CN117466795A - 全反式β-胡萝卜素的制备方法 - Google Patents

全反式β-胡萝卜素的制备方法 Download PDF

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CN117466795A CN202311366738.5A CN202311366738A CN117466795A CN 117466795 A CN117466795 A CN 117466795A CN 202311366738 A CN202311366738 A CN 202311366738A CN 117466795 A CN117466795 A CN 117466795A
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Abstract

本发明公开了全反式β‑胡萝卜素的制备方法。具体地，本发明公开了全反式β‑胡萝卜素的制备方法，其为方法1或方法2：方法1：其包含以下步骤：在溶剂中，在微波的作用下，如式I所示的化合物与如式II所示的固载维生素A叶立德进行Wittig反应，制备得到如式III所示的全反式β‑胡萝卜素，即可，方案2：其包含以下步骤：在溶剂中，在氧化剂和微波的作用下，如式II所示的固载维生素A叶立德进行氧化偶联反应，制备得到如式III所示的全反式β‑胡萝卜素，即可，其中，所述的如式II所示的固载维生素A叶立德中，所述的为三苯基膦树脂中的

Description

全反式β-胡萝卜素的制备方法
技术领域
本发明涉及有机合成领域，具体涉及全反式β-胡萝卜素的制备方法。
背景技术
β-胡萝卜素的结构如下：
β-胡萝卜素是维生素A的前体，可以在人体内转化为维生素A，胡萝卜素的生理功能和用途有以下几点：维持皮肤和粘膜层的完整性，防止皮肤干燥，粗糙；构成视觉细胞内的感光物质，促进视力功能，预防夜盲症和眼部疾病；促进生长发育，有效促进健康及细胞发育，预防先天不足；维护生殖功能；维持和促进免疫功能；作为抗氧化剂，保护植物和人体细胞不被自由基和紫外线损伤；可能有预防和抑制肺癌、前列腺癌等癌症的作用；可能有改善认知功能的作用。同时，在食品饮料工业中，胡萝卜素也被广泛应用于产品的增色与营养强化，需求量大，但是天然胡萝卜素主要存在于黄色、橙色或红色的水果和蔬菜中，如胡萝卜、甘薯、枸杞、哈密瓜、芒果、杏和柿子等。天然胡萝卜素分离提取较为困难，因此需要化学合成来进行制备。但β-胡萝卜素由于具有长链共轭双键结构，因此存在大量顺反异构体，不同异构体在物理及化学性质上存在不同。其中，全反式异构体热稳定性及化学稳定性优于其他顺式异构体。营养价值上，13-顺及9-顺异构体β-胡萝卜素活性分别为全反式的53％及38％。且全反式生物利用率也要高于顺式异构体。因此，在生产β-胡萝卜素过程中，将β-胡萝卜素尽可能制备成全反式异构体是一种维持其生物效价的有效途径，目前的合成路线主要有如下几种：
路线1：15+10+15膦酯法
US4916250报道了2C15+C10路线，两分子十五碳膦脂与2,7-二甲基-2,4,6-辛三烯-1,8-二醛(十碳双醛)经Wittig-Horner反应得到β-胡萝卜素，但该方法需要使用较强的碱如氢化钠或叔丁醇钾，总收率较低，且副产物磷酸二乙酯盐使用水洗难以回收，处理成本较高，制备全反式β-胡萝卜素需要再次转位，时间较长，且原料十碳双醛制备步骤长。
路线2：15+10+15膦盐法
使用该方法的例子有专利US2006106257A1、US5689022，均使用十五碳膦盐制备，相对于膦酯工艺，该反应的优点是反应条件温和，副产物三苯基氧膦可以回收使用，但仍避免不了额外的转位操作，反应周期长，同时，原料三苯基膦、副产物三苯基氧膦在产物中难以通过简单结晶完全除去，作为营养强化物质和食用色素中，含有该类物质，对使用者有潜在危害。
CN 108752251A对该方法进行了改进，解决了使用十五碳膦盐与十碳双醛制备β-胡萝卜素的选择性问题和三苯基氧膦的过滤问题，反应溶剂离子液体需要合成，并未提到三苯基氧磷残留量，同时反应时间仍较长。
路线3：20+20法
