CN109453424A - 一种创伤救治敷料及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种创伤救治敷料及其制备方法，该创伤救治敷料由内核和外壳组成，其中，所述的内核各原料的重量百分比为：活性矿物质粘土60‑85％、铁盐5‑10％、致孔剂10‑15％和X光可探测物质1‑5％；所述的外壳为亲水基聚合物；采用湿法制粒方法先制得内核，接着对内核进行包裹赋形，形成了双层结构的核‑壳颗粒敷料，可快速吸收血液，血液到达内核启动内源性凝血，并通过微孔通道快速向外释放，大大加速伤口部位的血凝块形成，外壳为N烷基化壳聚糖能对红细胞和白细胞进行聚集和缠绕，与纤维蛋白网一起加快对血细胞的包覆，减少血栓形成的时间，加速了血栓的形成；双重止血路径进一步加快了伤口的止血速度。

Description

一种创伤救治敷料及其制备方法

技术领域

本发明属于医用生物材料领域，特别是涉及一种创伤救治敷料及其制备方法。

背景技术

血液是一种液体组织，包括红细胞，白细胞，小体和分散在液相中的血小板；液相是指血浆，其包括酸，脂质，溶解的电解质和蛋白质。悬浮在液相中的一种特定蛋白质是纤维蛋白原，当出血时，纤维蛋白原与水和凝血酶反应形成纤维蛋白，纤维蛋白不溶于血液并聚合形成血凝块。血凝块形成是一个复杂的过程，通常，凝结涉及一系列活化反应，其反过来充当下一级反应的催化剂，即凝血级联：在反应过程中，这些蛋白质和纤维蛋白质团为非常不稳定且水溶性的物质，这种不稳定持续到凝血过程，最后，凝血酶激活因子XIII(稳定因子)以产生交联的纤维蛋白，其在形成中高度不溶且稳定。

在多种情况下，人类和动物都可能受伤，经常出血与伤口有关，在某些情况下，伤口出血是轻微的，并且正常的血液凝固功能在没有显着的外部辅助的情况下阻止出血；但在其他情况下，可能会发生大量出血，这些情况通常需要专门的设备、材料和经过培训以管理适当援助的人员进行辅助止血，如果不能获得这样的辅助，则可能发生过多的失血。另外，当出血严重时，有时设备和训练有素的人员仍然不足以及时阻止血液流动，特别是在非常偏远的地区或在诸如战场上的情况下造成严重的伤口，在那里不能立即获得足够的医疗援助。

迄今为止，用纱布绷带进行连续压力是用于阻止血液流动的首选干预技术，特别是用来阻止严重伤口的血液流动，这种方法需要对施加的纱布使用恒定的压力，而在大多数严重的出血病例中，受伤的人达不到这样的要求；由于纱布的形状，受伤人本身难以将其应用于受伤部位，而且，在伤口严重危及生命出血的情况下，这种方法既不能有效地也不能安全地停止严重的血液流动，已经俨然是一个重大的生存问题。

为了解决上述问题，已经开发了用于在常规辅助不可用或不是最佳有效的情况下控制过度出血的材料。虽然这些材料已被证明有些成功，但它们对创伤性伤口不够有效并且价格比较昂贵，且难以应用和从伤口中移除。如Hursey等人公开沸石原料的止血材料(US4822349),这些沸石止血材料在血液凝固中使用会产生热量，使用不当可能会造成灼伤，并且清除困难，不利于患者的使用。

针对上述现有技术的不足，希望开发出具有可用于创伤的救治敷料，且可广泛用于大面积创伤和创伤时严重出血的救治材料。

发明内容

本发明的目的在于提供一种创伤救治敷料及其制备方法，该方法简洁高效，制备的双层结构的核-壳颗粒敷料可快速吸收血液，血液到达内核启动内源性凝血，并通过微孔通道快速向外释放，大大加速伤口部位的血凝块形成，外壳为N烷基化壳聚糖能对红细胞和白细胞进行聚集和缠绕，与纤维蛋白网一起加快对血细胞的包覆，减少血栓形成的时间，加速了血栓的形成；双重止血路径进一步加快了伤口的止血速度。

