CN114957232A - 一种苯并二氢恶嗪类化合物及其制备方法和抗结核的用途 - Google Patents

一种苯并二氢恶嗪类化合物及其制备方法和抗结核的用途 Download PDF

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Abstract

本发明提供了一种苯并二氢恶嗪类化合物及其制备方法和抗结核的用途，属于医药化学领域。该苯并二氢恶嗪类化合物是式I所示化合物、或其盐、或其异构体、或其溶剂合物、或其水合物、或其前药。本发明提供了一类新的用于抗结核的化合物，本发明提供的化合物对结核分枝杆菌有良好的抑制作用，可用于制备抗结核分枝杆菌的药物，以及制备预防和/或治疗结核病的药物；并且，本发明化合物安全性更好，生物利用率显著提高，具有良好的应用前景。

Description

一种苯并二氢恶嗪类化合物及其制备方法和抗结核的用途
技术领域
本发明属于医药化学领域，具体涉及一种苯并二氢恶嗪类化合物及其制备方法和抗结核的用途。
背景技术
结核病(tuberculosis，TB)是由结核分枝杆菌引起的一种慢性致死性疾病，是危害人类健康和导致人类死亡的重大传染性疾病。结核病潜伏期为4-8 周。其中80％发生在肺部，其他部位(颈淋巴、脑膜、腹膜、肠、皮肤、骨骼)也可继发感染。人与人之间呼吸道传播是本病传染的主要方式。传染源是接触排菌的肺结核患者。随着环境污染和艾滋病的传播，结核病发病率越发强烈。因此，研究有效治疗结核病的药物十分重要。
药物治疗是结核病治疗的主要手段。最早的药物为链霉素，然后异烟肼、利福平、吡嗪酰胺相继出现。但是，这些药物毒副作用大，使患者产生不良反应。同时，长期、广泛使得耐药菌发展日趋严重，出现多药耐药结核 (MDR-TB)、广泛耐药结核(XDR-TB)与全部耐药结核(TDR-TB)。研发具有新型骨架、新颖作用机制的抗结核药物以治疗与控制结核病，尤其是耐药结核尤为迫切。
结核分枝杆菌特有的细胞壁具有多层次的结构，这些独特成分的生物合成途径是潜在药物靶标的丰富来源，例如一线药物异烟肼和乙胺丁醇分别作用于霉菌酸和阿拉伯聚糖层的合成，干扰结核分枝杆菌细胞壁的形成。结核分枝杆菌细胞壁外膜的阿拉伯半乳聚糖层及阿拉伯甘露聚糖层的主要组成部分是一种以DPA为重要前体的阿拉伯糖，研究表明，DPA主要是由DPR在 DprE1和DprE2的共同作用下差向异构化得到，因此抑制DprE1的活性可阻碍细胞壁的合成最终达到杀灭结核杆菌的目的。
目前，DprE1抑制剂还没有药物上市，其中共价结合型化合物PBTZ169 已进入II期临床的研究，非共价结合型化合物TBA-7371处于I期临床研究阶段。但是这些化合物存在代谢不稳定性及对肝药酶的较强抑制作用等缺陷，因此进一步研发抗结核活性强、毒性低、药代性质改善的抗结核新药具有重要的应用价值。
发明内容
本发明的目的是提供一种苯并二氢恶嗪类化合物及其制备方法和抗结核的用途。
本发明提供了式I所示化合物、或其盐、或其异构体、或其溶剂合物、或其水合物、或其前药：
Figure BDA0003661970650000021
其中，
R1选自被0～5个R5取代的5～10元芳基、被0～5个R5取代的5～10元杂芳基；
R2选自C1～C10烷基、C1～C10烷氧基、卤素、氨基、硝基、氰基、羧基、羟基、3～10元环烷基、被0～5个R5取代的5～10元芳基；
R3、R4分别独立选自氢、被0～5个R6取代的C1～C10烷基、被0～5个R5取代的3～10元环烷基；
R5分别独立选自C1～C10烷基、C1～C10烷氧基、卤素、氨基、羟基、羧基、硝基、氰基、三氟甲基、酯基；
R6分别独立选自卤素、C1～C10烷氧基、羟基、氨基、羧基、硝基、氰基、三氟甲基、3～10元环烷基。
进一步地，
R1选自被0～3个R5取代的6～10元芳基、被0～3个R5取代的6元杂芳基；所述杂芳基的杂原子为N，杂原子个数为1、2或3个；
R2选自C1～C6烷基、卤素、3～6元环烷基、被0～3个R5取代的6元芳基；
R3、R4分别独立选自氢、被0～3个R6取代的C1～C6烷基、被0～3个R5取代的3～6元环烷基；
R5分别独立选自C1～C6烷基、C1～C6烷氧基、卤素、氨基、羟基、羧基、硝基、氰基、三氟甲基、甲酸甲酯基、乙酸乙酯基、甲酸乙酯基、乙酸甲酯基；
R6分别独立选自卤素、C1～C6烷氧基、羟基、氨基、羧基、硝基、氰基、三氟甲基、3～6元环烷基。
进一步地，
R1选自被0、1、2或3个R5取代的苯基、被0、1、2或3个R5取代的吡嗪基、被0、1、2或3个R5取代的吡啶基、蒽基、萘基；
R2选自C1～C3烷基、卤素、3～6元环烷基、苯基；
R3、R4分别独立选自氢、被0、1、2或3个R6取代的C1～C4烷基、被0、 1、2或3个R5取代的3～6元环烷基；
R5分别独立选自C1～C3烷基、C1～C3烷氧基、卤素、三氟甲基、甲酸甲酯基、乙酸乙酯基、甲酸乙酯基、乙酸甲酯基；
R6分别独立选自卤素、C1～C3烷氧基、羟基、3～6元环烷基。
进一步地，所述化合物为式II所示：
Figure BDA0003661970650000031
其中，
R1选自被0、1、2或3个R5取代的苯基、被0、1、2或3个R5取代的吡嗪基、被0、1、2或3个R5取代的吡啶基、蒽基、萘基；
R2选自C1～C3烷基、卤素、3～6元环烷基、苯基；
R4选自被0、1、2或3个R6取代的C1～C4烷基、被0、1、2或3个R5取代的3～6元环烷基；
R5分别独立选自C1～C3烷基、C1～C3烷氧基、卤素、三氟甲基、甲酸甲酯基、乙酸乙酯基、甲酸乙酯基、乙酸甲酯基；
R6分别独立选自卤素、C1～C3烷氧基、羟基、3～6元环烷基。
进一步地，所述化合物为式III-1或式III-2所示：
Figure BDA0003661970650000032
其中，
R2选自C1～C3烷基、卤素、3～6元环烷基、苯基；
R3、R4分别独立选自氢、被0、1、2或3个R6取代的C1～C4烷基、被0、 1、2或3个R5取代的3～6元环烷基；
R5分别独立选自C1～C3烷基、C1～C3烷氧基、卤素、三氟甲基、甲酸甲酯基、乙酸乙酯基、甲酸乙酯基、乙酸甲酯基；
R6分别独立选自卤素、C1～C3烷氧基、羟基、3～6元环烷基；
R51、R52、R53分别独立选自C1～C3烷基、C1～C3烷氧基、卤素、三氟甲基、甲酸甲酯基、乙酸乙酯基、甲酸乙酯基、乙酸甲酯基。
进一步地，所述化合物为式IV-1或式IV-2所示：
Figure BDA0003661970650000041
其中，
R2选自C1～C3烷基、卤素、3～6元环烷基、苯基；
R4选自氢、被0、1、2或3个R6取代的C1～C4烷基、被0、1、2或3 个R5取代的3～6元环烷基；
R5分别独立选自C1～C3烷基、C1～C3烷氧基、卤素、三氟甲基、甲酸甲酯基、乙酸乙酯基、甲酸乙酯基、乙酸甲酯基；
R6分别独立选自卤素、C1～C3烷氧基、羟基、3～6元环烷基。
进一步地，所述化合物为式V所示：
Figure BDA0003661970650000042
其中，
R2选自C1～C3烷基、卤素、3～6元环烷基、苯基；
R3、R4分别独立选自氢、被0、1、2或3个R6取代的C1～C4烷基、被0、 1、2或3个R5取代的3～6元环烷基；
R5分别独立选自C1～C3烷基、C1～C3烷氧基、卤素、三氟甲基、甲酸甲酯基、乙酸乙酯基、甲酸乙酯基、乙酸甲酯基；
R6分别独立选自卤素、C1～C3烷氧基、羟基、3～6元环烷基；
或者，所述化合物为式VI所示：
Figure BDA0003661970650000051
其中，
R2选自C1～C3烷基、卤素、3～6元环烷基、苯基；
R3、R4分别独立选自氢、被0、1、2或3个R6取代的C1～C4烷基、被0、 1、2或3个R5取代的3～6元环烷基；
R5分别独立选自C1～C3烷基、C1～C3烷氧基、卤素、三氟甲基、甲酸甲酯基、乙酸乙酯基、甲酸乙酯基、乙酸甲酯基；
R6分别独立选自卤素、C1～C3烷氧基、羟基、3～6元环烷基；
R5a、R5b、R5c、R5d、R5e分别独立选自氢、C1～C3烷基、C1～C3烷氧基、卤素、三氟甲基、甲酸甲酯基、乙酸乙酯基、甲酸乙酯基、乙酸甲酯基。
进一步地，所述化合物的结构式如下：
Figure BDA0003661970650000052
Figure BDA0003661970650000061
Figure BDA0003661970650000071
本发明还提供了前述的化合物、或其盐、或其异构体、或其溶剂合物、或其水合物、或其前药在制备抗结核分枝杆菌的药物，和/或制备预防和/或治疗结核病的药物中的用途。
本发明还提供了一种药物，它是由前述的化合物、或其盐、或其异构体、或其溶剂合物、或其水合物、或其前药为活性物质，加上药物上可接受的辅料或辅助性成分制备而成的制剂。
