CN114949353A - 一种生物功能差异化的适配肌骨系统修复体及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种生物功能差异化的适配肌骨系统修复体及其制备方法。该修复体包括：纤维编织物及其表面功能涂层，所述纤维编织物包括97wt％‑100wt％聚合物和0wt％‑3wt％骨组织活性无机纳米填料。该方法包括：聚合物切片与骨组织活性无机纳米填料的母粒制备；聚合物熔纺纤维制备；生物功能差异化的适配肌骨系统修复体制备。该方法简单、技术独特、成本低、且可规模化生产，制备得到的肌骨系统修复体各区域分别对肌骨系统中的肌肉、肌腱、骨组织具有特异生物活性，可根据临床使用需要对其进行剪裁，裁剪成与患者受损肌骨组织在尺寸、各区域组织类型适配的植入物，实现患处的定制化功能重建与组织修复。

Description

一种生物功能差异化的适配肌骨系统修复体及其制备方法
技术领域
本发明属于组织修复材料及其制备领域，特别涉及一种生物功能差异化的适配肌骨系统修复体及其制备方法。
背景技术
随着人们生活水平逐渐提高，体育运动等在生活中逐渐普及，剧烈运动、较高强度活动，以及扭伤、车祸等意外伤，很容易导致韧带、肩袖等肌骨组织的损伤。然而，受损肌骨组织中的韧带、肌腱组织不易从血液中获取营养物质，在受损后不易自然修复；尤其是当损伤程度过大时，需要手术植入人工移植物进行修复。目前，临床用人工韧带多以聚对苯二甲酸乙二醇酯纤维的织物，缺少促进患处组织修复的功能性；而生物功能化的肌骨系统修复体大多停留在科研阶段，无法满足临床手术对修复组织类型、尺寸差异的差异性需求。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供生物功能差异化的适配肌骨系统修复体及其制备方法，以克服现有技术中肌骨系统修复体不能满足临床手术对修复组织类型、尺寸差异的差异性需求的缺陷。
本发明提供一种生物功能差异化的适配肌骨系统修复体，所述修复体包括：纤维编织物及其表面功能涂层，所述纤维编织物包括97wt％-100wt％聚合物和0wt％-3wt％骨组织活性无机纳米填料，所述表面功能涂层包括纳米纤维载药涂层、生物活性涂层中的一种或几种。
所述聚合物包括聚对苯二甲酸乙二醇酯、聚对苯二甲酸丙二醇酯、聚对苯二甲酸丁二醇酯、聚乳酸中的一种或几种。
所述骨组织活性无机纳米填料包括羟基磷灰石、镁黄长石、锂藻土、生物玻璃中的一种或几种。
所述纤维编织物所用纤维为异形截面或常规圆形截面的聚合物纤维。
所述异形截面包括“一”字形、三叶形、“十”字形、五角星形、“雪花”形、“米”字形、“C”字形中的一种或几种几何形态。
所述表面功能涂层两端为硬组织(例如骨等)活性涂层，中间为软组织(韧带、肌腱、肌肉等)活性涂层。
所述纳米纤维载药涂层包括基体和功能药物；所述基体包括聚乳酸、聚己内酯及其衍生物、丝素蛋白、明胶、胶原蛋白、壳聚糖中的一种或几种；所述功能药物包括BMP2、b-FGF中的一种或几种。
所述生物活性涂层包括且不限于含钙、磷、镁元素无机物中的一种或几种的矿化涂层、以壳聚糖、明胶大分子为基体载药涂层、负载有生长因子小分子的载药涂层中的一种或几种。
本发明还提供一种生物功能差异化的适配肌骨系统修复体的制备方法，包括以下步骤：
(1)将聚合物切片和骨组织活性无机纳米填料通过双螺杆挤出机混合、造粒，得到聚合物切片与骨组织活性无机纳米填料的母粒，然后与聚合物切片混合，熔融纺丝，得到聚合物熔纺纤维；
(2)将步骤(1)中聚合物熔纺纤维组合、编织，将得到的编织物进行静电纺丝、表面矿化、浸涂载药中的一种或几种，从而在编织物表面形成纳米纤维载药涂层、生物活性有机涂层中的一种或几种，得到生物功能差异化的适配肌骨系统修复体。