本发明的目的可以通过以下技术方案实现：

一种创伤救治敷料，由内核和外壳组成，其中，所述的内核各原料的重量百分比为：活性矿物质粘土60-85％、铁盐5-10％、致孔剂10-15％和X光可探测物质1-5％；

所述的外壳为亲水基聚合物；

内核和外壳的重量比为100:40-65。

进一步，所述活性矿物质粘土的制备方法为：矿物质粘土经水洗后，在温度为550-900℃下煅烧得到非晶相态活性矿物质粘土；该非晶相态物质具有较高的生物活性，可提高粘土的凝血功能。

所述的矿物质粘土包括硅藻土、高岭土、蒙脱石。

进一步，所述的铁盐为三价铁离子盐粉末，包括氧化铁、硫酸铁、氯化铁粉末；所述的三价铁离子盐粉末粒径≤10μm。

进一步，所述的致孔剂为碳酸氢盐，包括钾盐、钠盐和铵盐。

进一步，所述的X光可探测物为医用硫酸钡。

进一步，所述的亲水基聚合物为壳聚糖衍生物；该壳聚糖衍生物的制备方法为：将1g壳聚糖和0.01gAlCl₃溶于100ml2％的甲酸溶液中，1.5-2g加入芦荟大黄素，在30℃下搅拌反应6-7h,采用20％的氢氧化钠溶液调节反应液pH为5.5-6.0，加入0.5g还原催化剂三乙酰氧基硼氢化钠，继续搅拌反应1h，反应结束后，采用20％的氢氧化钠溶液调节反应液pH为7.5，析出固体，过滤，滤渣经水洗、醇洗后得到了式a结构的壳聚糖衍生物，反应式如下：

所述的壳聚糖的分子量为100-200KDa，脱乙酰度为85-95％。

反应原理为：壳聚糖首先与芦荟大黄素在酸性条件下脱水得到了席夫碱，而席夫碱中的C＝N双键在酸性条件不稳定，在还原催化剂三乙酰氧基硼氢化钠的作用下，C＝N双键还原为稳定的C-N单键，选用还原性稍弱的三乙酰氧基硼氢化钠替代了常用的硼氢化钠和硼氢化锂，这样不会还原式a结构中的羰基，且形成的式a中仲胺处的位阻较大，组织了进一步的脱水缩合反应，从而得到了单一结构的壳聚糖衍生物a。

一种创伤救治敷料的制备方法，具体包括以下步骤：

第一步：内核颗粒的制备

采用湿法制粒方法，按比例将活性矿物质粘土、铁盐、致孔剂和X光可探测物投放至制粒机的原料容器中，开启压缩空气，将上述四种物料在容器内成流化使其充分混合1-3h，开启喷洒按钮，将9-12kg水溶性赋形剂以雾化态喷洒于原料容器内的100kg微粒混合物上，水溶性赋形剂蒸汽进料温度为65-80℃，水溶性赋形剂质量浓度为3-10％，得到内核颗粒；

第二步：核-壳颗粒敷料的制备

将亲水基聚合物和醇溶性赋形剂进行预混5-10min，混合均匀后得到质量浓度为10-25％包裹赋形物溶液，加入到第一步的制粒机中，开启喷洒按钮，包裹赋形物溶液蒸汽进料温度为110-125℃(该条件下有利于醇溶剂挥发和致孔剂遇热分解释放气体制孔具体为：利用醇溶剂挥发的气体和致孔剂热分解释放的气体，使壳在形成过程中具备微孔结构，该微孔结构有利于止血过程中，血液有形物质通过微孔快速接触内核中的活性矿物质粘土和铁离子，并通过微孔通道快速向外释放加速生理性凝血的目的；另外形成的微孔壳结构具有提高壳的吸水速度)，对内核颗粒进行包裹即得到了双层结构的核-壳颗粒敷料；所述的核-壳颗粒敷料的粒径为0.5-2mm。

