CN114957070B - 一种合成阿朴酯的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种合成阿朴酯的方法，将原料C5磷酸酯、C15膦盐、C10双醛和催化剂混合进行反应，制备得到阿朴酯。采用该工艺制备所得阿朴酯选择性高达99%，副产含量小于1%，阿朴酯中全反式含量高于95%，所得晶体平均尺寸小于100μm，无团聚现象，无需进一步异构后处理，既可得到纯度较高的晶体，操作简单，成本大幅度降低。

Description

一种合成阿朴酯的方法
技术领域
本发明属于化学合成技术领域，具体涉及一种合成阿朴酯的方法。
背景技术
阿朴酯，又称β-阿朴-8’-胡萝卜酸乙酯，是一种合成的类胡萝卜素，广泛应用于食品和饲料着色，主要用于蛋黄和肉鸡皮肤增色。US7547807、US6896895以及US6150561专利文献中均报道采用Wittig反应的C25+C5路线：含25个碳原子的β-阿朴-12’-胡萝卜醛与3-乙氧羰基-2-丁烯基-1-三苯基膦卤代盐在碱作用下进行wittig反应得到。US5773635采用Wittig-Horner反应的C25+C5路线：含25个碳原子的β-阿朴-12’-胡萝卜醛与O,O-二乙基-4-磷酰-2-甲基-2-丁烯酸乙酯在碱作用下进行wittig反应得到β-阿朴-8’-胡萝卜酸乙酯。
然而，上述合成方法仍存在以下问题：
(1)产品的选择性较差，副产物β胡萝卜素与阿朴酯难以分离完全，导致其生产成本极高，此外，由于副产物的存在，使得所得晶体颗粒团聚现象严重，晶体平均粒径极大，不利于后续产品的制剂化使用。(2)所生成的阿朴酯全反式含量较低，还需后续异构等复杂的后处理流程，严重增大生产成本。
因此，如何创设一种副产物少，选择性高、全反式含量高、分离简便的合成阿朴酯的方法，具有十分积极的意义。
发明内容
为了解决上述问题，本发明的目的是提供一种合成阿朴酯的方法，采用该工艺制备所得阿朴酯选择性高达99％，副产含量小于1％，阿朴酯中全反式含量高于95％，所得晶体平均尺寸小于100μm，无团聚现象，无需进一步异构后处理，既可得到纯度较高的晶体，操作简单，成本大幅度降低。
为实现上述发明目的，本发明的技术方案如下：
一种合成阿朴酯的方法，将原料C5磷酸酯、C15膦盐、C10双醛和催化剂混合进行反应，制备得到阿朴酯。
进一步的，其包括以下步骤：
原料C5磷酸酯溶解在溶剂一中加入反应釜中，将C15膦盐、C10双醛和催化剂在溶剂二中混合均匀后滴加入反应釜中，滴加完毕再保温反应一定时间，得到含阿朴酯的反应液，分离得到阿朴酯。
本发明中，所述溶剂一为氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷、乙酸乙酯、正庚烷、甲苯和乙醇中的一种或多种，优选二氯甲烷。溶剂一的加入量为C5磷酸酯质量的1～50倍，优选5～10倍。
本发明中，所述催化剂为金属盐或碱类，如碳酸钠、碳酸钾、碳酸锂、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸氢锂、氢氧化锂，氢氧化钠、氢氧化钾、甲醇钠和乙醇钠中的一种或多种，优选乙醇钠。
溶剂二为甲醇、乙醚、乙醇、氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷、乙酸乙酯和水中的一种或多种，优选甲醇。每克C15膦盐中加入溶剂二的质量为0.1～10g，优选0.5～5g。
本发明中，所述原料C10双醛、C15膦盐和C5磷酸酯加入的摩尔量比为1～5：1～5：1～5，优选1～2：1：1～2。所述催化剂加入量与C5磷酸酯的摩尔量比为1:0.5～1:5.0，优选1:0.5～1:2.0。
优选的，溶剂一和溶剂二互溶。
本发明中，所述反应滴加时间控制在0.1～10h，优选0.5～3h。，所述滴加温度为-40～20℃，优选-20～0℃。所述保温时间为1～10h，优选2～5h。所述保温温度控制在0～100℃，优选20～60℃，所述反应转速为100～1000rpm，优选200～400rpm，所述反应所需压力为0.01～5.0MPa，优选0.1～3.0MPa。