本发明中提供的化合物和衍生物可以根据IUPAC(国际纯粹与应用化学联合会)或CAS(化学文摘服务社，Columbus，OH)命名系统命名。
关于本发明的使用术语的定义：除非另有说明，本文中基团或者术语提供的初始定义适用于整篇说明书的该基团或者术语；对于本文没有具体定义的术语，应该根据公开内容和上下文，给出本领域技术人员能够给予它们的含义。
“取代”是指分子中的氢原子被其它不同的原子或分子所替换。
碳氢基团中碳原子含量的最小值和最大值通过前缀表示，例如，前缀Ca～b烷基表明任何含“a”至“b”个碳原子的烷基。因此，例如，“C1～4烷基”是指包含1～4个碳原子的烷基；“C1～4烷氧基”是指包含1～4个碳原子的烷氧基。
“烷基”是指具有指定数目的碳原子的饱和烃链。例如，C1～6烷基是指具有1至6个碳原子，例如1、2、3、4、5或6个碳原子的烷基基团。烷基基团可以是直链或支链的。代表性的支链烷基基团具有一个、两个或三个支链。烷基基团也可以是其他基团的一部分，所述其他基团为例如C1～6烷氧基。
“环烷基”是指具有3至10个碳原子且没有环杂原子且具有单个环或多个环(包括稠合、桥连和螺环体系)的饱和环状基团。环烷基基团的实例包括例如，金刚烷基、环丙基、环丁基、环己基、环戊基、环辛基。包括多双环烷基环体系的环烷基基团的实例是双环己基、双环戊基、双环辛基等。下面例举并命名两种此类双环烷基多环结构：
Figure BDA0003661970650000081
双环己基和
Figure BDA0003661970650000082
双环己基。
“杂环基”指包含至少一个杂原子的饱和环；包括单个环或多个环(包括稠合、桥连和螺环体系)；其中杂原子指氮原子、氧原子、硫原子。杂环烷基基团的实例包括例如，哌啶基、哌嗪基、吗啉基。
“芳基”指具有5至10个碳原子且没有环杂原子且具有单个环或多个环 (包括稠合、桥连和螺环体系)的含有芳香性不饱和的基团，如苯基、蒽基、萘基。
“杂芳基”指包含至少一个杂原子的芳香性不饱和环；包括单个环或多个环(包括稠合、桥连和螺环体系)；其中杂原子指氮原子、氧原子、硫原子。如吡啶基、吡嗪基、吡唑基、
“卤素”为氟、氯、溴或碘。
“立体异构体”包括对映异构体和非对映异构体。
本发明中盐为“药学上可接受的盐”。
术语“药学上可接受的”是指某载体、运载物、稀释剂、辅料，和/或所形成的盐通常在化学上或物理上与构成某药物剂型的其它成分相兼容，并在生理上与受体相兼容。
术语“盐”和“可药用的盐”是指上述化合物或其立体异构体，与无机和/或有机酸和碱形成的酸式和/或碱式盐，也包括两性离子盐(内盐)，还包括季铵盐，例如烷基铵盐。这些盐可以是在化合物的最后分离和纯化中直接得到。也可以是通过将上述化合物，或其立体异构体，与一定数量的酸或碱适当(例如等当量)进行混合而得到。这些盐可能在溶液中形成沉淀而以过滤方法收集，或在溶剂蒸发后回收而得到，或在水介质中反应后冷冻干燥制得。本发明中所述盐可以是化合物的盐酸盐、硫酸盐、枸橼酸盐、苯磺酸盐、氢溴酸盐、氢氟酸盐、磷酸盐、乙酸盐、丙酸盐、丁二酸盐、草酸盐、苹果酸盐、琥珀酸盐、富马酸盐、马来酸盐、酒石酸盐或三氟乙酸盐。
在某些实施方式中，本发明的一种或多种化合物可以彼此联合使用。也可选择将本发明的化合物与任何其它的活性试剂结合使用，用于制备调控细胞功能或治疗疾病的药物或药物组合物。如果使用的是一组化合物，则可将这些化合物同时、分别或有序地对受试对象进行给药。
本发明提供了一类新的用于抗结核的化合物，本发明提供的化合物对结核分枝杆菌有良好的抑制作用，可用于制备抗结核分枝杆菌的药物，以及制备预防和/或治疗结核病的药物；并且，本发明化合物安全性更好，生物利用率显著提高，具有良好的应用前景。
显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。
以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
具体实施方式
本发明具体实施方式中使用的原料、设备均为已知产品，通过购买市售产品获得。
部分化合物的合成路线：
Figure BDA0003661970650000091
反应试剂和条件：(a)1,2-二溴乙烷，碳酸钾，DMF，80℃，8h；(b)甲基三氟硼酸钾，Pd(dppf)2Cl2，碳酸钾，1,4-二氧六环，H2O，N2；(c)川芎嗪溴，碳酸钠，DMF，80℃，3h；(d)氢氧化钠，MeOH:H2O:THF＝1:1:1(v/v/v), 1h，60℃；(e)HATU，N,N-二异丙基乙胺，2,2-二氟乙胺盐酸盐，DMF，室温，2h；(f)环丙基硼酸，醋酸钯，三环己基磷，磷酸钾，甲苯，H2O，100℃，16h。
实施例1：化合物1的制备
Figure BDA0003661970650000092
步骤1：
Figure BDA0003661970650000101
向3-氨基-5-溴-2-羟基苯甲酸甲酯(4.92g,20mmol)的DMF(23ml)溶液中依次加入碳酸钾(5.52g,40mmol)和1,2-二溴乙烷(8.6ml,100mmol)。将混合物在80℃下回流搅拌8小时，并通过TLC监测。反应完成后，将混合物倒入冰水中，将形成的固体过滤并减压干燥，得到化合物1B，为棕色的固体(5.2g，收率为95.6％)。
步骤2：
Figure BDA0003661970650000102
将化合物1B(2g,7.4mmol)，碳酸钾(2.55g,18.5mmol)，甲基三氟硼酸钾(1.8g,14.8mmol)和Pd(dppf)2Cl2(0.54g,0.74mmol)加入到1,4-二氧六环 (12ml)和水(3ml)的混合溶剂中。向混合物中通入氮气15分钟，并在氮气下于100℃加热12小时。完成后，将反应混合物浓缩以除去溶剂。将残余物通过硅藻土过滤，并用溶剂(二氯甲烷/甲醇＝10/1，v/v)洗涤。将滤液浓缩并通过柱色谱法纯化(10-50％乙酸乙酯的己烷溶液)，得到化合物1C，为棕色液体(0.61g，收率为40％)。
步骤3：
Figure BDA0003661970650000103
向化合物1C(310mg,1.5mmol)的DMF(6ml)溶液中依次加入碳酸钠(238mg,2.25mmol)和川芎嗪溴(322mg,1.5mmol)。将混合物在80℃下搅拌3小时，并通过TLC监测。完成后，将反应混合物浓缩以除去溶剂。将残余物通过硅藻土过滤，并用溶剂(二氯甲烷/甲醇＝10/1，v/v)洗涤。将滤液浓缩并通过柱色谱法纯化(30-60％乙酸乙酯的己烷溶液)，得到化合物1D，为黄色固体(350mg，收率为68％)。
步骤4：
Figure BDA0003661970650000111
向溶解于甲醇(2ml)、四氢呋喃(2ml)和水(2ml)的混合溶剂的化合物1D(341mg,1mmol)的溶液中加入氢氧化钠(120mg,3mmol)。将混合物在60℃下搅拌1小时，并通过TLC监测。完成后，用稀盐酸(1mol/L)酸化至pH为4，混合物在减压下浓缩以除去溶剂。残余物用二氯甲烷和甲醇的混合溶剂(二氯甲烷/甲醇＝10/1，v/v)溶解，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液在减压下浓缩，得到化合物1E，为棕色固体(301mg，收率为92％)。
步骤5：
Figure BDA0003661970650000112
将化合物1E(26mg,0.08mmol)、HATU(30mg,0.08mmol)、N,N-二异丙基乙胺(27μl,0.16mmol)和2,2-二氟乙胺盐酸盐(10mg,0.08mmol)溶解于DMF(3ml)中。混合物在环境温度下搅拌2小时，并通过TLC监测。完成后，将反应混合物浓缩以除去溶剂。残余物通过柱色谱法纯化(20-40％乙酸乙酯的己烷溶液)，得到化合物1，为白色固体(24mg，收率为77％)。1HNMR (400MHz,Chloroform-d)δ8.09(s,1H),7.33(d,J＝2.0Hz,1H),6.76(d,J＝2.1 Hz,1H),5.96(m,1H),4.49(s,2H),4.37(t,J＝4.4Hz,2H),3.81(m,2H),3.40(t, J＝4.5Hz,2H),2.55(s,3H),2.50(s,3H),2.47(s,3H),2.23(s,3H).13C NMR (101MHz,Chloroform-d)δ166.45,150.17,148.80,148.66,146.66,141.05, 135.43,130.71,120.73,119.74,117.04,113.97,65.23,54.44,46.56,21.56,21.08, 20.77.HRMS(DART-TOF):calcd forC20H25F2N4O2 +,[M+H]+,m/z,391.1950.