进一步，所述的水溶性赋形剂为海藻酸钙或者海藻酸衍生物。

进一步，所述的醇溶性赋形剂包括医药级聚乙烯醇缩丁醛、聚乙烯醇或乙基纤维素。

进一步，其特征在于：所述的核-壳颗粒敷料经灭菌后直接用于创伤、或经过网孔纱布袋裹装和灭菌后用于体内创伤出血或者灭菌后装入注射器内用于穿刺伤、弹道伤的快速止血。

创伤救治敷料的止血机理为：通过接触伤口部位，敷料接触血液,a:核-壳颗粒敷料中的微孔壳结构大大提高了壳的吸水速度，快速浓缩血液，血液通过微孔快速接触内核中的活性矿物质粘土和铁离子，内核物质启动血液内源性凝血功能，并通过微孔通道快速向外释放，大大加速伤口部位的血凝块形成，控制出血从而加速生理性凝血，形成凝胶密封伤口，达到止血的目的；b:N烷基化壳聚糖能对红细胞和白细胞进行聚集和缠绕，与纤维蛋白网一起加快对血细胞的包覆，减少血栓形成的时间，加速了血栓的形成；双重止血路径进一步加快了伤口的止血速度，另外，外壳上含有抗菌活性成分，可以防止伤口感染，帮助伤口愈合。

本发明的有益效果：

(1)本发明提供的一种创伤救治敷料，由内核和外壳组成，内核由活性矿物质粘土、铁盐、致孔剂和X光可探测物质组成，外壳为亲水基聚合物；

活性矿物质粘土和铁盐可激发内源性凝血；致孔剂在壳形成过程热分解释放的气体，使壳具备微孔结构；X光可探测物质用于敷料作用后清创过程中判断是否清除干净；

亲水基聚合物为壳聚糖与芦荟大黄素进行脱水还原的产物，在壳聚糖中引入了芦荟大黄素，且保留了具有抗菌活性的酮式结构和酚羟基，大大提高了壳聚糖的抗菌性能；

(2)本发明提供的一种创伤救治敷料的制备方法，该方法简洁高效，制备的双层结构的核-壳颗粒敷料可快速吸收血液，通过壳的微孔通道快速进入内核，通过接触内核中的活性矿物质粘土和铁离子，启动血液内源性凝血功能，并通过微孔通道快速向外释放，大大加速伤口部位的血凝块形成，控制出血从而加速生理性凝血，形成凝胶密封伤口，达到止血的目的；外壳为N烷基化壳聚糖能对红细胞和白细胞进行聚集和缠绕，与纤维蛋白网一起加快对血细胞的包覆，减少血栓形成的时间，加速了血栓的形成；双重止血路径进一步加快了伤口的止血速度，另外，外壳上含有抗菌活性成分，可以防止伤口感染，帮助伤口愈合。

具体实施方式

下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其它实施例，都属于本发明保护的范围。

下述实施例中壳聚糖衍生物的制备方法为：将1g壳聚糖和0.01gAlCl₃溶于100ml2％的甲酸溶液中，加入芦荟大黄素，在30℃下搅拌反应6-7h,采用20％的氢氧化钠溶液调节反应液pH为5.5-6.0，加入还原催化剂三乙酰氧基硼氢化钠，继续搅拌反应1h，反应结束后，采用20％的氢氧化钠溶液调节反应液pH为7.5，析出固体，过滤，滤渣经水洗、醇洗后得到了式a结构的壳聚糖衍生物，反应式如下：