所述步骤(1)中双螺杆挤出机螺杆转速为80-120r/min，各个加热段的温度为：第一段为180-270℃，第二段、第三段、第四段和第五段分别为200-290℃。
所述步骤(1)中熔融纺丝的工艺参数为：螺杆挤出温度为210-300℃，卷绕速度为500-3000m/min，牵伸倍数为2-5倍，所用喷丝板为圆形喷丝板、“一”字形喷丝板、三叶形喷丝板、“十”字形喷丝板、五角星形喷丝板、“雪花”形喷丝板、“米”字形喷丝板、“C”字形喷丝板中的一种或几种。
所述步骤(1)中熔融纺丝通过采用不同结构的喷丝板制备圆形或异形截面的聚合物初生纤维。
所述步骤(2)中组合的聚合物熔纺纤维为不同或相同的线密度或截面的聚合物纤维。
所述步骤(2)中编织的方法包括编绳、捻绳或针织。
所述步骤(2)中静电纺丝的纺丝液包括90wt％-100wt％的基体和0wt％-10wt％的功能药物。
所述步骤(2)中静电纺丝的工艺参数为：电压为10-20kV，针头到编织物的最短距离为14.5±0.5cm，纺丝液流速为0.1-2.0mL/h，编织物在静电纺丝纤维收集区域匀速扭转并通过，静电纺丝涂层的厚度可通过编织物的通过速度调节。
所述步骤(2)中表面矿化为：将编织物等离子体处理，然后将编织物依次浸渍于无机盐溶液中，在编织物表面形成促骨修复无机粒子的矿化涂层，其中的无机盐包括含钙、磷、镁元素无机盐中一种或几种以及含钠、钾元素矿化辅助无机盐中的一种或几种。
所述含钙元素无机盐为二水氯化钙；含镁元素无机盐为六水氯化镁；含磷元素无机盐为磷酸二氢钠。
所述步骤(2)浸涂载药为：将编织物等离子体处理，然后通过NHS/EDCl接枝反应复合生物活性大分子或小分子或者浸泡于含有生物活性小分子的有机大分子溶液以获得涂层，其中生物活性大分子包括且不限于壳聚糖、海藻酸钠、胶原、明胶、透明质酸中的一种或几种，生物活性小分子包括有机消炎药物、生长因子中的一种或几种，有机大分子包括上述所述生物活性大分子和聚乳酸及其共聚物、聚己内酯加工性能优良的可吸收大分子中的一种或几种。
本发明还提供一种肌骨系统修复体在制备肌骨组织修复材料中的应用。
本发明基于熔纺纤维制备技术和纤维编织技术制备基体材料，制得基体材料的微纳拓扑结构可控、力学性能可调；借助空间限域处理技术，实现材料不同区域对肌骨组织的差异化功能、结构仿生，可用于特定组织的功能重建和特异性加速修复。基于此，所制得的肌骨系统修复体，可通过定制化编织结合简单裁剪等手段满足实际临床需求对修复组织类型、尺寸差异的差异性需求，实现对受损肌骨组织的精准功能重建和特异性促组织修复，使患处在术后维持承力功能的同时能够逐渐生物性愈合。
本发明生物功能差异化的适配肌骨系统修复体力学强度高，可替代手术肌骨系统承力功能；且各区域分别对肌骨系统中的肌肉、肌腱、骨组织具有特异生物活性，可根据临床使用需要对其进行剪裁，裁剪成与患者受损肌骨组织在尺寸、各区域组织类型适配的植入物，实现患处的定制化功能重建与组织修复。
有益效果
本发明纤维基元及其编织物聚集体的尺寸、形貌和孔隙结构具有可控、可调特性。纤维基元可负载促成骨生物活性的无机纳米粒子，该纳米功能子在病变组织的溶出可促进周围骨组织的修复。此外，纤维基元可异形化，为后续的差异化编织提供基础；例如，以具有更强力学强度圆形截面的纤维为肌骨系统适配修复体的芯层，以有更大比表面积异形截面的纤维为皮层进行差异化编织，可以促进组织修复过程中细胞在其表面的粘附、增殖、和可控迁移。同时，在肌骨系统适配修复体编织物上可结合空间限域处理等手段，实现其对生物功能的区域差异化；致力于其两端利于骨组织修复以增强人工韧带与病变部位骨组织的结合力，中段促进韧带或肌腱、肌肉软组织修复，真正实现其生物性修复。
本发明生物功能差异化肌骨系统适配修复体具备技术独特性、先进性，且品质可控；同时具有操作简单、成本低、可连续化制备等诸多优点，为后期基于现用相关产业设备加以改进实现规模化生产提供基础。