实施例2：化合物2的制备
Figure BDA0003661970650000121
步骤1：
Figure BDA0003661970650000122
根据实施例1中的步骤5，使化合物1E与三氟乙胺盐酸盐反应，制备化合物2。1HNMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.18(t,J＝6.2Hz,1H),7.34(d,J＝ 1.8Hz,1H),6.76(d,J＝2.0Hz,1H),4.49(s,2H),4.46–4.35(m,2H),4.12(m, 2H),3.50–3.32(m,2H),2.55(s,3H),2.50(s,3H),2.47(s,3H),2.23(s,3H).13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ166.16,150.16,148.81,148.62,146.61, 141.01,135.44,130.78,120.84,119.47,117.17,65.26,54.38,46.56,21.53,21.06, 20.74.HRMS(DART-TOF):calcd for C20H24F3N4O2 +,[M+H]+,m/z,409.1840.
实施例3：化合物3的制备
Figure BDA0003661970650000123
步骤1：
Figure BDA0003661970650000131
根据实施例1中的步骤5，使化合物1E与乙醇胺反应，制备化合物3。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.21(t,J＝5.6Hz,1H),7.29(d,J＝15.5 Hz,1H),6.81–6.72(m,1H),4.47(d,J＝10.8Hz,2H),4.35(t,J＝4.5Hz,2H), 3.81(t,J＝4.8Hz,2H),3.60(m,2H),3.37(t,J＝4.5Hz,2H),2.54(s,3H),2.49 (s,3H),2.47(s,3H),2.23(s,3H).13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ167.46, 150.14,148.79,148.70,146.73,140.94,135.36,130.58,120.70,120.27,116.83, 65.17,62.99,54.47,46.54,43.11,21.52,21.09,20.73.HRMS(DART-TOF): calcd for C20H27N4O3 +,[M+H]+,m/z,371.2078.
实施例4：化合物4的制备
Figure BDA0003661970650000132
步骤1：
Figure BDA0003661970650000133
根据实施例1中的步骤5，使化合物1E与环丙胺反应，制备化合物4。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.80(s,1H),7.34(d,J＝2.0Hz,1H),6.73 (d,J＝2.1Hz,1H),4.47(s,2H),4.40–4.28(m,2H),3.44–3.32(m,2H),2.80(s, 1H),2.56–2.43(m,9H),2.23(s,3H),0.83(m,2H),0.61–0.52(m,2H).13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ167.19,150.12,148.74,146.79,140.82, 135.27,130.55,120.80,120.76,116.58,65.03,54.55,46.55,22.81,21.59–21.55 (m),21.53,21.09,20.79,6.78.HRMS(DART-TOF):calcd forC21H27N4O2 +,[M +H]+,m/z,367.2133.
实施例5：化合物5的制备
Figure BDA0003661970650000141
步骤1：
Figure BDA0003661970650000142
根据实施例1中的步骤5，使化合物1E与环戊胺反应，制备化合物5。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.70(d,J＝6.9Hz,1H),7.32(d,J＝2.0Hz, 1H),6.73(d,J＝2.1Hz,1H),4.47(s,2H),4.37–4.29(m,2H),3.40–3.33(m, 2H),2.57–2.45(m,9H),2.23(s,3H),2.12–1.98(m,2H),1.77–1.58(m,5H), 1.56–1.42(m,2H).13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ165.25,150.11, 148.76,148.73,146.84,140.70,135.27,130.51,121.26,120.80,116.37,64.98, 54.59,51.35,46.56,33.25,23.82,21.58–21.55(m),21.53,21.12,20.81.HRMS (DART-TOF):calcd for C23H31N4O2 +,[M+H]+,m/z,395.2443.
实施例6：化合物6的制备
Figure BDA0003661970650000151
步骤1：
Figure BDA0003661970650000152
根据实施例1中的步骤5，使化合物1E与环己胺反应，制备化合物6。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.65(d,J＝7.9Hz,1H),7.32(d,J＝2.1Hz, 1H),6.73(d,J＝2.1Hz,1H),4.47(s,2H),4.41–4.29(m,2H),3.45–3.33(m, 2H),2.57–2.44(m,9H),2.23(s,3H),1.99(m,2H),1.75–1.65(m,1H),1.43(m, 2H),1.36–1.20(m,5H),0.84(s,1H).13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ 164.72,150.11,148.77,146.86,140.70,135.27,130.49,121.42,120.84,116.33, 66.09–64.06(m),54.61,46.55,33.03,25.78,24.72,21.56,21.53,21.10,20.77. HRMS(DART-TOF):calcd for C24H33N4O2 +,[M+H]+,m/z,409.2589.
实施例7：化合物7的制备
Figure BDA0003661970650000153
步骤1：
Figure BDA0003661970650000161
将化合物1B(1.9g,7mmol)，环丙基硼酸(0.96g,11.2mmol)，醋酸钯 (0.47g,2.1mmol)，三环己基磷(0.59g,2.1mmol)，磷酸钾(4.45g,21mmol) 加入到甲苯(22.5ml)和水(0.5ml)的混合溶剂中。向混合物中通入氮气15 分钟，并在氮气下于100℃加热16小时。完成后，将反应混合物浓缩以除去溶剂。将残余物通过硅藻土过滤，并用溶剂(二氯甲烷/甲醇＝10/1，v/v) 洗涤。将滤液浓缩并通过柱色谱法纯化(10-50％乙酸乙酯的己烷溶液)，得到化合物7A，为红棕色液体(1.2g，收率为64％)。
步骤2：
Figure BDA0003661970650000162
向化合物7A(300mg,1.3mmol)的DMF(6ml)溶液中依次加入碳酸纳 (205mg,1.9mmol)和川芎嗪溴(277mg,1.3mmol)。将混合物在80℃下搅拌3小时，并通过TLC监测。完成后，将反应混合物浓缩以除去溶剂。将残余物通过硅藻土过滤，并用溶剂(二氯甲烷/甲醇＝10/1，v/v)洗涤。将滤液浓缩并通过柱色谱法纯化(30-60％乙酸乙酯的己烷溶液)，得到化合物7B，为黄色固体(300mg，收率为64％)。
步骤3：
Figure BDA0003661970650000163
根据实施例1中的步骤4，制备化合物7C。
步骤4：
Figure BDA0003661970650000171
根据实施例1中的步骤5，使化合物7C与三氟乙胺盐酸盐反应，制备化合物7。1HNMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.16(t,J＝6.3Hz,1H),7.26(d,J＝ 2.2Hz,1H),6.74(d,J＝2.2Hz,1H),4.48(s,2H),4.41–4.35(m,2H),4.12(m, 2H),3.54–3.42(m,2H),2.55(s,3H),2.49(d,J＝2.2Hz,6H),1.77(m,1H), 0.93–0.80(m,2H),0.67–0.51(m,2H).13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ 166.09,150.23,148.76,148.71,146.82,141.01,136.89,135.54,119.49,117.74, 114.37,65.38,55.02,47.01,41.01,40.67,21.54,20.85,15.11,8.66.HRMS (DART-TOF):calcd for C22H26F3N4O2 +,[M+H]+,m/z,435.2003.