专利CN 101081829A报道以维生素A为起始原料，用维生素A醋酸酯、三苯基膦和酸制备维生素A膦盐，随后在氧化剂作用下将膦盐制备磷叶立德进行Wittig反应后制得β-胡萝卜素，如果使用成品维生素A作原料成本较高，但该专利提到使用含反式维生素A低于50％的维生素A结晶母液，将母液变废为宝，但由于母液中顺式维生素A过多，因而制备的胡萝卜素顺式比例随之而提高，需要长时间转位，收率也不超过55％，且仍然不能解决三苯基氧膦残余的问题。
为解决Wittig反应三苯基膦残余的问题，化学工作者提出了很多方案，例如J.Org.Chem.2017,82,19,9931–9936中记载的方法，采用氯化锌络合共沉淀，在极性溶剂中过滤除去三苯氧磷的方法，类似的方案还有J.Inorg.Nucl.Chem.1963,25,637-640和Org.Process.Res.Dev.2022,26,1845-1853中的，通过金属卤化物的共沉淀，虽然能够除掉大量的三苯基氧磷，但是对于微量残余(<1％的部分)未提出方案，并且生成大量的废盐，增加处理成本。
综上，现有制备全反式β-胡萝卜素的方法中，存在以下问题：反应用到的三苯基磷，副产物三苯基氧磷，残余难以完全除掉，同时，缩合方法耗时较长，产生大量顺式产物，需要额外的转位步骤，降低收率，因此，需要寻求一种环境友好且收率高的制备全反式β-胡萝卜素的方法。
发明内容
本发明要解决的技术问题是克服现有技术中全反式β-胡萝卜素制备时存在的收率低、纯度低或反应时间长的问题，提供一种新的全反式β-胡萝卜素的制备方法。本发明所述的全反式β-胡萝卜素的制备方法可实现以下效果的一种或多种：收率高、纯度高和反应时间短。
本发明是通过以下方法来解决上述技术问题的。
本发明使用固载三苯基膦树脂，避免了未完全反应的三价膦以及反应的副产物五价膦混入产物，造成分离困难，提高纯度和收率；本发明采用微波反应，显著降低反应时间，提高反应收率，较佳地，微波能够提供足够能量翻过顺反转化的能垒，使得双键转位快速进行，产生均一的热力学控制产物全反式β-胡萝卜素；反应结束后，将胡萝卜素解离后得到的三苯基氧膦树脂与还原剂反应，得到三苯基膦树脂，随后可以继续使用。
本发明提供一种全反式β-胡萝卜素的制备方法，其为以下方法1或方法2：
方法1：其包含以下步骤：在溶剂中，在微波的作用下，如式I所示的化合物与如式II所示的固载维生素A叶立德进行如下所示的Wittig反应，制备得到如式III所示的全反式β-胡萝卜素，即可，
方案2：其包含以下步骤：在溶剂中，在氧化剂和微波的作用下，如式II所示的固载维生素A叶立德进行所下所示的氧化偶联反应，制备得到如式III所示的全反式β-胡萝卜素，即可，
其中，所述的如式II所示的固载维生素A叶立德中，所述的为三苯基膦树脂中的/>所述的三苯基膦树脂的CAS号为39319-11-4。
应当理解，上述如式II所示的固载维生素A叶立德仅表示负载有所示的叶立德结构的树脂，其并不限制其负载所述叶立德结构的数目。
所述的Wittig反应的反应操作和反应条件为本领域此类反应的常规反应操作和反应条件。
较佳地，所述Wittig反应或所述的氧化偶联反应中，所述的如式II所示的固载维生素A叶立德为
较佳地，所述的Wittig反应在微波反应器中进行，以与如式II所示的固载维生素A叶立德中的当量为基准，所述的微波反应器的设定功率为5～10W/mmol，例如6～8.3W/mmol，进一步例如6.7W/mmol。
较佳地，所述的Wittig反应在微波反应器中进行，以与如式II所示的固载维生素A叶立德中同当量的维生素A衍生物的质量为基准，所述的微波反应器的设定功率为15～30W/g，优选为18～25W/g，进一步优选为20W/g。
较佳地，所述的氧化偶联反应在微波反应器中进行，以与如式II所示的固载维生素A叶立德中的当量为基准，所述的微波反应器的设定功率为2.7～5W/mmol，例如3.3W/mmol。
较佳地，所述的氧化偶联反应在微波反应器中进行，以与如式II所示的固载维生素A叶立德中同当量的维生素A衍生物的质量为基准，所述的微波反应器的设定功率为8～15W/g，优选为10W/g。
上述任一方案中，所述的维生素A衍生物可为如下所示的化合物V：
R为氢、-C(＝O)-(C1-C6烷基)或棕榈酰基。
较佳地，所述的R中，所述的“C1-C6烷基”为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，例如甲基或乙基，优选为甲基。