壳聚糖衍生物a的红外表征：IR(KBr):3420(-NH),3015(苯环),2944(-CH₂-),1712(-CO-)。

实施例1

一种创伤救治敷料，由内核和外壳组成，其中，所述的内核由各原料的重量百分比为：活性矿物质粘土70％、铁盐10％、致孔剂15％和X光可探测物质5％；

所述的外壳各原料的重量百分比为亲水基聚合物；

内核和外壳的重量比为100:40；

所述活性矿物质粘土的制备方法为：硅藻土经水洗后，在温度为550℃下煅烧5h得到非晶相态物质；

所述的铁盐为氧化铁粉末,粒径≤10μm；

所述的致孔剂是指碳酸氢钾；

所述的X光可探测物为医用硫酸钡；

所述的亲水基聚合物为壳聚糖衍生物；

一种创伤救治敷料的制备方法，具体包括以下步骤：

第一步：内核颗粒的制备

采用湿法制粒方法，按比例将活性矿物质粘土、铁盐、致孔剂和X光可探测物投放至制粒机的原料容器中，开启压缩空气，将上述四种物料在容器内成流化使其充分混合1h，开启喷洒按钮，将9kg水溶性赋形剂以雾化态喷洒于原料容器内的100kg微粒混合物上，水溶性赋形剂蒸汽进料温度为65℃，水溶性赋形剂质量浓度为6％，得到内核颗粒；

第二步：核-壳颗粒敷料的制备

将亲水基聚合物和醇溶性赋形剂进行预混10min，混合均匀后得到质量浓度为10％包裹赋形物溶液，加入到第一步的制粒机中，开启喷洒按钮，包裹赋形物溶液蒸汽进料温度为110℃，对内核颗粒进行包裹即得到了双层结构的核-壳颗粒敷料；所述的核-壳颗粒敷料的粒径为0.5-2mm；

所述的水溶性赋形剂为海藻酸钙；

所述的醇溶性赋形剂为医药级聚乙烯醇缩丁醛。

实施例2

一种创伤救治敷料，由内核和外壳组成，其中，所述的内核由各原料的重量百分比为：活性矿物质粘土78％、铁盐6％、致孔剂12％和X光可探测物质4％；

所述的外壳各原料的重量百分比为亲水基聚合物；

内核和外壳的重量比为100:65；

所述活性矿物质粘土的制备方法为：高岭土经水洗后，在温度为700℃下煅烧得到非晶相态物质；

所述的铁盐为硫酸铁粉末,粒径≤10μm；

所述的致孔剂是指碳酸氢钠；

所述的X光可探测物为医用硫酸钡；

所述的亲水基聚合物为壳聚糖衍生物；

一种创伤救治敷料的制备方法，具体包括以下步骤：

第一步：内核颗粒的制备

采用湿法制粒方法，按比例将活性矿物质粘土、铁盐、致孔剂和X光可探测物投放至制粒机的原料容器中，开启压缩空气，将上述四种物料在容器内成流化使其充分混合2h，开启喷洒按钮，将12kg水溶性赋形剂以雾化态喷洒于原料容器内的100kg微粒混合物上，水溶性赋形剂蒸汽进料温度为80℃，水溶性赋形剂质量浓度为3％，得到内核颗粒；

第二步：核-壳颗粒敷料的制备

将亲水基聚合物和醇溶性赋形剂进行预混5min，混合均匀后得到质量浓度为25％包裹赋形物溶液，加入到第一步的制粒机中，开启喷洒按钮，包裹赋形物溶液蒸汽进料温度为25℃，对内核颗粒进行包裹即得到了双层结构的核-壳颗粒敷料；所述的核-壳颗粒敷料的粒径为0.5-2mm；

所述的水溶性赋形剂为海藻酸钙；

所述的醇溶性赋形剂为聚乙烯醇。

实施例3

一种创伤救治敷料，由内核和外壳组成，其中，所述的内核由各原料的重量百分比为：活性矿物质粘土84％、铁盐5％、致孔剂10％和X光可探测物质1％；

所述的外壳各原料的重量百分比为亲水基聚合物；

内核和外壳的重量比为100:50；

所述活性矿物质粘土的制备方法为：蒙脱石经水洗后，在温度为900℃下煅烧得到非晶相态物质；

所述的铁盐为氯化铁粉末，粒径≤10μm；

所述的致孔剂是指碳酸氢铵盐；

所述的X光可探测物为医用硫酸钡；

所述的亲水基聚合物为壳聚糖衍生物；

一种创伤救治敷料的制备方法，具体包括以下步骤：

第一步：内核颗粒的制备

采用湿法制粒方法，按比例将活性矿物质粘土、铁盐、致孔剂和X光可探测物投放至制粒机的原料容器中，开启压缩空气，将上述四种物料在容器内成流化使其充分混合2h，开启喷洒按钮，将10kg水溶性赋形剂以雾化态喷洒于原料容器内的100kg微粒混合物上，水溶性赋形剂蒸汽进料温度为75℃，水溶性赋形剂质量浓度为8％，得到内核颗粒；