实施例8：化合物8的制备
Figure BDA0003661970650000172
步骤1：
Figure BDA0003661970650000173
根据实施例1中的步骤5，使化合物7C与2-氟乙胺盐酸盐反应，制备化合物8。1HNMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.14(t,J＝5.8Hz,1H),7.25(d,J＝ 2.3Hz,1H),6.72(d,J＝2.2Hz,1H),4.64(t,J＝4.9Hz,1H),4.52(t,J＝5.6Hz, 1H),4.48(s,2H),4.37(t,J＝4.4Hz,2H),3.83–3.76(m,1H),3.75–3.69(m, 1H),3.42(t,J＝4.4Hz,2H),2.55(s,3H),2.49(s,6H),1.86–1.65(m,1H),0.96 –0.77(m,2H),0.66–0.52(m,2H).13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ 166.00,150.16,148.73,146.95,140.98,136.59,135.49,120.36,117.54,115.85, 113.91,83.84,82.19,65.25,55.13,47.01,40.26,40.07,21.54,20.86,15.12,8.63.
实施例9：化合物9的制备
Figure BDA0003661970650000181
步骤1：
Figure BDA0003661970650000182
根据实施例1中的步骤5，使化合物7C与2,2-二氟乙胺盐酸盐反应，制备化合物9。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.08(t,J＝6.0Hz,1H),7.26 (d,J＝6.2Hz,1H),6.73(d,J＝2.1Hz,1H),5.95(m,1H),4.48(s,2H),4.39(m, 2H),3.80(m,2H),3.45(m,2H),2.67–2.38(m,9H),1.78(m,1H),0.87(m,2H), 0.60(m,2H).13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ166.39,150.21,148.73, 146.86,141.05,136.79,135.53,119.74,117.56,114.23,114.22,65.34,55.06, 47.00,21.58–21.54(m),21.53,20.86,15.11,8.65.HRMS(DART-TOF):calcd forC22H27F2N4O2 +,[M+H]+,m/z,417.2094.
实施例10：化合物10的制备
Figure BDA0003661970650000191
步骤1：
Figure BDA0003661970650000192
根据实施例1中的步骤5，使化合物7C与乙醇胺反应，制备化合物10。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.19(t,J＝5.6Hz,1H),7.24(d,J＝2.2Hz, 1H),6.72(d,J＝2.2Hz,1H),4.47(s,2H),4.42–4.33(m,2H),3.80(t,J＝4.8 Hz,2H),3.60(m,2H),3.42(t,J＝4.5Hz,2H),2.54(s,3H),2.50(s,3H),2.49(s, 3H),1.77(m,1H),0.92–0.79(m,2H),0.66–0.55(m,2H).13C NMR(101MHz, Chloroform-d)δ167.42,150.19,148.76,148.73,146.93,140.94,136.67,135.46, 120.27,117.56,114.02,65.28,63.08,55.09,46.99,43.16,21.52,20.84,15.12, 8.64.HRMS(DART-TOF):calcd for C22H29N4O3 +,[M+H]+,m/z,397.2238.
实施例11：化合物11的制备
Figure BDA0003661970650000193
步骤1：
Figure BDA0003661970650000201
根据实施例1中的步骤4，使化合物7A发生酯水解反应，制备化合物 11A。
步骤2：
Figure BDA0003661970650000202
根据实施例1中的步骤5，使化合物11A与三氟乙胺盐酸盐反应，制备化合物11B。
步骤3：
Figure BDA0003661970650000203
根据实施例1中的步骤3，使使化合物11B与3-溴甲基-2-甲氧基-5-三氟甲基吡啶反应，制备化合物11。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.39(s, 1H),8.15(t,J＝6.3Hz,1H),7.64(d,J＝2.4Hz,1H),7.26(s,1H),6.42(d,J＝ 2.3Hz,1H),4.44(t,J＝4.4Hz,2H),4.41(s,2H),4.14(m,2H),4.08(s,3H), 3.50(t,J＝4.4Hz,2H),1.74(m,1H),0.83(m,2H),0.55(m,2H).13C NMR(101 MHz,Chloroform-d)δ165.92,163.59,143.44,143.39,140.76,137.42,135.05, 132.74,132.71,120.60,119.86,117.65,114.44,65.09,54.27,54.23,51.08,47.73, 15.03,8.55.HRMS(DART-TOF):calcd for C22H22F6N3O3 +,[M+H]+,m/z,490.1539.
实施例12：化合物12的制备
Figure BDA0003661970650000211
步骤1：
Figure BDA0003661970650000212
根据实施例1中的步骤3，使化合物11B与2-溴甲基萘反应，制备化合物12。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.20(t,J＝6.4Hz,1H),7.84(d,J＝ 8.2Hz,2H),7.81–7.78(m,1H),7.72(s,1H),7.48(m,2H),7.40(m,1H),7.23 (d,J＝2.2Hz,1H),6.68(d,J＝2.2Hz,1H),4.62(s,2H),4.41(t,J＝4.5Hz,2H), 4.13(m,2H),3.45(t,J＝4.5Hz,2H),1.73(m,1H),0.92–0.72(m,2H),0.61– 0.44(m,2H).13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ166.12,140.76,137.27, 135.65,134.91,133.46,132.85,128.73,127.75,127.71,126.38,125.94,125.72, 125.16,123.08,119.73,116.98,114.63,65.27,55.80,46.71,41.04,40.70,15.12, 8.66.
实施例13：化合物13的制备
Figure BDA0003661970650000213
步骤1：
Figure BDA0003661970650000221
根据实施例1中的步骤3，使化合物11B与4-甲基溴苄反应，制备化合物13。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.18(t,J＝6.6Hz,1H),7.22(d,J＝ 2.2Hz,1H),7.16(s,4H),6.62(d,J＝2.2Hz,1H),4.43(s,2H),4.37(t,J＝4.5 Hz,2H),4.12(m,2H),3.39(t,J＝4.4Hz,2H),2.35(s,3H),1.75(m,1H),0.83(h, J＝4.6Hz,2H),0.63–0.52(m,2H).13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ 166.13,140.68,137.16,137.09,135.64,134.28,129.48,127.08,125.84,123.07, 119.61,116.84,114.43,65.24,55.22,46.55,21.11,21.08,15.11,8.63.HRMS (DART-TOF):calcd for C22H24F3N2O2 +,[M+H]+,m/z,405.1771.
实施例14：化合物14的制备
Figure BDA0003661970650000222
步骤1：
Figure BDA0003661970650000223
根据实施例1中的步骤3，使化合物11B与3,5-二甲基溴苄反应，制备化合物14。1HNMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.18(s,1H),7.22(d,J＝2.2Hz, 1H),6.92(s,1H),6.89(s,2H),6.62(d,J＝2.2Hz,1H),4.38(d,J＝5.3Hz,4H), 4.13(m,2H),3.52–3.37(m,2H),2.31(s,6H),1.75(m,1H),0.85–0.82(m,2H), 0.63–0.54(m,2H).13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ166.14,140.69, 138.42,137.45,137.17,135.75,129.05,124.87,119.60,116.82,114.45,65.22, 55.59,46.67,21.37,21.34,15.10,8.62.HRMS(DART-TOF):calcd forC23H26F3N2O2 +,[M+H]+,m/z,419.1932.
