CN114958709A - 可快速崩解的微载体聚集体及其制备方法 - Google Patents

可快速崩解的微载体聚集体及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了可快速崩解的微载体聚集体及其制备方法。该方法是先提供遇水可生成二氧化碳的崩解剂，再与微载体混合均匀，最后与有机试剂混合，经成型、干燥，即获得干燥坚实稳固的微载体聚集体。该方法利用崩解剂遇水迅速生成大量二氧化碳的特性，使其加入培养液中后快速生成大量二氧化碳，从而加速崩解过程，获得更为均匀分散的微载体悬液。利用该方法可制备质量和体积较大的微载体聚集体，其复水后的崩解速度和分散性依旧相当优异。

Description

可快速崩解的微载体聚集体及其制备方法
技术领域
本发明属于医药材料技术领域。更具体地，涉及可快速崩解的微载体聚集体及其制备方法。
背景技术
微载体由于合适的尺寸、密度、较大的比表面积和可控的孔隙率，可轻易实现贴壁细胞的悬浮培养(如百科词条定义，微载体培养：微载体以微小颗粒作为细胞贴附的载体，可提供相当大的贴附面积，由于载体体积很小，比重较轻，在轻度搅拌下即可使得细胞悬浮在培养液内，最终能够使细胞在载体表面繁殖成单层的一种细胞培养技术)，目前已经在各类细胞的规模化制备以及重组细胞产物收集等领域有了较大范围的应用。目前常用的商品化微载体如cytodex1和cytodex3，其产品的最终形态均为干燥粉末，在使用前需先称量出特定质量，然后进行水化和灭菌，方能进行细胞接种，这种复杂繁琐的操作在使用过程中造成了极大的不便。
中国专利申请提出了一种不添加任何其他成分制备细胞载体颗粒聚集体的方法，所述细胞载体颗粒聚集体由细胞载体颗粒聚集而成，具有如片状、块状的特定形状，使其以类似于药片的方式存在且每片具有恒定的质量，封装后进行终端灭菌即可储存、售卖，在使用前，按照使用量数出相应片剂的数量即可，简化了操作过程。但是其在制备质量较小的聚集体时效果尚可，但若制备的聚集体质量较大，聚集体复水后的分散性即会随之迅速变差，从而严重影响细胞的接种和扩增效果。
发明内容
本发明目的是克服上述现有细胞载体颗粒聚集体的缺陷和不足，提供一种可快速崩解的微载体聚集体及其制备方法。
本发明上述目的通过以下技术方案实现：
可快速崩解的微载体聚集体的制备方法，包括如下步骤：
S1.提供遇水可生成二氧化碳的崩解剂；
S2.将微载体和崩解剂混合均匀，得混合物；
S3.将S2的混合物与有机试剂混合，经成型、干燥，获得干燥坚实稳固的微载体聚集体。
优选地，单次压片所使用的干燥微载体粉末颗粒的质量不高于800mg。
所制备的微载体聚集体可为圆柱形(圆片形)、立方体形(方片形)、棱柱形、锥形等。
优选地，所述混合后遇水可生成二氧化碳的崩解剂包括酸源物质和碱源物质。
进一步优选地，所述酸源物质选自酒石酸、奎宁酸、柠檬酸、硼酸、苹果酸、羧甲酸、富马酸、抗坏血酸、乙酸、丁二酸、草酸、水杨酸、枸橼酸、咖啡酸、齐墩果酸、盐酸中的至少一种；
进一步优选地，所述碱源物质选自碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸镁、碳酸锶、碳酸锂、碳酸氢锂、碳酸锌、碳酸钙、碳酸钡中的至少一种。
酸源物质和碱源物质的质量比计算标准为：以酸源物质和碱源物质混合反应生成二氧化碳的最佳匹配用量为准。
本发明利用酸源物质和碱源物质混合遇水迅速生成大量二氧化碳的特性，在制备微载体聚集体时加入酸源物质和碱源物质混合物，使其加入培养液中后快速生成大量二氧化碳，从而加速崩解过程，获得更为均匀分散的微载体悬液。利用此方法制备的质量和体积较大的聚集体，其复水后的崩解速度和分散性依旧相当优异。