具体实施方式
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。此外应理解，在阅读了本发明讲授的内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。
实施例1
一种用于肩袖重建的生物功能差异化适配肌骨系统修复体，即生物功能差异化适配肩袖补片，包括聚合物纤维编织物和差异化表面功能涂层。其中的聚合物纤维编织物，采用聚乳酸纤维编织而成，所用的聚乳酸纤维分为以下两种：其中一种聚乳酸纤维，截面形状为“雪花”形，组分为98.0wt％左旋聚乳酸和2.0wt％羟基磷灰石；另一种聚乳酸纤维，截面形状为常规圆形，组分为100.0wt％左旋聚乳酸。其制备方法如下：
(1)羟基磷灰石的制备：
取蚕丝在碳酸钠溶液中脱胶后，用去离子水洗净，然后烘干；将烘干的丝溶于溴化锂溶液，再放入透析袋中透析3d，然后离心除杂，取样用烘箱测定其中丝素含量；将丝素蛋白溶液在60℃烘箱中保存24h，然后按丝素蛋白4倍理论值质量配置羟基磷灰石，即再均匀搅拌下先加入理论值质量的磷酸氢铵溶液，后加入硝酸钙溶液，控制反应温度为70℃，用氨水调节pH；反应结束后，对所得矿化产物进行离心、干燥处理，即得易于在聚合物中分散的羟基磷灰石。
(2)“雪花”形羟基磷灰石/聚乳酸杂化纤维的制备
将所得羟基磷灰石粉体和左旋聚乳酸切片(Natureworks 6201D)均匀混合后放入双螺杆挤出机中造粒，其中羟基磷灰石的质量分数为10wt％，聚乳酸的质量分数为90wt％；螺杆转速120r/min，双螺杆挤出机各个加热段的温度为：第一段(喂料区)180℃，第二段(挤压区)为205℃，第三段(计量区)为205℃，第四段(均化段)为205℃，第五段(出口区)为205℃，挤出熔体经水浴冷却、吹干、切粒后即得羟基磷灰石/聚乳酸母粒。
将上述步骤制得的羟基磷灰石杂化母粒与左旋聚乳酸切片复配成羟基磷灰石理论含量为2.0wt％的混合物料，用烘箱烘干至含水率为20～30ppm。
将烘干后的上述聚乳酸物料，取1kg加入熔融纺丝设备中，采用36孔的“雪花”形喷丝板制得杂化纤维。熔融纺丝的纺丝工艺如下：
螺杆挤出温度：230℃
箱体温度：235℃
计量泵转速：20rpm
卷绕速度：2000m/min
牵伸温度：60℃
牵伸倍数：2.5倍
热定型温度：100℃
所制得“雪花”形羟基磷灰石/聚乳酸杂化纤维线密度为60dtex，断裂强度为3.5cN/dtex，断裂伸长率为26.5％。
(3)聚乳酸圆形纤维的制备
取左旋聚乳酸切片用烘箱烘干至含水率为20～30ppm。
将烘干后的上述聚乳酸物料，取2kg加入熔融纺丝设备中，采用36孔的圆形喷丝板制得纤维。熔融纺丝的纺丝工艺如下：
螺杆挤出温度：225℃
箱体温度：230℃
计量泵转速：20rpm
卷绕速度：2500m/min
牵伸温度：60℃
牵伸倍数：2倍
热定型温度：100℃
所制得圆形聚乳酸纤维线密度为60dtex，断裂强度为4.1cN/dtex，断裂伸长率为27.0％。(GB/T 14344-2008化学纤维长丝拉伸性能试验方法)
(4)聚乳酸肩袖补片的编织制备
将上述“雪花”形聚乳酸杂化纤维和圆形聚乳酸纤维，按25束一股分别进行并捻成纱线，作为肩袖补片织物的原料。
采用针织技术编织肩袖补片织物，编织工艺如下：织物结构为平纹结构，经纱为“雪花”形聚乳酸杂化纱线-圆形聚乳酸纱线-“雪花”形聚乳酸杂化纱线的嵌段组合纱线，纬纱为圆形聚乳酸纱线；其中“雪花”形聚乳酸杂化纱线对应肌骨系统的骨组织活性区域，圆形聚乳酸纱线对应肌骨系统的肌腱组织和肌肉组织活性区域。
然后对织物中对应肌肉组织的区域，进行空间限域的热处理(100℃下真空处理1h)，降低该区域纬纱的拉伸强度、提高断裂伸长率，从而实现织物的圆形聚乳酸经纱区域一体化模拟肌腱组织、肌肉组织力学性能：热处理区域仿肌肉组织高伸长率的承力特性；未热处理区域高拉伸强度、低断裂伸长率，模仿肌腱组织高强度的承力特性。