实施例15：化合物15的制备
Figure BDA0003661970650000231
步骤1：
Figure BDA0003661970650000232
根据实施例1中的步骤3，使化合物11B与3,5-二甲氧基溴苄反应，制备化合物15。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.18(t,J＝6.3Hz,1H),7.22 (d,J＝2.2Hz,1H),6.61(d,J＝2.2Hz,1H),6.43(d,J＝2.2Hz,2H),6.38(t,J＝ 2.3Hz,1H),4.39(s,4H),4.12(m,2H),3.77(s,6H),3.41(t,J＝4.5Hz,2H), 1.75(m,1H),0.92–0.75(m,2H),0.65–0.54(m,2H).13CNMR(101MHz, Chloroform-d)δ166.10,161.26,140.71,140.12,137.18,135.55,125.84,123.07, 119.64,117.02,114.56,104.99,98.95,65.24,55.74,55.37,55.34,46.77,41.03, 40.68,15.10,8.65.HRMS(DART-TOF):calcd for C23H26F3N2O4 +,[M+H]+,m/z,451.1827.
实施例16：化合物16的制备
Figure BDA0003661970650000241
步骤1：
Figure BDA0003661970650000242
根据实施例1中的步骤3，使化合物11B与3-氟-4-甲氧基溴苄反应，制备化合物16。1HNMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.17(t,J＝6.4Hz,1H),7.23 (d,J＝2.2Hz,1H),7.10–6.89(m,3H),6.58(d,J＝2.2Hz,1H),4.39(d,J＝5.4 Hz,4H),4.12(m,2H),3.88(s,3H),3.40(t,J＝4.5Hz,2H),1.75(m,1H),0.92– 0.75(m,2H),0.64–0.51(m,2H).13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ166.03, 153.84,151.39,146.96,146.85,140.75,137.19,135.35,130.47,130.42,122.66, 119.73,117.19,114.51,113.69,65.22,56.38,56.33,54.79,46.71,15.09,8.65.
实施例17：化合物17的制备
Figure BDA0003661970650000243
步骤1：
Figure BDA0003661970650000251
根据实施例1中的步骤3，使化合物11B与3-溴甲基苯甲酸甲酯反应，制备化合物17。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.17(t,J＝6.3Hz,1H), 7.96(d,J＝7.5Hz,2H),7.46(m,2H),7.23(s,1H),6.56(s,1H),4.50(s,2H), 4.41(t,J＝4.5Hz,2H),4.19–4.06(m,2H),3.92(s,3H),3.44(t,J＝4.5Hz,2H), 1.73(m,1H),0.82(d,J＝8.3Hz,2H),0.56(t,J＝5.5Hz,2H).13C NMR(101 MHz,Chloroform-d)δ166.88,166.03,140.80,138.11,137.22,135.32,131.45, 130.79,128.98,128.72,128.19,119.76,117.32,117.30,114.55,114.53,65.18, 55.51,52.24,46.99,15.07,8.63.HRMS(DART-TOF):calcd forC23H24F3N2O4 +, [M+H]+,m/z,449.1701.
实施例18：化合物18的制备
Figure BDA0003661970650000252
步骤1：
Figure BDA0003661970650000253
根据实施例1中的步骤5，使化合物7C与(S)-1,1,1-三氟异丙胺盐酸盐反应，制备化合物18。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.00(d,J＝9.3Hz, 1H),7.25(d,J＝2.2Hz,1H),6.73(d,J＝2.2Hz,1H),5.02–4.87(m,1H),4.48 (s,2H),4.38(t,2H),3.45(t,J＝4.5Hz,2H),2.55(s,3H),2.50(s,3H),2.49(s, 3H),1.85–1.72(m,1H),1.38(d,J＝6.9Hz,3H),0.91–0.80(m,2H),0.63– 0.55(m,2H).
实施例19：化合物19的制备
Figure BDA0003661970650000261
步骤1：
Figure BDA0003661970650000262
根据实施例1中的步骤5，使化合物7C与(R)-1,1,1-三氟异丙胺盐酸盐反应，制备化合物19。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.00(s,1H),7.24(d,J ＝2.2Hz,1H),6.73(d,J＝2.2Hz,1H),5.01–4.87(m,1H),4.48(s,2H),4.38(t, J＝4.5Hz,2H),3.45(t,J＝4.4Hz,2H),2.55(s,3H),2.49(s,6H),1.85–1.72(m, 1H),1.39(d,J＝6.9Hz,3H),0.92–0.79(m,2H),0.66–0.55(m,2H).13C NMR (101MHz,Chloroform-d)δ165.44,150.19,148.71(d,J＝3.7Hz),146.84, 140.95,136.83,135.53,119.71,117.59(d,J＝2.2Hz),114.21(d,J＝2.7Hz), 65.27(d,J＝3.8Hz),55.02,47.01,21.51(d,J＝3.9Hz),20.84(d,J＝4.5Hz),15.10,14.65,8.63.
实施例20：化合物20的制备
Figure BDA0003661970650000271
步骤1：
Figure BDA0003661970650000272
根据实施例1中的步骤5，使化合物7C与3,3,3-三氟丙胺盐酸盐反应，制备化合物20。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.13(t,J＝5.9Hz,1H), 7.25(d,J＝2.2Hz,1H),6.72(d,J＝2.2Hz,1H),4.48(s,2H),4.37–4.32(m, 2H),3.70(t,J＝6.3Hz,2H),3.48–3.39(m,2H),2.54(s,3H),2.49(s,3H),2.49 (s,3H),2.53–2.38(m,2H),1.82–1.72(m,1H),0.91–0.82(m,2H),0.63– 0.55(m,2H).13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ165.90,150.18,148.75,148.71,146.91,140.96,136.70,135.48,120.19,117.45,113.95(d,J＝2.6Hz), 65.15,55.09,47.02,33.32–32.91(m),21.84–21.23(m),20.88,15.12,8.64.
实施例21：化合物21的制备
Figure BDA0003661970650000273
步骤1：
Figure BDA0003661970650000281
根据实施例1中的步骤5，使化合物7C与4,4-二氟环己胺盐酸盐反应，制备化合物21。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.72(d,J＝7.7Hz,1H), 7.23(d,J＝2.1Hz,1H),6.71(d,J＝2.2Hz,1H),4.48(s,2H),4.35(t,J＝4.4Hz, 2H),3.43(t,J＝4.4Hz,2H),2.54(s,3H),2.49(d,J＝1.8Hz,6H),2.14–2.01 (m,4H),2.01–1.82(m,1H),1.82–1.72(m,2H),1.71–1.54(m,2H),0.94– 0.78(m,2H),0.68–0.48(m,2H).13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ165.11, 150.19,148.76,146.93,140.73,136.74,135.45,120.74,117.51,113.78,65.22,55.10,47.01,46.02,32.31,32.06,31.82,28.58,21.59,20.89,15.13,8.63.
实施例22：化合物22的制备
Figure BDA0003661970650000282
步骤1：
Figure BDA0003661970650000283
根据实施例1中的步骤5，使化合物7C与3-氨基-2,2-二氟丙烷-1-醇反应，制备化合物22。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.33(t,J＝6.6Hz,1H), 7.24(d,J＝2.2Hz,1H),6.75(d,J＝2.2Hz,1H),4.80(t,J＝7.8Hz,1H),4.49(s, 2H),4.41(t,J＝4.4Hz,2H),3.94–3.80(m,2H),3.73–3.56(m,2H),3.52– 3.43(m,2H),2.55(s,3H),2.49(d,J＝2.3Hz,6H),1.84–1.69(m,1H),0.96– 0.79(m,2H),0.65–0.51(m,2H).13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ168.16, 150.26,148.79,148.67,146.73,141.24,136.96,135.64,118.79,117.54,114.58, 65.50,61.03,54.97,46.99,41.02,21.55,20.80,15.09,8.68.
实施例23：化合物23的制备
Figure BDA0003661970650000291
步骤1：
Figure BDA0003661970650000292
根据实施例1中的步骤5，使化合物7C与2,2-二氟丙胺盐酸盐反应，制备化合物23。1HNMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.09(t,J＝6.2Hz,1H),7.25 (d,J＝2.2Hz,1H),6.73(d,J＝2.2Hz,1H),4.48(s,2H),4.38(t,J＝4.4Hz,2H), 3.98–3.76(m,2H),3.44(t,J＝4.4Hz,2H),2.55(s,3H),2.49(s,6H),1.84– 1.72(m,1H),1.64(t,J＝18.7Hz,3H),0.91–0.80(m,2H),0.65–0.53(m,2H). 13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ166.12,150.19,148.72,146.89,140.97, 136.73,135.53,120.03,117.64,114.07,65.30,55.12,55.09,55.06,47.02,21.56, 21.40,21.13,20.83,15.11,8.64.