第二步：核-壳颗粒敷料的制备

将亲水基聚合物和醇溶性赋形剂进行预混8min，混合均匀后得到质量浓度为20％包裹赋形物溶液，加入到第一步的制粒机中，开启喷洒按钮，包裹赋形物溶液蒸汽进料温度为120℃，对内核颗粒进行包裹即得到了双层结构的核-壳颗粒敷料；所述的核-壳颗粒敷料的粒径为0.5-2mm；

所述的水溶性赋形剂为海藻酸；

所述的醇溶性赋形剂为乙基纤维素。

对比实施例1

所述的亲水基聚合物为壳聚糖，其余同实施例3。

对制备的创伤救治敷料进行性能测试：

(1)抗菌性能测试

表1、创伤救治敷料的抗菌性测试结果

由表一可知，含有芦荟大黄素的创伤救治敷料具有良好的抑菌性能，可耐多种细菌。

(2)止血效果实验

1、体外凝血实验

采集大鼠新鲜血液5ml于试管中，将上述制备的创伤救治敷料加入上实验试管中，观察凝血情况，并记录凝血时间。结果如下表1：

表2、创伤救治敷料对大鼠血液凝血时间的影响

	创伤救治敷料/g	大鼠新鲜血液/ml	凝血时间/s
				空白组	0g	5ml	5min未凝结
实施例1	5g	5ml	18
				实施例2	5g	5ml	15
实施例3	5g	5ml	19
				对比实施例1	5g	5ml	31
含抗凝剂组	5g	5ml+0.2m抗凝剂	36

凝血实验表明，本发明公开实施技术制备创伤救治敷料对大鼠新鲜血液以及加入具有抗凝剂的血液均具有加速血液凝结的功能。

2、创伤救治敷料对大鼠颈总动脉损伤出血实验

SD大鼠32只，雌雄各半，体重220-250g。随机分为4个组：对照组，棉球组，对比实施例1组，实施例1-3组，每组8只，其中对照组仅用于后期血液对比研究。各组大鼠用10％水合氯醛(0.3ml/100g)腹腔注射麻醉动物，在实验台上固定后，颈部剪毛、75％乙醇消毒，分离右侧颈总动脉，用血管夹夹闭远心端和近心端，使用眼科小剪刀在两个动脉夹之间将血管剪一切口(血管1/2)，打开血管夹，自由出血2秒钟。棉球组用无菌棉球压迫止血；创伤救治敷料组(对比实施例1组和实施例1-3组)用创伤救治敷料(1g)进行止血，其中止血过程中，使用无菌棉球对准止血粉处压迫5min，每30秒观察出血和止血情况，记录止血时间和失血量。若5min未能完全止血，则持续轻压止血，止血时间按5min计算。止血完毕后，观察1小时。

表3、创伤救治敷料对大鼠颈总动脉损伤出血时间和出血量的影响

	剂量/g	止血时间	出血量
				棉球	/	281.25±22.32	2.31±0.57
对比实施例1	1.0	48.75±27.48	1.28±0.41
				实施例1-3	1.0	35.00±22.07	0.98±0.28

与棉球组相比：创伤救治敷料P＜0.01；

实验结果：创伤救治敷料对大鼠颈总动脉出血止血实验大鼠死亡情况显示，棉球组、对比实施例1组各有1只大鼠死亡，实施例1-3组无大鼠死亡，创伤救治敷料对大鼠颈总动脉出血止血效果显示，棉球组止血时间为281.25±22.32，止血过程出血量为2.31±0.57。与棉球组比较，对比实施例1组和实施例1-3组止血时间和止血过程出血量均明显减少，且实施例1-3组止血时间较短，制得的创伤救治敷料具有较好的止血和促进创面愈合的作用，作为一种医用止血材料进行开发，市场前景广阔。

