CN114984295A - 多孔纳米医用敷料及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种多孔纳米医用敷料及其制备方法，其是通过将壳层电纺前驱液和核层电纺前驱液进行同轴静电纺丝制备而得；所述壳层电纺前驱液由包括高分子聚合物和造孔剂的原料制备而得；所述核层电纺前驱液由包括聚乙二醇、止血剂和促伤口愈合物质的原料制备而得。本发明的多孔纳米医用敷料具有止血、抗炎、促进细胞生长等优点，有助于加快伤口愈合过程，减少患者疼痛感，从根本上解决人体器官、组织和皮肤的损伤问题。
Description
技术领域
本发明属于生物医用材料技术领域，更具体地，本发明涉及一种具有止血、促愈合多孔纳米医用敷料及其制备方法。
背景技术
近年来，由于疾病、人口老龄化、意外事故等造成人体器官、组织和皮肤的损伤越来越多，如何实现人体组织、器官和皮肤的快速修复和重建、以及治疗药物在人体内的可控释放已成为生物医学研究领域面临的重要问题。
高分子材料的化学组成、加工工艺和性能易于调控，在一定尺度上通过调控聚合过程或加工工艺，可易于改变或调节材料的物化性能，因此把生物材料学和药物控制释放原理与高分子材料结合起来，合成具有生物相容性和刺激响应性的生物功能材料，具有重大的科学意义和广阔的应用前景。
伤口愈合是一个涉及多种细胞类型和生物活性因子的多因素复杂过程，包括炎症、增生和组织再塑等阶段。目前，市面上大多数的医用敷料产品为纤维类、凝胶类、多聚膜类等，这些敷料功能性单一或不含生物活性成分，未能从细胞层面解决人体器官、组织和皮肤的损伤。
静电纺丝作为一种操作简单、有效而经济成本低的高分子材料加工技术，其制备的纳米纤维具有比表面积大、孔隙率高、良好的三维结构和各向同性的力学性能等优点，能够满足生物医用材料和药物控释载体在比表面积、多孔结构和力学性能等方面的要求，而且具有纤维孔隙结构的支架材料与细胞增殖有良好的适配性，可有效模拟细胞外基质环境，同时比膜状材料更有利于细胞粘附。
因此，寻求一种基于同轴静电纺丝方法的、能从根源上解决人体器官、组织和皮肤损伤问题的医用敷料非常有意义。
发明内容
基于此，本发明的目的之一在于提供一种多孔纳米医用敷料，所述医用敷料具有止血、抗炎、促进细胞生长等优点，有助于加快伤口愈合过程，减少患者疼痛感，从根本上解决人体器官、组织和皮肤的损伤问题。
实现上述发明目的的具体技术方案包括如下：
一种多孔纳米医用敷料，其是通过将壳层电纺前驱液和核层电纺前驱液进行同轴静电纺丝制备而得；所述壳层电纺前驱液由包括高分子聚合物和造孔剂的原料制备而得；所述核层电纺前驱液由包括聚乙二醇、止血剂和促伤口愈合物质的原料制备而得；其中，所述促伤口愈合物质包括间充质干细胞、活性多肽组合物、和/或生长因子。
在其中一些实施例中，所述促伤口愈合物质为质量比0.5～2：0.5～1.5：0.4～2.1的间充质干细胞、活性多肽组合物和生长因子。
在其中一些实施例中，所述活性多肽组合物包括抗菌肽、胶原蛋白、和/或营养肽。
在其中一些实施例中，所述生长因子包括表皮生长因子、成纤维细胞生长因子、和/或血管内皮生长因子。
在其中一些实施例中，所述止血剂为云南白药、三七、维生素K1、卡巴克洛或酚磺乙胺。
在其中一些实施例中，所述聚乙二醇在所述核层电纺前驱液中的浓度为10wt％～30wt％，所述止血剂在所述核层电纺前驱液中的浓度为1wt％～5wt％，和/或所述促伤口愈合物质在所述核层电纺前驱液中的浓度为0.5wt％～3wt％。
在其中一些实施例中，所述核层电纺前驱液中还包括卡波姆，所述卡波姆在所述核层电纺前驱液中的浓度为1wt％～5wt％。
在其中一些实施例中，所述高分子聚合物为聚己内酯、聚乳酸、聚丙烯腈、聚氨酯或聚偏氟乙烯。
在其中一些实施例中，所述造孔剂为碳酸铵、碳酸氢铵、葡萄糖酸-δ-内酯、轻质碳酸钙或碳酸氢钠。
在其中一些实施例中，所述高分子聚合物在所述壳层电纺前驱液中的浓度为10wt％～30wt％，所述造孔剂在所述壳层电纺前驱液中的浓度为1wt％～20wt％。
本发明还提供了上述多孔纳米医用敷料的制备方法。
实现上述发明目的的具体技术方案包括如下：
一种多孔纳米医用敷料的制备方法，包括以下步骤：