在该制备方法中，优选地，步骤S2中所述崩解剂的质量为微载体质量的0.01-80％。
优选地，步骤S3中有机试剂的体积用量为微载体质量的20-8000％。
优选地，步骤S3中所述有机溶剂选自甲醇、乙醇、乙二醇、丙酮、叔丁醇、异丙醇、二甲基亚砜、乙醚、乙酸酐、卤代烃中的至少一种。
优选地，步骤S3中所述成型为冲压成型，所述干燥为室温挥发干燥、烘干、真空干燥或冷冻干燥。
优选地，步骤S2的混合物中还混合有活性离子或/或小分子药物。优选地，活性离子或/或小分子药物的质量为微载体质量的0-50％。
优选地，所述小分子药物选自抗坏血酸、多巴胺、姜黄素、蛋黄磷脂酰胆碱、雷帕霉素、阿司匹林、烟酰胺单核苷酸、二甲双胍、MLN4924、去甲肾上腺素、福司可林、n-甲基多巴胺、美芬新、莫能菌素中的一种。
另外，步骤S2中所述微载体由天然高分子材料、人工合成高分子材料、基因重组胶原蛋白中的一种或几种混合物制备而得。
另外，由上述方法制备得到的可快速崩解的微载体聚集体，也应在本发明保护范围之内。
本发明具有以下有益效果：
1、本发明制备的微载体聚集体为片剂形式，每片具有恒定质量，封装后进行辐照灭菌存储，使用前按照使用量数出相应数量的片剂即可，无需称量、水化、灭菌的繁琐步骤，省时方便；
2、同时，本发明的微载体聚集体由于制备时加入了崩解剂，遇到培养液后会快速释放出大量二氧化碳，从而加速微载体聚集体的崩解过程，获得更为均匀分散的微载体悬液，因此即使制备质量或体积较大的聚集体，其复水后的崩解速度和分散性依旧相当优异，且球状形貌和多孔结构保持良好，不影响其细胞接种和扩增；即本发明方法可制备质量或体积较大的聚集体；
3、本发明制备微载体聚集体的工艺中，使用的酸源物质和碱源物质还可包含利于干细胞贴壁与增殖的微量元素(如镁、锶等)，有助于提升收获的干细胞的数量与质量，或亦可包含利于促进细胞外泌体分泌的物质(如活性离子、小分子药物、生长因子、RNA和激素等)。
附图说明
图1为用于压片的微载体粉末。
图2为成型后的微载体聚集体。
图3为经过72h连续震荡后的微载体聚集体。
图4为质量为20mg的微载体聚集体遇水15s后的分散情况。
图5为质量为20mg的微载体聚集体遇水30s后的分散情况。
图6为质量为20mg的微载体聚集体遇水分散后显微镜下拍的照片。
图7为质量为20mg的微载体聚集体遇水分散后的SEM(扫描电子显微镜)照片。
图8为不同质量的微载体聚集体。
图9为质量为50mg的微载体聚集体遇水45s后的分散情况。
图10为质量为50mg的微载体聚集体遇水分散后显微镜下拍的照片。
图11为质量为50mg的微载体聚集体遇水分散后的SEM(扫描电子显微镜)照片。
图12为质量为10mg的微载体聚集体遇水15s后的分散情况。
图13为质量为50mg的市购微载体(cytodex3)制备的微载体聚集体。
图14为质量为50mg的市购微载体(cytodex3)制备的微载体聚集体遇水20s后的分散情况。
图15为质量为50mg的市购微载体(cytodex3)制备的微载体聚集体遇水分散后显微镜下拍的照片。
图16为未加崩解剂，以水为粘合剂，质量为20mg的微载体聚集体遇水3min后的分散效果。
图17为未加崩解剂，以无水乙醇为粘合剂，质量为50mg的微载体聚集体遇水2min后的分散效果。
具体实施方式
以下结合说明书附图和具体实施例来进一步说明本发明，但实施例并不对本发明做任何形式的限定。除非特别说明，本发明采用的试剂、方法和设备为本技术领域常规试剂、方法和设备。
除非特别说明，以下实施例所用试剂和材料均为市购。
实施例1制备可快速崩解的微载体聚集体
1、可快速崩解的微载体聚集体的制备方法
S1.将252mg NaHCO3(碱源物质)粉末与192mg柠檬酸(酸源物质)粉末充分混合均匀，记为崩解剂；
