一者和SEQ ID NO:88至89中的任一者，而对应于所述第一部分的所述比较器蛋白质的经设计的锚蛋白重复结构域包含SEQ ID NO:69而非SEQ ID NO:75至76中的任一者，以及SEQ ID NO:82而非SEQ ID NO:88至89中的任一者。
在一个实施方案中，本发明的蛋白质至少包括第一部分和第二部分，
其中所述第一部分是本发明的经设计的锚蛋白重复结构域，并且
其中所述第二部分是对血清白蛋白具有结合特异性的经设计的锚蛋白重复结构域，其包含与SEQ ID NO:6具有至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列，并且
其中，与比较器蛋白质相比，所述蛋白质表现出改善的药代动力学特性，
其中除以下项存在不同之外，所述比较器蛋白质由与所述蛋白质相同的氨基酸序列组成，不同之处在于所述第一部分的所述经设计的锚蛋白重复结构域包含SEQ ID NO:75和SEQ ID NO:88，而对应于所述第一部分的所述比较器蛋白质的经设计的锚蛋白重复结构域包含SEQ ID NO:69而非SEQ ID NO:75，以及SEQ ID NO:82而非SEQ ID NO:88。
在一个实施方案中，本发明的蛋白质至少包括第一部分和第二部分，
其中所述第一部分是本发明的经设计的锚蛋白重复结构域，并且
其中所述第二部分是对血清白蛋白具有结合特异性的经设计的锚蛋白重复结构域，其包含与SEQ ID NO:4具有至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列，并且
其中，与比较器蛋白质相比，所述蛋白质表现出改善的药代动力学特性，
其中除以下项存在不同之外，所述比较器蛋白质由与所述蛋白质相同的氨基酸序列组成，不同之处在于所述第一部分的所述经设计的锚蛋白重复结构域包含SEQ ID NO:75和SEQ ID NO:88，而对应于所述第一部分的所述比较器蛋白质的经设计的锚蛋白重复结构域包含SEQ ID NO:69而非SEQ ID NO:75，以及SEQ ID NO:82而非SEQ ID NO:88。
在一个实施方案中，本发明的蛋白质至少包括第一部分和第二部分，
其中所述第一部分是本发明的经设计的锚蛋白重复结构域，并且
其中所述第二部分是对血清白蛋白具有结合特异性的经设计的锚蛋白重复结构域，其包含与SEQ ID NO:4具有至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列，并且
其中，与比较器蛋白质相比，所述蛋白质表现出改善的药代动力学特性，
其中除以下项存在不同之外，所述比较器蛋白质由与所述蛋白质相同的氨基酸序列组成，不同之处在于所述第一部分的所述经设计的锚蛋白重复结构域包含SEQ ID NO:76和SEQ ID NO:89，而对应于所述第一部分的所述比较器蛋白质的经设计的锚蛋白重复结构域包含SEQ ID NO:69而非SEQ ID NO:76，以及SEQ ID NO:82而非SEQ ID NO:89。
在一个实施方案中，本发明的蛋白质至少包括第一部分和第二部分，
其中所述第一部分是本发明的经设计的锚蛋白重复结构域，并且
其中所述第二部分是对血清白蛋白具有结合特异性的经设计的锚蛋白重复结构域，其包含与SEQ ID NO:4具有至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列，并且
其中，与比较器蛋白质相比，所述蛋白质表现出改善的药代动力学特性，
其中除以下项存在不同之外，所述比较器蛋白质由与所述蛋白质相同的氨基酸序列组成，不同之处在于所述第一部分的所述经设计的锚蛋白重复结构域包含SEQ ID NO:77和SEQ ID NO:90，而对应于所述第一部分的所述比较器蛋白质的经设计的锚蛋白重复结构域包含SEQ ID NO:69而非SEQ ID NO:77，以及SEQ ID NO:82而非SEQ ID NO:90。
在一个实施方案中，本发明的蛋白质至少包括第一部分和第二部分，
其中所述第一部分是本发明的经设计的锚蛋白重复结构域，并且
其中所述第二部分是对血清白蛋白具有结合特异性的经设计的锚蛋白重复结构域，其包含与SEQ ID NO:4具有至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列，并且
其中，与比较器蛋白质相比，所述蛋白质表现出改善的药代动力学特性，
其中除以下项存在不同之外，所述比较器蛋白质由与所述蛋白质相同的氨基酸序列组成，不同之处在于所述第一部分的所述经设计的锚蛋白重复结构域包含SEQ ID NO:78和SEQ ID NO:91，而对应于所述第一部分的所述比较器蛋白质的经设计的锚蛋白重复结构域包含SEQ ID NO:69而非SEQ ID NO:78，以及SEQ ID NO:82而非SEQ ID NO:91。
在一个实施方案中，本发明的蛋白质至少包括第一部分和第二部分，
其中所述第一部分是本发明的经设计的锚蛋白重复结构域，并且
其中所述第二部分是对血清白蛋白具有结合特异性的经设计的锚蛋白重复结构域，其包含与SEQ ID NO:4具有至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列，并且
其中，与比较器蛋白质相比，所述蛋白质表现出改善的药代动力学特性，
其中除以下项存在不同之外，所述比较器蛋白质由与所述蛋白质相同的氨基酸序列组成，不同之处在于所述第一部分的所述经设计的锚蛋白重复结构域包含SEQ ID NO:79和SEQ ID NO:92，而对应于所述第一部分的所述比较器蛋白质的经设计的锚蛋白重复结构域包含SEQ ID NO:69而非SEQ ID NO:79，以及SEQ ID NO:82而非SEQ ID NO:92。
在一个实施方案中，本发明的蛋白质至少包括第一部分和第二部分，
其中所述第一部分是本发明的经设计的锚蛋白重复结构域，并且
其中所述第二部分是对血清白蛋白具有结合特异性的经设计的锚蛋白重复结构域，其包含与SEQ ID NO:4具有至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列，并且
其中，与比较器蛋白质相比，所述蛋白质表现出改善的药代动力学特性，
其中除以下项存在不同之外，所述比较器蛋白质由与所述蛋白质相同的氨基酸序列组成，不同之处在于所述第一部分的所述经设计的锚蛋白重复结构域包含SEQ ID NO:79和SEQ ID NO:92，而对应于所述第一部分的所述比较器蛋白质的经设计的锚蛋白重复结构域包含SEQ ID NO:69而非SEQ ID NO:79，以及SEQ ID NO:82而非SEQ ID NO:92。
在一个实施方案中，本发明的蛋白质至少包括第一部分和第二部分，
其中所述第一部分是本发明的经设计的锚蛋白重复结构域，并且
其中所述第二部分是对血清白蛋白具有结合特异性的经设计的锚蛋白重复结构域，其包含与SEQ ID NO:4具有至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列，并且
其中，与比较器蛋白质相比，所述蛋白质表现出改善的药代动力学特性，
其中除以下项存在不同之外，所述比较器蛋白质由与所述蛋白质相同的氨基酸序列组成，不同之处在于所述第一部分的所述经设计的锚蛋白重复结构域包含SEQ ID NO:80和SEQ ID NO:93，而对应于所述第一部分的所述比较器蛋白质的经设计的锚蛋白重复结构域包含SEQ ID NO:69而非SEQ ID NO:80，以及SEQ ID NO:82而非SEQ ID NO:93。
在一个实施方案中，本发明的蛋白质至少包括第一部分和第二部分，
其中所述第一部分是本发明的经设计的锚蛋白重复结构域，并且
其中所述第二部分是对血清白蛋白具有结合特异性的经设计的锚蛋白重复结构域，其包含与SEQ ID NO:4具有至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列，并且
其中，与比较器蛋白质相比，所述蛋白质表现出改善的药代动力学特性，
其中除以下项存在不同之外，所述比较器蛋白质由与所述蛋白质相同的氨基酸序列组成，不同之处在于所述第一部分的所述经设计的锚蛋白重复结构域包含SEQ ID NO:81和SEQ ID NO:94，而对应于所述第一部分的所述比较器蛋白质的经设计的锚蛋白重复结构域包含SEQ ID NO:69而非SEQ ID NO:81，以及SEQ ID NO:82而非SEQ ID NO:94。
在一个实施方案中，与比较器设计的锚蛋白重复结构域通过由SEQ ID NO:3组成的多肽接头将C-末端融合至SEQ ID NO:4相比，当通过由SEQ ID NO:3组成的多肽接头将C-末端融合至SEQ ID NO:4时，本发明的经设计的锚蛋白重复结构域表现出改善的药代动力学特性，并且所述经设计的锚蛋白重复结构域和所述比较器设计的锚蛋白重复结构域的氨基酸序列仅在除X之外的残基上不同，不同之处存在于SEQ ID NO:81和SEQ ID NO:74之间以及SEQ ID NO:94和87之间。在一个实施方案中，所述经设计的锚蛋白重复结构域和所述比较器设计的锚蛋白重复结构域的氨基酸序列仅在除X之外的残基上不同，不同之处存在于SEQ ID NO:81和SEQ ID NO:74之间以及SEQ ID NO:93和86之间。在一个实施方案中，所述经设计的锚蛋白重复结构域和所述比较器设计的锚蛋白重复结构域的氨基酸序列仅在除X之外的残基上不同，不同之处存在于SEQ ID NO:80和SEQ ID NO:73之间以及SEQ IDNO:92和85之间。在一个实施方案中，所述经设计的锚蛋白重复结构域和所述比较器设计的锚蛋白重复结构域的氨基酸序列仅在除X之外的残基上不同，不同之处存在于SEQ ID NO:79和SEQ ID NO:72之间以及SEQ ID NO:91和84之间。在一个实施方案中，所述经设计的锚蛋白重复结构域和所述比较器设计的锚蛋白重复结构域的氨基酸序列仅在除X之外的残基上不同，不同之处存在于SEQ ID NO:78和SEQ ID NO:71之间以及SEQ ID NO:90和83之间。在一个实施方案中，所述经设计的锚蛋白重复结构域和所述比较器设计的锚蛋白重复结构域的氨基酸序列仅在除X之外的残基上不同，不同之处存在于SEQ ID NO:77和SEQ ID NO:70之间以及SEQ ID NO:90和83之间。在一个实施方案中，所述经设计的锚蛋白重复结构域和所述比较器设计的锚蛋白重复结构域的氨基酸序列仅在残基上不同，不同之处存在于SEQ ID NO:76和SEQ ID NO:69之间以及SEQ ID NO:89和82之间。在一个实施方案中，所述经设计的锚蛋白重复结构域和所述比较器设计的锚蛋白重复结构域的氨基酸序列仅在残基上不同，不同之处存在于SEQ ID NO:75和SEQ ID NO:69之间以及SEQ ID NO:88和82之间。在一个实施方案中，所述经设计的锚蛋白重复结构域和所述比较器设计的锚蛋白重复结构域的氨基酸序列仅在N-末端封端模块的位置8和15处以及在C-末端封端模块的位置14和18处不同，其中N-末端封端模块的位置编号对应于SEQ ID NO:69中的位置，并且C-末端封端模块的位置编号对应于SEQ ID NO:82中的位置。
在第三方面，本发明提供了编码本发明的任何经设计的锚蛋白重复结构域和/或蛋白质的核酸。此外，本发明提供了包含所述核酸中的任一个核酸的载体。在一个优选的实施方案中，所述载体是表达载体。载体和表达载体是本领域技术人员已知的。
在第四方面，本发明提供了包含以下项的药物组合物：本发明的经设计的锚蛋白重复结构域和/或蛋白质，或编码本发明的经设计的锚蛋白重复结构域和/或蛋白质的核酸，以及任选地药学上可接受的载体和/或稀释剂。药学上可接受的载体和/或稀释剂是本领域技术人员已知的，并且将在下文更详细地说明。甚至进一步地，提供了包含本文所述的本发明的经设计的锚蛋白重复结构域和/或蛋白质中的一者或多者的诊断组合物。
在一个实施方案中，所述药物组合物包含如上文所述的蛋白质和药学上可接受的载体、赋形剂或稳定剂，例如Remington's Pharmaceutical Sciences第16版，Osol,A.Ed.[1980年]中所述。本领域技术人员已知的合适载体、赋形剂或稳定剂是盐水、林格氏溶液、右旋糖溶液、汉克氏溶液、固定油，油酸乙酯、5％右旋糖盐水、增强等渗性和化学稳定性的物质、缓冲液和防腐剂。其他合适载体包括本身不诱导产生对接受组合物的个体有害的抗体的任何载体，诸如蛋白质、多糖、聚乳酸、聚乙醇酸、聚合氨基酸和氨基酸共聚物。药物组合物还可以是组合制剂，其包含另外的活性剂，诸如抗癌剂或抗血管生成剂。
待用于体内给药的制剂必须是无菌的或经过消毒的。这很容易通过无菌过滤膜过滤实现。
本发明的药物组合物可在技术人员的知识范围内通过任何合适的方法施用。优选的给药途径是肠胃外给药。在肠胃外给药中，本发明的药物组合物将与如上文所定义的药学上可接受的赋形剂联合被配制成单位剂量可注射形式，诸如溶液、混悬液或乳液。给药的剂量和模式将取决于待治疗的个体和具体疾病。
在一个实施方案中，所述药物组合物用于治疗疾患。还提供了本发明的经设计的锚蛋白重复结构域或本发明的蛋白质用于制造用于治疗疾患的药物的用途。
在第五方面，本发明提供了治疗方法。在一个具体的方面，本发明提供了治疗医学病症的方法，该方法包括向需要此类治疗的患者施用治疗有效量的本发明的经设计的锚蛋白重复结构域、本发明的蛋白质、本发明的核酸或本发明的药物组合物的步骤。在一个实施方案中，所述蛋白质是重组结合蛋白。在一个优选的实施方案中，患者是哺乳动物，包括人。在一个优选的实施方案中，所述医学病症是癌症、感染性疾病(优选地病毒感染性疾病)、代谢疾病、神经疾病、眼睛疾病、免疫疾病、炎性疾病或自身免疫疾病。在一个实施方案中，所述医学病症是癌症。在一个实施方案中，此类癌症选自由以下项组成的组：上皮恶性肿瘤(原发性和转移性)，包括但不限于肺癌、结直肠癌、胃癌、膀胱癌、卵巢癌和乳腺癌；血细胞恶性肿瘤，包括但不限于白血病、淋巴瘤和骨髓瘤；肉瘤，包括但不限于骨和软组织肉瘤；以及黑素瘤。在一个优选的实施方案中，此类癌症选自由以下项组成的组：脂肪肉瘤、成神经细胞瘤、滑膜肉瘤、黑素瘤和卵巢癌。在另一个优选的实施方案中，此类癌症选自由以下项组成的组：黑素瘤、肺癌、肝癌、胃癌、皮肤癌、成神经细胞瘤、软组织肉瘤、膀胱癌、睾丸癌和卵巢癌。在一个实施方案中，所述医学病症是感染性疾病，优选病毒感染性疾病。在一个优选的实施方案中，此类感染性疾病是由乙型肝炎病毒(HBV)引起的病毒感染。在另一个优选的实施方案中，此类感染性疾病是由EB病毒(EBV)引起的病毒感染。在一个实施方案中，所述医学病症是自身免疫疾病。在一个优选的实施方案中，此类自身免疫疾病选自由以下项组成的组：系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎和I型糖尿病。
在第六方面，本发明提供了用于制备蛋白质的方法，该方法包括以下步骤：
(A)制备在一个开放阅读框中编码的核酸
(i)本发明的至少一个经设计的锚蛋白重复结构域；和
(ii)至少一个对血清白蛋白具有结合特异性的经设计的锚蛋白重复结构域，以及
(B)将所述核酸转移到表达宿主中。
术语“核酸”、“DNA”、“开放阅读框”和“表达宿主”是本领域技术人员熟知的。表达宿主的示例包括大肠杆菌(E.coli；参见实施例)、中国仓鼠卵巢细胞(CHO细胞)、HEK293细胞、sf9昆虫细胞或酵母(酿酒酵母)。优选的表达宿主是大肠杆菌。术语“转移”是指诸如细菌转化或真核细胞转染的程序，这些程序是本领域技术人员熟知的。优选地，所述核酸还包含在相应表达宿主中用于蛋白质表达所需的元素。这样，表达宿主能够表达由所述开放阅读框编码的所述蛋白质。该方法还可包括表达所述蛋白质以及/或者纯化所述蛋白质的步骤。优选地，纯化所述蛋白质的所述步骤可包括多种蛋白质纯化方法。如离子交换色谱法或疏水相互作用色谱法或渗滤等这类纯化方法是本领域技术人员熟知的。优选地，根据SDS-PAGE分析，在纯化所述蛋白质的所述步骤结束时，蛋白质纯度为至少95％，优选地96％、97％、98％，最优选地99％。SDS-PAGE是本领域技术人员熟知的方法并且在实施例中有所描述。
本发明不限于实施例中描述的具体实施方案。
本说明书涉及在所附序列表中公开的许多氨基酸序列和SEQ ID NO，该序列表全文以引用方式并入本文。
定义
除非本文另有定义，否则本文所用的所有技术和科学术语应具有本发明所属领域的普通技术人员通常理解的含义。
术语“多肽”涉及由多个(即两个或更多个)经由肽键连接的氨基酸的一条或多条链组成的分子。优选地，多肽由八个以上经由肽键连接的氨基酸组成。术语“多肽”还包含通过半胱氨酸的S-S桥连接在一起的氨基酸的多条链。多肽是本领域技术人员熟知的。
术语“蛋白质”是指包含多肽的分子，其中该多肽的至少一部分通过在单条多肽链内和/或多条多肽链之间形成二级、三级和/或四级结构而具有或能够获得限定的三维排列。如果蛋白质包含两条或更多条多肽链，则各条多肽链可非共价连接或共价连接，例如通过两条多肽链之间的二硫键连接。通过形成二级和/或三级结构而单独具有或能够获得限定的三维排列的蛋白质部分被称为“蛋白质结构域”。此类蛋白质结构域是本领域技术人员熟知的。
专利申请WO2002/020565和Forrer等人，2003年(Forrer,P.，Stumpp,M.T.，Binz,H.K.，Plückthun,A.，2003年，FEBS Letters，第539卷第2-6页)包含重复蛋白、重复结构域和重复模块特征、技术和应用的一般描述。
术语“重复结构域”是指包含两个或更多个连续重复模块作为结构单元的蛋白质结构域，其中所述重复模块具有结构和序列同源性。优选地，重复结构域还包含N-末端封端模块和/或C-末端封端模块。为了清楚起见，封端模块可以是重复模块。本领域技术人员根据以下各项的示例熟知此类重复结构域、重复模块和封端模块、序列基序以及结构同源性和序列同源性：锚蛋白重复结构域(Binz等人，J.Mol.Biol.，第332卷第489-503页，2003年；Binz等人，2004年，同前；WO2002/020565；WO2012/069655)、富含亮氨酸的重复结构域(WO2002/020565)、三角形四肽重复结构域(Main,E.R.，Xiong,Y.，Cocco,M.J.，D'Andrea,L.，Regan,L.，Structure，第11卷第5期，第497-508页，2003年)和犰狳重复结构域(WO2009/040338)。本领域技术人员还熟知，此类重复结构域与包含重复氨基酸序列的蛋白质不同，其中每个重复氨基酸序列能够形成单独的结构域(例如纤连蛋白的FN3结构域)。
术语“锚蛋白重复结构域”是指包含两个或更多个连续锚蛋白重复模块作为结构单元的重复结构域，其中所述锚蛋白重复模块具有结构同源性和序列同源性。
术语“重复模块”是指经设计的重复结构域的重复氨基酸序列和结构单元，其最初来源于天然存在的重复蛋白的重复单元。包含在重复结构域中的每个重复模块来源于天然存在的重复蛋白家族或亚家族(优选锚蛋白重复蛋白家族)的一个或多个重复单元。
因此，术语“锚蛋白重复模块”是指最初来源于天然存在的锚蛋白重复蛋白的重复单元的重复模块。锚蛋白重复蛋白是本领域技术人员熟知的。
例如，SEQ ID NO:4至8和12至23各自包含一个重复结构域，该重复结构域包含N-末端封端模块(SEQ ID NO:4至8和12至23中的每一者的残基1至30)、两个重复模块(分别为SEQ ID NO:4至8和12至23中的每一者的残基31至63和残基64至96)，和C-末端封端模块(SEQ ID NO:4至8和12至23中的每一者的残基97至124)。作为另外的示例，SEQ ID NO:9至11各自包含一个重复结构域，该重复结构域包含N-末端封端模块(SEQ ID NO:9至11中的每一者的残基1至30)、三个重复模块(分别为SEQ ID NO:9至11中的每一者的残基31至63、残基64至96和残基97至129)，和C-末端封端模块(SEQ ID NO:9至11中的每一者的残基130至157)。此外，SEQ ID NO:69、75和76是N-末端封端模块的示例，并且SEQ ID NO:82、88和89是C-末端封端模块的示例。
如在经设计的重复蛋白、经设计的重复结构域、经设计的锚蛋白重复结构域等中使用的术语“经设计的”是指此类重复蛋白和重复结构域分别是人造的并且在自然界中不存在的特性。
如在重组蛋白、重组结合蛋白、重组多肽等中使用的术语“重组”意指所述蛋白质或多肽是通过使用本领域技术人员熟知的重组DNA技术产生的。例如，可将编码多肽的重组DNA分子(例如，通过基因合成产生)克隆到细菌表达质粒(例如，pQE30，QIAgen公司)、酵母表达质粒、哺乳动物表达质粒或植物表达质粒，或者能够体外表达的DNA中。如果例如将此类重组细菌表达质粒插入适当的细菌(例如，大肠杆菌(Escherichia coli))中，则这些细菌可产生由该重组DNA编码的多肽。对应产生的多肽或蛋白质被称为重组多肽或重组蛋白。
在本发明的上下文中，术语“结合蛋白”是指包含结合结构域的蛋白质。结合蛋白还可包含两个、三个、四个、五个或更多个结合结构域。优选地，所述结合蛋白是重组结合蛋白。
术语“结合结构域”意指对靶标表现出结合特异性的蛋白质结构域。优选地，所述结合结构域是重组结合结构域。
术语“靶标”是指单独的分子，诸如核酸分子、肽、多肽或蛋白质、碳水化合物或任何其他天然存在的分子，包括此类单独的分子的任何部分；或者两种或更多种此类分子的复合物；或者整个细胞或组织样品；或者任何非天然化合物。优选地，靶标是天然存在的或非天然的多肽或蛋白质，或含有化学修饰(例如天然或非天然的磷酸化、乙酰化或甲基化)的多肽或蛋白质。例如，由SEQ ID NO:4至8组成的每个经设计的锚蛋白重复结构域的靶标是血清白蛋白。
术语“对靶标具有结合特异性”、“特异性结合到靶标”、“高特异性结合到靶标”、“特异于靶标”或“靶标特异性”等是指，在PBS中结合蛋白或结合结构域以比其结合到不相关的蛋白质(诸如，大肠杆菌麦芽糖结合蛋白(MBP))更低的解离常数(即，其以更高的亲和性结合)结合到靶标。优选地，靶标在PBS中的解离常数(“Kd”)为至少102；更优选地，至少103；甚至更优选地，至少104；或者最优选地，比对MBP的对应解离常数低至少105倍。确定蛋白质-蛋白质相互作用的解离常数的方法，诸如基于表面等离子共振(SPR)的技术(例如，SPR均衡分析)或等温滴定量热法(ITC)是本领域技术人员熟知的。如果在不同条件(例如，盐浓度、pH)下进行测量，则具体蛋白质-蛋白质相互作用的测量KD值可以是变化的。因此，优选地利用标准化蛋白质溶液和标准化缓冲液(诸如，PBS)来进行KD值的测量。
术语“多肽标签”是指附接到多肽/蛋白质的氨基酸序列，其中所述氨基酸序列可用于纯化、检测或靶向所述多肽/蛋白质，或者其中所述氨基酸序列改善多肽/蛋白质的物理化学行为，或者其中所述氨基酸序列具有效应子功能。结合蛋白的各个多肽标签、部分和/或结构域可直接彼此连接或经由多肽接头彼此连接。这些多肽标签是本领域熟知的，并且是本领域技术人员完全可用的。多肽标签的示例是小的多肽序列，例如His(例如，由SEQID NO:1组成的His-标签)、myc、FLAG或Strep标签，或部分，诸如允许检测所述多肽/蛋白质的酶(例如，碱性磷酸酶等酶)，或可用于靶向的部分(诸如，免疫球蛋白或其片段)和/或可用作效应子分子的部分。
术语“多肽接头”是指能够连接例如两个蛋白质结构域、多肽标签和蛋白质结构域、蛋白质结构域和非多肽部分(诸如聚乙二醇)或者两个多肽标签的氨基酸序列。此类另外的结构域、标签、非多肽部分和接头是相关领域技术人员已知的。此类多肽接头的示例是由SEQ ID NO:2和3组成的接头。