(1)、将高分子聚合物溶解于溶剂A中，加入造孔剂，搅拌，得到壳层电纺前驱液；
(2)、将聚乙二醇溶解于溶剂B中，依次加入止血剂、促伤口愈合物质、卡波姆，搅拌，得到核层电纺前驱液；
(3)、将步骤(1)的壳层电纺前驱液与步骤(2)的核层电纺前驱液，进行同轴静电纺丝，即得。
在其中一些实施例中，步骤(1)中所述溶剂A为二氯甲烷、N，N-二甲基甲酰胺、六氟异丙醇、N，N-二甲基乙酰胺、氯仿或丙酮；所述高分子聚合物与溶剂A的质量比为0.1～0.5:1。
在其中一些实施例中，步骤(1)中所述搅拌温度为20℃～25℃，所述搅拌速度为200rpm～600rpm。
在其中一些实施例中，步骤(2)中所述溶剂B为水、乙醇或醋酸乙酯；所述聚乙二醇与溶剂B的质量比为0.1～0.35:1。
在其中一些实施例中，步骤(2)中所述搅拌温度为10℃～20℃，所述搅拌速度为100rpm～400rpm。
在其中一些实施例中，步骤(3)中所述同轴静电纺丝的参数包括如下：壳层电纺前驱液的流速为0.5ml/h～20ml/h，核层电纺前驱液的流速为0.1ml/h～10ml/h，电压为6KV～20KV，接收距离为3cm～12cm，喷射针头为18号～24号，滚筒转速为10m/min～40m/min，湿度50％～80％，温度15℃～25℃。
与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：
在本发明中，发明人将包括合适的促伤口愈合物质和止血剂制成的核层电纺前驱液，以及合适的造孔剂和高分子聚合物制成的壳层电纺前驱液进行同轴静电纺丝，得到多孔纳米医用敷料，在此构思下，本发明的多孔纳米医用敷料具有多尺寸纳米结构孔径，孔隙率高，能够改善医用敷料的透气性，与纳米纤维上的孔洞协调作用，有利于功能性促伤口愈合物质的释放，达到药物缓释的效果；本发明的多孔纳米医用敷料具有止血、抗炎、促进细胞生长等优点，有助于加快伤口愈合过程，减少患者疼痛感，从根本上解决人体器官、组织和皮肤的损伤问题。
附图说明
图1为本发明的多孔纳米医用敷料的制备方法的工艺流程图。
图2为本发明实施例1的多孔纳米医用敷料的SEM图。
图3为本发明对比例1的医用敷料的SEM图。
图4为本发明试验例2中实施例1、对比例1和对比例5的医用敷料药物释放曲线图。
图5为本发明试验例4中在实施例1与对比例4的医用敷料上生长的小鼠成纤维细胞在第1天和第7天的荧光染色结果。
具体实施方式
为了便于理解本发明，下面将对本发明进行更全面的描述。本发明可以以许多不同的形式来实现，并不限于本文所描述的实施例。相反地，提供这些实施例的目的是使对本发明公开内容的理解更加透彻全面。
除非另有定义，本发明所使用的所有的技术和科学术语与属于本发明的技术领域的技术人员通常理解的含义相同。本发明的说明书中所使用的术语只是为了描述具体的实施例的目的，不用于限制本发明。本发明所使用的术语“和/或”包括一个或多个相关的所列项目的任意的和所有的组合。
在本发明的第一个方面，提供了一种多孔纳米医用敷料，其是通过将壳层电纺前驱液和核层电纺前驱液进行同轴静电纺丝制备而得；所述壳层电纺前驱液由包括高分子聚合物材料和造孔剂的原料制备而得；所述核层电纺前驱液由包括聚乙二醇、止血剂和促伤口愈合物质的原料制备而得；其中，所述促伤口愈合物质包括间充质干细胞、活性多肽组合物、和/或生长因子。
作为优选地，本发明中的所述促伤口愈合物质为间充质干细胞、活性多肽组合物和生长因子的混合物。间充质干细胞治疗可以加速伤口愈合，促进创面愈合过程中血管的生成，缩短患者的康复时间；活性多肽组合物、生长因子其能提供细胞间相互联系的方法，并且影响细胞外基质的合成和释放，在创伤愈合过程中具有重要作用。所述活性多肽组合物是多种肽的总称，活性肽的生理功能包括调节体内的水分平衡，修复细胞，改善细胞代谢，防止细胞变性，抗衰老抗病毒，提高免疫功能，促进伤口愈合等功能，其包括抗菌肽、胶原蛋白、和/或营养肽，所述生长因子包括表皮生长因子、成纤维细胞生长因子、和/或血管内皮生长因子。所述间充质干细胞、活性多肽组合物和生长因子的质量比为0.5～2：0.5～1.5：0.4～2.1。更为优选地，所述间充质干细胞、活性多肽组合物和生长因子的质量比为1：1：1。