本发明中，所述C15膦盐的结构式为：
本发明中，所述C10双醛的结构式为：
本发明中，所述C5磷酸酯的结构式为：
本发明中阿朴酯的合成方程式如下：
本发明中，反应完后，将反应液迅速降温至一定温度结晶析出，过滤析出的晶体。结晶析出的温度为-20～40℃，优选-10～20℃。
将得到的晶体在一定条件下干燥后得到阿朴酯产品。
所述干燥温度为0～70℃，优选20～40℃，干燥压力为1～50.0kPaA，优选5～20kPaA。
本发明的有益效果在于：
(1)所得阿朴酯选择性高达99％，副产β胡萝卜素含量小于1％，有效解决了β胡萝卜素和阿朴酯的分离问题；
(2)阿朴酯中全反式含量高于95％，无需进一步异构后处理，既可得到纯度较高的晶体，操作简单，成本大幅度降低；
(3)所得晶体平均尺寸小于100μm，无团聚现象，无需后处理即可用于下游制剂工艺中。
具体实施方式：
本发明所用试剂二氯甲烷、甲醇、无机盐均购买于上海泰坦科技有限公司，C10双醛(纯度为99％)和C5磷酸酯(纯度为99％)购买于巴斯夫股份有限公司。
本发明以下实施例中，各组分的含量和纯度通过高效液相色谱仪的外标法测试和计算得到，转化率基于产物的含量计算得到；液相色谱条件如下：色谱柱：Waters XSelectHSS T3，4.6μm×250mm；进样量：2～10μL，根据样品情况进行微调；柱温：40℃；流速：1mL/min；检测器：紫外检测器(UV)，检测波长为254～400nm；流动相：乙腈/0.1％磷酸水溶液；测样时，先以纯品建立液相外标曲线，以浓度和液相峰面积的线性关系计算各检测物质的质量分数(含量)。
C15膦盐：自制，其制备方法与专利CN109651150A中实施例1的步骤(1)的制备方法相同。
实施例1：
氮气氛围下将质量分数为16.6wt％的C5磷酸酯的二氯甲烷溶液(其中，C5磷酸酯为1.0mol)，在搅拌转速为200rpm下加入反应釜中铺底，将反应釜温度控至-20℃，压力为0.144Mpa。
配制C15膦盐、C10双醛和催化剂乙醇钠的混合溶液(其中，C15膦盐为1.0mol，C10双醛为1.0mol，乙醇钠为2.0mol，甲醇为251g)滴加至反应釜中，滴加时间为0.5h，滴加完毕后再于20℃下保温5h后结束反应，取样分析C5磷酸酯的转化率为100％，阿朴酯的选择性为99.2％，杂质β胡萝卜素的的含量为2311ppm。
分析后，将反应液快速冷却至-10℃后结晶析出固体，过滤，在20kPaA，40℃下干燥，取固体液相分析所得晶体中全反式阿朴酯含量为96.3％，晶体平均粒径为96.5μm。
实施例2：
氮气氛围下将质量分数为14.2wt％的C5磷酸酯的二氯甲烷溶液(其中，C5磷酸酯为1.0mol)，在搅拌转速为300rpm下加入反应釜中铺底，将反应釜温度控至-10℃，压力为0.144Mpa。
配制C15膦盐、C10双醛和催化剂乙醇钠的混合溶液(其中，C15膦盐为1.0mol，C10双醛为1.2mol，乙醇钠为1.0mol，甲醇为501.1g)滴加至反应釜中，滴加时间为1.0h，滴加完毕后再于20℃下保温4h后结束反应，取样分析C5磷酸酯的转化率为100％，阿朴酯的选择性为99.3％，杂质β胡萝卜素的的含量为1956ppm。
分析后，将反应液快速冷却至0℃后结晶析出固体，过滤，在10kPaA，30℃下干燥，取固体液相分析所得晶体中全反式阿朴酯含量为96.3％，晶体平均粒径为78.6μm。
实施例3：
氮气氛围下将质量分数为12.5wt％的C5磷酸酯的二氯甲烷溶液(其中，C5磷酸酯为2.0mol)，在搅拌转速为300rpm下加入反应釜中铺底，将反应釜温度控至0℃，压力为0.144Mpa。
配制C15膦盐、C10双醛和催化剂乙醇钠的混合溶液(其中，C15膦盐为1.0mol，C10双醛为2mol，乙醇钠为3mol，甲醇为751.7g)滴加至反应釜中，滴加时间为2.0h，滴加完毕后再于50℃保温4h后结束反应，取样分析C5磷酸酯的转化率为100％，阿朴酯的选择性为99.6％，杂质β胡萝卜素的的含量为1256ppm。