术语“核酸”或“核酸分子”是指多核苷酸分子，其可以是单链或双链的核糖核酸(RNA)分子或脱氧核糖核酸(DNA)分子，并且包括DNA或RNA的经修饰形式和人造形式。核酸分子可以以分离的形式存在，或者被包含在重组核酸分子或载体中。
在本发明的上下文中，术语“医学病症”、“疾病”和“疾患”可互换使用，并且包括但不限于自身免疫疾患、炎性疾患、视网膜病变(特别是增生性视网膜病变)、神经退行性疾患、感染性疾病、代谢疾病和肿瘤性疾病。“医学病症”可能是以不适当的细胞增殖为特征的病症。医学病症可能是过度增生性病症。医学病症可能是肿瘤性疾病。如本文所用，术语“肿瘤性疾病”是指以细胞生长或肿瘤快速增殖为特征的细胞或组织的异常状态或病症。医学病症可能是恶性肿瘤性疾病。医学病症可能是癌症。术语“癌症”和“癌性”在本文中用来指或描述哺乳动物中通常以未受调控的细胞生长为特征的生理状况。癌症涵盖实体瘤和液体瘤，以及原发性肿瘤和转移。“肿瘤”包含一个或多个癌细胞。实体瘤通常还包含肿瘤基质。癌症的示例包括但不限于原发性和转移性癌、淋巴瘤、胚细胞瘤、肉瘤、骨髓瘤、黑素瘤和白血病，以及任何其他上皮和血细胞恶性肿瘤。此类癌症的更具体的示例包括脑癌、膀胱癌、乳腺癌，卵巢癌、肾癌、结直肠癌、胃癌、头颈癌、肺癌、胰腺癌、前列腺癌、恶性黑素瘤、骨肉瘤、软组织肉瘤、上皮癌、鳞状细胞癌、透明细胞肾癌、头/颈鳞状细胞癌、肺腺癌、肺鳞状细胞癌、非小细胞肺癌(NSCLC)、肾细胞癌、小细胞肺癌(SCLC)、三阴性乳腺癌、急性成淋巴细胞性白血病(ALL)、急性髓性白血病(AML)、慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、慢性髓性白血病(CML)、弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、滤泡性淋巴瘤、霍奇金氏淋巴瘤(HL)、套细胞淋巴瘤(MCL)、多发性骨髓瘤(MM)、骨髓增生异常综合征(MDS)、非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)、头颈部鳞状细胞癌(SCCHN)、慢性髓细胞性白血病(CML)、小淋巴细胞性淋巴瘤(SLL)、恶性间皮瘤、脂肪肉瘤、成神经细胞瘤或滑膜肉瘤。术语“自身免疫疾病”和“自身免疫疾患”在本文中用于指代或描述其中哺乳动物的免疫系统对哺乳动物自身组织或对哺乳动物本身无害的抗原产生体液或细胞免疫应答的疾患，从而在此类哺乳动物中产生组织损伤。自身免疫疾患的示例有许多，并且包括但不限于系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎和I型糖尿病。自身免疫疾病还包括急性肾小球肾炎、阿狄森氏病、成年发作型特发性甲状旁腺功能减退症(AOIH)、全秃、肌萎缩性脊髓侧索硬化症、强直性脊柱炎、自身免疫再生障碍性贫血、自身免疫溶血性贫血、白塞氏病、乳糜泻、慢性活动性肝炎、CREST综合征、克隆氏病、皮肌炎、扩张性心肌病、嗜酸性粒细胞增多-肌痛综合征、获得性大疱性表皮松解症(EBA)、巨细胞动脉炎、古德帕斯丘综合征、格雷夫斯氏病、吉兰-巴雷综合征、血色素沉着病、亨-舍二氏紫癜、特发性IgA肾病、胰岛素依赖型糖尿病(IDDM)、幼年型类风湿性关节炎、兰伯特-伊顿综合征、线性IgA皮肤病、红斑狼疮、多发性硬化症、重症肌无力、心肌炎、发作性嗜睡症、坏死性血管炎、新生儿狼疮综合征(NLE)、肾病综合征、类天疱疮、天疱疮、多肌炎、原发性硬化性胆管炎、银屑病、急进性肾小球肾炎(RPGN)、瑞特综合征、类风湿性关节炎、硬皮病、干燥综合征、僵人综合征、甲状腺炎和溃疡性结肠炎。术语“感染性疾病”和“感染”在本文中用于指代或描述微生物在身体组织中的侵入和增殖，尤其是引起病理症状。感染性疾病的示例包括但不限于病毒性疾病和细菌性疾病，诸如HIV感染、西尼罗河病毒感染，甲型肝炎、乙型肝炎和丙型肝炎，天花、结核病、水疱性口炎病毒(VSV)感染、呼吸道合胞病毒(RSV)感染、人乳头状瘤病毒(HPV)感染、SARS、流感、埃博拉病毒、病毒性脑膜炎、疱疹、炭疽、莱姆病和大肠杆菌感染，等等。
术语“治疗”是指治疗性治疗和预防性或防止性措施。需要治疗的那些患者包括已经患有疾患的那些患者，以及要预防疾患的那些患者。
术语“治疗有效量”是指足以在受试者中诱导期望的生物学结果、药理学结果或治疗结果的量。在本发明的上下文中，治疗有效量意指以适用于任何医学治疗的合理的效/险比治疗或预防疾病或疾患的结合蛋白的足够的量。
用于治疗的目的，术语“哺乳动物”是指分类为哺乳动物的任何动物，包括人、家畜和农场动物、非人灵长类动物，和动物园、运动或宠物动物，诸如狗、马、猫、牛等。
术语“温育”是指在pH 7.4下温育。在一个实施方案中，所述在pH7.4下的温育是指在PBS中温育。
术语“PBS”意指含有137mM NaCl、10mM磷酸盐和2.7mM KCl并且pH为7.4的磷酸盐缓冲水溶液。
术语改善的药代动力学特性是指曲线下面积增加、清除率减少或终末半衰期增加。这些药代动力学特性的参数和确定这些参数的方式是本领域熟知的(例如参见，Mahmood,I.，“Methods to determine pharmacokinetic profiles of therapeuticproteins”，Drug Discov Today:Technol.，2008年秋季，第5卷，第2-3期，第e65-e69页，doi:10.1016/j.ddtec.2008.12.001)。
在本发明的上下文中，术语“任何氨基酸”优选地意指20个最常见的天然存在的氨基酸中的任一者，即丙氨酸(ala；A)、精氨酸(arg；R)、天冬酰胺(asn，N)、天冬氨酸(asp，D)、半胱氨酸(cys，C)、谷氨酰胺(gln，Q)、谷氨酸(glu，E)、甘氨酸(gly，G)、组氨酸(his，H)、异亮氨酸(ile，I)、亮氨酸(leu，L)、赖氨酸(lys，K)、甲硫氨酸(met，M)、苯丙氨酸(phe，F)、脯氨酸(pro，P)、丝氨酸(ser，S)、苏氨酸(thr，T)、色氨酸(trp，W)、酪氨酸(tyr，Y)、缬氨酸(val，V)。
实施例
实施例中使用的蛋白质：
蛋白质#4(SEQ ID NO:4，其具有融合至其N-末端的His-标签(SEQ ID NO:1))；
蛋白质#5(SEQ ID NO:5，其具有融合至其N-末端的His-标签(SEQ ID NO:1))；
蛋白质#6(SEQ ID NO:6，其具有融合至其N-末端的His-标签(SEQ ID NO:1))；
蛋白质#7(SEQ ID NO:7，其具有融合至其N-末端的His-标签(SEQ ID NO:1))；
蛋白质#8(SEQ ID NO:8，其具有融合至其N-末端的His-标签(SEQ ID NO:1))；
蛋白质#9(SEQ ID NO:9，其具有融合至其N-末端的His-标签(SEQ ID NO:1))；
蛋白质#10(SEQ ID NO:10，其具有融合至其N-末端的His-标签(SEQ ID NO:1))；
蛋白质#11(SEQ ID NO:11，其具有融合至其N-末端的His-标签(SEQ ID NO:1))；
蛋白质#12(SEQ ID NO:12，其具有融合至其N-末端的His-标签(SEQ ID NO:1))；
蛋白质#13(SEQ ID NO:13，其具有融合至其N-末端的His-标签(SEQ ID NO:1))；
蛋白质#14(SEQ ID NO:14，其具有融合至其N-末端的His-标签(SEQ ID NO:1))；
蛋白质#15(SEQ ID NO:15，其具有融合至其N-末端的His-标签(SEQ ID NO:1))；
蛋白质#16(SEQ ID NO:16，其具有融合至其N-末端的His-标签(SEQ ID NO:1))；
蛋白质#17(SEQ ID NO:17，其具有融合至其N-末端的His-标签(SEQ ID NO:1))；
蛋白质#18(SEQ ID NO:18，其具有融合至其N-末端的His-标签(SEQ ID NO:1))；
蛋白质#19(SEQ ID NO:19，其具有融合至其N-末端的His-标签(SEQ ID NO:1))；
蛋白质#20(SEQ ID NO:20，其具有融合至其N-末端的His-标签(SEQ ID NO:1))；
蛋白质#21(SEQ ID NO:21，其具有融合至其N-末端的His-标签(SEQ ID NO:1))；
蛋白质#22(SEQ ID NO:22，其具有融合至其N-末端的His-标签(SEQ ID NO:1))；
蛋白质#23(SEQ ID NO:23，其具有融合至其N-末端的His-标签(SEQ ID NO:1))；
蛋白质#24(SEQ ID NO:24，其具有融合至其N-末端的His-标签(SEQ ID NO:1))；
蛋白质#25(SEQ ID NO:25，其具有融合至其N-末端的His-标签(SEQ ID NO:1))；
蛋白质#26(SEQ ID NO:26，其具有融合至其N-末端的His-标签(SEQ ID NO:1))；
蛋白质#27(SEQ ID NO:27，其具有融合至其N-末端的His-标签(SEQ ID NO:1))；
蛋白质#28(SEQ ID NO:28，其具有融合至其N-末端的His-标签(SEQ ID NO:1))；
蛋白质#29(SEQ ID NO:29，其具有融合至其N-末端的His-标签(SEQ ID NO:1))；
蛋白质#30(SEQ ID NO:30，其具有融合至其N-末端的His-标签(SEQ ID NO:1))；
蛋白质#31(SEQ ID NO:31，其具有融合至其N-末端的His-标签(SEQ ID NO:1))；
蛋白质#32(SEQ ID NO:32，其具有融合至其N-末端的His-标签(SEQ ID NO:1))；
蛋白质#33(SEQ ID NO:33，其具有融合至其N-末端的His-标签(SEQ ID NO:1))；
蛋白质#34(SEQ ID NO:34，其具有融合至其N-末端的His-标签(SEQ ID NO:1))；
蛋白质#35(SEQ ID NO:35，其具有融合至其N-末端的His-标签(SEQ ID NO:1))；
蛋白质#36(SEQ ID NO:36，其具有融合至其N-末端的His-标签(SEQ ID NO:1))；
蛋白质#37(SEQ ID NO:37，其具有融合至其N-末端的His-标签(SEQ ID NO:1))；
蛋白质#38(SEQ ID NO:38，其具有融合至其N-末端的His-标签(SEQ ID NO:1))；
蛋白质#39(SEQ ID NO:39，其具有融合至其N-末端的His-标签(SEQ ID NO:1))；
蛋白质#40(SEQ ID NO:40，其具有融合至其N-末端的His-标签(SEQ ID NO:1))；
蛋白质#41(SEQ ID NO:41，其具有融合至其N-末端的His-标签(SEQ ID NO:1))；
蛋白质#42(SEQ ID NO:42，其具有融合至其N-末端的His-标签(SEQ ID NO:1))；
蛋白质#43(SEQ ID NO:43，其具有融合至其N-末端的His-标签(SEQ ID NO:1))；
蛋白质#44(SEQ ID NO:44，其具有融合至其N-末端的His-标签(SEQ ID NO:1))；
蛋白质#45(SEQ ID NO:45，其具有融合至其N-末端的His-标签(SEQ ID NO:1))；
蛋白质#46(SEQ ID NO:46，其具有融合至其N-末端的His-标签(SEQ ID NO:1))；
蛋白质#47(SEQ ID NO:47，其具有融合至其N-末端的His-标签(SEQ ID NO:1))；
蛋白质#48(SEQ ID NO:48，其具有融合至其N-末端的His-标签(SEQ ID NO:1))；
蛋白质#49(SEQ ID NO:49，其具有融合至其N-末端的His-标签(SEQ ID NO:1))；
蛋白质#50(SEQ ID NO:50，其具有融合至其N-末端的His-标签(SEQ ID NO:1))；
蛋白质#51(SEQ ID NO:51，其具有融合至其N-末端的His-标签(SEQ ID NO:1))；
蛋白质#52(SEQ ID NO:52，其具有融合至其N-末端的His-标签(SEQ ID NO:1))；
蛋白质#53(SEQ ID NO:53，其具有融合至其N-末端的His-标签(SEQ ID NO:1))；
蛋白质#54(SEQ ID NO:54，其具有融合至其N-末端的His-标签(SEQ ID NO:1))；
蛋白质#55(SEQ ID NO:55，其具有融合至其N-末端的His-标签(SEQ ID NO:1))；
蛋白质#56(SEQ ID NO:56，其具有融合至其N-末端的His-标签(SEQ ID NO:1))；
蛋白质#57(SEQ ID NO:57，其具有融合至其N-末端的His-标签(SEQ ID NO:1))；
蛋白质#58(SEQ ID NO:58，其具有融合至其N-末端的His-标签(SEQ ID NO:1))；
蛋白质#59(SEQ ID NO:59，其具有融合至其N-末端的His-标签(SEQ ID NO:1))；
蛋白质#60(SEQ ID NO:60，其具有融合至其N-末端的His-标签(SEQ ID NO:1))；
蛋白质#61(SEQ ID NO:61，其具有融合至其N-末端的His-标签(SEQ ID NO:1))；
蛋白质#62(SEQ ID NO:62，其具有融合至其N-末端的His-标签(SEQ ID NO:1))；
蛋白质#63(SEQ ID NO:63，其具有融合至其N-末端的His-标签(SEQ ID NO:1))；
蛋白质#64(SEQ ID NO:64，其具有融合至其N-末端的His-标签(SEQ ID NO:1))；
蛋白质#65(SEQ ID NO:65，其具有融合至其N-末端的His-标签(SEQ ID NO:1))；
蛋白质#66(SEQ ID NO:66，其具有融合至其N-末端的His-标签(SEQ ID NO:1))；
蛋白质#67(SEQ ID NO:67，其具有融合至其N-末端的His-标签(SEQ ID NO:1))；和
蛋白质#68(SEQ ID NO:68，其具有融合至其N-末端的His-标签(SEQ ID NO:1))。
如果没有另外描述，则根据本领域技术人员熟知的方法进行实验。一些示例的实验条件还在WO2012069654和WO2016156596中进一步有所描述。
实施例1：具有改善的药代动力学特性的经设计的锚蛋白重复结构域的构建
蛋白质#9、#12、#16和#20是经设计的锚蛋白重复结构域的不同示例，当融合至对血清白蛋白具有结合特异性的经设计的锚蛋白重复结构域(例如，分别在蛋白质#24、#27、#31和#35产生)时，表现出快速的清除率和短终末半衰期。这些药代动力学特性明显低于在对血清白蛋白具有结合特异性的经设计的锚蛋白重复结构域中观察到的药物动力学特性(Steiner等人，2017年，同前)。对于蛋白质#24、#27、#31和#35，不存在涉及诸如靶标介导的清除的已知清除机制。
本发明提供了经设计的锚蛋白重复结构域的氨基酸序列，这些氨基酸序列导致药代动力学谱(参见图1)得到改善。我们惊奇地发现，我们可通过在经设计的锚蛋白重复结构域中应用某些氨基酸突变来调节药代动力学特性。我们在不同位置处突变了蛋白质。由19个另选的氨基酸取代具有124个氨基酸长度的蛋白质的每个位置并生成它们的组合，将导致>10158个变体的理论多样性。由于这在实验上不可行，因此我们使用了合理的方法来改进该过程。在前两轮研究中，我们主要选择了表面暴露的残基，并且将这些残基交换为带电/极性/中性/疏水氨基酸，并且评估了对药代动力学特性的影响(如将蛋白融合至对血清白蛋白具有结合特异性的经设计的锚蛋白重复结构域)。我们组合了每个构建体的多种氨基酸变化，并且可以像这样识别具有有利氨基酸组成的变体。在另外的三轮研究中，我们详细分析了该多种氨基酸变化，以识别导致有利的药代动力学特性的关键氨基酸变化。在接下来的两轮研究中，我们再次组合了这些关键氨基酸变化，从而产生了具有最小的变化和改善的药代动力学特性的构建体。本申请中详细描述了这些氨基酸变化。总之，通过合理设计的过程，该过程涉及多个位置处的多轮氨基酸变化，并且在体外和体内表征所得的蛋白质变体，识别出新型序列模式和基序，当将这些蛋白质变体引入经设计的锚蛋白重复结构域中时，令人惊讶地导致了改善的药代动力学特性。这些氨基酸序列基序包含在SEQ ID NO:75至81、88至94和107至111中。蛋白质#10、#11、#13、#14、#15、#17、#18、#19、#21、#22和#23是包含此类新型氨基酸序列基序的经设计的锚蛋白重复结构域的示例。类似地，蛋白质#25、#26、#28、#29、#30、#32、#33、#34、#36、#37、#38、#40、#41、#43、#44、#45、#47、#48、#49、#51、#52、#53、#55、#56、#58、#59、#60、#62、#63、#64、#66、#67和#68是包含经设计的锚蛋白重复结构域的蛋白质的示例，该经设计的锚蛋白重复结构域包含此类新型氨基酸序列基序。以下示例中描述了这些具体选择的序列基序的产生和表征以及使用。
实施例2：蛋白质的表达和纯化
将编码由SEQ ID NO:4至23组成的经设计的锚蛋白重复结构域中的每一者的DNA和编码由SEQ ID NO:24至68组成的蛋白质中的每一者的DNA克隆到基于pQE(QIAgen，德国)的表达载体中，从而提供N-末端His-标签，以促进简单的蛋白质纯化，如下所述。在大肠杆菌中产生由SEQ ID NO:4至68组成的另外具有融合至其N末端的His-标签SEQ ID NO:1的蛋白质，将这些蛋白质纯化至均质，并储存在PBS缓冲液中。用于产生和纯化蛋白质的方法是本领域技术人员熟知的。为了清楚起见，蛋白质#4至#23是单独的经设计的锚蛋白重复结构域，蛋白质#24至#68是由两个经设计的锚蛋白重复结构域组成的蛋白质，其中一者是对血清白蛋白具有结合特异性的经设计的锚蛋白重复结构域。将如该段所述进行表达和纯化的蛋白质用于实施例3至11的实验。
另选地，在大肠杆菌中产生由SEQ ID NO:4至68组成的在N末端处另外具有氨基酸GS的蛋白质，将这些蛋白质纯化至均质，并储存在PBS缓冲液中。在氨基酸GS位于N末端的情况下，因为起始Met之后是小Gly残基，因此由表达载体另外编码的Met残基在大肠杆菌细胞质中被有效地从所表达的多肽上切除。在实施例3至11中，由SEQ ID NO:4至68组成的在N-末端处另外具有氨基酸GS的蛋白质，表现出与由SEQ ID NO:4至68组成的另外具有融合至N末端的His-标签(SEQ ID NO:1)的蛋白质相同的结果。
实施例3：贮存稳定性评估
通过将实施例2的蛋白质以100微摩尔蛋白质浓度在pH 7.4、温度60℃下温育1周(7天)来测试该蛋白质的贮存稳定性。所用的缓冲液为PBS(pH 7.4；137mM NaCl、10mM磷酸盐和2.7mM KCl)。在将蛋白质与PBS混合后，所得的pH值为pH 7.4。与60℃下的温育并行，将蛋白质的等分试样在-80℃下温育1周(7天)作为对照。
实施例4：贮存稳定性分析样品的SDS-PAGE
在NuPAGE 4％-12％Bis-Tris十二烷基钠聚丙烯酰胺凝胶电泳(SDS-PAGE)凝胶(Thermo Fisher)上分析实施例3的蛋白质样品(每个泳道10微克蛋白质)，用Instant Blue染色(Sigma Aldrich)进行染色。结果示于图4中。SDS-PAGE分析表明，所有经纯化的蛋白质都具有高纯度。在分析蛋白质#39至#68时，获得了类似的结果。
实施例5：尺寸排阻色谱分析
在Agilent 1200HPLC系统上的GE Superdex 200 150/5柱上以0.5ml/min的流速在PBS中分析实施例3的样品。针对每种蛋白质，取0.1ml以100微摩尔浓度进行分析。蛋白质#9至#38均以单体峰形式洗脱，其中曲线下面积的至少95％对应于单体部分。结果示于表1中。这些结果表明，这些蛋白质是单体的。重要的是，如实施例3所述，用于药代动力学分析(实施例6)的蛋白质#24至#38在-80℃和60℃下温育之后在单体峰处洗脱。这表明，这些蛋白质在升高的温度下温育时是稳定的。
在分析蛋白质#39至#68时，获得了类似的结果。
表1.蛋白质#9至#38的尺寸排阻色谱
*该表中的蛋白质#9至#38表示由对应的氨基酸序列SEQ ID NO:9至38和另外的N-末端His-标签(SEQ ID NO:1)组成的蛋白质。
实施例6：蛋白质变体的小鼠药代动力学谱
使用如实施例2所述产生的蛋白质#24至#38在雌性Balb/c小鼠中进行药代动力学分析。通过静脉内注射将蛋白质以1mg/kg施用到尾静脉中。将分成两组(每组3只小鼠)的六只小鼠用于每种蛋白质。对于每种蛋白质，在注射后5分钟、24小时、72小时和168小时从一组小鼠采集血液，以及在注射后6小时、48小时、96小时和168小时从另一组小鼠采集血液。使血液样本在室温下静置，并使用本领域技术人员熟知的程序离心以生成血清，然后贮存在-80℃下待分析。使用兔单克隆抗-DARPin抗体作为捕获试剂，并且使用抗-RGS-His抗体-HRP缀合物作为检测试剂，并且使用标准曲线，通过夹心ELISA测定蛋白质#24至#38的血清浓度。使用本领域技术人员熟知的常规兔免疫和杂交瘤生成技术来生成单克隆抗-DARPin抗体，并且在浓度测定实验之前验证该单克隆抗体与蛋白质#24至#38的结合。简而言之，将每孔含有山羊抗兔抗体(10nM)(Thermo Scientific)的100μl PBS固定在Maxisorp板(Nunc，丹麦)中以4℃过夜。用300μl PBST(补充有0.1％Tween 20的PBS)洗涤5次后，在室温下将孔用300μl PBST-C(补充有0.25％酪蛋白的PBST)封闭1小时，同时在Titramax1000摇床(Heidolph，德国)上以450rpm振荡。如上所述洗涤5次后，在室温下添加100μl/孔含有兔-抗-DARPin抗体(5nM)的PBST-C持续1小时并伴以450rpm振荡。如上所述洗涤5次后，在室温下添加稀释于PBST-C中的血清样品或标准参照物的不同稀释液持续2小时并伴以450rpm振荡。如上所述洗涤5次后，在室温下添加50μl含有小鼠抗-RGS-His抗体-HRP缀合物(QIAgen)(100ng/ml)的PBST-C持续30分钟并伴以450rpm振荡。如上所述洗涤5次后，使用50μl TMB底物使ELISA显影。5分钟后，使用100μl 1M H2SO4停止反应。然后记录OD(OD 450nm-OD620nm)。使用标准软件诸如Phoenix WinNonLin(Certara，Princeton，USA)或GraphPadPrism(GraphPad Software，La Jolla，USA)和标准分析诸如非隔室分析来测定药代动力学参数，全部都是本领域技术人员熟知的。所得的药代动力学谱在图5中示出。来源于测量的药代动力学参数，曲线下面积、清除率、分布体积和半衰期列于表2、表3、表4和表5中。
表2.蛋白质#24至#26的小鼠药代动力学参数
*该表中的蛋白质#24至#26表示由对应的氨基酸序列SEQ ID NO:24至26和另外的N-末端His-标签(SEQ ID NO:1)组成的蛋白质。
表3.蛋白质#27至#30的小鼠药代动力学参数
*该表中的蛋白质#27至#30表示由对应的氨基酸序列SEQ ID NO:27至30和另外的N-末端His-标签(SEQ ID NO:1)组成的蛋白质。
表4.蛋白质#31至#34的小鼠药代动力学参数
*该表中的蛋白质#31至#34表示由对应的氨基酸序列SEQ ID NO:31至34和另外的N-末端His-标签(SEQ ID NO:1)组成的蛋白质。