实施例24：化合物24的制备
Figure BDA0003661970650000301
步骤1：
Figure BDA0003661970650000302
根据实施例1中的步骤5，使化合物7C与4,4,4-三氟丁烷-1-胺盐酸盐反应，制备化合物24。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.83(t,J＝6.0Hz,1H), 7.24(d,J＝2.1Hz,1H),6.72(d,J＝2.2Hz,1H),4.48(s,2H),4.36(t,J＝4.4Hz, 2H),3.58–3.47(m,2H),3.43(t,J＝4.4Hz,2H),2.80(s,2H),2.55(s,3H),2.49 (s,6H),2.30–2.09(m,2H),1.81–1.70(m,1H),0.91–0.79(m,2H),0.65– 0.52(m,2H).13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ166.03,150.18,148.73, 146.93,140.78,136.72,135.46,120.61,117.52,113.83,65.22,55.10,47.02, 38.60,38.32,22.49,21.67,20.86,15.12,8.63.
实施例25：化合物25的制备
Figure BDA0003661970650000303
步骤1：
Figure BDA0003661970650000311
向化合物1B(272mg,1mmol)的DMF(5ml)溶液中依次加入碳酸钠 (212mg,2mmol)和川芎嗪溴(215mg,1mmol)。将混合物在80℃下搅拌3 小时，并通过TLC监测。完成后，将反应混合物浓缩以除去溶剂。将残余物通过硅藻土过滤，并用溶剂(二氯甲烷/甲醇＝10/1，v/v)洗涤。将滤液浓缩并通过柱色谱法纯化(30-60％乙酸乙酯的己烷溶液)，得到化合物25A，为黄色固体(284mg，收率为70％)。
步骤2：
Figure BDA0003661970650000312
向溶解于甲醇(1ml)、四氢呋喃(1ml)和水(1ml)的混合溶剂的化合物25A(120mg,0.29mmol)的溶液中加入氢氧化钠(27mg,0.58mmol)。将混合物在60℃下搅拌1小时，并通过TLC监测。完成后，用稀盐酸(1mol/L) 酸化至pH为4，混合物在减压下浓缩以除去溶剂。残余物用二氯甲烷和甲醇的混合溶剂(二氯甲烷/甲醇＝10/1，v/v)溶解，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液在减压下浓缩，得到化合物1E，为棕色固体(80mg，收率为71％)。
步骤3：
Figure BDA0003661970650000313
将化合物25B(40mg,0.1mmol)、HATU(38mg,0.1mmol)、N,N-二异丙基乙胺(50μl,0.3mmol)和2,2-二氟乙胺盐酸盐(12mg,0.1mmol)溶解于DMF(3ml)中。混合物在环境温度下搅拌2小时，并通过TLC监测。完成后，将反应混合物浓缩以除去溶剂。残余物通过柱色谱法纯化(20-40％乙酸乙酯的己烷溶液)，得到化合物25，为白色固体(39mg，收率为86％)。1HNMR (400MHz,DMSO-d6)δ8.49(t,J＝6.0Hz,1H),7.05(d,J＝2.4Hz,1H),6.99(d, J＝2.3Hz,1H),6.10(m,1H),4.62(s,2H),4.35–4.28(m,2H),3.66(m,2H), 3.47(m,2H),2.47(s,3H),2.41(s,3H),2.38(s,3H).13C NMR(101MHz, DMSO-d6)δ165.27,149.79,148.97,148.31,146.76,141.53,138.10,123.59, 119.49,116.48,115.02,113.03,65.14,53.30,46.86,21.72,21.51,20.74.HRMS (DART-TOF):calcd for C19H22BrF2N2O4 +,[M+H]+,m/z,455.0845.
实施例26：化合物26的制备
Figure BDA0003661970650000321
步骤1：
Figure BDA0003661970650000322
将化合物25B(40mg,0.1mmol)、HATU(38mg,0.1mmol)、N,N-二异丙基乙胺(50μl,0.3mmol)和2-氟乙胺盐酸盐(10mg,0.1mmol)溶解于DMF (3ml)中。混合物在环境温度下搅拌2小时，并通过TLC监测。完成后，将反应混合物浓缩以除去溶剂。残余物通过柱色谱法纯化(20-40％乙酸乙酯的己烷溶液)，得到化合物25，为白色固体(40mg，收率为92％)。1H NMR(400 MHz,Chloroform-d)δ8.06(s,1H),7.60(d,J＝2.4Hz,1H),6.97(d,J＝2.4Hz, 1H),4.65(t,J＝4.8Hz,1H),4.53(t,J＝4.8Hz,1H),4.48(s,2H),4.43–4.36(m, 2H),3.76(m,2H),3.51–3.44(m,2H),2.56–2.43(m,9H).13C NMR(101MHz, DMSO-d6)δ164.88,149.78,148.96,148.31,146.81,141.40,138.06,124.20, 119.51,116.25,112.99,81.81,65.08,53.33,46.89,21.72,21.50,20.72.
实施例27：化合物27的制备
Figure BDA0003661970650000331
步骤1：
Figure BDA0003661970650000332
根据实施例25中的步骤1，使化合物1B与3-溴甲基-2-甲氧基-5-三氟甲基吡啶反应，制备化合物27A。
步骤2：
Figure BDA0003661970650000333
根据实施例25中的步骤2，使化合物27A发生酯水解反应，制备化合物 27B。
步骤3：
Figure BDA0003661970650000341
根据实施例25中的步骤3，使化合物27B与2-氟乙胺盐酸盐反应，制备化合物27。1HNMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.40(d,J＝2.2Hz,1H),8.03 (m,1H),7.63(d,J＝2.4Hz,1H),7.57(d,J＝2.3Hz,1H),6.73(d,J＝2.4Hz, 1H),4.66(t,J＝4.8Hz,1H),4.54(t,J＝4.8Hz,1H),4.49–4.42(m,2H),4.40(s, 2H),4.08(s,3H),3.81(q,J＝5.1Hz,1H),3.74(q,J＝5.1Hz,1H),3.54–3.47 (m,2H).13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ164.43,163.64,143.72,141.72, 136.43,132.46,122.83,122.42,119.68,117.69,114.56,83.71,82.06,64.95,54.33,50.80,47.22,40.30.HRMS(DART-TOF):calcd for C19H19BrF4N3O3 +,[M +H]+,m/z,492.0536.
实施例28：化合物28的制备
Figure BDA0003661970650000342
步骤1：
Figure BDA0003661970650000343
根据实施例25中的步骤3，使化合物27B与2-甲氧基乙胺反应，制备化合物28。1HNMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.41(d,J＝2.3Hz,1H),8.06(s, 1H),7.63(d,J＝2.4Hz,1H),7.57(d,J＝2.4Hz,1H),6.74(d,J＝2.4Hz,1H), 4.43(t,J＝4.5Hz,2H),4.40(s,2H),4.08(s,3H),3.83(s,2H),3.63(m,2H), 3.50(t,J＝4.5Hz,2H).13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ165.63–165.54 (m),163.65,143.75,141.67,136.39,132.50,132.47,122.84,122.44,119.66, 117.73,117.72,114.58,64.97,62.82,54.31,50.78,47.21,43.04.HRMS (DART-TOF):calcd for C19H20BrF3N3O4 +,[M+H]+,m/z,490.0609.
实施例29：化合物29的制备
Figure BDA0003661970650000351
步骤1：
Figure BDA0003661970650000352
根据实施例25中的步骤1，使化合物1B与2,3-二氟-6-甲氧基苄基溴反应，制备化合物29A。
步骤2：
Figure BDA0003661970650000353
根据实施例25中的步骤2，使化合物29A发生酯水解反应，制备化合物 29B。
步骤3：
Figure BDA0003661970650000361
根据实施例25中的步骤3，使化合物29B与2-氟乙胺盐酸盐反应，制备化合物29。1HNMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.04(s,1H),7.58(d,J＝2.4Hz, 1H),7.26(s,1H),7.09(m,1H),6.62(m,1H),4.63(t,J＝4.8Hz,1H),4.51(t,J＝ 4.8Hz,1H),4.45(d,J＝1.7Hz,2H),4.31(t,J＝4.4Hz,2H),3.89(s,3H),3.78 (m,1H),3.74–3.67(m,1H),3.47(t,J＝4.4Hz,2H).13C NMR(101MHz, Chloroform-d)δ164.71,151.01,141.81,136.42,128.94,121.96,121.94,120.38, 118.63,116.31,114.49,114.32–114.12(m),105.72–105.40,83.72,82.07, 64.99,56.17,46.36,44.15.HRMS(DART-TOF):calcd for C19H19BrF3N2O3 +,[M +H]+,m/z,459.0515.