较佳地，所述的R为氢、乙酰基、丙酰基或棕榈酰基，例如乙酰基。
较佳地，所述的Wittig反应或所述的氧化偶联反应中，所述的微波的频率为2000～3000MHz，例如2450MHz。
较佳地，所述的Wittig反应或所述的氧化偶联反应的反应时间为1～10min，优选为2～5min，例如3min。
较佳地，所述的Wittig反应在微波反应器中进行，以与如式II所示的固载维生素A叶立德中的当量为基准，所述的微波反应器的设定功率为6～8.3W/mmol，所述的反应的反应时间为2～5min。
较佳地，所述的Wittig反应在微波反应器中进行，以与如式II所示的固载维生素A叶立德中同当量的维生素A衍生物的质量为基准，所述的微波反应器的设定功率为18～25W/g，所述的反应的反应时间为2～5min。
较佳地，所述的氧化偶联反应在微波反应器中进行，以与如式II所示的固载维生素A叶立德中的当量为基准，所述的微波反应器的设定功率为2.7～5W/mmol，所述的反应的反应时间为2～5min。
较佳地，所述的氧化偶联反应在微波反应器中进行，以与如式II所示的固载维生素A叶立德中的当量为基准，所述的微波反应器的设定功率为8～15W/g，所述的反应的反应时间为2～5min。
较佳地，所述的Wittig反应中，所述的溶剂为水和/或醇类溶剂，优选为醇类溶剂，所述的醇类溶剂例如为甲醇和/或乙醇，进一步例如甲醇。
较佳地，所述的Wittig反应中，所述的溶剂与所述的如式I所示的化合物的质量比为(3～8)：1，例如5.3：1。
较佳地，所述的Wittig反应中，所述的如式I的化合物与如式II所示的固载维生素A叶立德中的当量比为(1～1.2)：1，例如1：1或1.1：1。
较佳地，所述的氧化偶联反应中，所述的溶剂为水和/或醇类溶剂，优选为水，所述的醇类溶剂例如为甲醇和/或乙醇，进一步例如甲醇。
较佳地，所述的氧化偶联反应中，所述的溶剂与所述的如式II所示的固载维生素A叶立德中的质量当量比为0.5～1.5g/mmol，例如0.8g/mmol。
较佳地，所述的氧化偶联反应中，所述的氧化剂为过氧化氢，例如质量分数为10％～50％的过氧化氢，进一步例如质量分数为30％的过氧化氢。
较佳地，所述的氧化偶联反应中，所述的氧化剂与所述的如式II所示的固载维生素A叶立德中的当量比为(0.3～1.5)：1，优选为(0.8～1.3)：1，例如为(1～1.3)：1，进一步例如1.3：1。
较佳地，所述的Wittig反应或所述的氧化偶联反应在不活泼气体中进行，所述的不活泼气体例如为氮气。
所述的Wittig反应结束后通过以下步骤进行后处理，其包含：过滤，进行浓缩。
较佳地，所述的Wittig反应后处理步骤中，在进行所述的过滤前进行降温。
较佳地，所述的Wittig反应后处理步骤还进一步包含以下步骤：将所述过滤后的滤饼用有机溶剂进行洗涤，得到洗涤液，进行浓缩；也可将所述的洗涤液用水进行洗涤得到有机相后，再进行浓缩；所述的有机溶剂可选自卤代烷溶剂、芳香烃类溶剂、烃类溶剂、酮类溶剂和醇类溶剂的一种或多种，优选为卤代烷溶剂，所述的卤代烷溶剂可为二氯甲烷或氯仿，例如二氯甲烷，所述的芳香烃类溶剂可为甲苯或二甲苯，所述的烃类溶剂可为庚烷，所述的酮类溶剂可为丙酮，所述的醇类溶剂可为甲醇或乙醇。
所述的氧化偶联反应结束后可通过以下步骤进行后处理，其包含：与水不溶性有机溶剂进行混合，过滤，将滤液中的有机相进行浓缩，所述的水不溶性有机溶剂可选自卤代烷溶剂、芳香烃类溶剂和烃类溶剂的一种或多种，优选为卤代烷溶剂，所述的卤代烷溶剂可为二氯甲烷或氯仿，优选为二氯甲烷，所述的芳香烃类溶剂可为甲苯或二甲苯，所述的烃类溶剂可为庚烷。较佳地，所述的氧化偶联反应结束后，在所述的与水不溶性有机溶剂进行混合之前先进行降温。
较佳地，所述的Wittig反应和所述的氧化偶联反应的后处理步骤中，任一浓缩时的温度为25～35℃，例如30℃。
较佳地，所述的Wittig反应或所述的氧化偶联反应的后处理步骤中，在进行所述的过滤后，保留滤饼，所述的滤饼包含记为化合物1，所述的滤饼可通过以下步骤进行后处理，其包含：在有机溶剂或无溶剂的情况下，在还原剂的作用下，所述的滤饼进行如下所述的还原反应，制备得到化合物2，即可，
所述的还原反应的反应操作和反应条件为本领域此类反应的常规反应操作和反应条件。