表5.蛋白质#35至#38的小鼠药代动力学参数
*该表中的蛋白质#35至#38表示由对应的氨基酸序列SEQ ID NO:35至38和另外的N-末端His-标签(SEQ ID NO:1)组成的蛋白质。
这些发现表明，此处所述的序列修饰导致药代动力学特性得到改善。具体地，蛋白质#25和#26表现出比蛋白质#24更慢的清除率、更大的曲线下面积和更长的终末半衰期。另外，蛋白质#28、#29和#30表现出比蛋白质#27更慢的清除率、更大的曲线下面积和更长的终末半衰期。类似地，蛋白质#32、#33和#34表现出比蛋白质#31更慢的清除率、更大的曲线下面积和更长的终末半衰期。并且蛋白质#36、#37和#38表现出比蛋白质#35更慢的清除率、更大的曲线下面积和更长的终末半衰期。
在比较蛋白质#39至#53的小鼠药代动力学参数时，获得了类似的结果。具体地，蛋白质#40和#41表现出比蛋白质#39更慢的清除率、更大的曲线下面积和更长的终末半衰期。另外，蛋白质#43、#44和#45表现出比蛋白质#42更慢的清除率、更大的曲线下面积和更长的终末半衰期。类似地，蛋白质#47、#48和#49表现出比蛋白质#46更慢的清除率、更大的曲线下面积和更长的终末半衰期。并且蛋白质#51、#52和#53表现出比蛋白质#50更慢的清除率、更大的曲线下面积和更长的终末半衰期。同样，在比较蛋白质#54至#68的小鼠药代动力学参数时，获得了类似的结果。具体地，蛋白质#55和#56表现出比蛋白质#54更慢的清除率、更大的曲线下面积和更长的终末半衰期。另外，蛋白质#58、#59和#60表现出比蛋白质#57更慢的清除率、更大的曲线下面积和更长的终末半衰期。类似地，蛋白质#62、#63和#64表现出比蛋白质#61更慢的清除率、更大的曲线下面积和更长的终末半衰期。并且蛋白质#66、#67和#68表现出比蛋白质#65更慢的清除率、更大的曲线下面积和更长的终末半衰期。因此，当使用不同的对血清白蛋白具有结合特异性的经设计的锚蛋白重复结构域作为延长半衰期的方法时，可以观察到序列修饰对小鼠中蛋白质的药代动力学特性的影响。因此，当使用不同的接头序列(例如，富含脯氨酸-苏氨酸的接头而非富含甘氨酸-丝氨酸的接头)时，还观察到序列修饰对小鼠中蛋白质的药代动力学特性的影响。
实施例7：食蟹猴药代动力学参数蛋白质变体
使用如实施例2中所述产生的蛋白质#24至#38，在两只雄性食蟹猴中对每种蛋白质进行药代动力学分析。蛋白质以1mg/kg的剂量经由30分钟静脉内输注给药。对于每种蛋白质，在注射后5分钟、6小时、24小时、72小时、120小时、168小时、336小时、408小时、504小时和672小时从每只动物采集血液。使血液样本在室温下静置，并使用本领域技术人员熟知的程序离心以生成血清，然后贮存在-80℃下待分析。如实施例6所述，通过夹心ELISA测定蛋白质#24至#68的血清浓度。使用标准软件诸如Phoenix WinNonLin(Certara，Princeton，USA)或GraphPadPrism(GraphPad Software，La Jolla，USA)和标准分析诸如非隔室分析来测定药代动力学参数，全部都是本领域技术人员熟知的。药代动力学参数曲线下面积、清除率、分布体积和半衰期来源于测量。
这些测量表明，本文所述的序列修饰导致药代动力学特性得到改善。具体地，蛋白质#25和#26表现出比蛋白质#24更慢的清除率、更大的曲线下面积和更长的终末半衰期。另外，蛋白质#28、#29和#30表现出比蛋白质#27更慢的清除率、更大的曲线下面积和更长的终末半衰期。类似地，蛋白质#32、#33和#34表现出比蛋白质#31更慢的清除率、更大的曲线下面积和更长的终末半衰期。并且蛋白质#36、#37和#38表现出比蛋白质#35更慢的清除率、更大的曲线下面积和更长的终末半衰期。
在比较蛋白质#39至#53的食蟹猴药代动力学参数时，获得了类似的结果。具体地，蛋白质#40和#41表现出比蛋白质#39更慢的清除率、更大的曲线下面积和更长的终末半衰期。另外，蛋白质#43、#44和#45表现出比蛋白质#42更慢的清除率、更大的曲线下面积和更长的终末半衰期。类似地，蛋白质#47、#48和#49表现出比蛋白质#46更慢的清除率、更大的曲线下面积和更长的终末半衰期。并且蛋白质#51、#52和#53表现出比蛋白质#50更慢的清除率、更大的曲线下面积和更长的终末半衰期。同样，在比较蛋白质#54至#68的食蟹猴药代动力学参数时，获得了类似的结果。具体地，蛋白质#55和#56表现出比蛋白质#54更慢的清除率、更大的曲线下面积和更长的终末半衰期。另外，蛋白质#58、#59和#60表现出比蛋白质#57更慢的清除率、更大的曲线下面积和更长的终末半衰期。类似地，蛋白质#62、#63和#64表现出比蛋白质#61更慢的清除率、更大的曲线下面积和更长的终末半衰期。并且蛋白质#66、#67和#68表现出比蛋白质#65更慢的清除率、更大的曲线下面积和更长的终末半衰期。因此，当使用不同的对血清白蛋白具有结合特异性的经设计的锚蛋白重复结构域作为延长半衰期的方法时，可以观察到序列修饰对食蟹猴中蛋白质的药代动力学特性的影响。因此，当使用不同的接头序列(例如，富含脯氨酸-苏氨酸的接头而非富含甘氨酸-丝氨酸的接头)时，还观察到序列修饰对食蟹猴中蛋白质的药代动力学特性的影响。
实施例8：蛋白质的生成
通过本领域技术人员熟知的重组DNA技术或DNA合成来生成本发明的蛋白质和本文所述的比较器蛋白质，本发明的蛋白质包含具有本文所述的序列修饰的经设计的锚蛋白重复结构域。本发明的此类蛋白质的一个示例是从N末端至C末端包含以下项的蛋白质：(i)由SEQ ID NO:4组成的经设计的锚蛋白重复结构域；(ii)由SEQ ID NO:3组成的富含脯氨酸苏氨酸的接头；(iii)由SEQ ID NO:11组成的经设计的锚蛋白重复结构域；(iv)由SEQ IDNO:3组成的富含脯氨酸苏氨酸的接头；(v)由SEQ ID NO:11组成的经设计的锚蛋白重复结构域；(vi)由SEQ ID NO:3组成的富含脯氨酸苏氨酸的接头；和(vii)由SEQ ID NO:4组成的经设计的锚蛋白重复结构域(即，SEQ ID NO:4-3-11-3-11-3-4)。类似地，本发明的此类蛋白质的一个示例是从N末端至C末端包含以下项的蛋白质：(i)由SEQ ID NO:4组成的经设计的锚蛋白重复结构域；(ii)由SEQ ID NO:3组成的富含脯氨酸苏氨酸的接头；(iii)由SEQID NO:10组成的经设计的锚蛋白重复结构域；(iv)由SEQ ID NO:3组成的富含脯氨酸苏氨酸的接头；(v)由SEQ ID NO:10组成的经设计的锚蛋白重复结构域；(vi)由SEQ ID NO:3组成的富含脯氨酸苏氨酸的接头；和(vii)由SEQ ID NO:4组成的经设计的锚蛋白重复结构域(即，SEQ ID NO:4-3-10-3-10-3-4)。类似地，本发明的此类比较器蛋白质的一个示例是从N末端至C末端包含以下项的蛋白质：(i)由SEQ ID NO:4组成的经设计的锚蛋白重复结构域；(ii)由SEQ ID NO:3组成的富含脯氨酸苏氨酸的接头；(iii)由SEQ ID NO:9组成的经设计的锚蛋白重复结构域；(iv)由SEQ ID NO:3组成的富含脯氨酸苏氨酸的接头；(v)由SEQ IDNO:9组成的经设计的锚蛋白重复结构域；(vi)由SEQ ID NO:3组成的富含脯氨酸苏氨酸的接头；和(vii)由SEQ ID NO:4组成的经设计的锚蛋白重复结构域(即，SEQ ID NO:4-3-9-3-9-3-4)。类似地，本发明的蛋白质使用以下项来制备：由SEQ ID NO:4至6组成的对血清白蛋白具有结合特异性的经设计的锚蛋白重复结构域；由SEQ ID NO:2或3组成的多肽接头；和由SEQ ID NO:10、11、13至15、17至19和21至23组成的经设计的锚蛋白重复结构域。类似地，如本文所述的比较器蛋白质使用以下项来制备：由SEQ ID NO:4至6组成的对血清白蛋白具有结合特异性的经设计的锚蛋白重复结构域；由SEQ ID NO:2或3组成的多肽接头；和由SEQID NO:9、12、16和20组成的经设计的锚蛋白重复结构域。本发明的此类蛋白质的示例是重组结合蛋白(参见图1)。本发明的重组结合蛋白的示例是由WO2016156596的SEQ ID NO:134组成的重组结合蛋白的变体，其中位置158为Q，位置165为L，位置293为R，位置297为Q，位置339为Q，位置346为L，位置441为R，并且位置445为Q。
生成此类蛋白质(例如重组结合蛋白)的方法是本领域技术人员从例如WO2016156596或WO2018054971熟知的。
实施例9：蛋白质的产生
如实施例2所述，产生如实施例8所述的另外具有融合至N末端的His-标签(SEQ IDNO:1)的蛋白质。类似地，可在大肠杆菌中产生并使用常规方法来纯化如实施例8所述的在N末端处另外携带氨基酸MGS的蛋白质(其中N-末端甲硫氨酸从大肠杆菌细胞质中表达的多肽中有效地切除，因为起始Met之后是小Gly残基)。类似地，可在大肠杆菌中产生并使用常规方法来纯化如实施例8所述的在N末端处另外携带氨基酸MGS的重组结合蛋白(其中N-末端甲硫氨酸从大肠杆菌细胞质中表达的多肽中有效地切除，因为起始Met之后是小Gly残基)。
实施例10：蛋白质的小鼠药代动力学谱
在小鼠中测试如实施例9所述产生的蛋白质或重组结合蛋白，以确定如实施例6所述的药代动力学参数。观察到由SEQ ID NO:4-3-11-3-11-3-4组成的蛋白质和由SEQ IDNO:4-3-10-3-10-3-4组成的蛋白质表现出比由SEQ ID NO:4-3-9-3-9-3-4组成的蛋白质更慢的清除率、更大的曲线下面积和更长的终末半衰期。类似地，观察到由SEQ ID NO:5-3-14-3-14-3-5组成的蛋白质、由SEQ ID NO:5-3-13-3-13-3-5组成的蛋白质或由SEQ ID NO:5-3-15-3-15-3-5组成的蛋白质表现出比由SEQ ID NO:5-3-12-3-12-3-5组成的蛋白质更慢的清除率、更大的曲线下面积和更长的终末半衰期。类似地，观察到由SEQ ID NO:6-2-19-2-19-2-6组成的蛋白质、由SEQ ID NO:6-2-18-2-18-2-6组成的蛋白质或由SEQ ID NO:6-2-17-2-17-2-6组成的蛋白质表现出比由SEQ ID NO:6-2-16-2-16-2-6组成的蛋白质更慢的清除率、更大的曲线下面积和更长的终末半衰期。类似地，观察到由SEQ ID NO:4-3-23-3-23-3-4组成的蛋白质、由SEQ ID NO:4-3-22-3-22-3-4组成的蛋白质或由SEQ ID NO:4-3-21-3-21-3-4组成的蛋白质表现出比由SEQ ID NO:4-3-20-3-20-3-4组成的蛋白质更慢的清除率、更大的曲线下面积和更长的终末半衰期。
实施例11：蛋白质的食蟹猴药代动力学谱
在食蟹猴中测试如实施例9所述产生的蛋白质或重组结合蛋白，以确定如实施例7所述的药代动力学参数。观察到由SEQ ID NO:4-3-11-3-11-3-4组成的蛋白质和由SEQ IDNO:4-3-10-3-10-3-4组成的蛋白质表现出比由SEQ ID NO:4-3-9-3-9-3-4组成的蛋白质更慢的清除率、更大的曲线下面积和更长的终末半衰期。类似地，观察到由SEQ ID NO:5-3-14-3-14-3-5组成的蛋白质、由SEQ ID NO:5-3-13-3-13-3-5组成的蛋白质或由SEQ ID NO:5-3-15-3-15-3-5组成的蛋白质表现出比由SEQ ID NO:5-3-12-3-12-3-5组成的蛋白质更慢的清除率、更大的曲线下面积和更长的终末半衰期。类似地，观察到由SEQ ID NO:6-2-19-2-19-2-6组成的蛋白质、由SEQ ID NO:6-2-18-2-18-2-6组成的蛋白质或由SEQ ID NO:6-2-17-2-17-2-6组成的蛋白质表现出比由SEQ ID NO:6-2-16-2-16-2-6组成的蛋白质更慢的清除率、更大的曲线下面积和更长的终末半衰期。类似地，观察到由SEQ ID NO:4-3-23-3-23-3-4组成的蛋白质、由SEQ ID NO:4-3-22-3-22-3-4组成的蛋白质或由SEQ ID NO:4-3-21-3-21-3-4组成的蛋白质表现出比由SEQ ID NO:4-3-20-3-20-3-4组成的蛋白质更慢的清除率、更大的曲线下面积和更长的终末半衰期。
包含本发明的表面设计的N-末端封端模块和经设计的锚蛋白重复结构域的其他示例设置在SEQ ID NO:112至142中。这些序列在N末端处另外具有氨基酸GS。
序列表
<110> 分子合作伙伴股份公司(Molecular Partners AG)
<120> 具有改变的表面残基的经设计的锚蛋白重复结构域
<130> AD1387 PCT S3
<150> EP20 18 1234.4
<151> 2020-06-19
<150> EP20 16 1059.9
<151> 2020-03-04
<150> EP19 21 5433.4
<151> 2019-12-11
<150> EP19 21 5434.2
<151> 2019-12-11
<150> EP19 21 5435.9
<151> 2019-12-11
<150> EP19 21 5436.7
<151> 2019-12-11
<160> 142
<170> BiSSAP 1.3.6
<210> 1
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> His-标签
<400> 1
Met Arg Gly Ser His His His His His His Gly Ser
1 5 10
<210> 2
<211> 22
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 富含GS的肽接头
<400> 2
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly
1 5 10 15
Gly Gly Gly Ser Gly Ser
20
<210> 3
<211> 24
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 富含PT的肽接头
<400> 3
Gly Ser Pro Thr Pro Thr Pro Thr Thr Pro Thr Pro Thr Pro Thr Thr
1 5 10 15
Pro Thr Pro Thr Pro Thr Gly Ser
20
<210> 4
<211> 124
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 锚蛋白重复结构域
<400> 4
Asp Leu Gly Lys Lys Leu Leu Glu Ala Ala Arg Ala Gly Gln Asp Asp
1 5 10 15
Glu Val Arg Glu Leu Leu Lys Ala Gly Ala Asp Val Asn Ala Lys Asp
20 25 30
Tyr Phe Ser His Thr Pro Leu His Leu Ala Ala Arg Asn Gly His Leu
35 40 45
Lys Ile Val Glu Val Leu Leu Lys Ala Gly Ala Asp Val Asn Ala Lys
50 55 60
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65 70 75 80
Leu Glu Ile Val Glu Val Leu Leu Lys Ala Gly Ala Asp Val Asn Ala
85 90 95
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100 105 110
His Glu Asp Ile Ala Glu Val Leu Gln Lys Ala Ala
115 120
<210> 5
<211> 124
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 锚蛋白重复结构域
<400> 5
Asp Leu Gly Lys Lys Leu Leu Glu Ala Ala Arg Ala Gly Gln Asp Asp
1 5 10 15
Glu Val Arg Glu Leu Leu Lys Ala Gly Ala Asp Val Asn Ala Lys Asp
20 25 30
Tyr Phe Ser His Thr Pro Leu His Leu Ala Ala Arg Asn Gly His Leu
35 40 45
Lys Ile Val Glu Val Leu Leu Lys Ala Gly Ala Asp Val Asn Ala Lys
50 55 60
Asp Phe Ala Gly Lys Thr Pro Leu His Leu Ala Ala Ala Asp Gly His
65 70 75 80
Leu Glu Ile Val Glu Val Leu Leu Lys Ala Gly Ala Asp Val Asn Ala
85 90 95
Gln Asp Ile Phe Gly Lys Thr Pro Ala Asp Ile Ala Ala Asp Ala Gly
100 105 110
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115 120
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<211> 124
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 锚蛋白重复结构域
<400> 6
Asp Leu Gly Lys Lys Leu Leu Glu Ala Ala Arg Ala Gly Gln Asp Asp
1 5 10 15
Glu Val Arg Glu Leu Leu Lys Ala Gly Ala Asp Val Asn Ala Lys Asp
20 25 30
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65 70 75 80
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85 90 95
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100 105 110
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115 120
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<211> 124
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 锚蛋白重复结构域
<400> 7
Asp Leu Gly Lys Lys Leu Leu Glu Ala Ala Arg Ala Gly Gln Asp Asp
1 5 10 15
Glu Val Arg Glu Leu Leu Lys Ala Gly Ala Asp Val Asn Ala Lys Asp
20 25 30
Tyr Phe Ser His Thr Pro Leu His Leu Ala Ala Arg Asn Gly His Leu
35 40 45
Lys Ile Val Glu Val Leu Leu Lys Ala Gly Ala Asp Val Asn Ala Lys
50 55 60
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65 70 75 80
Leu Glu Ile Val Glu Val Leu Leu Lys Ala Gly Ala Asp Val Asn Ala
85 90 95
Gln Asp Ile Phe Gly Lys Thr Pro Ala Asp Ile Ala Ala Asp Ala Gly
100 105 110
His Glu Asp Ile Ala Glu Val Leu Gln Lys Ala Ala
115 120
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<211> 124
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 锚蛋白重复结构域
<400> 8
Asp Leu Gly Lys Lys Leu Leu Glu Ala Ala Arg Ala Gly Gln Asp Asp
1 5 10 15
Glu Val Arg Ile Leu Met Ala Asn Gly Ala Asp Val Asn Ala Lys Asp
20 25 30
Tyr Phe Ser His Thr Pro Leu His Leu Ala Ala Arg Asn Gly His Leu
35 40 45
Lys Ile Val Glu Val Leu Leu Lys Ala Gly Ala Asp Val Asn Ala Lys
50 55 60
Asp Phe Ala Gly Lys Thr Pro Leu His Leu Ala Ala Asn Asp Gly His
65 70 75 80
Leu Glu Ile Val Glu Val Leu Leu Lys His Gly Ala Asp Val Asn Ala
85 90 95
Gln Asp Ile Phe Gly Lys Thr Pro Ala Asp Ile Ala Ala Asp Ala Gly
100 105 110
His Glu Asp Ile Ala Glu Val Leu Gln Lys Ala Ala
115 120
<210> 9
<211> 157
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 锚蛋白重复结构域
<400> 9
Asp Leu Gly Lys Lys Leu Leu Glu Ala Ala Arg Ala Gly Gln Asp Asp
1 5 10 15
Glu Val Arg Glu Leu Leu Lys Ala Gly Ala Asp Val Asn Ala Lys Asp
20 25 30
Gln Ile Gly Trp Thr Pro Leu His Leu Ala Ala Asn Tyr Gly His Leu
35 40 45
Glu Ile Val Glu Val Leu Leu Lys Ala Gly Ala Asp Val Asn Ala Lys
50 55 60
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65 70 75 80
Leu Glu Ile Val Glu Val Leu Leu Lys Ala Gly Ala Asp Val Asn Ala
85 90 95
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100 105 110
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115 120 125
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130 135 140