在本发明中，所述止血剂包括云南白药、三七、维生素K1、卡巴克洛、和/或酚磺乙胺。所述聚乙二醇在所述核层电纺前驱液中的浓度为10wt％～30wt％，优选为10wt％～20wt％，更优选为15wt％。所述止血剂在所述核层电纺前驱液中的浓度为1wt％～5wt％，优选为1wt％～2wt％，更优选为1wt％。所述促伤口愈合物质在所述核层电纺前驱液中的浓度为0.5wt％～3wt％，优选为1wt％～2wt％，更优选为1.8wt％。所述核层电纺前驱液中还包括卡波姆，所述卡波姆在所述核层电纺前驱液中的浓度为1wt％～5wt％，优选为1wt％～2wt％，更优选为1wt％。
在本发明中，所述高分子聚合物可以为聚己内酯、聚乳酸、聚丙烯腈、聚氨酯、或聚偏氟乙烯，所述高分子聚合物优选为聚己内酯。本发明使用的高分子聚合物材料，其生物相容性好，环境友好，对人体皮肤也无刺激性。所述高分子聚合物在所述壳层电纺前驱液中的浓度为10wt％～30wt％，优选为15wt％～25wt％，更优选为20wt％。
基于纳米纤维膜的后处理方法及其温度、造孔的方法和造孔的安全性等方面综合考虑，本发明选择了碳酸铵、碳酸氢铵、葡萄糖酸-δ-内酯、轻质碳酸钙或碳酸氢钠作为造孔剂，所述造孔剂优选为碳酸铵。本发明选用的造孔剂在35℃以上可分解产生二氧化碳气体，使纤维表面出现均一的孔洞，有助于药物的释放；同时具有吸湿性，使伤口保持湿润状态，有利于伤口愈合。所述造孔剂在所述壳层电纺前驱液中的浓度为1wt％～20wt％，优选为1wt％～5wt％，更优选为3wt％。
在本发明的另一方面，提供了一种多孔纳米医用敷料的制备方法，其工艺流程图请参考图1，具体包括以下步骤：
(1)、将高分子聚合物溶解于溶剂A中，加入造孔剂，搅拌，得到壳层电纺前驱液；所述溶剂A包括二氯甲烷、N，N-二甲基甲酰胺、六氟异丙醇、N，N-二甲基乙酰胺、氯仿、和/或丙酮；所述高分子聚合物与溶剂A的质量比为0.1～0.5:1；所述搅拌温度为20℃～25℃，所述搅拌速度为200rpm～600rpm；
(2)、将聚乙二醇溶解于溶剂B中，依次加入止血剂、促伤口愈合物质、卡波姆，搅拌，得到核层电纺前驱液；所述溶剂B包括水、乙醇、和/或醋酸乙酯；所述聚乙二醇与溶剂B的质量比为0.1～0.35:1；所述搅拌温度为10℃～20℃，所述搅拌速度为100rpm～400rpm；
(3)、将步骤(1)的壳层电纺前驱液与步骤(2)的核层电纺前驱液，进行同轴静电纺丝，所述同轴静电纺丝的参数包括如下：壳层电纺前驱液的流速为0.5ml/h～20ml/h，核层电纺前驱液的流速为0.1ml/h～10ml/h，电压为6KV～20KV，接收距离为3cm～12cm，喷射针头为18号～24号，滚筒转速为10m/min～40m/min，湿度50％～80％，温度15℃～25℃；作为优选的，所述同轴静电纺丝的参数包括如下：壳层电纺前驱液的流速为8ml/h～12ml/h，核层电纺前驱液的流速为6ml/h～10ml/h，电压为12KV～18KV，接收距离为4cm～8cm，喷射针头为18号，滚筒转速为15m/min～25m/min，湿度50％～60％，温度18℃～22℃；
(4)、恒温干燥，灭菌，即得，其中恒温干燥温度为20℃～30℃，时间为1h～12h。
在以下实施例中，所使用的间充质干细胞购自柯雷生物科技有限公司、血管内表皮生长因子购自上海麦仓生物有限公司、抗菌肽购自北京百奥莱博科技有限公司，其余原料或试剂均来源于市售。
以下结合附图和具体实施例来详细说明本发明。
实施例1多孔纳米医用敷料及其制备方法
本实施例的多孔纳米医用敷料，是通过以下步骤制备而得：
(1)、将2g聚己内酯溶解于10g二氯甲烷中(聚己内酯与二氯甲烷的质量比为0.2:1)，再加入0.3g碳酸铵(碳酸铵在S1中的质量百分浓度为3％)，20℃，200rpm搅拌均匀，得到壳层电纺前驱液S1；
(2)、将1.5g聚乙二醇溶解于10g水中，再依次加入0.1g三七(止血剂)、0.06g间充质干细胞冻干粉(促伤口愈合物质)、0.06g抗菌肽(促伤口愈合物质)、0.06g血管内皮生长因子(促伤口愈合物质)、0.1g卡波姆，10℃，100rpm搅拌均匀，得到核层电纺前驱液S2；