分析后，将反应液快速冷却至15℃后结晶析出固体，过滤，在15kPaA，25℃下干燥，取固体液相分析所得晶体中全反式阿朴酯含量为96.3％，晶体平均粒径为55.6μm。
实施例4：
氮气氛围下将质量分数为9.1wt％的C5磷酸酯的二氯甲烷溶液(其中，C5磷酸酯为1.0mol)，在搅拌转速为400rpm下加入反应釜中铺底，将反应釜温度控至0℃，压力为0.3Mpa。
配制C15膦盐、C10双醛和催化剂乙醇钠的混合溶液(其中，C15膦盐为0.5mol，C10双醛为1.0mol，乙醇钠为0.5mol，甲醇为251g)滴加至反应釜中，滴加时间为3.0h，滴加完毕后再于60℃保温2h后结束反应，取样分析C5磷酸酯的转化率为100％，阿朴酯的选择性为99.7％，杂质β胡萝卜素的的含量为1123ppm。
分析后，将反应液快速冷却至20℃后结晶析出固体，过滤，在20kPaA，40℃下干燥，取固体液相分析所得晶体中全反式阿朴酯含量为97.5％，晶体平均粒径为50.3μm。
对比例1：
25℃下氮气氛围中配制质量分数为6.25wt％的C10双醛(C10双醛摩尔量为1mol)的二氯甲烷溶液，加入至2L反应釜中铺底，再向其中一次性加入33％碳酸钾(碳酸钾摩尔量为1.3mol)水溶液，搅拌均匀后再滴加30wt％的C15膦盐(C15膦盐的摩尔量为0.95mol)甲醇溶液，控制C15膦盐甲醇液的滴加时间为3h，反应转速为250rpm，常压25℃下继续保温反应2h，反应结束后向得到的反应液加入200g水分层，取有机相以液相分析C25醛的收率为95.2％。将有机相在10kpaA、50℃下脱除溶剂后，再加入200g乙酸乙酯于-10℃下低温结晶6h，在3000rpm的高速离心机中离心分离，得到C25醛粗晶体。再将粗晶体于25℃、20kpaA下干燥5h后，得到C25醛晶体，褐色粉末，约334.9g，晶体纯度为99.5％。
取179.59g约0.5mol的C25醛晶体，25℃下将其分散于360mL的二氯甲烷中，氮封待用。常压下一次性向2L反应釜中加入质量分数为16.6wt％C5磷酸酯的(纯度为99.8％)二氯甲烷溶液(其中，C5磷酸酯为0.5mol)，在搅拌转速为200rpm搅拌均匀，将反应釜温度控至20℃，压力为常压。再向反应釜中滴加16％乙醇钠(乙醇钠约0.6mol)的乙醇溶液，常压下控制滴加0.5h，保温反应5h后。再滴加配制好的C25醛的乙醇混合液，滴加1h，保温反应5h。反应结束后向得到的反应液加入400g水分层，取有机相以液相分析阿朴酯的收率为67.24％。将有机相在5kpaA、60℃下脱除溶剂后，再加入100g乙酸乙酯于-20℃下低温结晶3h，在4000rpm的高速离心机中离心分离，得到阿朴酯粗晶体。再将粗晶体于35℃、15kpaA下干燥3h后，得到阿朴酯晶体，纯度约81.6％。
分析可知C5磷酸酯的转化率为95.3％，阿朴酯的选择性为70.56％，杂质β胡萝卜素的的含量为10.2％，取固体液相分析所得晶体中全反式阿朴酯含量为65.7％，晶体平均粒径为403.6μm，有大量结块现状。
由对比例1可知，相对比一锅法加入，当反应分步进行时，C25醛与C5磷酸酯在相对温和的条件下也能快速反应，导致反应的选择性极大程度降低，串联副反应的速率极大增加，杂质β胡萝卜素的的含量增加，最终导致阿朴酯的选择性为65.7％，其全反式含量也变差，全反式含量下降后，由于顺式体之间的相互吸引，产物中导致产品易结块，晶体颗粒粒径较大。
此外，由对比例的操作步骤和分离工艺难度可知，实施例所对应的工艺具有操作简便，生产力强的特点。

Claims (21)

1.一种合成阿朴酯的方法，其特征在于，将原料C5磷酸酯、C15膦盐、C10双醛和催化剂混合进行反应，制备得到阿朴酯；
所述C15膦盐的结构式为：
所述C10双醛的结构式为：
所述C5磷酸酯的结构式为：