Gly His Glu Asp Ile Ala Glu Val Leu Gln Lys Ala Ala
145 150 155
<210> 10
<211> 157
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 锚蛋白重复结构域
<400> 10
Asp Leu Gly Ser Lys Leu Leu Gln Ala Ala Arg Ala Gly Gln Leu Asp
1 5 10 15
Thr Val Arg Thr Leu Leu Gln Ala Gly Ala Asp Val Asn Ala Lys Asp
20 25 30
Gln Ile Gly Trp Thr Pro Leu His Leu Ala Ala Asn Tyr Gly His Leu
35 40 45
Glu Ile Val Glu Val Leu Leu Lys Ala Gly Ala Asp Val Asn Ala Lys
50 55 60
Asp Leu Trp Gly Gln Thr Pro Leu His Leu Ala Ala Trp Lys Gly His
65 70 75 80
Leu Glu Ile Val Glu Val Leu Leu Lys Ala Gly Ala Asp Val Asn Ala
85 90 95
Lys Asp Thr Asp Gly Leu Thr Pro Leu His Leu Ala Ala Ile Arg Gly
100 105 110
His Leu Glu Ile Val Glu Val Leu Leu Lys Ala Gly Ala Asp Val Asn
115 120 125
Ala Gln Asp Thr Gln Gly Thr Thr Pro Ala Asp Leu Ala Ala Arg Ala
130 135 140
Gly His Gln Gln Ile Ala Ser Val Leu Gln Gln Ala Ala
145 150 155
<210> 11
<211> 157
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 锚蛋白重复结构域
<400> 11
Asp Leu Gly Lys Lys Leu Leu Gln Ala Ala Arg Ala Gly Gln Leu Asp
1 5 10 15
Glu Val Arg Glu Leu Leu Lys Ala Gly Ala Asp Val Asn Ala Lys Asp
20 25 30
Gln Ile Gly Trp Thr Pro Leu His Leu Ala Ala Asn Tyr Gly His Leu
35 40 45
Glu Ile Val Glu Val Leu Leu Lys Ala Gly Ala Asp Val Asn Ala Lys
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65 70 75 80
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Lys Asp Thr Asp Gly Leu Thr Pro Leu His Leu Ala Ala Ile Arg Gly
100 105 110
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115 120 125
Ala Gln Asp Lys Ser Gly Lys Thr Pro Ala Asp Leu Ala Ala Arg Ala
130 135 140
Gly His Gln Asp Ile Ala Glu Val Leu Gln Lys Ala Ala
145 150 155
<210> 12
<211> 124
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 锚蛋白重复结构域
<400> 12
Asp Leu Gly Leu Lys Leu Leu Thr Ala Ala Trp Glu Gly Gln Asp Asp
1 5 10 15
Glu Val Arg Glu Leu Leu Lys Ala Gly Ala Asp Val Asn Ala Lys Asp
20 25 30
Trp Tyr Gly Tyr Thr Pro Leu His Ala Ala Ala Asn Glu Gly His Leu
35 40 45
Glu Ile Val Glu Val Leu Leu Lys Ala Gly Ala Asp Val Asn Ala Lys
50 55 60
Asp Val Val Gly Trp Thr Pro Leu His Ile Ala Ala Tyr Trp Gly His
65 70 75 80
Leu Glu Ile Val Glu Val Leu Leu Lys Ala Gly Ala Asp Val Asn Ala
85 90 95
Gln Asp Gln Thr Gly Gln Thr Pro Ala Asp Leu Ala Ala Trp Gln Gly
100 105 110
His Glu Asp Ile Ala Glu Val Leu Gln Lys Ala Ala
115 120
<210> 13
<211> 124
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 锚蛋白重复结构域
<400> 13
Asp Leu Gly Ser Lys Leu Leu Gln Ala Ala Trp Glu Gly Gln Leu Asp
1 5 10 15
Thr Val Arg Thr Leu Leu Gln Ala Gly Ala Asp Val Asn Ala Lys Asp
20 25 30
Trp Tyr Gly Tyr Thr Pro Leu His Ala Ala Ala Asn Glu Gly His Leu
35 40 45
Glu Ile Val Glu Val Leu Leu Lys Ala Gly Ala Asp Val Asn Ala Lys
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Asp Val Val Gly Trp Thr Pro Leu His Ile Ala Ala Tyr Trp Gly His
65 70 75 80
Leu Glu Ile Val Glu Val Leu Leu Lys Ala Gly Ala Asp Val Asn Ala
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Gln Asp Thr Gln Gly Thr Thr Pro Ala Asp Leu Ala Ala Arg Gln Gly
100 105 110
His Gln Gln Ile Ala Ser Val Leu Gln Gln Ala Ala
115 120
<210> 14
<211> 124
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 锚蛋白重复结构域
<400> 14
Asp Leu Gly Lys Lys Leu Leu Gln Ala Ala Arg Ala Gly Gln Leu Asp
1 5 10 15
Glu Val Arg Glu Leu Leu Lys Ala Gly Ala Asp Val Asn Ala Lys Asp
20 25 30
Trp Tyr Gly Tyr Thr Pro Leu His Ala Ala Ala Asn Glu Gly His Leu
35 40 45
Glu Ile Val Glu Val Leu Leu Lys Ala Gly Ala Asp Val Asn Ala Lys
50 55 60
Asp Val Val Gly Trp Thr Pro Leu His Ile Ala Ala Tyr Trp Gly His
65 70 75 80
Leu Glu Ile Val Glu Val Leu Leu Lys Ala Gly Ala Asp Val Asn Ala
85 90 95
Gln Asp Lys Ser Gly Lys Thr Pro Ala Asp Leu Ala Ala Arg Ala Gly
100 105 110
His Gln Asp Ile Ala Glu Val Leu Gln Lys Ala Ala
115 120
<210> 15
<211> 124
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 锚蛋白重复结构域
<400> 15
Asp Leu Gly Leu Lys Leu Leu Gln Ala Ala Trp Glu Gly Gln Leu Asp
1 5 10 15
Glu Val Arg Glu Leu Leu Lys Ala Gly Ala Asp Val Asn Ala Lys Asp
20 25 30
Trp Tyr Gly Tyr Thr Pro Leu His Ala Ala Ala Asn Glu Gly His Leu
35 40 45
Glu Ile Val Glu Val Leu Leu Lys Ala Gly Ala Asp Val Asn Ala Lys
50 55 60
Asp Val Val Gly Trp Thr Pro Leu His Ile Ala Ala Tyr Trp Gly His
65 70 75 80
Leu Glu Ile Val Glu Val Leu Leu Lys Ala Gly Ala Asp Val Asn Ala
85 90 95
Gln Asp Gln Thr Gly Gln Thr Pro Ala Asp Leu Ala Ala Arg Gln Gly
100 105 110
His Gln Asp Ile Ala Glu Val Leu Gln Lys Ala Ala
115 120
<210> 16
<211> 124
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 锚蛋白重复结构域
<400> 16
Asp Leu Gly Trp Lys Leu Leu Glu Ala Ala Val Ile Gly Gln Asp Asp
1 5 10 15
Glu Val Arg Glu Leu Leu Lys Ala Gly Ala Asp Val Asn Ala Lys Asp
20 25 30
Val Asp Gly Asn Thr Pro Leu His Tyr Ala Ala His Val Gly His Leu
35 40 45
Glu Ile Val Glu Val Leu Leu Lys Ala Gly Ala Asp Val Asn Ala Lys
50 55 60
Asp Glu Gln Gly Tyr Thr Pro Leu His Leu Ala Ala Trp Arg Gly His
65 70 75 80
Leu Glu Ile Val Glu Val Leu Leu Lys Ala Gly Ala Asp Val Asn Ala
85 90 95
Gln Asp Leu Glu Gly Ala Thr Pro Ala Asp Leu Ala Ala His Glu Gly
100 105 110
His Glu Asp Ile Ala Glu Val Leu Gln Lys Ala Ala
115 120
<210> 17
<211> 124
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 锚蛋白重复结构域
<400> 17
Asp Leu Gly Ser Lys Leu Leu Gln Ala Ala Val Ile Gly Gln Leu Asp
1 5 10 15
Thr Val Arg Thr Leu Leu Gln Ala Gly Ala Asp Val Asn Ala Lys Asp
20 25 30
Val Asp Gly Asn Thr Pro Leu His Tyr Ala Ala His Val Gly His Leu
35 40 45
Glu Ile Val Glu Val Leu Leu Lys Ala Gly Ala Asp Val Asn Ala Lys
50 55 60
Asp Glu Gln Gly Tyr Thr Pro Leu His Leu Ala Ala Trp Arg Gly His
65 70 75 80
Leu Glu Ile Val Glu Val Leu Leu Lys Ala Gly Ala Asp Val Asn Ala
85 90 95
Gln Asp Thr Gln Gly Thr Thr Pro Ala Asp Leu Ala Ala Arg Glu Gly
100 105 110
His Gln Gln Ile Ala Ser Val Leu Gln Gln Ala Ala
115 120
<210> 18
<211> 124
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 锚蛋白重复结构域
<400> 18
Asp Leu Gly Lys Lys Leu Leu Gln Ala Ala Arg Ala Gly Gln Leu Asp
1 5 10 15
Glu Val Arg Glu Leu Leu Lys Ala Gly Ala Asp Val Asn Ala Lys Asp
20 25 30
Val Asp Gly Asn Thr Pro Leu His Tyr Ala Ala His Val Gly His Leu
35 40 45
Glu Ile Val Glu Val Leu Leu Lys Ala Gly Ala Asp Val Asn Ala Lys
50 55 60
Asp Glu Gln Gly Tyr Thr Pro Leu His Leu Ala Ala Trp Arg Gly His
65 70 75 80
Leu Glu Ile Val Glu Val Leu Leu Lys Ala Gly Ala Asp Val Asn Ala
85 90 95
Gln Asp Lys Ser Gly Lys Thr Pro Ala Asp Leu Ala Ala Arg Ala Gly
100 105 110
His Gln Asp Ile Ala Glu Val Leu Gln Lys Ala Ala
115 120
<210> 19
<211> 124
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 锚蛋白重复结构域
<400> 19
Asp Leu Gly Trp Lys Leu Leu Gln Ala Ala Val Ile Gly Gln Leu Asp
1 5 10 15
Glu Val Arg Glu Leu Leu Lys Ala Gly Ala Asp Val Asn Ala Lys Asp
20 25 30
Val Asp Gly Asn Thr Pro Leu His Tyr Ala Ala His Val Gly His Leu
35 40 45
Glu Ile Val Glu Val Leu Leu Lys Ala Gly Ala Asp Val Asn Ala Lys
50 55 60
Asp Glu Gln Gly Tyr Thr Pro Leu His Leu Ala Ala Trp Arg Gly His
65 70 75 80
Leu Glu Ile Val Glu Val Leu Leu Lys Ala Gly Ala Asp Val Asn Ala
85 90 95
Gln Asp Leu Glu Gly Ala Thr Pro Ala Asp Leu Ala Ala Arg Glu Gly
100 105 110
His Gln Asp Ile Ala Glu Val Leu Gln Lys Ala Ala
115 120
<210> 20
<211> 124
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 锚蛋白重复结构域
<400> 20
Asp Leu Gly Thr Lys Leu Leu Glu Ala Ala Gln Tyr Gly Gln Asp Asp
1 5 10 15
Glu Val Arg Glu Leu Leu Lys Ala Gly Ala Asp Val Asn Ala Lys Asp
20 25 30
Val Asp Gly Ala Thr Pro Leu His Trp Ala Ala Tyr Lys Gly His Pro
35 40 45
Glu Ile Ile Glu Val Leu Leu Lys Ala Gly Ala Asp Val Asn Ala Lys
50 55 60
Asp Ala Val Gly Trp Thr Pro Leu His Ile Ala Ala Asn His Gly His
65 70 75 80
Leu Glu Ile Val Glu Val Leu Leu Lys Ala Gly Ala Asp Val Asn Ala
85 90 95
Gln Asp Ser Tyr Gly Ala Thr Pro Ala Asp Leu Ala Ala Ile Trp Gly
100 105 110
His Glu Asp Ile Ala Glu Val Leu Gln Lys Ala Ala
115 120
<210> 21
<211> 124
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 锚蛋白重复结构域
<400> 21
Asp Leu Gly Ser Lys Leu Leu Gln Ala Ala Gln Tyr Gly Gln Leu Asp
1 5 10 15
Thr Val Arg Thr Leu Leu Gln Ala Gly Ala Asp Val Asn Ala Lys Asp
20 25 30
Val Asp Gly Ala Thr Pro Leu His Trp Ala Ala Tyr Lys Gly His Pro
35 40 45
Glu Ile Ile Glu Val Leu Leu Lys Ala Gly Ala Asp Val Asn Ala Lys
50 55 60
Asp Ala Val Gly Trp Thr Pro Leu His Ile Ala Ala Asn His Gly His
65 70 75 80
Leu Glu Ile Val Glu Val Leu Leu Lys Ala Gly Ala Asp Val Asn Ala
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Gln Asp Thr Gln Gly Thr Thr Pro Ala Asp Leu Ala Ala Arg Trp Gly
100 105 110
His Gln Gln Ile Ala Ser Val Leu Gln Gln Ala Ala
115 120
<210> 22
<211> 124
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 锚蛋白重复结构域
<400> 22
Asp Leu Gly Lys Lys Leu Leu Gln Ala Ala Arg Ala Gly Gln Leu Asp
1 5 10 15
Glu Val Arg Glu Leu Leu Lys Ala Gly Ala Asp Val Asn Ala Lys Asp
20 25 30
Val Asp Gly Ala Thr Pro Leu His Trp Ala Ala Tyr Lys Gly His Pro
35 40 45
Glu Ile Ile Glu Val Leu Leu Lys Ala Gly Ala Asp Val Asn Ala Lys
50 55 60
Asp Ala Val Gly Trp Thr Pro Leu His Ile Ala Ala Asn His Gly His
65 70 75 80
Leu Glu Ile Val Glu Val Leu Leu Lys Ala Gly Ala Asp Val Asn Ala
85 90 95
Gln Asp Lys Ser Gly Lys Thr Pro Ala Asp Leu Ala Ala Arg Ala Gly
100 105 110
His Gln Asp Ile Ala Glu Val Leu Gln Lys Ala Ala
115 120
<210> 23
<211> 124
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 锚蛋白重复结构域
<400> 23
Asp Leu Gly Thr Lys Leu Leu Gln Ala Ala Gln Tyr Gly Gln Leu Asp
1 5 10 15
Glu Val Arg Glu Leu Leu Lys Ala Gly Ala Asp Val Asn Ala Lys Asp
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Val Asp Gly Ala Thr Pro Leu His Trp Ala Ala Tyr Lys Gly His Pro
35 40 45
Glu Ile Ile Glu Val Leu Leu Lys Ala Gly Ala Asp Val Asn Ala Lys
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65 70 75 80
Leu Glu Ile Val Glu Val Leu Leu Lys Ala Gly Ala Asp Val Asn Ala
85 90 95
Gln Asp Ser Tyr Gly Ala Thr Pro Ala Asp Leu Ala Ala Arg Trp Gly
100 105 110
His Gln Asp Ile Ala Glu Val Leu Gln Lys Ala Ala
115 120
<210> 24
<211> 303
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 锚蛋白重复蛋白
<400> 24
Asp Leu Gly Lys Lys Leu Leu Glu Ala Ala Arg Ala Gly Gln Asp Asp
1 5 10 15
Glu Val Arg Glu Leu Leu Lys Ala Gly Ala Asp Val Asn Ala Lys Asp
20 25 30
Tyr Phe Ser His Thr Pro Leu His Leu Ala Ala Arg Asn Gly His Leu
35 40 45
Lys Ile Val Glu Val Leu Leu Lys Ala Gly Ala Asp Val Asn Ala Lys
50 55 60