较佳地，所述的还原反应在有机溶剂存在的情况下进行。
当所述的还原反应在有机溶剂的存在的情况下进行时，所述的有机溶剂可选自卤代烷溶剂、苯类溶剂、烃类溶剂、醇类溶剂和环烃类溶剂的一种或多种，优选为烃类溶剂，所述的卤代烷溶剂优选为二氯甲烷，所述的苯类溶剂优选为甲苯，所述的烃类溶剂优选为正庚烷或正己烷，例如正庚烷，所述的醇类溶剂优选为乙醇，所述的环烃类溶剂优选为环己烷。
当所述的还原反应在有机溶剂存在的情况下进行时，所述的有机溶剂与所述的化合物1中的质量摩尔比为(0.5～1)g/mmol，例如0.8g/mmol。
较佳地，所述的还原反应中，所述的还原剂为三氯氢硅。
较佳地，所述的还原反应中，所述的还原剂与所述的化合物1中的当量比为(1～3)：1，优选为1.5：1。
较佳地，所述的还原反应的反应温度为70～90℃，例如80℃。
所述的滤饼经上述还原反应处理后，得到的化合物2可继续使用，例如用于制备磷叶立德试剂。
在本发明某一实施方案中，所述的方法1或方法2还进一步包含如式II所示的固载维生素A叶立德的制备方法，其包含以下步骤：在碱的作用下，如式IV所示的离子进行如下所示的脱氢反应，制备得到如式II所示的固载维生素A叶立德，即可，
所述的脱氢反应的反应操作和反应条件为本领域此类反应的常规反应操作和反应条件。
较佳地，所述的脱氢反应中，所述的碱为碱金属的氢氧化物和/或碱金属的碳酸盐，所述的碱金属的氢氧化物例如为氢氧化钠和/或氢氧化钾，所述的碱金属的碳酸盐例如为碳酸钠和/或碳酸钾，优选为碳酸钠。
较佳地，所述的脱氢反应中，所述的碱为碱金属的碳酸盐，例如碳酸钠。
较佳地，所述的脱氢反应中，所述的碱为碱的水溶液的形式，所述的碱的水溶液的质量分数可为5％～10％，例如10％。
较佳地，所述的脱氢反应中，所述的碱与所述的如式IV所示的离子中的的当量比为(1～3)：1，例如(2～3)：1，优选为3：1。
较佳地，所述的脱氢反应中，所述的反应温度为0～40℃，例如10℃。
较佳地，所述的脱氢反应中，所述的反应时间为5～60min，例如10min。
较佳地，所述的脱氢反应中，所述的如式IV所示的离子由如式IV-1所示的盐提供，
其中，为无机阴离子，例如Cl-、NO3 -、H2PO4 -或HSO4 -，优选为HSO4 -。
所述的脱氢反应结束后可通过以下步骤进行后处理：过滤，将滤饼进行洗涤，所述的洗涤的溶剂可为水和/或醇类溶剂，例如选自水、甲醇和乙醇一种或多种，优选为水。若以上述如式IV-1所示的盐中的的当量为基准，所述的洗涤的溶剂的质量可为(0.5～1)g/mmol，例如0.8g/mmol。
在本发明某一实施方案中，所述的方法1或方法2还进一步包含如式IV所示的离子的制备方法，其包含以下步骤：在溶剂中，在无机酸的作用下，化合物V与化合物2进行如下所示的取代反应，制备得到如式IV所示的离子，即可，
其中，所述的化合物V为上述任一方案所述的化合物V。
所述的取代反应的反应操作和反应条件为本领域此类反应的常规反应操作和反应条件。
较佳地，所述的化合物V为化合物V的形式或制备化合物V后得到的结晶母液的形式，所述的结晶母液中，所述的化合物V的质量分数较佳地为大于0％，且在55％以下，例如50％。
较佳地，所述的化合物2中磷的负载量为1.5～2mmol/g。
较佳地，所述的化合物2为如前所述的三苯基膦树脂。
较佳地，所述的化合物2中的磷与所述化合物V的当量比为(1～5)：1，例如(1～2)：1，优选1.5：1。
较佳地，所述的取代反应中，所述的溶剂选自水、醇类溶剂、芳香烃溶剂和卤代烷溶剂的一种或多种，所述的醇类溶剂可为甲醇和/或乙醇(例如乙醇)，所述的芳香烃溶剂可为被1个或多个C1-C4烷基取代的苯，例如甲苯，所述的卤代烷溶剂可为二氯甲烷。
较佳地，所述的取代反应中，所述的溶剂选自水和/或醇类溶剂，例如醇类溶剂，进一步例如乙醇。
较佳地，所述的取代反应中，所述的化合物V与所述的溶剂的质量比为1：(4～8)，例如1：(5～6)。
较佳地，所述的取代反应中，所述的无机酸选自盐酸、硫酸、磷酸和硝酸的一种或多种，例如硫酸，进一步例如质量分数为98％的硫酸。
较佳地，所述的无机酸与所述的化合物V的当量比为(1～2.3)：1，优选为(1～1.5)：1。
较佳地，所述的取代反应的反应温度为10～80℃，例如10～15℃。
较佳地，所述的取代反应的反应时间为0.5～4h，例如1h。