(3)、将步骤(1)制备的壳层电纺前驱液S1与步骤(2)制备的核层电纺前驱液S2分别装入注射器内，采用同轴静电纺丝技术进行电纺喷丝，同轴静电纺丝参数如下：壳层注射器的流速为10ml/h，核层注射器的流速为8ml/h，电压为15KV，接收距离：6cm，喷射针头：18号，滚筒转速：20m/min，湿度50％，温度15℃；获得含有药物的纳米纤维膜；
(4)、将纳米纤维膜置于20℃恒温烘箱中，真空干燥3h，灭菌处理，即得本实施例的多孔纳米医用敷料。
图2为本实施例的多孔纳米医用敷料的SEM图。从图2可以看出，制备的多孔纳米医用敷料纤维膜的纤维直径均一，纤维表面有较多孔洞，有利于核层内的止血剂和促伤口愈合物质的释放。
实施例2多孔纳米医用敷料及其制备方法
本实施例的多孔纳米医用敷料，是通过以下步骤制备而得：
(1)、将2g聚己内酯溶解于10g二氯甲烷中(聚己内酯与二氯甲烷的质量比为0.2:1)，再加入0.3g碳酸铵(碳酸铵在S1中的质量百分浓度为3％)，20℃，200rpm搅拌均匀，得到壳层电纺前驱液S1；
(2)、将1.5g聚乙二醇溶解于10g水中，再依次加入0.1g三七(止血剂)、0.06g血管内皮生长因子(促伤口愈合物质)、0.1g卡波姆，10℃，100rpm搅拌均匀，得到核层电纺前驱液S2；
(3)、将步骤(1)制备的壳层电纺前驱液S1与步骤(2)制备的核层电纺前驱液S2分别装入注射器内，采用同轴静电纺丝技术进行电纺喷丝，同轴静电纺丝参数如下：壳层注射器的流速为10ml/h，核层注射器的流速为8ml/h，电压为15KV，接收距离：6cm，喷射针头：18号，滚筒转速：20m/min，湿度50％，温度15℃；获得含有药物的纳米纤维膜；
(4)、将纳米纤维膜置于20℃恒温烘箱中，真空干燥3h，灭菌处理，即得本实施例的多孔纳米医用敷料。
本实施例制备的多孔纳米医用敷料纤维膜的纤维直径均一，纤维表面有较多孔洞，有利于核层内的止血剂和促伤口愈合物质的释放。
实施例3多孔纳米医用敷料及其制备方法
本实施例的多孔纳米医用敷料，是通过以下步骤制备而得：
(1)、将2g聚己内酯溶解于10g二氯甲烷中(聚己内酯与二氯甲烷的质量比为0.2:1)，再加入0.3g碳酸铵(碳酸铵在S1中的质量百分浓度为3％)，20℃，200rpm搅拌均匀，得到壳层电纺前驱液S1；
(2)、将1.5g聚乙二醇溶解于10g水中，再依次加入0.1g三七(止血剂)、0.06g抗菌肽(促伤口愈合物质)、0.06g血管内皮生长因子(促伤口愈合物质)、0.1g卡波姆，10℃，100rpm搅拌均匀，得到核层电纺前驱液S2；
(3)、将步骤(1)制备的壳层电纺前驱液S1与步骤(2)制备的核层电纺前驱液S2分别装入注射器内，采用同轴静电纺丝技术进行电纺喷丝，同轴静电纺丝参数如下：壳层注射器的流速为10ml/h，核层注射器的流速为8ml/h，电压为15KV，接收距离：6cm，喷射针头：18号，滚筒转速：20m/min，湿度50％，温度15℃；获得含有药物的纳米纤维膜；
(4)、将纳米纤维膜置于20℃恒温烘箱中，真空干燥3h，灭菌处理，即得本实施例的多孔纳米医用敷料。
本实施例制备的多孔纳米医用敷料纤维膜的纤维直径均一，纤维表面有较多孔洞，有利于核层内的止血剂和促伤口愈合物质的释放。
实施例4多孔纳米医用敷料及其制备方法
本实施例的多孔纳米医用敷料，是通过以下步骤制备而得：
(1)、将2g聚己内酯溶解于10g二氯甲烷中(聚己内酯与二氯甲烷的质量比为0.2:1)，再加入0.4g碳酸铵(碳酸铵在S1中的质量百分浓度为4％)，20℃，200rpm搅拌均匀，得到壳层电纺前驱液S1；
(2)、将1.5g聚乙二醇溶解于10g水中，再依次加入0.3g三七(止血剂)、0.1g间充质干细胞冻干粉(促伤口愈合物质)、0.1g抗菌肽(促伤口愈合物质)、0.1g血管内皮生长因子(促伤口愈合物质)、0.18g卡波姆，10℃，100rpm搅拌均匀，得到核层电纺前驱液S2；
(3)、将步骤(1)制备的壳层电纺前驱液S1与步骤(2)制备的核层电纺前驱液S2分别装入注射器内，采用同轴静电纺丝技术进行电纺喷丝，同轴静电纺丝参数如下：壳层注射器的流速为10ml/h，核层注射器的流速为8ml/h，电压为15KV，接收距离：6cm，喷射针头：18号，滚筒转速：20m/min，湿度50％，温度15℃；获得含有药物的纳米纤维膜；