Asp Phe Ala Gly Lys Thr Pro Leu His Leu Ala Ala Asn Glu Gly His
65 70 75 80
Leu Glu Ile Val Glu Val Leu Leu Lys Ala Gly Ala Asp Val Asn Ala
85 90 95
Gln Asp Ile Phe Gly Lys Thr Pro Ala Asp Ile Ala Ala Asp Ala Gly
100 105 110
His Glu Asp Ile Ala Glu Val Leu Gln Lys Ala Ala Gly Gly Gly Gly
115 120 125
Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser
130 135 140
Gly Ser Asp Leu Gly Lys Lys Leu Leu Glu Ala Ala Arg Ala Gly Gln
145 150 155 160
Asp Asp Glu Val Arg Glu Leu Leu Lys Ala Gly Ala Asp Val Asn Ala
165 170 175
Lys Asp Gln Ile Gly Trp Thr Pro Leu His Leu Ala Ala Asn Tyr Gly
180 185 190
His Leu Glu Ile Val Glu Val Leu Leu Lys Ala Gly Ala Asp Val Asn
195 200 205
Ala Lys Asp Leu Trp Gly Gln Thr Pro Leu His Leu Ala Ala Trp Lys
210 215 220
Gly His Leu Glu Ile Val Glu Val Leu Leu Lys Ala Gly Ala Asp Val
225 230 235 240
Asn Ala Lys Asp Thr Asp Gly Leu Thr Pro Leu His Leu Ala Ala Ile
245 250 255
Arg Gly His Leu Glu Ile Val Glu Val Leu Leu Lys Ala Gly Ala Asp
260 265 270
Val Asn Ala Gln Asp Lys Ser Gly Lys Thr Pro Ala Asp Leu Ala Ala
275 280 285
Asp Ala Gly His Glu Asp Ile Ala Glu Val Leu Gln Lys Ala Ala
290 295 300
<210> 25
<211> 303
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 锚蛋白重复蛋白
<400> 25
Asp Leu Gly Lys Lys Leu Leu Glu Ala Ala Arg Ala Gly Gln Asp Asp
1 5 10 15
Glu Val Arg Glu Leu Leu Lys Ala Gly Ala Asp Val Asn Ala Lys Asp
20 25 30
Tyr Phe Ser His Thr Pro Leu His Leu Ala Ala Arg Asn Gly His Leu
35 40 45
Lys Ile Val Glu Val Leu Leu Lys Ala Gly Ala Asp Val Asn Ala Lys
50 55 60
Asp Phe Ala Gly Lys Thr Pro Leu His Leu Ala Ala Asn Glu Gly His
65 70 75 80
Leu Glu Ile Val Glu Val Leu Leu Lys Ala Gly Ala Asp Val Asn Ala
85 90 95
Gln Asp Ile Phe Gly Lys Thr Pro Ala Asp Ile Ala Ala Asp Ala Gly
100 105 110
His Glu Asp Ile Ala Glu Val Leu Gln Lys Ala Ala Gly Gly Gly Gly
115 120 125
Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser
130 135 140
Gly Ser Asp Leu Gly Ser Lys Leu Leu Gln Ala Ala Arg Ala Gly Gln
145 150 155 160
Leu Asp Thr Val Arg Thr Leu Leu Gln Ala Gly Ala Asp Val Asn Ala
165 170 175
Lys Asp Gln Ile Gly Trp Thr Pro Leu His Leu Ala Ala Asn Tyr Gly
180 185 190
His Leu Glu Ile Val Glu Val Leu Leu Lys Ala Gly Ala Asp Val Asn
195 200 205
Ala Lys Asp Leu Trp Gly Gln Thr Pro Leu His Leu Ala Ala Trp Lys
210 215 220
Gly His Leu Glu Ile Val Glu Val Leu Leu Lys Ala Gly Ala Asp Val
225 230 235 240
Asn Ala Lys Asp Thr Asp Gly Leu Thr Pro Leu His Leu Ala Ala Ile
245 250 255
Arg Gly His Leu Glu Ile Val Glu Val Leu Leu Lys Ala Gly Ala Asp
260 265 270
Val Asn Ala Gln Asp Thr Gln Gly Thr Thr Pro Ala Asp Leu Ala Ala
275 280 285
Arg Ala Gly His Gln Gln Ile Ala Ser Val Leu Gln Gln Ala Ala
290 295 300
<210> 26
<211> 303
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 锚蛋白重复蛋白
<400> 26
Asp Leu Gly Lys Lys Leu Leu Glu Ala Ala Arg Ala Gly Gln Asp Asp
1 5 10 15
Glu Val Arg Glu Leu Leu Lys Ala Gly Ala Asp Val Asn Ala Lys Asp
20 25 30
Tyr Phe Ser His Thr Pro Leu His Leu Ala Ala Arg Asn Gly His Leu
35 40 45
Lys Ile Val Glu Val Leu Leu Lys Ala Gly Ala Asp Val Asn Ala Lys
50 55 60
Asp Phe Ala Gly Lys Thr Pro Leu His Leu Ala Ala Asn Glu Gly His
65 70 75 80
Leu Glu Ile Val Glu Val Leu Leu Lys Ala Gly Ala Asp Val Asn Ala
85 90 95
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100 105 110
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Gly Ser Asp Leu Gly Lys Lys Leu Leu Gln Ala Ala Arg Ala Gly Gln
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Leu Asp Glu Val Arg Glu Leu Leu Lys Ala Gly Ala Asp Val Asn Ala
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<220>
<223> 锚蛋白重复蛋白
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<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 锚蛋白重复蛋白
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<213> 人工序列(Artificial Sequence)
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<223> 锚蛋白重复蛋白
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<223> 锚蛋白重复蛋白
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<223> 锚蛋白重复蛋白
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<223> 锚蛋白重复蛋白
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<223> 锚蛋白重复蛋白
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<223> 锚蛋白重复蛋白
<400> 37
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<223> 锚蛋白重复蛋白
<400> 38
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Asn His Gly His Leu Glu Ile Val Glu Val Leu Leu Lys Ala Gly Ala
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<220>
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<221> 变体
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<221> 变体
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<221> 变体
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<220>
<221> 变体
<222> 14
<223> Xaa可为任何天然存在的氨基酸
<220>
<221> 变体
<222> 16
<223> Xaa可为任何天然存在的氨基酸
<220>
<221> 变体
<222> 17
<223> Xaa可为任何天然存在的氨基酸
<220>
<221> 变体
<222> 18
<223> Xaa可为任何天然存在的氨基酸
<220>
<221> 变体
<222> 19
<223> Xaa可为任何天然存在的氨基酸
<220>
<221> 变体
<222> 20
<223> Xaa可为任何天然存在的氨基酸
<220>
<221> 变体
<222> 21
<223> Xaa可为任何天然存在的氨基酸
<220>
<221> 变体
<222> 22
<223> Xaa可为任何天然存在的氨基酸
<220>
<221> 变体
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<223> Xaa可为任何天然存在的氨基酸
<220>
<221> 变体
<222> 24
<223> Xaa可为任何天然存在的氨基酸
<400> 81
Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Gln Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Leu Xaa
1 5 10 15
Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Gly Ala Asp Val Asn Ala
20 25 30
<210> 82
<211> 28
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> C-terminal capping module
<400> 82
Gln Asp Lys Ser Gly Lys Thr Pro Ala Asp Leu Ala Ala Asp Ala Gly
1 5 10 15
His Glu Asp Ile Ala Glu Val Leu Gln Lys Ala Ala
20 25
<210> 83
<211> 28
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> C-terminal capping module
<220>
<221> 变体
<222> 1
<223> Xaa可为任何天然存在的氨基酸
<220>
<221> 变体
<222> 3
<223> Xaa可为任何天然存在的氨基酸
<220>
<221> 变体
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<223> Xaa可为任何天然存在的氨基酸
<220>
<221> 变体
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<223> Xaa可为任何天然存在的氨基酸
<220>
<221> 变体
<222> 11
<223> Xaa可为任何天然存在的氨基酸
<220>
<221> 变体
<222> 15
<223> Xaa可为任何天然存在的氨基酸
<400> 83
Xaa Asp Xaa Xaa Gly Xaa Thr Pro Ala Asp Xaa Ala Ala Asp Xaa Gly
1 5 10 15
His Glu Asp Ile Ala Glu Val Leu Gln Lys Ala Ala
20 25
<210> 84
<211> 28
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> C-terminal capping module
<220>
<221> 变体
<222> 1
<223> Xaa可为任何天然存在的氨基酸
<220>
<221> 变体
<222> 3
<223> Xaa可为任何天然存在的氨基酸
<220>
<221> 变体
<222> 4
<223> Xaa可为任何天然存在的氨基酸
<220>
<221> 变体
<222> 6
<223> Xaa可为任何天然存在的氨基酸
<220>
<221> 变体
<222> 11
<223> Xaa可为任何天然存在的氨基酸
<220>
<221> 变体
<222> 15
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<220>
<221> 变体
<222> 19
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<220>
<221> 变体
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<223> Xaa可为任何天然存在的氨基酸
<220>
<221> 变体
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<400> 84
Xaa Asp Xaa Xaa Gly Xaa Thr Pro Ala Asp Xaa Ala Ala Asp Xaa Gly
1 5 10 15
His Glu Xaa Ile Ala Xaa Val Leu Gln Xaa Ala Ala
20 25
<210> 85
<211> 28
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> C-terminal capping module
<220>
<221> 变体
<222> 1
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<220>
<221> 变体
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<220>
<221> 变体
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<221> 变体
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<220>
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<221> 变体
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<223> Xaa可为任何天然存在的氨基酸
<220>
<221> 变体
<222> 26
<223> Xaa可为任何天然存在的氨基酸
<400> 85
Xaa Asp Xaa Xaa Gly Xaa Thr Pro Xaa Xaa Xaa Ala Ala Asp Xaa Gly
1 5 10 15
Xaa Glu Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Ala Ala
20 25
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<220>
<223> C-terminal capping module
<220>
<221> 变体
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<220>
<221> 变体
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<221> 变体
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<220>
<221> 变体
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<220>
<221> 变体
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<220>
<221> 变体
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<223> Xaa可为任何天然存在的氨基酸
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<221> 变体
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<220>
<221> 变体
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<223> Xaa可为任何天然存在的氨基酸
<220>
<221> 变体
<222> 24
<223> Xaa可为任何天然存在的氨基酸
<220>
<221> 变体
<222> 25
<223> Xaa可为任何天然存在的氨基酸
<220>
<221> 变体
<222> 26
<223> Xaa可为任何天然存在的氨基酸
<220>
<221> 变体
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<223> Xaa可为任何天然存在的氨基酸
<220>
<221> 变体
<222> 28
<223> Xaa可为任何天然存在的氨基酸
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1 5 10 15
Xaa Glu Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa
20 25
<210> 87
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<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> C-terminal capping module
<220>
<221> 变体
<222> 1
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<220>
<221> 变体
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<220>
<221> 变体
<222> 4
<223> Xaa可为任何天然存在的氨基酸
<220>
<221> 变体
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<221> 变体
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<220>
<221> 变体
<222> 10
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<220>
<221> 变体
<222> 11
<223> Xaa可为任何天然存在的氨基酸
<220>
<221> 变体
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<220>
<221> 变体
<222> 13
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<220>
<221> 变体
<222> 15
<223> Xaa可为任何天然存在的氨基酸
<220>
<221> 变体
<222> 16
<223> Xaa可为任何天然存在的氨基酸
<220>
<221> 变体
<222> 17
<223> Xaa可为任何天然存在的氨基酸
<220>
<221> 变体
<222> 19
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<220>
<221> 变体
<222> 20
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<220>
<221> 变体
<222> 21
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<220>
<221> 变体
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<223> Xaa可为任何天然存在的氨基酸
<220>
<221> 变体
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<220>
<221> 变体
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<220>
<221> 变体
<222> 25
<223> Xaa可为任何天然存在的氨基酸