以上内容仅仅是对本发明的构思所作的举例和说明，所属本技术领域的技术人员对所描述的具体实施例做各种各样的修改或补充或采用类似的方式替代，只要不偏离发明的构思或者超越本权利要求书所定义的范围，均应属于本发明的保护范围。

Claims (10)

1.一种创伤救治敷料，其特征在于：由内核和外壳组成，其中，所述的内核各原料的重量百分比为：活性矿物质粘土60-85％、铁盐5-10％、致孔剂10-15％和X光可探测物质1-5％；

所述的外壳为亲水基聚合物；

内核和外壳的重量比为100:40-65。

2.根据权利要求1所述的一种创伤救治敷料，其特征在于：所述活性矿物质粘土的制备方法为：矿物质粘土经水洗后，在温度为550-900℃下煅烧得到非晶相态活性矿物质粘土；

所述的矿物质粘土包括硅藻土、高岭土、蒙脱石。

3.根据权利要求1所述的一种创伤救治敷料，其特征在于：所述的铁盐为三价铁离子盐粉末，包括氧化铁、硫酸铁、氯化铁粉末；所述的三价铁离子盐粉末粒径≤10μm。

4.根据权利要求1所述的一种创伤救治敷料，其特征在于：所述的致孔剂为碳酸氢盐，包括钾盐、钠盐和铵盐。

5.根据权利要求1所述的一种创伤救治敷料，其特征在于：所述的X光可探测物为医用硫酸钡。

6.根据权利要求1所述的一种创伤救治敷料，其特征在于：所述的亲水基聚合物为壳聚糖衍生物；该壳聚糖衍生物的制备方法为：将1g壳聚糖和0.01gAlCl₃溶于100ml2％的甲酸溶液中，1.5-2g加入芦荟大黄素，在30℃下搅拌反应6-7h,采用20％的氢氧化钠溶液调节反应液pH为5.5-6.0，加入0.5g还原催化剂三乙酰氧基硼氢化钠，继续搅拌反应1h，反应结束后，采用20％的氢氧化钠溶液调节反应液pH为7.5，析出固体，过滤，滤渣经水洗、醇洗后得到了式a结构的壳聚糖衍生物，反应式如下：

7.一种创伤救治敷料的制备方法，其特征在于：具体包括以下步骤：

第一步：内核颗粒的制备

采用湿法制粒方法，按比例将活性矿物质粘土、铁盐、致孔剂和X光可探测物投放至制粒机的原料容器中，开启压缩空气，将上述四种物料在容器内成流化使其充分混合1-3h，开启喷洒按钮，将9-12kg水溶性赋形剂以雾化态喷洒于原料容器内的100kg微粒混合物上，水溶性赋形剂蒸汽进料温度为65-80℃，水溶性赋形剂质量浓度为3-10％，得到内核颗粒；

第二步：核-壳颗粒敷料的制备

将亲水基聚合物和醇溶性赋形剂进行预混5-10min，混合均匀后得到质量浓度为10-25％包裹赋形物溶液，加入到第一步的制粒机中，开启喷洒按钮，包裹赋形物溶液蒸汽进料温度为110-125℃，对内核颗粒进行包裹即得到了双层结构的核-壳颗粒敷料；所述的核-壳颗粒敷料的粒径为0.5-2mm。

8.根据权利要求7所述的一种创伤救治敷料的制备方法，其特征在于：所述的水溶性赋形剂为海藻酸钙或者海藻酸衍生物。

9.根据权利要求7所述的一种创伤救治敷料的制备方法，其特征在于：所述的醇溶性赋形剂包括医药级聚乙烯醇缩丁醛、聚乙烯醇或乙基纤维素。

10.根据权利要求7所述的一种创伤救治敷料的制备方法，其特征在于：所述的核-壳颗粒敷料经灭菌后直接用于创伤、或经过网孔纱布袋裹装和灭菌后用于体内创伤出血或者灭菌后装入注射器内用于穿刺伤、弹道伤的快速止血。