(4)、将纳米纤维膜置于20℃恒温烘箱中，真空干燥3h，灭菌处理，即得本实施例的多孔纳米医用敷料。
本实施例制备的多孔纳米医用敷料纤维膜的纤维直径均一，纤维表面有较多孔洞，有利于核层内的止血剂和促伤口愈合物质的释放。
对比例1
本对比例的医用敷料的制备方法，包括以下步骤：
(1)、将2g聚己内酯溶解于10g二氯甲烷中(聚己内酯与二氯甲烷的质量比为0.2:1)，20℃，200rpm搅拌均匀，得到壳层电纺前驱液S1；
(2)、将1.5g聚乙二醇溶解于10g水中，再依次加入0.1g三七(止血剂)、0.06g间充质干细胞冻干粉(促伤口愈合物质)、0.06g抗菌肽(促伤口愈合物质)、0.06g血管内皮生长因子(促伤口愈合物质)、0.1g卡波姆，10℃，100rpm搅拌均匀，得到核层电纺前驱液S2；
(3)、将步骤(1)制备的壳层电纺前驱液S1与步骤(2)制备的核层电纺前驱液S2分别装入注射器内，采用同轴静电纺丝技术进行电纺喷丝，同轴静电纺丝参数如下：壳层注射器的流速为10ml/h，核层注射器的流速为8ml/h，电压为15KV，接收距离：6cm，喷射针头：18号，滚筒转速：20m/min，湿度50％，温度15℃；获得含有药物的纳米纤维膜；
(4)、将纳米纤维膜置于20℃恒温烘箱中，真空干燥3h，灭菌处理，即得本对比例的医用敷料。
本对比例的医用敷料的SEM图如图3所示。从图3可以看出，制备的医用敷料纤维膜的纤维直径均一，纤维表面光滑，但是纤维表面没有孔洞，不利于核层内的止血剂和促伤口愈合物质的释放。
对比例2
本对比例为空白对照，其制备方法，包括以下步骤：
(1)、将2g聚己内酯溶解于10g二氯甲烷中(聚己内酯与二氯甲烷的质量比为0.2:1)，20℃，200rpm搅拌均匀，得到壳层电纺前驱液S1；
(2)、将1.5g聚乙二醇溶解于10g水中，10℃，100rpm搅拌均匀，得到核层电纺前驱液S2；
(3)、将步骤(1)制备的壳层电纺前驱液S1与步骤(2)制备的核层电纺前驱液S2分别装入注射器内，采用同轴静电纺丝技术进行电纺喷丝，同轴静电纺丝参数如下：壳层注射器的流速为10ml/h，核层注射器的流速为8ml/h，电压为15KV，接收距离：6cm，喷射针头：18号，滚筒转速：20m/min，湿度50％，温度15℃；获得纤维膜；
(4)、置于20℃恒温烘箱中，真空干燥3h，灭菌处理，即得。
对比例3
本对比例的医用敷料的制备方法，包括以下步骤：
(1)、将2g聚己内酯溶解于10g二氯甲烷中(聚己内酯与二氯甲烷的质量比为0.2:1)，再加入0.3g碳酸铵(碳酸铵在S1中的质量百分浓度为3％)，20℃，200rpm搅拌均匀，得到壳层电纺前驱液S1；
(2)、将1.5g聚乙二醇溶解于10g水中，再依次加入0.06g间充质干细胞冻干粉(促伤口愈合物质)、0.06g抗菌肽(促伤口愈合物质)、0.06g血管内皮生长因子(促伤口愈合物质)、0.1g卡波姆，10℃，100rpm搅拌均匀，得到核层电纺前驱液S2；
(3)、将步骤(1)制备的壳层电纺前驱液S1与步骤(2)制备的核层电纺前驱液S2分别装入注射器内，采用同轴静电纺丝技术进行电纺喷丝，同轴静电纺丝参数如下：壳层注射器的流速为10ml/h，核层注射器的流速为8ml/h，电压为15KV，接收距离：6cm，喷射针头：18号，滚筒转速：20m/min，湿度50％，温度15℃；获得含有药物的纳米纤维膜；
(4)、将纳米纤维膜置于20℃恒温烘箱中，真空干燥3h，灭菌处理，即得本对比例的多孔纳米医用敷料。
对比例4
本对比例的医用敷料的制备方法，包括以下步骤：
(1)、将2g聚己内酯溶解于10g二氯甲烷中(聚己内酯与二氯甲烷的质量比为0.2:1)，再加入0.3g碳酸铵(碳酸铵在S1中的质量百分浓度为3％)，20℃，200rpm搅拌均匀，得到壳层电纺前驱液S1；
(2)、将1.5g聚乙二醇溶解于10g水中，再依次加入0.1g三七(止血剂)、0.1g卡波姆，10℃，100rpm搅拌均匀，得到核层电纺前驱液S2；