较佳地，所述的取代反应结束后，通过以下步骤进行后处理，其包含：过滤，洗涤，所述的洗涤较佳地为乙醇和/或水洗涤，例如依此用乙醇和水洗涤。
本发明还提供一种如前任一方案所述的如式II所示的化合物或如式IV所示的离子：
本发明还提供一种上述如式II所示的化合物的制备方法，其如上述任一方案中所述的如式II所示的固载维生素A叶立德的制备方法所述。
本发明还提供一种上述如式IV所示的化合物的制备方法，其如上述任一方案中所述的如式IV所示的离子的制备方法的制备方法所述。
在本发明中，若化合物的结构的构型未作特别说明，则表示对化合物的构型不作特别限定，例如中，其中的双键并不特别限定为E构型，也可以为Z构型。
在符合本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。
本发明所用试剂和原料均市售可得。
本发明的积极进步效果在于：本发明所述的全反式β-胡萝卜素的制备方法可实现以下效果的一种或多种：收率高、纯度高和反应时间短。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
以下实施例用到原料、碱、溶剂等均通过商购获得。HPLC(液相色谱)检测产品的含量，用实际产量/理论产量×100％计算得到收率。
以下实施例中胡萝卜素检测方法按照《欧洲药典》9.0版中对应的液相色谱法进行。
液相色谱：岛津LC-20AT(仪器型号)，色谱柱SUPELCOSIL SUPLEX pKb-100(色谱柱型号)，规格为柱长250mm，柱径4.6mm，固定相为酰胺基烷基硅基硅胶(粒径5μm)。
以下实施例中样品总磷的检测方法：按照国标GB 5009.87-2016《食品安全国家标准食品中磷的测定》检测方法，使用钼蓝分光光度法检测磷的含量。
以下实施例中的固载维生素A膦盐为固载维生素A叶立德为/>
实施例1固载维生素A膦盐的制备(使用结晶母液)
于250mL三口烧瓶中加入40g维生素A醋酸酯结晶剩余母液(其中维生素A醋酸酯质量分数50％，全反式维生素A醋酸酯质量分数22.5％)，商购46g负载膦为2mmol/g的三苯基膦树脂(CAS：39319-11-4)，80g乙醇，氮气置换完毕后，于10℃加入98％的硫酸6.2g，并在10℃继续搅拌1小时后，过滤，用10g乙醇、10g水洗涤树脂后，得固载维生素A膦盐69g。
实施例2固载维生素A叶立德的制备
将实施例1中得到的固载维生素A膦盐加入500mL三口烧瓶中，于10℃加入质量分数10％的碳酸钠溶液196g，搅拌10分钟后过滤。取滤饼用46g水洗涤树脂后，得固载维生素A叶立德63g。
实施例3全反式β-胡萝卜素的制备(原位生成视黄醛)
将实施例2中得到的固载维生素A叶立德31.5g，23g水加入100mL耐压玻璃瓶，置换氮气后，再加入4.2g质量分数30％的双氧水，放入微波反应器中，以100W的功率(对应投加维生素A醋酸酯的功率为10W/g)加热3分钟后，将反应瓶放入10℃水浴降至25℃后，加入45g二氯甲烷，搅拌均匀过滤，分层后，油相于25℃减压蒸干，得全反式β-胡萝卜素7.84g，全反式β-胡萝卜素液相含量99.1％，收率95.1％，样品测总磷未检出。
实施例4全反式β-胡萝卜素的制备(外加视黄醛)
将实施例2中得到的固载维生素A叶立德31.5g，46g甲醇加入200mL耐压玻璃瓶，再加入8.65g视黄醛，置换氮气后，放入微波反应器中，以200W的功率(对应投加维生素A醋酸酯的功率为20W/g)加热3分钟后，将反应瓶放入10℃水浴降至室温后，过滤，滤液于30℃以下浓缩干，加入46g二氯甲烷洗涤滤饼，再用10g水洗涤二氯甲烷相，分层后，油相于25℃减压蒸干，共计得全反式β-胡萝卜素16.02g，全反式β-胡萝卜素液相含量99.2％，收率97.3％，样品测总磷未检出。
实施例5固载维生素A膦盐的制备(使用含量97％以上的维生素A醋酸酯粉)
于250mL三口烧瓶中加入20.6g维生素A醋酸酯粉(其中维生素A醋酸酯质量分数为97.1％，全反式维生素A质量分数为95.9％)，商购46g负载膦为2mmol/g的三苯基膦树脂(CAS：39319-11-4)，120g乙醇，氮气置换完毕后，于10℃加入98％的硫酸6.2g，并在10℃继续搅拌1小时后，过滤，用10g乙醇、10g水洗涤树脂后，得固载维生素A膦盐69.2g。