<220>
<221> 变体
<222> 26
<223> Xaa可为任何天然存在的氨基酸
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Xaa Glu Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Ala Ala
20 25
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<211> 28
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<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> C-terminal capping module
<400> 88
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1 5 10 15
His Gln Asp Ile Ala Glu Val Leu Gln Lys Ala Ala
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<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> C-terminal capping module
<400> 89
Gln Asp Thr Gln Gly Thr Thr Pro Ala Asp Leu Ala Ala Arg Ala Gly
1 5 10 15
His Gln Gln Ile Ala Ser Val Leu Gln Gln Ala Ala
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<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> C-terminal capping module
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<221> 变体
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<221> 变体
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<221> 变体
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<220>
<221> 变体
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<223> Xaa可为任何天然存在的氨基酸
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<221> 变体
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<223> Xaa可为任何天然存在的氨基酸
<220>
<221> 变体
<222> 15
<223> Xaa可为任何天然存在的氨基酸
<400> 90
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1 5 10 15
His Gln Asp Ile Ala Glu Val Leu Gln Lys Ala Ala
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<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> C-terminal capping module
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<221> 变体
<222> 1
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<220>
<221> 变体
<222> 3
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<221> 变体
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<221> 变体
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<221> 变体
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<220>
<221> 变体
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<220>
<221> 变体
<222> 26
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Xaa Asp Xaa Xaa Gly Xaa Thr Pro Ala Asp Xaa Ala Ala Arg Xaa Gly
1 5 10 15
His Gln Xaa Ile Ala Xaa Val Leu Gln Xaa Ala Ala
20 25
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<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> C-terminal capping module
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<221> 变体
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<220>
<221> 变体
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<221> 变体
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<221> 变体
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<221> 变体
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<221> 变体
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<221> 变体
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<220>
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<220>
<221> 变体
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<221> 变体
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<221> 变体
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<223> Xaa可为任何天然存在的氨基酸
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<221> 变体
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<223> Xaa可为任何天然存在的氨基酸
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<223> Xaa可为任何天然存在的氨基酸
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<223> Xaa可为任何天然存在的氨基酸
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<222> 27
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<223> C-terminal capping module
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<221> 变体
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<221> 变体
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<222> 4
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<222> 6
<223> Xaa可为任何天然存在的氨基酸
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<223> Xaa可为任何天然存在的氨基酸
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<222> 10
<223> Xaa可为任何天然存在的氨基酸
<220>
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<222> 11
<223> Xaa可为任何天然存在的氨基酸
<220>
<221> 变体
<222> 12
<223> Xaa可为任何天然存在的氨基酸
<220>
<221> 变体
<222> 13
<223> Xaa可为任何天然存在的氨基酸
<220>
<221> 变体
<222> 15
<223> Xaa可为任何天然存在的氨基酸
<220>
<221> 变体
<222> 16
<223> Xaa可为任何天然存在的氨基酸
<220>
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<222> 17
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<220>
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<222> 19
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<220>
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<221> 变体
<222> 21
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<220>
<221> 变体
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<223> Xaa可为任何天然存在的氨基酸
<220>
<221> 变体
<222> 23
<223> Xaa可为任何天然存在的氨基酸
<220>
<221> 变体
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<223> Xaa可为任何天然存在的氨基酸
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<221> 变体
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<223> Xaa可为任何天然存在的氨基酸
<220>
<221> 变体
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<223> Xaa可为任何天然存在的氨基酸
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20 25
<210> 95
<211> 91
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 锚蛋白重复结构域
<220>
<221> 变体
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<220>
<221> 变体
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<220>
<221> 变体
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<220>
<221> 变体
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<220>
<221> 变体
<222> 22
<223> Xaa可为任何天然存在的氨基酸
<220>
<221> 变体
<222> 23
<223> Xaa可为任何天然存在的氨基酸
<220>
<221> 变体
<222> 24
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<221> 变体
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<220>
<221> 变体
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<221> 变体
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<221> 变体
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<221> 变体
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<223> Xaa可为任何天然存在的氨基酸
<220>
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<221> 变体
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<220>
<221> 变体
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<221> 变体
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<212> PRT
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<220>
<223> 锚蛋白重复结构域
<220>
<221> 变体
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<220>
<221> 变体
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<221> 变体
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<221> 变体
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<221> 变体
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<223> Xaa可为任何天然存在的氨基酸
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<223> Xaa可为任何天然存在的氨基酸
<220>
<221> 变体
<222> 66
<223> Xaa可为任何天然存在的氨基酸
<220>
<221> 变体
<222> 67
<223> Xaa可为任何天然存在的氨基酸
<220>
<221> 变体
<222> 69
<223> Xaa可为任何天然存在的氨基酸
<220>
<221> 变体
<222> 74
<223> Xaa可为任何天然存在的氨基酸
<220>
<221> 变体
<222> 77
<223> Xaa可为任何天然存在的氨基酸
<220>
<221> 变体
<222> 78
<223> Xaa可为任何天然存在的氨基酸
<220>
<221> 变体
<222> 90
<223> Xaa可为任何天然存在的氨基酸
<220>
<221> 变体
<222> 97
<223> Xaa可为任何天然存在的氨基酸
<220>
<221> 变体
<222> 99
<223> Xaa可为任何天然存在的氨基酸
<220>
<221> 变体
<222> 100
<223> Xaa可为任何天然存在的氨基酸
<220>
<221> 变体
<222> 102
<223> Xaa可为任何天然存在的氨基酸
<220>
<221> 变体
<222> 107
<223> Xaa可为任何天然存在的氨基酸
<220>
<221> 变体
<222> 110
<223> Xaa可为任何天然存在的氨基酸
<220>
<221> 变体
<222> 111
<223> Xaa可为任何天然存在的氨基酸
<220>
<221> 变体
<222> 123
<223> Xaa可为任何天然存在的氨基酸
<220>
<221> 变体
<222> 124
<223> Xaa可为任何天然存在的氨基酸
<400> 104
Asp Leu Gly Xaa Lys Leu Leu Glu Ala Ala Xaa Xaa Gly Gln Asp Asp
1 5 10 15
Glu Val Arg Xaa Leu Xaa Xaa Xaa Gly Ala Asp Val Asn Ala Xaa Asp
20 25 30
Xaa Xaa Gly Xaa Thr Pro Leu His Xaa Ala Ala Xaa Xaa Gly His Leu
35 40 45
Glu Ile Val Glu Val Leu Leu Lys Xaa Gly Ala Asp Val Asn Ala Xaa
50 55 60
Asp Xaa Xaa Gly Xaa Thr Pro Leu His Xaa Ala Ala Xaa Xaa Gly His
65 70 75 80
Leu Glu Ile Val Glu Val Leu Leu Lys Xaa Gly Ala Asp Val Asn Ala
85 90 95
Xaa Asp Xaa Xaa Gly Xaa Thr Pro Ala Asp Xaa Ala Ala Xaa Xaa Gly
100 105 110
His Glu Asp Ile Ala Glu Val Leu Gln Lys Xaa Xaa
115 120
<210> 105
<211> 157
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 锚蛋白重复结构域
<220>
<221> 变体
<222> 4
<223> Xaa可为任何天然存在的氨基酸
<220>
<221> 变体
<222> 11
<223> Xaa可为任何天然存在的氨基酸
<220>
<221> 变体
<222> 12
<223> Xaa可为任何天然存在的氨基酸
<220>
<221> 变体
<222> 20
<223> Xaa可为任何天然存在的氨基酸
<220>
<221> 变体
<222> 22
<223> Xaa可为任何天然存在的氨基酸
<220>
<221> 变体
<222> 23
<223> Xaa可为任何天然存在的氨基酸
<220>
<221> 变体
<222> 24
<223> Xaa可为任何天然存在的氨基酸
<220>
<221> 变体
<222> 31
<223> Xaa可为任何天然存在的氨基酸
<220>
<221> 变体
<222> 33
<223> Xaa可为任何天然存在的氨基酸
<220>
<221> 变体
<222> 34
<223> Xaa可为任何天然存在的氨基酸
<220>
<221> 变体
<222> 36
<223> Xaa可为任何天然存在的氨基酸
<220>
<221> 变体
<222> 41
<223> Xaa可为任何天然存在的氨基酸
<220>
<221> 变体
<222> 44
<223> Xaa可为任何天然存在的氨基酸
<220>
<221> 变体
<222> 45
<223> Xaa可为任何天然存在的氨基酸
<220>
<221> 变体
<222> 57
<223> Xaa可为任何天然存在的氨基酸
<220>
<221> 变体
<222> 64
<223> Xaa可为任何天然存在的氨基酸
<220>
<221> 变体
<222> 66
<223> Xaa可为任何天然存在的氨基酸
<220>
<221> 变体
<222> 67
<223> Xaa可为任何天然存在的氨基酸
<220>
<221> 变体
<222> 69
<223> Xaa可为任何天然存在的氨基酸
<220>
<221> 变体
<222> 74
<223> Xaa可为任何天然存在的氨基酸
<220>
<221> 变体
<222> 77
<223> Xaa可为任何天然存在的氨基酸
<220>
<221> 变体
<222> 78
<223> Xaa可为任何天然存在的氨基酸
<220>
<221> 变体
<222> 90
<223> Xaa可为任何天然存在的氨基酸
<220>
<221> 变体
<222> 97
<223> Xaa可为任何天然存在的氨基酸
<220>
<221> 变体
<222> 99
<223> Xaa可为任何天然存在的氨基酸
<220>
<221> 变体
<222> 100
<223> Xaa可为任何天然存在的氨基酸
<220>
<221> 变体
<222> 102
<223> Xaa可为任何天然存在的氨基酸
<220>
<221> 变体
<222> 107
<223> Xaa可为任何天然存在的氨基酸
<220>
<221> 变体
<222> 110
<223> Xaa可为任何天然存在的氨基酸
<220>
<221> 变体
<222> 111
<223> Xaa可为任何天然存在的氨基酸
<220>
<221> 变体
<222> 123
<223> Xaa可为任何天然存在的氨基酸
<220>
<221> 变体
<222> 130
<223> Xaa可为任何天然存在的氨基酸
<220>
<221> 变体
<222> 132
<223> Xaa可为任何天然存在的氨基酸
<220>
<221> 变体
<222> 133
<223> Xaa可为任何天然存在的氨基酸
<220>
<221> 变体
<222> 135
<223> Xaa可为任何天然存在的氨基酸
<220>
<221> 变体
<222> 140
<223> Xaa可为任何天然存在的氨基酸
<220>
<221> 变体
<222> 143
<223> Xaa可为任何天然存在的氨基酸
<220>
<221> 变体
<222> 144
<223> Xaa可为任何天然存在的氨基酸
<220>
<221> 变体
<222> 156
<223> Xaa可为任何天然存在的氨基酸
<220>
<221> 变体
<222> 157
<223> Xaa可为任何天然存在的氨基酸
<400> 105
Asp Leu Gly Xaa Lys Leu Leu Glu Ala Ala Xaa Xaa Gly Gln Asp Asp
1 5 10 15