(3)、将步骤(1)制备的壳层电纺前驱液S1与步骤(2)制备的核层电纺前驱液S2分别装入注射器内，采用同轴静电纺丝技术进行电纺喷丝，同轴静电纺丝参数如下：壳层注射器的流速为10ml/h，核层注射器的流速为8ml/h，电压为15KV，接收距离：6cm，喷射针头：18号，滚筒转速：20m/min，湿度50％，温度15℃；获得含有药物的纳米纤维膜；
(4)、将纳米纤维膜置于20℃恒温烘箱中，真空干燥3h，灭菌处理，即得本对比例的多孔纳米医用敷料。
对比例5
本对比例的医用敷料的制备方法，包括以下步骤：
(1)、将2g聚己内酯溶解于10g二氯甲烷中(聚己内酯与二氯甲烷的质量比为0.2:1)，再加入0.4g氯化钠(作为造孔剂，氯化钠在S1中的质量百分浓度为4％)，20℃，200rpm搅拌均匀，得到壳层电纺前驱液S1；
(2)、将1.5g聚乙二醇溶解于10g水中，再依次加入0.1g三七(止血剂)、0.06g间充质干细胞冻干粉(促伤口愈合物质)、0.06g抗菌肽(促伤口愈合物质)、0.06g血管内皮生长因子(促伤口愈合物质)、0.1g卡波姆，10℃，100rpm搅拌均匀，得到核层电纺前驱液S2；
(3)、将步骤(1)制备的壳层电纺前驱液S1与步骤(2)制备的核层电纺前驱液S2分别装入注射器内，采用同轴静电纺丝技术进行电纺喷丝，同轴静电纺丝参数如下：壳层注射器的流速为10ml/h，核层注射器的流速为8ml/h，电压为15KV，接收距离：6cm，喷射针头：18号，滚筒转速：20m/min，湿度50％，温度15℃；获得含有药物的纳米纤维膜；
(4)、将纳米纤维膜置于20℃恒温烘箱中，真空干燥3h，灭菌处理，即得本对比例的医用敷料。
本对比例的医用敷料的纤维直径相对均一，纤维表面光滑，但是纤维表面没有孔洞，不利于核层内的止血剂和促伤口愈合物质的快速释放。
试验例1阻菌性和抑菌性的测试
对实施例1～4的多孔纳米医用敷料与对比例1～5的医用敷料进行阻菌性测试(参考中华人民共和国医药行业标准YY/T 0471.5-2004)；抗菌性能参考G/B31402-2015。性能检测结果如表1所示。
表1性能检测结果
由表1的试验结果可知，本发明实施例1～4的多孔纳米医用敷料和对比例1～5的医用敷料的阻菌性都可以通过行业标准。实施例1～4的多孔纳米医用敷料具有较强的抑菌效果，尤其是实施例1和实施例4的医用敷料，对大肠杆菌、金黄色葡萄球菌和白色念珠菌的抑菌率均在90％以上，可以有效地抑制微生物的生长，减少创面感染情况发生。医用敷料中添加的止血剂具有抗炎及调节免疫的功能；抗菌肽(活性多肽组合物)通过破坏细菌的细胞膜，破坏膜的完整性，造成细胞内容物泄漏，从而杀死细胞；三种促伤口愈合物质(间充质干细胞冻干粉、抗菌肽和血管内皮生长因子)联合作用，对抑菌的效果会更显著(实施例1和4的抑菌率高于实施例3，且都高于实施例2)。
对比例1是在实施例1的基础上，没有添加造孔剂，由于添加了三种促伤口愈合物质，因此其抑菌效果也很强；
而对比例2是个空白对照，没有添加任何的药物成分，对大肠杆菌、金黄色葡萄球菌和白色念珠菌的抑菌率均小于50％，说明该医用材料几乎没有抑菌作用，而由于对比例2中的空白敷料，也是采用静电纺丝制备而得，其纤维直径在0.05-5μm内可调控，细菌直径一般在0.5-5μm，病毒直径一般在0.1μm左右，因此，对比例2具有阻菌性；
对比例3是在实施例1的基础上，没有添加止血剂，由于添加了三种促伤口愈合物质，因此其抑菌效果也很好；
对比例4中没有添加任何的促伤口愈合物质，对大肠杆菌、金黄色葡萄球菌和白色念珠菌的抑菌率仅在65％左右，说明伤口在创面愈合时有较大感染的风险。
对比例5中是在实施例1的基础上，将造孔剂碳酸铵改为氯化钠，对大肠杆菌、金黄色葡萄球菌和白色念珠菌的抑菌效果与对比例1大致一样，因此其具有一定的抑菌效果。
试验例2药物释放性能测试
以实施例1的多孔纳米医用敷料为例，对本发明的多孔纳米医用敷料与对比例1、以及对比例5的医用敷料进行了药物释放性能测试。
首先在100mL的锥形瓶中加入50mL的缓释介质(磷酸缓冲溶液PBS)并放入到恒温磁力搅拌器，接着分别将5mg实施例1、对比例1和对比例5的样品放入到透析袋中，从锥形瓶中吸取2mL的缓释液放入到透析袋中并将透析袋夹紧后放入锥形瓶，采用紫外分光光度法测量缓释介质在0d，1d，2d，3d，5d，7d于322nm处的吸光度。测完吸光度后，缓释介质需要倒回锥形瓶以确保缓释液体积不变，每个样品重复测量三次，并计算出标准差。然后根据标准曲线计算药物释放的质量，并根据公式：