实施例6固载维生素A叶立德的制备(维生素A来源是含量97％以上的维生素A醋酸酯粉)
将实施例5中得到的固载维生素A膦盐加入500mL三口烧瓶中，于10℃加入质量分数10％的碳酸钠溶液196g，搅拌10分钟后过滤。取滤饼用46g水洗涤树脂后，得固载维生素A叶立德63g。
实施例7全反式β-胡萝卜素的制备(维生素A来源是含量97％以上的维生素A醋酸酯粉)
操作同实施例3，最终得到全反式β-胡萝卜素7.89g，全反式β-胡萝卜素液相含量99.0％，收率95.6％。
实施例10三苯基膦树脂的复活
将实施例3、实施例4中得到的树脂合并后，使用40g乙醇洗涤后，于30℃真空干燥后，加入46g正庚烷，氮气置换后，加入12.5g三氯氢硅，于80℃搅拌3小时后，过滤，得复活后的三苯基膦树脂46g。
实施例11使用复活的三苯基膦树脂制备全反式β-胡萝卜素
操作方式同实施例1、实施例2、实施例3，与之不同的是，在制备固载维生素A膦盐时，使用的树脂是实施例10中制备的，得到全反式β-胡萝卜素7.87g，全反式β-胡萝卜素液相含量99.1％，收率95.5％，样品测总磷未检出。
对比例1制备固载维生素A叶立德步骤同实施例1和实施例2
在制备全反式β-胡萝卜素与实施例3不同的是，在缩合制备全反式β-胡萝卜素的时候，不采用微波加热，而是使用油浴加热。
固载维生素A叶立德31.5g，23g水加入100mL三口烧瓶，置换氮气后，再加入4.2g质量分数30％的双氧水，放入油浴中，设置反应温度10℃，反应3小时后，将加热温度提升至100℃，继续搅拌3小时，随后冷至25℃，加入45g二氯甲烷，搅拌均匀过滤，分层后，油相于25℃减压蒸干，得油状β-胡萝卜素4.33g，液相含量97％，其中全反式β-胡萝卜素占82％，收率51.4％，样品测总磷未检出。
对比例2使用微波反应制备β-胡萝卜素，不使用固载三苯基膦而是直接使用三苯基膦
于250mL三口烧瓶中加入40g维生素A醋酸酯结晶剩余母液(含总维生素A质量分数50％，其中全反式维生素A醋酸酯质量分数22.5％)，16g三苯基膦，80g甲醇，氮气置换完毕后，于10℃加入98％的硫酸6.1g并在10℃搅拌16小时后，加入20g水，20g庚烷，分出庚烷相后，甲醇-水相于40℃以下减蒸出甲醇100g，补加水100g后。于10℃，加入10％碳酸氢钠300g和质量分数为30％的双氧水10g，放入微波反应器中，常压反应，以100W的功率加热3分钟后，将反应瓶放入10℃水浴降至25℃后，加入60g二氯甲烷，搅拌均匀过滤，分层后，油相于25℃减压蒸干，再用80g乙醇加热至回流后冷至10℃过滤，真空干燥得固体8.85g，全反式β胡萝卜素液相含量96.1％，收率52.9％，固体中，三苯基膦含量0.03％，三苯基氧膦含量为0.06％。
对比例3全反式β-胡萝卜素的制备(微波反应时间不在优选范围内)
操作方式参照实施例1、实施例2、实施例3，与之不同的是，在制备全反式β-胡萝卜素时，微波反应时间为15分钟，最终蒸干二氯甲烷溶液后得到β-胡萝卜素粗品8.17g，粗品再用40g乙醇加热至回流后冷至10℃过滤，全反式β-胡萝卜素4.45g液相含量95.3％，收率51.9％。
对比例4全反式β-胡萝卜素的制备(微波功率不在优选范围内)
操作方式参照实施例1、实施例2、实施例3，与之不同的是，在制备全反式β-胡萝卜素时，按照实施例3的投料比，微波反应器的功率设定为20W,对应投加维生素A醋酸酯的功率为2W/g，蒸干二氯甲烷溶液后得到β-胡萝卜素粗品7.75g，粗品再用40g乙醇加热至回流后冷至10℃过滤，全反式β-胡萝卜素6.29g，液相含量98.3％，收率75.6％。

Claims (10)

1.全反式β-胡萝卜素的制备方法，其为以下方法1或方法2：
方法1：其包含以下步骤：在溶剂中，在微波的作用下，如式I所示的化合物与如式II所示的固载维生素A叶立德进行如下所示的Wittig反应，制备得到如式III所示的全反式β-胡萝卜素，即可，
方案2：其包含以下步骤：在溶剂中，在氧化剂和微波的作用下，如式II所示的固载维生素A叶立德进行所下所示的氧化偶联反应，制备得到如式III所示的全反式β-胡萝卜素，即可，
其中，所述的如式II所示的固载维生素A叶立德中，所述的为三苯基膦树脂中的/>所述的三苯基膦树脂的CAS号为39319-11-4。