Glu Val Arg Xaa Leu Xaa Xaa Xaa Gly Ala Asp Val Asn Ala Xaa Asp
20 25 30
Xaa Xaa Gly Xaa Thr Pro Leu His Xaa Ala Ala Xaa Xaa Gly His Leu
35 40 45
Glu Ile Val Glu Val Leu Leu Lys Xaa Gly Ala Asp Val Asn Ala Xaa
50 55 60
Asp Xaa Xaa Gly Xaa Thr Pro Leu His Xaa Ala Ala Xaa Xaa Gly His
65 70 75 80
Leu Glu Ile Val Glu Val Leu Leu Lys Xaa Gly Ala Asp Val Asn Ala
85 90 95
Xaa Asp Xaa Xaa Gly Xaa Thr Pro Leu His Xaa Ala Ala Xaa Xaa Gly
100 105 110
His Leu Glu Ile Val Glu Val Leu Leu Lys Xaa Gly Ala Asp Val Asn
115 120 125
Ala Xaa Asp Xaa Xaa Gly Xaa Thr Pro Ala Asp Xaa Ala Ala Xaa Xaa
130 135 140
Gly His Glu Asp Ile Ala Glu Val Leu Gln Lys Xaa Xaa
145 150 155
<210> 106
<211> 190
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 锚蛋白重复结构域
<220>
<221> 变体
<222> 4
<223> Xaa可为任何天然存在的氨基酸
<220>
<221> 变体
<222> 11
<223> Xaa可为任何天然存在的氨基酸
<220>
<221> 变体
<222> 12
<223> Xaa可为任何天然存在的氨基酸
<220>
<221> 变体
<222> 20
<223> Xaa可为任何天然存在的氨基酸
<220>
<221> 变体
<222> 22
<223> Xaa可为任何天然存在的氨基酸
<220>
<221> 变体
<222> 23
<223> Xaa可为任何天然存在的氨基酸
<220>
<221> 变体
<222> 24
<223> Xaa可为任何天然存在的氨基酸
<220>
<221> 变体
<222> 31
<223> Xaa可为任何天然存在的氨基酸
<220>
<221> 变体
<222> 33
<223> Xaa可为任何天然存在的氨基酸
<220>
<221> 变体
<222> 34
<223> Xaa可为任何天然存在的氨基酸
<220>
<221> 变体
<222> 36
<223> Xaa可为任何天然存在的氨基酸
<220>
<221> 变体
<222> 41
<223> Xaa可为任何天然存在的氨基酸
<220>
<221> 变体
<222> 44
<223> Xaa可为任何天然存在的氨基酸
<220>
<221> 变体
<222> 45
<223> Xaa可为任何天然存在的氨基酸
<220>
<221> 变体
<222> 57
<223> Xaa可为任何天然存在的氨基酸
<220>
<221> 变体
<222> 64
<223> Xaa可为任何天然存在的氨基酸
<220>
<221> 变体
<222> 66
<223> Xaa可为任何天然存在的氨基酸
<220>
<221> 变体
<222> 67
<223> Xaa可为任何天然存在的氨基酸
<220>
<221> 变体
<222> 69
<223> Xaa可为任何天然存在的氨基酸
<220>
<221> 变体
<222> 74
<223> Xaa可为任何天然存在的氨基酸
<220>
<221> 变体
<222> 77
<223> Xaa可为任何天然存在的氨基酸
<220>
<221> 变体
<222> 78
<223> Xaa可为任何天然存在的氨基酸
<220>
<221> 变体
<222> 90
<223> Xaa可为任何天然存在的氨基酸
<220>
<221> 变体
<222> 97
<223> Xaa可为任何天然存在的氨基酸
<220>
<221> 变体
<222> 99
<223> Xaa可为任何天然存在的氨基酸
<220>
<221> 变体
<222> 100
<223> Xaa可为任何天然存在的氨基酸
<220>
<221> 变体
<222> 102
<223> Xaa可为任何天然存在的氨基酸
<220>
<221> 变体
<222> 107
<223> Xaa可为任何天然存在的氨基酸
<220>
<221> 变体
<222> 110
<223> Xaa可为任何天然存在的氨基酸
<220>
<221> 变体
<222> 111
<223> Xaa可为任何天然存在的氨基酸
<220>
<221> 变体
<222> 123
<223> Xaa可为任何天然存在的氨基酸
<220>
<221> 变体
<222> 130
<223> Xaa可为任何天然存在的氨基酸
<220>
<221> 变体
<222> 132
<223> Xaa可为任何天然存在的氨基酸
<220>
<221> 变体
<222> 133
<223> Xaa可为任何天然存在的氨基酸
<220>
<221> 变体
<222> 135
<223> Xaa可为任何天然存在的氨基酸
<220>
<221> 变体
<222> 140
<223> Xaa可为任何天然存在的氨基酸
<220>
<221> 变体
<222> 143
<223> Xaa可为任何天然存在的氨基酸
<220>
<221> 变体
<222> 144
<223> Xaa可为任何天然存在的氨基酸
<220>
<221> 变体
<222> 156
<223> Xaa可为任何天然存在的氨基酸
<220>
<221> 变体
<222> 163
<223> Xaa可为任何天然存在的氨基酸
<220>
<221> 变体
<222> 165
<223> Xaa可为任何天然存在的氨基酸
<220>
<221> 变体
<222> 166
<223> Xaa可为任何天然存在的氨基酸
<220>
<221> 变体
<222> 168
<223> Xaa可为任何天然存在的氨基酸
<220>
<221> 变体
<222> 173
<223> Xaa可为任何天然存在的氨基酸
<220>
<221> 变体
<222> 176
<223> Xaa可为任何天然存在的氨基酸
<220>
<221> 变体
<222> 177
<223> Xaa可为任何天然存在的氨基酸
<220>
<221> 变体
<222> 189
<223> Xaa可为任何天然存在的氨基酸
<220>
<221> 变体
<222> 190
<223> Xaa可为任何天然存在的氨基酸
<400> 106
Asp Leu Gly Xaa Lys Leu Leu Glu Ala Ala Xaa Xaa Gly Gln Asp Asp
1 5 10 15
Glu Val Arg Xaa Leu Xaa Xaa Xaa Gly Ala Asp Val Asn Ala Xaa Asp
20 25 30
Xaa Xaa Gly Xaa Thr Pro Leu His Xaa Ala Ala Xaa Xaa Gly His Leu
35 40 45
Glu Ile Val Glu Val Leu Leu Lys Xaa Gly Ala Asp Val Asn Ala Xaa
50 55 60
Asp Xaa Xaa Gly Xaa Thr Pro Leu His Xaa Ala Ala Xaa Xaa Gly His
65 70 75 80
Leu Glu Ile Val Glu Val Leu Leu Lys Xaa Gly Ala Asp Val Asn Ala
85 90 95
Xaa Asp Xaa Xaa Gly Xaa Thr Pro Leu His Xaa Ala Ala Xaa Xaa Gly
100 105 110
His Leu Glu Ile Val Glu Val Leu Leu Lys Xaa Gly Ala Asp Val Asn
115 120 125
Ala Xaa Asp Xaa Xaa Gly Xaa Thr Pro Leu His Xaa Ala Ala Xaa Xaa
130 135 140
Gly His Leu Glu Ile Val Glu Val Leu Leu Lys Xaa Gly Ala Asp Val
145 150 155 160
Asn Ala Xaa Asp Xaa Xaa Gly Xaa Thr Pro Ala Asp Xaa Ala Ala Xaa
165 170 175
Xaa Gly His Glu Asp Ile Ala Glu Val Leu Gln Lys Xaa Xaa
180 185 190
<210> 107
<211> 24
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> N-terminal capping module sequence motif
<400> 107
Asp Leu Gly Lys Lys Leu Leu Gln Ala Ala Arg Ala Gly Gln Leu Asp
1 5 10 15
Glu Val Arg Glu Leu Leu Lys Ala
20
<210> 108
<211> 24
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> N-terminal capping module sequence motif
<400> 108
Asp Leu Gly Ser Lys Leu Leu Gln Ala Ala Arg Ala Gly Gln Leu Asp
1 5 10 15
Thr Val Arg Thr Leu Leu Gln Ala
20
<210> 109
<211> 24
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> N-terminal capping module sequence motif
<220>
<221> 变体
<222> 4
<223> Xaa可为任何天然存在的氨基酸
<220>
<221> 变体
<222> 11
<223> Xaa可为任何天然存在的氨基酸
<220>
<221> 变体
<222> 12
<223> Xaa可为任何天然存在的氨基酸
<400> 109
Asp Leu Gly Xaa Lys Leu Leu Gln Ala Ala Xaa Xaa Gly Gln Leu Asp
1 5 10 15
Glu Val Arg Glu Leu Leu Lys Ala
20
<210> 110
<211> 24
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> N-terminal capping module sequence motif
<220>
<221> 变体
<222> 4
<223> Xaa可为任何天然存在的氨基酸
<220>
<221> 变体
<222> 11
<223> Xaa可为任何天然存在的氨基酸
<220>
<221> 变体
<222> 12
<223> Xaa可为任何天然存在的氨基酸
<220>
<221> 变体
<222> 17
<223> Xaa可为任何天然存在的氨基酸
<220>
<221> 变体
<222> 20
<223> Xaa可为任何天然存在的氨基酸
<220>
<221> 变体
<222> 23
<223> Xaa可为任何天然存在的氨基酸
<400> 110
Asp Leu Gly Xaa Lys Leu Leu Gln Ala Ala Xaa Xaa Gly Gln Leu Asp
1 5 10 15
Xaa Val Arg Xaa Leu Leu Xaa Ala
20
<210> 111
<211> 24
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> N-terminal capping module sequence motif
<220>
<221> 变体
<222> 4
<223> Xaa可为任何天然存在的氨基酸
<220>
<221> 变体
<222> 5
<223> Xaa可为任何天然存在的氨基酸
<220>
<221> 变体
<222> 11
<223> Xaa可为任何天然存在的氨基酸
<220>
<221> 变体
<222> 12
<223> Xaa可为任何天然存在的氨基酸
<220>
<221> 变体
<222> 17
<223> Xaa可为任何天然存在的氨基酸
<220>
<221> 变体
<222> 20
<223> Xaa可为任何天然存在的氨基酸
<220>
<221> 变体
<222> 22
<223> Xaa可为任何天然存在的氨基酸
<220>
<221> 变体
<222> 23
<223> Xaa可为任何天然存在的氨基酸
<220>
<221> 变体
<222> 24
<223> Xaa可为任何天然存在的氨基酸
<400> 111
Asp Leu Gly Xaa Xaa Leu Leu Gln Ala Ala Xaa Xaa Gly Gln Leu Asp
1 5 10 15
Xaa Val Arg Xaa Leu Xaa Xaa Xaa
20
<210> 112
<211> 32
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> N-terminal capping module
<400> 112
Gly Ser Asp Leu Gly Lys Lys Leu Leu Gln Ala Ala Arg Ala Gly Gln
1 5 10 15
Leu Asp Glu Val Arg Glu Leu Leu Lys Ala Gly Ala Asp Val Asn Ala
20 25 30
<210> 113
<211> 32
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> N-terminal capping module
<400> 113
Gly Ser Asp Leu Gly Lys Lys Leu Leu Gln Ala Ala Arg Ala Gly Gln
1 5 10 15
Leu Asp Glu Val Arg Ile Leu Leu Lys Ala Gly Ala Asp Val Asn Ala
20 25 30
<210> 114
<211> 32
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> N-terminal capping module
<400> 114
Gly Ser Asp Leu Gly Lys Lys Leu Leu Gln Ala Ala Arg Ala Gly Gln
1 5 10 15
Leu Asp Glu Val Arg Ile Leu Leu Ala Ala Gly Ala Asp Val Asn Ala
20 25 30
<210> 115
<211> 340
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 对NY-ESO-1 pMHC具有特异性的锚蛋白重复蛋白
<400> 115
Gly Ser Asp Leu Gly Lys Lys Leu Leu Gln Ala Ala Arg Ala Gly Gln
1 5 10 15
Leu Asp Glu Val Arg Glu Leu Leu Lys Ala Gly Ala Asp Val Asn Ala
20 25 30
Lys Asp Leu Ile Gly Val Thr Pro Leu His Leu Ala Ala Phe Ser Gly
35 40 45
His Leu Glu Ile Val Glu Val Leu Leu Lys Ala Ser Ala Asp Val Asn
50 55 60
Ala Lys Asp Val Ser Gly Arg Thr Pro Leu His Val Ala Ala Lys His
65 70 75 80
Gly His Leu Glu Ile Val Glu Val Leu Leu Lys Ala Gly Ala Asp Val
85 90 95
Asn Ala Lys Asp Leu Ile Gly Phe Thr Pro Leu His Leu Ala Ala Gln
100 105 110
Phe Gly His Leu Glu Ile Val Glu Val Leu Leu Lys Ala Gly Ala Asp
115 120 125
Val Asn Ala Gln Asp Lys Ser Gly Lys Thr Pro Ala Asp Leu Ala Ala
130 135 140
Arg Ala Gly His Gln Asp Ile Ala Glu Val Leu Gln Lys Ala Ala Gly
145 150 155 160
Ser Pro Thr Pro Thr Pro Thr Thr Pro Thr Pro Thr Pro Thr Thr Pro
165 170 175
Thr Pro Thr Pro Thr Gly Ser Asp Leu Gly Lys Lys Leu Leu Gln Ala
180 185 190
Ala Arg Ala Gly Gln Leu Asp Glu Val Arg Glu Leu Leu Lys Ala Gly
195 200 205
Ala Asp Val Asn Ala Lys Asp Leu Ile Gly Val Thr Pro Leu His Leu
210 215 220
Ala Ala Phe Ser Gly His Leu Glu Ile Val Glu Val Leu Leu Lys Ala
225 230 235 240
Ser Ala Asp Val Asn Ala Lys Asp Val Ser Gly Arg Thr Pro Leu His
245 250 255
Val Ala Ala Lys His Gly His Leu Glu Ile Val Glu Val Leu Leu Lys
260 265 270
Ala Gly Ala Asp Val Asn Ala Lys Asp Leu Ile Gly Phe Thr Pro Leu
275 280 285
His Leu Ala Ala Gln Phe Gly His Leu Glu Ile Val Glu Val Leu Leu
290 295 300
Lys Ala Gly Ala Asp Val Asn Ala Gln Asp Lys Ser Gly Lys Thr Pro
305 310 315 320
Ala Asp Leu Ala Ala Arg Ala Gly His Gln Asp Ile Ala Glu Val Leu
325 330 335
Gln Lys Ala Ala
340
<210> 116
<211> 340
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 对NY-ESO-1 pMHC具有特异性的锚蛋白重复蛋白
<400> 116
Gly Ser Asp Leu Gly Lys Lys Leu Leu Gln Ala Ala Arg Ala Gly Gln
1 5 10 15
Leu Asp Glu Val Arg Glu Leu Leu Lys Ala Gly Ala Asp Val Asn Ala
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Lys Asp Gln Ser Gly Ala Thr Pro Leu His Leu Ala Ala Phe Arg Gly
35 40 45
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275 280 285
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290 295 300
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305 310 315 320
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325 330 335
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340
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<211> 340
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 对NY-ESO-1 pMHC具有特异性的锚蛋白重复蛋白
<400> 117
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1 5 10 15
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340
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<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 对NY-ESO-1 pMHC具有特异性的锚蛋白重复蛋白
<400> 118
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<220>
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<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
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<220>
<223> Ankyrin repeat domain specific for NY-ESO-1 pMHC
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<220>
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145 150 155
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<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> Ankyrin repeat domain specific for NY-ESO-1 pMHC
<400> 125
Gly Ser Asp Leu Gly Lys Lys Leu Leu Gln Ala Ala Arg Ala Gly Gln
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Leu Asp Glu Val Arg Glu Leu Leu Lys Ala Gly Ala Asp Val Asn Ala