所述催化剂选自碳酸钠、碳酸钾、碳酸锂、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸氢锂、氢氧化锂，氢氧化钠、氢氧化钾、甲醇钠和乙醇钠中的一种或多种。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，原料C5磷酸酯溶解在溶剂一中加入反应釜中，将C15膦盐、C10双醛和催化剂在溶剂二中混合均匀后滴加入反应釜中，滴加完毕再保温反应一定时间，得到含阿朴酯的反应液，分离得到阿朴酯。
3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，所述溶剂一为氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷、乙酸乙酯、正庚烷、甲苯和乙醇中的一种或多种。
4.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，所述溶剂一为二氯甲烷。
5.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，溶剂一的加入量为C5磷酸酯质量的1～50倍。
6.根据权利要求5所述的方法，其特征在于，溶剂一的加入量为C5磷酸酯质量的5～10倍。
7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述催化剂为乙醇钠。
8.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，溶剂二为甲醇、乙醚、乙醇、氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷、乙酸乙酯和水中的一种或多种。
9.根据权利要求8所述的方法，其特征在于，溶剂二为甲醇。
10.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，溶剂二为每克C15膦盐中加入溶剂二的质量为0.1～10g。
11.根据权利要求10所述的方法，其特征在于，溶剂二为每克C15膦盐中加入溶剂二的质量为0.5～5g。
12.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述原料C10双醛、C15膦盐和C5磷酸酯加入的摩尔量比为1～5：1～5：1～5。
13.根据权利要求12所述的方法，其特征在于，所述原料C10双醛、C15膦盐和C5磷酸酯加入的摩尔量比为1～2：1：1～2。
14.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述催化剂加入量与C5磷酸酯的摩尔量比为1:0.5～1:5.0。
15.根据权利要求14所述的方法，其特征在于，所述催化剂加入量与C5磷酸酯的摩尔量比为1:0.5～1:2.0。
16.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，溶剂一和溶剂二互溶。
17.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，所述反应滴加时间控制在0.1～10h；
所述滴加温度为-40～20℃，所述保温时间为1～10h；
所述保温温度控制在0～100℃；
所述反应所需压力为0.01～5.0MPa。
18.根据权利要求17所述的方法，其特征在于，所述反应滴加时间控制在0.5～3h；
所述滴加温度为-20～0℃，所述保温时间为2～5h；
所述保温温度控制在20～60℃，
所述反应所需压力为0.1～3.0MPa。
19.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于，反应完后，将反应液迅速降温至一定温度结晶析出，过滤析出的晶体。
20.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于，结晶析出的温度为-20～40℃。
21.根据权利要求20所述的方法，其特征在于，结晶析出的温度为-10～20℃。
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