2.如权利要求1所述的全反式β-胡萝卜素的制备方法，其特征在于，其满足以下条件的一种或多种：
(1)所述的Wittig反应或所述的氧化偶联反应中，所述的如式II所示的固载维生素A叶立德为
(2)所述的Wittig反应在微波反应器中进行，以与如式II所示的固载维生素A叶立德中的当量为基准，所述的微波反应器的设定功率为5～10W/mmol，例如6～8.3W/mmol，进一步例如6.7W/mmol；
(3)所述的氧化偶联反应在微波反应器中进行，以与如式II所示的固载维生素A叶立德中的当量为基准，所述的微波反应器的设定功率为2.7～5W/mmol，例如3.3W/mmol；
(4)所述的Wittig反应或所述的氧化偶联反应中，所述的微波的频率为2000～3000MHz，例如2450MHz；
(5)所述的Wittig反应或所述的氧化偶联反应的反应时间为1～10min，优选为2～5min，例如3min；
(6)所述的Wittig反应中，所述的溶剂为水和/或醇类溶剂，优选为醇类溶剂，所述的醇类溶剂例如为甲醇和/或乙醇，进一步例如甲醇；
(7)所述的Wittig反应中，所述的溶剂与所述的如式I所示的化合物的质量比为(3～8)：1，例如5.3：1；
(8)所述的Wittig反应中，所述的如式I的化合物与如式II所示的固载维生素A叶立德中的当量比为(1～1.2)：1，例如1：1或1.1：1；
(9)所述的氧化偶联反应中，所述的溶剂为水和/或醇类溶剂，优选为水，所述的醇类溶剂例如为甲醇和/或乙醇，进一步例如甲醇；
(10)所述的氧化偶联反应中，所述的溶剂与所述的如式II所示的固载维生素A叶立德中的质量当量比为0.5～1.5g/mmol，例如0.8g/mmol；
(11)所述的氧化偶联反应中，所述的氧化剂为过氧化氢，例如质量分数为10％～50％的过氧化氢，进一步例如质量分数为30％的过氧化氢；
(12)所述的氧化偶联反应中，所述的氧化剂与所述的如式II所示的固载维生素A叶立德中的当量比为(0.3～1.5)：1，优选为(0.8～1.3)：1，例如为(1～1.3)：1，进一步例如1.3：1；
(13)所述的Wittig反应或所述的氧化偶联反应在不活泼气体中进行，所述的不活泼气体例如为氮气；
(14)所述的Wittig反应结束后通过以下步骤进行后处理，其包含：过滤，进行浓缩；
(15)所述的氧化偶联反应结束后通过以下步骤进行后处理，其包含：与水不溶性有机溶剂进行混合，过滤，将滤液中的有机相进行浓缩。
3.如权利要求2所述的全反式β-胡萝卜素的制备方法，其特征在于，其满足以下条件的一种或多种：
(1)所述的Wittig反应在微波反应器中进行，以与如式II所示的固载维生素A叶立德中同当量的维生素A衍生物的质量为基准，所述的微波反应器的设定功率为15～30W/g，优选为18～25W/g，进一步优选为20W/g；
(2)所述的氧化偶联反应在微波反应器中进行，以与如式II所示的固载维生素A叶立德中同当量的维生素A衍生物的质量为基准，所述的微波反应器的设定功率为8～15W/g，优选为10W/g；
(3)所述的Wittig反应和所述的氧化偶联反应的后处理步骤中，所述的浓缩时的温度为25～35℃，例如30℃；
(4)所述的Wittig反应或所述的氧化偶联反应的后处理步骤中，在所述过滤后，保留滤饼，所述的滤饼包含记为化合物1，所述的滤饼通过以下步骤进行后处理，其包含：在有机溶剂或无溶剂的情况下，在还原剂的作用下，所述的滤饼进行如下所述的还原反应，制备得到化合物2，即可，
4.如权利要求3所述的全反式β-胡萝卜素的制备方法，其特征在于，其满足以下条件的一种或多种：
(1)所述的维生素A衍生物为如下所示的化合物V：
R为氢、-C(＝O)-(C1-C6烷基)或棕榈酰基；
较佳地，所述的R中，所述的“C1-C6烷基”为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，例如甲基或乙基，优选为甲基；
更佳地，所述的R为氢、乙酰基、丙酰基或棕榈酰基，例如乙酰基；
(2)所述的还原反应在有机溶剂存在的情况下进行；