实施例30：化合物30的制备
Figure BDA0003661970650000362
步骤1：
Figure BDA0003661970650000363
根据实施例29中的步骤3，使化合物29B与乙醇胺反应，制备化合物 30。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.08(s,1H),7.58(d,J＝2.4Hz,1H), 7.27(s,1H),7.09(m,1H),6.62(m,1H),4.46(d,J＝1.7Hz,2H),4.31(t,J＝4.4 Hz,2H),3.89(s,3H),3.80(t,J＝4.9Hz,2H),3.59(m,2H),3.52–3.43(m,2H), 2.86(s,1H).HRMS(DART-TOF):calcd forC19H20BrF2N2O4 +,[M+H]+,m/z, 457.0559.
实施例31：化合物31的制备
Figure BDA0003661970650000371
步骤1：
Figure BDA0003661970650000372
根据实施例25中的步骤1，使化合物1B与3,4-二氟-2-甲氧基苄基溴反应，制备化合物31A。
步骤2：
Figure BDA0003661970650000373
根据实施例中25中的步骤2，使化合物31A发生酯水解反应，制备化合物31B。
步骤3：
Figure BDA0003661970650000381
根据实施例中25中的步骤3，使化合物31B与乙醇胺反应，制备化合物 31。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.09(s,1H),7.59(d,J＝2.4Hz,1H), 6.94(m,1H),6.80–6.69(m,2H),4.40(m,2H),4.36(s,2H),3.84(s,3H),3.82 (m,2H),3.62(m,2H),3.47(q,J＝4.5,3.8Hz,2H).HRMS(DART-TOF):calcd for C19H20BrF2N2O4 +,[M+H]+,m/z,457.0563.
实施例32：化合物32的制备
Figure BDA0003661970650000382
步骤1：
Figure BDA0003661970650000383
根据实施例31中的步骤3，使化合物31B与2,2-二氟乙胺盐酸盐反应，制备化合物32。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.99(s,1H),7.59(d,J＝ 2.4Hz,1H),6.94(m,1H),6.79(d,J＝2.4Hz,1H),6.74(m,1H),5.96(m,1H), 4.41(t,J＝4.5Hz,2H),4.36(s,2H),3.84(s,3H),3.83–3.75(m,2H),3.48(t,J ＝4.4Hz,2H).13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ164.92,141.68,136.66, 122.24,121.54,120.43,117.94,116.18,116.05,115.86,114.66,113.78,100.92, 100.71,65.08,56.05,50.20,46.80,42.18.HRMS(DART-TOF):calcd for C19H18BrF4N2O3 +,[M+H]+,m/z,477.0435.
实施例33：化合物33的制备
Figure BDA0003661970650000391
步骤1：
Figure BDA0003661970650000392
将化合物25A(100mg,0.25mmol)，碳酸钠(78mg,0.74mmol)，苯基硼酸(45mg,0.37mmol)和Pd(dppf)2Cl2(18mg,0.025mmol)加入到1,4-二氧六环(4ml)和水(1ml)的混合溶剂中。向混合物中通入氮气15分钟，并在氮气下于100℃加热6小时。完成后，将反应混合物浓缩以除去溶剂。将残余物通过硅藻土过滤，并用溶剂(二氯甲烷/甲醇＝10/1，v/v)洗涤。将滤液浓缩并通过柱色谱法纯化(20-30％乙酸乙酯的己烷溶液)，得到化合物1C，为白色固体(72mg，收率为71％)。
步骤2：
Figure BDA0003661970650000393
根据实施例中25中的步骤2，使化合物33A发生酯水解反应，制备化合物33B。
步骤3：
Figure BDA0003661970650000401
根据实施例中25中的步骤3，使化合物33B与3,3,3-三氟乙胺盐酸盐反应，制备化合物33。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.16(t,J＝6.2Hz,1H), 7.81(d,J＝2.2Hz,1H),7.56–7.49(m,2H),7.39(m,2H),7.34–7.23(m,2H), 4.57(s,2H),4.48(t,J＝4.4Hz,2H),4.16(m,2H),3.55(t,J＝4.5Hz,2H),2.56 (s,3H),2.49(s,6H).13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ207.34,197.73, 185.59,165.93,148.69,146.66,144.43,142.55,140.44,136.01,134.50,134.35, 128.66,127.06,126.77,120.03,119.29,115.16,65.64,64.83,59.12,55.11,47.12, 21.53,19.31.HRMS(DART-TOF):calcd for C25H26F3N4O2 +,[M+H]+,m/z, 471.2009.
以下通过具体试验例证明本发明的有益效果。
试验例1、本发明化合物对结核分枝杆菌H37Ra的抗菌活性测试
采用结核分枝杆菌减毒株H37Ra测试化合物抗菌活性。将H37Ra菌株复苏后，于7H9+ADN培养基中在37℃，160rpm摇床培养2周生长至对数生长期，稀释调整菌液至1*105CFU/mL左右备用。将待测化合物充分溶于DMSO中，配成10mg/ml的高浓度溶液，于2-8℃条件保存。取样用上述菌液稀释至10-50μg/ml开始，按每个化合物两个复孔加样，8-10个浓度梯度(2 倍梯度稀释)依次加入96孔板中，以等量的空白DMSO溶液为空白对照，以不加药的菌液为生长对照，每孔体积200μL。加完板后5％CO2，37℃静置培养5d，检查结核杆菌的生长情况，生长对照孔加入1％的Resazurin溶液培养过夜，观察颜色是否已由蓝色变为红色，此时在剩余所有孔中加入1％的Resazurin溶液培养过夜，采用PE Envision多功能微孔板分析仪测定 540/590nm处的荧光值。荧光吸收测得90％以上的菌株死亡率对应的最低药物浓度为该化合物对H37Ra的MIC90.计算公式：死亡率＝1-(试验孔荧光值- 空白对照荧光值)/(生长对照荧光值-空白对照荧光值)。测试结果如下表1所示。TBA-7371作为阳性对照。
表1.本发明化合物对结核分枝杆菌H37Ra的抗菌活性测
Figure BDA0003661970650000411
表1结果显示：本发明化合物对结核分枝杆菌H37Ra具有抗菌活性，其中化合物1、5、6、7、9、11、25、27抗菌活性显著，与阳性对照TBA-7371 类似。实验结果进一步说明本发明化合物可用于制备抗结核分枝杆菌的药物，有效预防和/或治疗结核病。
试验例2、本发明化合物对PDE6C的抑制活性
磷酸二酯酶6C(PDE6C)是光感受器细胞进行光转换级联反应过程中重要的酶，在人眼的杆状细胞和锥状细胞中表达。研究表明TBA-7371对PDE6C 选择性较低，小剂量就可以实现对PDE6C的抑制，在使用时可能会对视力产生影响。
实验方法：制备检测缓冲液和终止缓冲液作为准备。PDE6C(BPS,Cat.No. 60060)加入到1×分析缓冲液中，即2×酶解液。将FAM-cGMP加入到PDE6C 的1×检测缓冲液中，即2×底物溶液。将2×酶溶液转移至检测板：(1) 检测板中已含有相应体积的化合物，含100％DMSO；(2)384孔检测板每孔加入2×酶液；(3)室温孵育15min。将2×底物溶液转移到检测板上。PDE 反应与终止：(1)25℃孵育40分钟；(2)加入终止缓冲液停止反应，室温孵育60分钟。数据采集采用Envision(Perkin Elmer)。(1)式：Inh％＝ (Max-Signal)/(Max-Min)*100。(2)式：Y＝Bottom+(Top-Bottom)/ (1+IC50/X)*HillSlope。Y为抑制率％，X为复合浓度。测试结果如表2所示。