S2.称量20mg干燥的微载体颗粒粉末，加入上述新鲜制备的崩解剂3mg和0.5mg抗坏血酸(小分子药物)后混合均匀，得混合物；
S3.步骤S2的混合物与200μL无水乙醇搅拌均匀后，转入粉末压片机，调节冲压后启动电机，冲压结束后便可获得成型的微载体聚集体，将其转入真空干燥箱干燥2h，获得干燥的微载体聚集体。
上述方法中步骤S2中所用微载体颗粒粉末使用常规方法制备(如模板法、乳液法、喷雾法等)或市购(如cytodex)均可。
2、制备的微载体聚集体相关表征
本实施例使用的成型前微载体粉末颗粒如图1所示，制备的成型的微载体聚集体如图2所示(形状为圆柱形、圆片形)。
将本实施例制备的干燥微载体聚集体转移至培养皿中，置于摇床上以转速500rpm连续震荡72h后，未见微载体聚集体有松散、破碎现象，如图3所示。
将本实施例制备的单片微载体聚集体转移至小培养皿中，加入少量水(可替换为PBS液体或培养液)后，微载体聚集体便迅速分散为单独分散的微载体颗粒，15s后可以观察到二氧化碳释放后汇聚生成了大气泡，如图4所示；30s后聚集体完全分散，其效果如图5所示。
图6为微载体聚集体分散后在显微镜下的状态，可以看出微载体与酸源物质、碱源物质以及抗坏血酸混匀后，在经过冲压成型以及重新分散后其球状形貌和分散性并未发生改变。
图7为微载体聚集体分散后在扫描电镜(SEM)的状态，可以看出微载体与酸源物质、碱源物质以及抗坏血酸混匀后，在经过冲压成型以及重新分散后其分散性、球状形貌和多孔结构并未发生改变。
3、在此实施例中，若仅改变微载体的粉末质量，其他条件均保持不变，当微载体质量分别为10mg、20mg和50mg时，微载体聚集体的直径均为8mm，厚度分别为0.04mm、0.08mm和0.20mm，如图8所示，从左至右分别对应10mg、20mg和50mg。当每片聚集体包含的微载体质量越大时，聚集体的体积也越大。
实施例2制备可快速崩解的微载体聚集体
1、制备方法
S1.将84.31mgMgCO3(碱源物质)粉末与128mg柠檬酸(酸源物质)粉末充分混合均匀，记为崩解剂；
S2.称量50mg干燥的微载体颗粒粉末(制备方法同实施例1)，加入上述新鲜制备的崩解剂5mg和多巴胺2mg(小分子药物)后混合均匀，得混合物；
S2.步骤S2的混合物与500μL丙酮搅拌均匀后，转入粉末压片机，调节冲压后启动电机，冲压结束后便可获得成型的微载体聚集体，将其置于室温干燥5天，获得干燥的微载体聚集体。
2、制备的微载体聚集体相关表征
本实施例制备的微载体聚集体为立方体形(方片形)。
将本实施例制备的单片微载体聚集体转移至小培养皿中，加入少量水(可替换为PBS液体或培养液)后，微载体聚集体便迅速分散为单独分散的微载体颗粒，45s后的分散效果如图9所示。
图10为微载体聚集体分散后在显微镜下的状态，可以看出微载体与酸源物质、碱源物质以及多巴胺混匀后，在经过冲压成型以及重新分散后其球状形貌和分散性并未发生改变。
图11为微载体聚集体分散后在扫描电镜(SEM)的状态，可以看出微载体与酸源物质、碱源物质以及多巴胺混匀后，在经过冲压成型以及重新分散后其分散性、球状形貌和多孔结构并未发生改变。
实施例3制备可快速崩解的微载体聚集体
将实施例1中的微载体颗粒粉末重量改为10mg，崩解剂质量改为1μg，无水乙醇体积改为100μL，其他条件保持不变，制备质量为10mg的微载体聚集体。取单片微载体聚集体转移至小培养皿中，加入少量水(可替换为PBS液体或培养液)后，微载体聚集体便迅速分散为单独分散的微载体颗粒，20s后的分散情况如图12所示。
实施例4制备可快速崩解的微载体聚集体