(3)所述的还原反应中，所述的有机溶剂选自卤代烷溶剂、苯类溶剂、烃类溶剂、醇类溶剂和环烃类溶剂的一种或多种，优选为烃类溶剂；所述的卤代烷溶剂优选为二氯甲烷，所述的苯类溶剂优选为甲苯，所述的烃类溶剂优选为正庚烷或正己烷，例如正庚烷，所述的醇类溶剂优选为乙醇，所述的环烃类溶剂优选为环己烷；
(4)当所述的还原反应在有机溶剂存在的情况下进行时，所述的有机溶剂与所述的化合物1中的质量摩尔比为(0.5～1)g/mmol，例如0.8g/mmol；
(5)所述的还原反应中，所述的还原剂为三氯氢硅；
(6)所述的还原反应中，所述的还原剂与所述的化合物1中的当量比为(1～3)：1，优选为1.5：1；
(7)所述的还原反应的反应温度为70～90℃，例如80℃。
5.如权利要求1所述的全反式β-胡萝卜素的制备方法，其特征在于，所述的方法1或方法2还进一步包含如式II所示的固载维生素A叶立德的制备方法，其包含以下步骤：在碱的作用下，如式IV所示的离子进行如下所示的脱氢反应，制备得到如式II所示的固载维生素A叶立德，即可，
6.如权利要求5所述的全反式β-胡萝卜素的制备方法，其特征在于，其满足以下条件的一种或多种：
(1)所述的脱氢反应中，所述的碱为碱金属的氢氧化物和/或碱金属的碳酸盐，例如碱金属的碳酸盐，所述的碱金属的氢氧化物例如为氢氧化钠和/或氢氧化钾，所述的碱金属的碳酸盐例如为碳酸钠和/或碳酸钾，优选为碳酸钠；
(2)所述的脱氢反应中，所述的碱与所述的如式IV所示的离子中的的当量比为(1～3)：1，例如(2～3)：1，优选为3：1；
(3)所述的脱氢反应的反应温度为0～40℃，例如10℃；
(4)所述的脱氢反应的反应时间为5～60min，例如10min；
(5)所述的脱氢反应中，所述的如式IV所示的离子由如式IV-1所示的盐提供，
其中，为无机阴离子，例如Cl-、NO3 -、H2PO4 -或HSO4 -，优选为HSO4 -。
7.如权利要求5所述的全反式β-胡萝卜素的制备方法，其特征在于，所述的方法1或方法2还进一步包含如式IV所示的离子的制备方法，其包含以下步骤：在溶剂中，在无机酸的作用下，化合物V与化合物2进行如下所示的取代反应，制备得到如式IV所示的离子，即可，
其中，所述的化合物V为如权利要求4所述的化合物V。
8.如权利要求7所述的全反式β-胡萝卜素的制备方法，其特征在于，其满足以下条件的一种或多种：
(1)所述的取代反应中，所述的化合物V为化合物V的形式或制备化合物V后得到的结晶母液的形式，所述的结晶母液中，所述的化合物V的质量分数较佳地为大于0％，且在55％以下，例如50％；
(2)所述的取代反应中，所述的化合物2中磷的负载量为1.5～2mmol/g；
(3)所述的取代反应中，所述的化合物2为如权利要求1中所述的三苯基膦树脂；
(4)所述的取代反应中，所述的化合物2中的磷与所述化合物V的当量比为(1～5)：1，例如(1～2)：1，优选1.5：1；
(5)所述的取代反应中，所述的溶剂选自水、醇类溶剂、芳香烃溶剂和卤代烷溶剂的一种或多种，优选为醇类溶剂和/或水，例如醇类溶剂；所述的醇类溶剂可为甲醇和/或乙醇，例如乙醇，所述的芳香烃溶剂可为被1个或多个C1-C4烷基取代的苯，例如甲苯，所述的卤代烷溶剂可为二氯甲烷；
(6)所述的取代反应中，所述的化合物V与所述的溶剂的质量比为1：(4～8)，例如1：(5～6)；
(7)所述的取代反应中，所述的无机酸选自盐酸、硫酸、磷酸和硝酸的一种或多种，例如硫酸，进一步例如质量分数为98％的硫酸；
(8)所述的取代反应中，所述的无机酸与所述的化合物V的当量比为(1～2.3)：1，优选为(1～1.5)：1；
(9)所述的取代反应的反应温度为10～80℃，例如10～15℃；
(10)所述的取代反应的反应时间为0.5～4h，例如1h。
9.如式II所示的化合物或如式IV所示的离子，
其中，如式II所示的化合物为如权利要求1-4任一项中所述的如式II所示的化合物；如式IV所示的化合物为如权利要求5或6中所述的如式IV所示的离子。
10.如权利要求9所述的如式II所示的化合物或如式IV所示的离子的制备方法，其特征在于，
所述的如式II所示的化合物的制备方法如权利要求5或6中所述的如式II所示的固载维生素A叶立德的制备方法所述；
如式IV所示的离子的制备方法如权利要求7或8中所述的如式IV所示的离子的制备方法所述。
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