其中mt代表t时刻释放出的药物质量，mz代表根据载药量计算出的药物质量，计算相对累计释放率。
实施例1、对比例1和对比例5的医用敷料的药物释放曲线如图4所示。由图4可知，7天后，实施例1的多孔纳米医用敷料、对比例1和对比例5的医用敷料药物，累积释放量分别达到65.2％、45.8％和43.5％。药物释放趋于平稳前，实施例1的多孔纳米医用敷料释放率明显高于对比例1、对比例5的医用敷料，这可以归因于实施例1制备的医用敷料表面有大量的孔洞，加速了纳米纤维膜中的药物的释放，从而提高了药物的释放率，这有利于药物的释放和对伤口创面的作用，促进细胞的生长，进而加快伤口愈合的过程。而对比例1中的壳层电纺前驱液中由于没有添加造孔剂，对比例5中的壳层中添加的氯化钠受热不分解，二者制备的医药敷料表面光滑，没有孔洞，因此，核层内的有效成分释放的速度缓慢。
试验例3伤口愈合测试
将体重一致的实验小白鼠分为8组，每组5只。每只小白鼠用3％戊巴比妥钠30mg/kg经腹腔注射进行麻醉，将小白鼠的背毛脱掉，用75％乙醇和安尔碘Ⅲ消毒。在每只小白鼠脱毛处切出面积为1cm2的伤口。
将实施例1～4和对比例1～4上述制备的医用敷料对应覆盖伤口，每天更换医用敷料，分别于第2、4、6天观察小白鼠伤口愈合情况，记录伤口面积大小。
创面愈合率＝(术后伤口面积-第n天伤口面积)/术后伤口面积×100％
试验结果如表2所示。
表2伤口促愈合检测结果
由表2结果可知，本发明实施例1～4的多孔纳米医用敷料对小白鼠背部伤口有明显的促愈合作用。第2天的创面愈合率就超过了20％，第6天创面愈合率超过70％，最高可达94.2％。而对比例1的医用敷料(没有添加造孔剂，添加了促伤口愈合物质)，第6天的创面愈合率只有45.3％，对比例2的医用敷料(空白对照，没有造孔剂、止血剂、促伤口愈合物质)，第6天的创面愈合率仅有12.6％，对比例4的医用敷料(没有添加促伤口愈合物质)，第6天的创面愈合率为54.5％。对比例5的医用敷料(造孔剂为氯化钠，添加了促伤口愈合物质)，第6天的伤口愈合率为44.2％。
更进一步地，通过比较实施例1～4的创面愈合率结果，发现当间充质干细胞冻干粉、抗菌肽和生长因子三种促伤口愈合物质复合使用，对促进伤口创面的细胞生长，具有协同作用，能够明显加快伤口愈合过程(如实施例1和4所示)。
试验例4荧光染色试验
将培养的小鼠成纤维细胞分别接种到实施例1和对比例4的医用敷料上，并培养7天。在培养的第1和第7天，用PBS洗涤含有细胞的样品，除去DMEM培养基后用荧光分子5-氯甲基荧光素二乙酸酯(Cell Tracker Green CMFDA，上海阿拉丁生化科技有限公司)染色。按照制造商的描述对细胞进行标记。简而言之，将细胞与浓度为5μM的染料一起孵育。在37℃孵育1小时后，用PBS除去CMFDA染料并洗涤细胞。此外，将细胞与培养基一起孵育，并在37℃下补充10％胎牛血清，再培养24h以完成标记过程。将细胞用PBS洗涤两次，并使用介质装在载玻片上。通过激光扫描共聚焦显微镜(TCS SP8 STED 3X,LEICA,Germany)在490nm下观察PDLCs形态。
第1天和第7天小鼠成纤维细胞在实施例1和对比例4的医用敷料上生长的第1天和第7天细胞生长情况如图5所示，绿色表示活细胞，红色表示死细胞。
由图5可知，小鼠成纤维细胞在实施例1的医用敷料上生长的第1天，细胞生长情况较好，第7天，细胞数量增加显著；而小鼠成纤维细胞在对比例4的医用敷料上生长的第1天和第7天，活细胞数量大致相同。
该试验例的结果表明：促伤口愈合物质有助于细胞的增殖，可以从根本上解决人体器官、组织和皮肤的损伤问题。
试验例5止血试验
将体重一致的实验小白鼠分为2组，每组5只。每只小白鼠用3％戊巴比妥钠30mg/kg经腹腔注射进行麻醉。肝脏创面：从腹部正中切入，逐层剪开组织进入腹腔，暴露肝脏左叶，切出部分形成长20cm、深2mm的创面，使肝脏创面出现渗血现象。将实施例1和对比例3的医用敷料置于创面，充分覆盖并紧贴肝脏，敷后适当压迫并计时，直至停止出血，记录止血时间。