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<223> 对EBNA-1 pMHC具有特异性的锚蛋白重复结构域
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<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 对EBNA-1 pMHC具有特异性的锚蛋白重复结构域
<400> 127
Gly Ser Asp Leu Gly Lys Lys Leu Leu Gln Ala Ala Arg Ala Gly Gln
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Leu Asp Glu Val Arg Glu Leu Leu Lys Ala Asp Ala Asp Val Asn Ala
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<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 对EBNA-1 pMHC具有特异性的锚蛋白重复结构域
<400> 128
Gly Ser Asp Leu Gly Lys Lys Leu Leu Gln Ala Ala Arg Ala Gly Gln
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<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 对EBNA-1 pMHC具有特异性的锚蛋白重复结构域
<400> 129
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<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 对EBNA-1 pMHC具有特异性的锚蛋白重复结构域
<400> 132
Gly Ser Asp Leu Gly Lys Lys Leu Leu Gln Ala Ala Arg Ala Gly Gln
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Arg Ala Gly His Gln Asp Ile Ala Glu Val Leu Gln Lys Ala Ala
145 150 155
<210> 133
<211> 159
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 对EBNA-1 pMHC具有特异性的锚蛋白重复结构域
<400> 133
Gly Ser Asp Leu Gly Lys Lys Leu Leu Gln Ala Ala Arg Ala Gly Gln
1 5 10 15
Leu Asp Glu Val Arg Glu Leu Leu Lys Ala Gly Ala Asp Val Asn Ala
20 25 30
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35 40 45
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50 55 60
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100 105 110
Glu Gly His Leu Glu Ile Val Glu Val Leu Leu Lys Ala Gly Ala Asp
115 120 125
Val Asn Ala Gln Asp Lys Ser Gly Lys Thr Pro Ala Asp Leu Ala Ala
130 135 140
Arg Ala Gly His Gln Asp Ile Ala Glu Val Leu Gln Lys Ala Ala
145 150 155
<210> 134
<211> 159
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 对MAGE-A3 pMHC具有特异性的锚蛋白重复结构域
<400> 134
Gly Ser Asp Leu Gly Lys Lys Leu Leu Gln Ala Ala Arg Ala Gly Gln
1 5 10 15
Leu Asp Glu Val Arg Glu Leu Leu Lys Ala Gly Ala Asp Val Asn Ala
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35 40 45
His Leu Glu Ile Val Glu Val Leu Leu Lys Ala Gly Ala Asp Val Asn
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Gln Gly His Leu Glu Ile Val Glu Val Leu Leu Lys Ala Gly Ala Asp
115 120 125
Val Asn Ala Gln Asp Lys Ser Gly Lys Thr Pro Ala Asp Leu Ala Ala
130 135 140
Arg Ala Gly His Gln Asp Ile Ala Glu Val Leu Gln Lys Ala Ala
145 150 155
<210> 135
<211> 159
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 对MAGE-A3 pMHC具有特异性的锚蛋白重复结构域
<400> 135
Gly Ser Asp Leu Gly Lys Lys Leu Leu Gln Ala Ala Arg Ala Gly Gln
1 5 10 15
Leu Asp Glu Val Arg Glu Leu Leu Lys Ala Gly Ala Asp Val Asn Ala
20 25 30
Lys Asp Glu Thr Gly Phe Thr Pro Leu His Leu Ala Ala Tyr His Gly
35 40 45
His Leu Glu Ile Val Glu Val Leu Leu Lys Ala Gly Val Asp Val Asn
50 55 60
Ala Lys Asp His Tyr Gly Leu Thr Pro Leu His Leu Ala Ala Leu Glu
65 70 75 80
Gly His Leu Glu Ile Val Glu Val Leu Leu Lys Ala Gly Ala Asp Val
85 90 95
Asn Ala Lys Asp Glu Leu Gly Ala Thr Pro Leu His Leu Ala Ala Val
100 105 110
Thr Gly His Leu Glu Ile Val Glu Val Leu Leu Lys Ala Gly Ala Asp
115 120 125
Val Asn Ala Gln Asp Lys Ser Gly Lys Thr Pro Ala Asp Leu Ala Ala
130 135 140
Arg Ala Gly His Gln Asp Ile Ala Glu Val Leu Gln Lys Ala Ala
145 150 155
<210> 136
<211> 159
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 对MAGE-A3 pMHC具有特异性的锚蛋白重复结构域
<400> 136
Gly Ser Asp Leu Gly Lys Lys Leu Leu Gln Ala Ala Arg Ala Gly Gln
1 5 10 15
Leu Asp Glu Val Arg Glu Leu Leu Lys Ala Gly Ala Asp Val Asn Ala
20 25 30
Lys Asp His Trp Gly Lys Thr Pro Leu His Leu Ala Ala Tyr Glu Gly
35 40 45
His Leu Glu Ile Val Glu Val Leu Leu Lys Ala Gly Ala Asp Val Asn
50 55 60
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65 70 75 80
Gly His Leu Glu Ile Val Glu Val Leu Leu Lys Ala Gly Ala Asp Val
85 90 95
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100 105 110
Val Gly His Leu Glu Ile Val Glu Val Leu Leu Lys Ala Gly Ala Asp
115 120 125
Val Asn Ala Gln Asp Lys Ser Gly Lys Thr Pro Ala Asp Leu Ala Ala
130 135 140
Arg Ala Gly His Gln Asp Ile Ala Glu Val Leu Gln Lys Ala Ala
145 150 155
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<211> 159
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 对MAGE-A3 pMHC具有特异性的锚蛋白重复结构域
<400> 137
Gly Ser Asp Leu Gly Lys Lys Leu Leu Gln Ala Ala Arg Ala Gly Gln
1 5 10 15
Leu Asp Glu Val Arg Glu Leu Leu Lys Ala Gly Ala Asp Val Asn Ala
20 25 30
Lys Asp Ser Ser Gly Trp Thr Pro Leu His Leu Ala Ala Tyr Arg Gly
35 40 45
His Leu Glu Ile Val Glu Val Leu Leu Lys Val Gly Ala Asp Val Asn
50 55 60
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65 70 75 80
Gly His Leu Glu Ile Val Glu Val Leu Leu Lys Ala Gly Ala Asp Val
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100 105 110
Ile Gly His Leu Glu Ile Val Glu Val Leu Leu Lys Ala Gly Ala Asp
115 120 125
Val Asn Ala Gln Asp Lys Ser Gly Lys Thr Pro Ala Asp Leu Ala Ala
130 135 140
Arg Ala Gly His Gln Asp Ile Ala Glu Val Leu Gln Lys Ala Ala
145 150 155
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<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 对MAGE-A3 pMHC具有特异性的锚蛋白重复结构域
<400> 138
Gly Ser Asp Leu Gly Lys Lys Leu Leu Gln Ala Ala Arg Ala Gly Gln
1 5 10 15
Leu Asp Glu Val Arg Glu Leu Leu Lys Ala Gly Ala Asp Val Asn Ala
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115 120 125
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<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 对MAGE-A3 pMHC具有特异性的锚蛋白重复结构域
<400> 139
Gly Ser Asp Leu Gly Lys Lys Leu Leu Gln Ala Ala Arg Ala Gly Gln
1 5 10 15
Leu Asp Glu Val Arg Glu Leu Leu Lys Ala Gly Ala Asp Val Asn Ala
20 25 30
Lys Asp Glu Trp Gly Ala Thr Pro Leu His Leu Ala Ala Tyr Ala Gly
35 40 45
His Leu Glu Ile Val Glu Val Leu Leu Lys Ala Gly Ala Asp Val Asn
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65 70 75 80
Gly His Leu Glu Ile Val Glu Val Leu Leu Lys Ala Gly Ala Asp Val
85 90 95
Asn Ala Lys Asp Ile Glu Gly Glu Thr Pro Leu His Ile Ala Ala Phe
100 105 110
Thr Gly His Leu Glu Ile Val Glu Val Leu Leu Lys Ala Gly Ala Asp
115 120 125
Val Asn Ala Gln Asp Lys Ser Gly Lys Thr Pro Ala Asp Leu Ala Ala
130 135 140
Arg Ala Gly His Gln Asp Val Ala Glu Val Leu Gln Lys Ala Ala
145 150 155
<210> 140
<211> 159
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 对MAGE-A3 pMHC具有特异性的锚蛋白重复结构域
<400> 140
Gly Ser Asp Leu Gly Lys Lys Leu Leu Gln Ala Ala Arg Ala Gly Gln
1 5 10 15
Leu Asp Glu Val Arg Glu Leu Leu Lys Ala Gly Ala Asp Val Asn Ala
20 25 30
Lys Asp Ser Ser Gly Trp Thr Pro Leu His Leu Ala Ala Tyr His Gly
35 40 45
His Leu Glu Ile Val Glu Val Leu Leu Lys Ala Gly Ala Asp Val Asn
50 55 60
Ala Lys Asp Glu Trp Gly Leu Thr Pro Leu His Leu Ala Ala Ile Glu
65 70 75 80
Gly His Leu Glu Ile Val Glu Val Leu Leu Lys Ala Gly Ala Asp Val
85 90 95
Asn Ala Lys Asp Val Thr Gly Tyr Thr Pro Leu His Ile Ala Ala Ala
100 105 110
Thr Gly His Leu Glu Ile Val Glu Val Leu Leu Lys Val Gly Val Asp
115 120 125
Val Asn Ala Gln Asp Lys Ser Gly Lys Thr Pro Ala Asp Leu Ala Ala
130 135 140
Arg Ala Gly His Gln Asp Ile Ala Glu Val Leu Gln Lys Ala Ala
145 150 155
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<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 对HBVc18 pMHC具有特异性的锚蛋白重复结构域
<400> 141
Gly Ser Asp Leu Gly Lys Lys Leu Leu Ser Ala Ala Gln Ser Gly Gln
1 5 10 15
Asp Asp Glu Val Arg Ile Leu Leu Gly Ala Gly Ala Asp Val Asn Ala
20 25 30
Lys Asp Lys Trp Gly His Thr Pro Leu His Leu Ala Ala Val Lys Gly
35 40 45
His Leu Glu Ile Ala Glu Val Leu Leu Lys Ala Gly Ala Asp Val Asn
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Gly His Leu Glu Ile Val Glu Val Leu Leu Lys Ala Gly Ala Asp Val
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Asn Ala Lys Asp Lys Lys Gly Ala Thr Pro Leu His Leu Ala Ala Leu
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115 120 125
Val Asn Ala Gln Asp Lys Ser Gly Lys Thr Pro Ala Asp Leu Ala Ala
130 135 140
Arg Ala Gly His Gln Asp Ile Ala Glu Val Leu Gln Lys Ala Ala
145 150 155
<210> 142
<211> 159
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 对HBVc18 pMHC具有特异性的锚蛋白重复结构域
<400> 142
Gly Ser Asp Leu Gly Lys Lys Leu Leu Gln Ala Ala Arg Ala Gly Gln
1 5 10 15
Leu Asp Glu Val His Glu Leu Leu Lys Ala Gly Ala Asp Val Asn Ala
20 25 30
Lys Asp Gln His Gly Lys Thr Pro Met His Leu Ala Ala Gln Ile Gly
35 40 45
His Leu Glu Ile Val Glu Val Leu Leu Lys Ala Gly Ala Asp Val Asn
50 55 60
Ala Lys Asp His Ile Gly Trp Thr Pro Leu His Leu Ala Ala Ser Val
65 70 75 80
Gly His Leu Glu Ile Val Glu Val Leu Leu Lys Ala Gly Ala Asp Val
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100 105 110
Leu Gly His Leu Glu Ile Val Glu Val Leu Leu Lys Ala Gly Ala Asp
115 120 125
Val Asn Ala Gln Asp Lys Ser Gly Lys Thr Pro Ala Asp Leu Ala Ala
130 135 140
Arg Ala Gly His Gln Asp Ser Ala Glu Val Leu Gln Lys Ala Ala
145 150 155
Claims (15)
1.一种经设计的锚蛋白重复结构域，其中所述经设计的锚蛋白重复结构域包含选自由SEQ ID NO:75至81、88至94和107至111组成的组的氨基酸序列，其中X表示任何氨基酸。
2.根据权利要求1所述的经设计的锚蛋白重复结构域，其中所述经设计的锚蛋白重复结构域包含：(i)选自由SEQ ID NO:75至81和107至111组成的组的氨基酸序列，其中X表示任何氨基酸；和(ii)选自由SEQ ID NO:88至94组成的组的氨基酸序列，其中X表示任何氨基酸。
3.根据权利要求1至2中任一项所述的经设计的锚蛋白重复结构域，其中所述经设计的锚蛋白重复结构域包含：(i)氨基酸序列SEQ ID NO:78，其中X表示任何氨基酸；和(ii)氨基酸序列SEQ ID NO:91，其中X表示任何氨基酸。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的经设计的锚蛋白重复结构域，其中所述经设计的锚蛋白重复结构域包含选自由SEQ ID NO:95至102组成的组的氨基酸序列，其中X表示任何氨基酸。
5.一种蛋白质，所述蛋白质包含：(i)至少一个根据权利要求1至4中任一项所述的经设计的锚蛋白重复结构域；和(ii)至少一个半衰期延长的部分。
6.根据权利要求5所述的蛋白质，其中所述半衰期延长的部分是对血清白蛋白具有结合特异性的经设计的锚蛋白重复结构域。
7.根据权利要求6所述的蛋白质，其中对血清白蛋白具有结合特异性的所述经设计的锚蛋白重复结构域包含与SEQ ID NO:4至8中的任一者具有至少80％氨基酸序列同一性的氨基酸序列。
8.根据权利要求7所述的蛋白质，所述蛋白质还包含至少一个多肽接头。
9.根据权利要求8所述的蛋白质，其中所述多肽接头具有氨基酸序列SEQ ID NO:2或3。
10.一种蛋白质，所述蛋白质包含：(i)至少两个根据权利要求1至4中任一项所述的经设计的锚蛋白重复结构域；和(ii)至少一个对血清白蛋白具有结合特异性的经设计的锚蛋白重复结构域，其中对血清白蛋白具有结合特异性的所述经设计的锚蛋白重复结构域包含与SEQ ID NO:4至8中的任一者具有至少80％氨基酸序列同一性的氨基酸序列。
11.一种核酸，所述核酸编码：根据权利要求1至4中任一项所述的经设计的锚蛋白重复结构域，或根据权利要求5至10中任一项所述的蛋白质。
12.一种药物组合物，所述药物组合物包含：根据权利要求1至4中任一项所述的经设计的锚蛋白重复结构域，根据权利要求5至10中任一项所述的蛋白质，或根据权利要求11所述的核酸，和任选地药学上可接受的载体和/或稀释剂。
13.一种治疗医学病症的方法，所述方法包括向需要此类治疗的患者施用治疗有效量的根据权利要求12所述的药物组合物的步骤。
14.一种用于制备蛋白质的方法，所述方法包括以下步骤：
(A)制备在一个开放阅读框中编码的核酸
(i)根据权利要求1至4中任一项所述的至少一个经设计的锚蛋白重复结构域；和
(ii)至少一个对血清白蛋白具有结合特异性的经设计的锚蛋白重复结构域，以及
(B)将所述DNA转移到表达宿主中。
15.根据权利要求14所述的方法，其中所述表达宿主是大肠杆菌。
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