将实施例1中的微载体颗粒粉末改为市购的cytodex3(产品编号：17-0485-01)，重量改为50mg，崩解剂质量改为10μg，无水乙醇体积改为100μL，其他条件保持不变，制备质量为50mg的微载体聚集体，如图13所示。取单片微载体聚集体转移至小培养皿中，加入少量水(可替换为PBS液体或培养液)后，微载体聚集体便迅速分散为单独分散的微载体颗粒，20s后的分散情况如图14所示；取部分液体于显微镜下观察，结果如图15所示，微载体颗粒之间未发生任何黏连且形貌保持完好。
对比例1
称量20mg干燥的微载体颗粒粉末，加入200μL去离子水，搅拌均匀后转入粉末压片机，压片结束后，置于室温干燥5天，获得干燥后的微载体聚集体。
将一片干燥后的聚集体转入培养皿中，加入少量水使其分散。3min后的分散效果如图16所示，仍有大块的微载体聚集体存在，这是由于微载体的亲水特性，导致在干燥的过程中，聚集体内的微载体吸水膨胀后部分进入了周边微载体的孔隙结构内，紧密堆积的微载体之间相互嵌连从而导致微载体聚集体不易分散。
对比例2
称量50mg干燥的微载体颗粒粉末，与500μL无水乙醇搅拌均匀后转入粉末压片机，调节冲压后启动电机，冲压结束后便可获得成型的微载体聚集体，将其置于室温干燥5天后获得干燥的微载体聚集体。
将一片干燥后的聚集体转入培养皿中，加入少量水使其分散。2min后的分散效果如图17所示，仅有边缘部分的微载体从聚集体上散开，中间一大块聚集体仍未分散。
上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.可快速崩解的微载体聚集体的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
S1.提供遇水后生成二氧化碳的崩解剂；
S2.将微载体和崩解剂混合均匀，得混合物；
S3.将S2的混合物与有机试剂混合，经成型、干燥，获得微载体聚集体。
2.根据权利要求1所述制备方法，其特征在于，步骤S2中所述崩解剂的质量为微载体质量的0.01-80％。
3.根据权利要求1所述制备方法，其特征在于，所述崩解剂由混合后遇水可生成二氧化碳的两种物质组成，包括酸源物质和碱源物质；
优选地，所述酸源物质选自酒石酸、奎宁酸、柠檬酸、硼酸、苹果酸、羧甲酸、富马酸、抗坏血酸、乙酸、丁二酸、草酸、水杨酸、枸橼酸、咖啡酸、齐墩果酸、盐酸中的至少一种；
优选地，所述碱源物质选自碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸镁、碳酸锶、碳酸锂、碳酸氢锂、碳酸锌、碳酸钙、碳酸钡中的至少一种。
4.根据权利要求1所述制备方法，其特征在于，步骤S3中所述有机溶剂选自甲醇、乙醇、乙二醇、丙酮、叔丁醇、异丙醇、二甲基亚砜、乙醚、乙酸酐、卤代烃中的至少一种。
5.根据权利要求1所述制备方法，其特征在于，步骤S3中所述成型为冲压成型，所述干燥为室温挥发干燥、烘干、真空干燥或冷冻干燥。
6.根据权利要求1所述制备方法，其特征在于，步骤S2的混合物中还混合有活性离子或/或小分子药物；优选地，活性离子或/或小分子药物的质量为微载体质量的0-50％。
7.根据权利要求6所述制备方法，其特征在于，所述小分子药物选自：抗坏血酸、多巴胺、姜黄素、蛋黄磷脂酰胆碱、雷帕霉素、阿司匹林、烟酰胺单核苷酸、二甲双胍、MLN4924、去甲肾上腺素、福司可林、n-甲基多巴胺、美芬新、莫能菌素中的一种。
8.根据权利要求1所述制备方法，其特征在于，步骤S2中所述微载体由天然高分子材料、人工合成高分子材料、基因重组胶原蛋白中的一种或几种混合物制备而得。
9.根据权利要求1所述制备方法，其特征在于，单次压片所使用的干燥微载体粉末颗粒的质量不高于800mg。
10.由权利要求1～9任一所述方法制备得到的可快速崩解的微载体聚集体。
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