试验结果如表3所示。
表3止血试验结果
| 实施例1 | 对比例3 | T-test | |
| 止血时间(s) | 78±10 | 120±7 | P<0.01 |
由表3结果可知，使用实施例1的医用敷料的止血时间明显少于使用对比例3的医用敷料的止血时间，说明添加了止血剂，可以使敷料具有很好的止血效果。
以上所述实施例的各技术特征可以进行任意的组合，为使描述简洁，未对上述实施例中的各个技术特征所有可能的组合都进行描述，然而，只要这些技术特征的组合不存在矛盾，都应当认为是本说明书记载的范围。
以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。
Claims (10)
1.一种多孔纳米医用敷料，其特征在于，其是通过将壳层电纺前驱液和核层电纺前驱液进行同轴静电纺丝制备而得；所述壳层电纺前驱液由包括高分子聚合物和造孔剂的原料制备而得；所述核层电纺前驱液由包括聚乙二醇、止血剂和促伤口愈合物质的原料制备而得；
其中，所述促伤口愈合物质包括间充质干细胞、活性多肽组合物、和/或生长因子。
2.根据权利要求1所述的多孔纳米医用敷料，其特征在于，所述促伤口愈合物质为质量比0.5～2：0.5～1.5：0.4～2.1的间充质干细胞、活性多肽组合物和生长因子。
3.根据权利要求2所述的多孔纳米医用敷料，其特征在于，所述活性多肽组合物包括抗菌肽、胶原蛋白、和/或营养肽。
4.根据权利要求2所述的多孔纳米医用敷料，其特征在于，所述生长因子包括表皮生长因子、成纤维细胞生长因子、和/或血管内皮生长因子。
5.根据权利要求1～4任一项所述的多孔纳米医用敷料，其特征在于，所述造孔剂为碳酸铵、碳酸氢铵、葡萄糖酸-δ-内酯、轻质碳酸钙或碳酸氢钠；所述造孔剂在所述壳层电纺前驱液中的浓度为1wt％～20wt％。
6.根据权利要求1～4任一项所述的多孔纳米医用敷料，其特征在于，所述聚乙二醇在所述核层电纺前驱液中的浓度为10wt％～30wt％，和/或所述促伤口愈合物质在所述核层电纺前驱液中的浓度为0.5wt％～3wt％。
7.根据权利要求1～4任一项所述的多孔纳米医用敷料，其特征在于，所述止血剂为云南白药、三七、维生素K1、卡巴克洛或酚磺乙胺，所述止血剂在所述核层电纺前驱液中的浓度为1wt％～5wt％；和/或，所述高分子聚合物为聚己内酯、聚乳酸、聚丙烯腈、聚氨酯或聚偏氟乙烯，所述高分子聚合物在所述壳层电纺前驱液中的浓度为10wt％～30wt％。
8.权利要求1～7任一项所述的多孔纳米医用敷料的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)、将高分子聚合物溶解于溶剂A中，加入造孔剂，搅拌，得到壳层电纺前驱液；
(2)、将聚乙二醇溶解于溶剂B中，依次加入止血剂、促伤口愈合物质、卡波姆，搅拌，得到核层电纺前驱液；
(3)、将步骤(1)的壳层电纺前驱液与步骤(2)的核层电纺前驱液，进行同轴静电纺丝，即得。
9.根据权利要求8所述的多孔纳米医用敷料的制备方法，其特征在于，步骤(3)中所述同轴静电纺丝的参数包括如下：壳层电纺前驱液的流速为0.5ml/h～20ml/h，核层电纺前驱液的流速为0.1ml/h～10ml/h，电压为6KV～20KV，接收距离为3cm～12cm，喷射针头为18号～24号，滚筒转速为10m/min～40m/min，湿度50％～80％，温度15℃～25℃。
10.根据权利要求8所述的多孔纳米医用敷料的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述溶剂A包括二氯甲烷、N，N-二甲基甲酰胺、六氟异丙醇、N，N-二甲基乙酰胺、氯仿或丙酮；所述高分子聚合物与溶剂A的质量比为0.1～0.5:1；所述搅拌温度为20℃～25℃，所述搅拌速度为200rpm～600rpm；
和/或，步骤(2)中所述溶剂B包括水、乙醇或醋酸乙酯；所述聚乙二醇与溶剂B的质量比为0.1～0.35:1；所述搅拌温度为10℃～20℃，所述搅拌速度为100rpm～400rpm。
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