表2.本发明化合物对PDE6C的抑制活性
化合物 PDE6C IC<sub>50</sub>(μM/L)
7 81
TBA-7371 5
表2结果显示：TBA-7371对PDE6C选择性低，在极小剂量下(IC50＝5 μM/L)就可以抑制PDE6C，在使用过程中可能会对视力产生影响，安全性存在问题。本发明化合物7对PDE6C选择性要明显优于TBA-7371，化合物 7对PDE6C抑制的IC50值较高，说明化合物7相比TBA-7371可能具有更好的安全性。
试验例3、本发明化合物的水溶解性实验
采用高效液相色谱法测定所选化合物的水溶性。在甲醇中，用容量瓶 (1000μg/mL、200μg/mL、40μg/mL、8μg/mL、1.6μg/mL)制备已知浓度的目标化合物溶液。采用高效液相色谱法测定不同浓度溶液的吸收强度。采用统计学方法得到了吸收强度与浓度之间的线性回归方程(R2>0.99)。制备目标化合物的过饱和水溶液，在37℃水浴中振荡24h，离心过滤过饱和溶液。采用高效液相色谱法测定过饱和溶液的吸收强度。通过线性回归方程得到饱和水溶液的浓度，即目标化合物水溶液的溶解度。化合物的溶解度结果见表3。
表3.本发明化合物的溶解度检测结果
化合物 7 TBA-7371
水溶解性(μg/mL,pH＝7) 21 54
表3结果显示：化合物7在pH＝7的水溶液中溶解度为21μg/mL，表明化合物7具有良好的水溶解性。
综上，本发明提供了一类新的用于抗结核的化合物，本发明提供的化合物对结核分枝杆菌有良好的抑制作用，可用于制备抗结核分枝杆菌的药物，以及制备预防和/或治疗结核病的药物；并且，本发明化合物安全性更好，生物利用率显著提高，具有良好的应用前景。

Claims (10)

1.式I所示化合物、或其盐、或其异构体、或其溶剂合物、或其水合物、或其前药：
Figure FDA0003661970640000011
其中，
R1选自被0～5个R5取代的5～10元芳基、被0～5个R5取代的5～10元杂芳基；
R2选自C1～C10烷基、C1～C10烷氧基、卤素、氨基、硝基、氰基、羧基、羟基、3～10元环烷基、被0～5个R5取代的5～10元芳基；
R3、R4分别独立选自氢、被0～5个R6取代的C1～C10烷基、被0～5个R5取代的3～10元环烷基；
R5分别独立选自C1～C10烷基、C1～C10烷氧基、卤素、氨基、羟基、羧基、硝基、氰基、三氟甲基、酯基；
R6分别独立选自卤素、C1～C10烷氧基、羟基、氨基、羧基、硝基、氰基、三氟甲基、3～10元环烷基。
2.根据权利要求1所述的化合物、或其盐、或其异构体、或其溶剂合物、或其水合物、或其前药，其特征在于：
R1选自被0～3个R5取代的6～10元芳基、被0～3个R5取代的6元杂芳基；所述杂芳基的杂原子为N，杂原子个数为1、2或3个；
R2选自C1～C6烷基、卤素、3～6元环烷基、被0～3个R5取代的6元芳基；
R3、R4分别独立选自氢、被0～3个R6取代的C1～C6烷基、被0～3个R5取代的3～6元环烷基；
R5分别独立选自C1～C6烷基、C1～C6烷氧基、卤素、氨基、羟基、羧基、硝基、氰基、三氟甲基、甲酸甲酯基、乙酸乙酯基、甲酸乙酯基、乙酸甲酯基；
R6分别独立选自卤素、C1～C6烷氧基、羟基、氨基、羧基、硝基、氰基、三氟甲基、3～6元环烷基。
3.根据权利要求2所述的化合物、或其盐、或其异构体、或其溶剂合物、或其水合物、或其前药，其特征在于：
R1选自被0、1、2或3个R5取代的苯基、被0、1、2或3个R5取代的吡嗪基、被0、1、2或3个R5取代的吡啶基、蒽基、萘基；
R2选自C1～C3烷基、卤素、3～6元环烷基、苯基；
R3、R4分别独立选自氢、被0、1、2或3个R6取代的C1～C4烷基、被0、1、2或3个R5取代的3～6元环烷基；
R5分别独立选自C1～C3烷基、C1～C3烷氧基、卤素、三氟甲基、甲酸甲酯基、乙酸乙酯基、甲酸乙酯基、乙酸甲酯基；
R6分别独立选自卤素、C1～C3烷氧基、羟基、3～6元环烷基。
4.根据权利要求1所述的化合物、或其盐、或其异构体、或其溶剂合物、或其水合物、或其前药，其特征在于：所述化合物为式II所示：
Figure FDA0003661970640000021
其中，
R1选自被0、1、2或3个R5取代的苯基、被0、1、2或3个R5取代的吡嗪基、被0、1、2或3个R5取代的吡啶基、蒽基、萘基；
R2选自C1～C3烷基、卤素、3～6元环烷基、苯基；
R4选自被0、1、2或3个R6取代的C1～C4烷基、被0、1、2或3个R5取代的3～6元环烷基；
R5分别独立选自C1～C3烷基、C1～C3烷氧基、卤素、三氟甲基、甲酸甲酯基、乙酸乙酯基、甲酸乙酯基、乙酸甲酯基；
R6分别独立选自卤素、C1～C3烷氧基、羟基、3～6元环烷基。
5.根据权利要求1所述的化合物、或其盐、或其异构体、或其溶剂合物、或其水合物、或其前药，其特征在于：所述化合物为式III-1或式III-2所示：
Figure FDA0003661970640000022
其中，
R2选自C1～C3烷基、卤素、3～6元环烷基、苯基；
R3、R4分别独立选自氢、被0、1、2或3个R6取代的C1～C4烷基、被0、1、2或3个R5取代的3～6元环烷基；
R5分别独立选自C1～C3烷基、C1～C3烷氧基、卤素、三氟甲基、甲酸甲酯基、乙酸乙酯基、甲酸乙酯基、乙酸甲酯基；
R6分别独立选自卤素、C1～C3烷氧基、羟基、3～6元环烷基；
R51、R52、R53分别独立选自C1～C3烷基、C1～C3烷氧基、卤素、三氟甲基、甲酸甲酯基、乙酸乙酯基、甲酸乙酯基、乙酸甲酯基。
6.根据权利要求5所述的化合物、或其盐、或其异构体、或其溶剂合物、或其水合物、或其前药，其特征在于：所述化合物为式IV-1或式IV-2所示：
Figure FDA0003661970640000031
其中，
R2选自C1～C3烷基、卤素、3～6元环烷基、苯基；
R4选自氢、被0、1、2或3个R6取代的C1～C4烷基、被0、1、2或3个R5取代的3～6元环烷基；
R5分别独立选自C1～C3烷基、C1～C3烷氧基、卤素、三氟甲基、甲酸甲酯基、乙酸乙酯基、甲酸乙酯基、乙酸甲酯基；
R6分别独立选自卤素、C1～C3烷氧基、羟基、3～6元环烷基。
7.根据权利要求1所述的化合物、或其盐、或其异构体、或其溶剂合物、或其水合物、或其前药，其特征在于：所述化合物为式V所示：
Figure FDA0003661970640000032
其中，
R2选自C1～C3烷基、卤素、3～6元环烷基、苯基；
R3、R4分别独立选自氢、被0、1、2或3个R6取代的C1～C4烷基、被0、1、2或3个R5取代的3～6元环烷基；
R5分别独立选自C1～C3烷基、C1～C3烷氧基、卤素、三氟甲基、甲酸甲酯基、乙酸乙酯基、甲酸乙酯基、乙酸甲酯基；
R6分别独立选自卤素、C1～C3烷氧基、羟基、3～6元环烷基；
或者，所述化合物为式VI所示：
Figure FDA0003661970640000041
其中，
R2选自C1～C3烷基、卤素、3～6元环烷基、苯基；
R3、R4分别独立选自氢、被0、1、2或3个R6取代的C1～C4烷基、被0、1、2或3个R5取代的3～6元环烷基；
R5分别独立选自C1～C3烷基、C1～C3烷氧基、卤素、三氟甲基、甲酸甲酯基、乙酸乙酯基、甲酸乙酯基、乙酸甲酯基；
R6分别独立选自卤素、C1～C3烷氧基、羟基、3～6元环烷基；
R5a、R5b、R5c、R5d、R5e分别独立选自氢、C1～C3烷基、C1～C3烷氧基、卤素、三氟甲基、甲酸甲酯基、乙酸乙酯基、甲酸乙酯基、乙酸甲酯基。
8.根据权利要求1～7任一项所述的化合物、或其盐、或其异构体、或其溶剂合物、或其水合物、或其前药，其特征在于：所述化合物的结构式如下：
Figure FDA0003661970640000042
Figure FDA0003661970640000051
Figure FDA0003661970640000061
9.权利要求1～8任一项所述的化合物、或其盐、或其异构体、或其溶剂合物、或其水合物、或其前药在制备抗结核分枝杆菌的药物，和/或制备预防和/或治疗结核病的药物中的用途。
10.一种药物，其特征在于：它是由权利要求1～8任一项所述的化合物、或其盐、或其异构体、或其溶剂合物、或其水合物、或其前药为活性物质，加上药物上可接受的辅料或辅助性成分制备而成的制剂。
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