(5)聚乳酸肩袖补片的表面差别化处理
肩袖补片织物的表面功能涂层为无机矿化涂层和静电纺纳米纤维载药涂层：前者分布于肩袖补片以“雪花”形杂化纱线为经纱的两端区域，利于骨组织修复；后者分布于肩袖补片以圆形纱线为经纱的中段区域，利于肌腱组织和肌肉组织修复。其制备方法如下：
先用75％(v/v)乙醇浸泡上述肩袖补片织物2h，室温晾干后，将以圆形纱线为经纱的中段区域事先用薄膜包裹，在氧气氛围下进行10min表面等离子处理，然后揭去包裹薄膜，浸入透钙磷石的矿化溶液中72h，最后将材料自然风干。其中，矿化溶液的配置方法如下：向水中依次加入58.4％(w/v)氯化钠、0.0373％(w/v)氯化钾、0.368％(w/v)二水氯化钙、0.102％(w/v)六水氯化镁、0.120％(w/v)磷酸二氢钠和0.0840％(w/v)碳酸氢钠，且在上一物质充分溶解后加入下一物质。则在以“雪花”形杂化纱线为经纱的两端区域，制成透钙磷石矿化涂层，用于促进两端区域的骨组织修复。
然后将肩袖补片织物中以“雪花”形杂化纱线为经纱的两端区域，事先用不导电的纸或薄膜包裹，借助连续进线附件在静电纺装置中制备静电纺涂层，其中静电纺为以b-FGF的1wt％水溶液为芯层、聚乳酸/六氟异丙醇的10wt％溶液为皮层进行同轴静电纺(接收距离15cm，施加电压20kV)，然后小心揭去薄膜并剪去相应静电纺膜。则在预定为肩袖补片织物中以圆形纱线为经纱的中段区域，制成负载b-FGF的电纺纳米纤维涂层，用于促进中间段区域的肌腱组织和肌肉组织修复。
基于以上步骤，可制得差别化仿生肩袖这一肌骨系统结构与功能的适配肩袖补片：补片关于中间对称，两端区域以促骨修复、高比表面积的异形杂化纤维为基体(经纱)，表面具有骨组织活性涂层，利于骨组织修复；再是以高强度、短伸长率纤维为基体的仿肌腱区域，该区域力学性能与肌腱组织相近，且表面有肌腱组织活性涂层用于促进肌腱组织修复；最后是最中间的仿肌肉区域，该区域以低强度、高伸长率纤维为基体(经纱)，表面为促肌肉修复涂层。
实验结果显示该适配人工韧带的拉伸强度(GB/T 3923.1-2013纺织品织物拉伸性能第1部分：断裂强力和断裂伸长率的测定)为36.5MPa；以小鼠成骨前体细胞MC3T3-E1为例，两端促骨修复区域如上功能化改性后，相对于无HA纤维的未功能化材料，细胞活性(样品灭菌处理后置于24孔板，每孔500mL相应完全培养基，以1×105密度种植细胞，72h后将种有细胞的样品转移至空白孔板，PBS洗涤2次后用CCK8试剂盒检测细胞活性)相对提高14.5％；以小鼠成纤维细胞L929为例，中间段促韧带修复区域如上功能化改性后，细胞活性相对提高14.8％。
该适配肩袖补片，可根据临床使用需求，针对患者肩袖组织区域、范围等特殊受损情况，将其定制化编织结合简单裁剪等手段满足实际临床需求对修复组织类型、尺寸差异的差异性需求。
实施例2
一种韧带重建用的生物功能差异化适配肌骨系统修复体，即人工韧带，包括聚合物纤维编织物和差异化表面功能涂层。其中的聚合物纤维编织物，采用聚对苯二甲酸乙二醇酯纤维编织而成；所用的聚对苯二甲酸乙二醇酯纤维，截面形状为常规圆形，组分为100.0wt％聚对苯二甲酸乙二醇酯纤维。其制备方法如下：
(1)聚对苯二甲酸乙二醇酯纤维的制备
取聚对苯二甲酸乙二醇酯切片(购自美国杜邦公司)用烘箱烘干至含水率为20～30ppm。
取1kg烘干后的上述切片加入熔融纺丝设备中，采用36孔的常规圆形喷丝板制得聚对苯二甲酸乙二醇酯纤维。熔融纺丝的纺丝工艺如下：
螺杆挤出温度：290℃
箱体温度：300℃
计量泵转速：15rpm
卷绕速度：800m/min
牵伸温度：80℃
牵伸倍数：5倍
热定型温度：130℃
所制得聚对苯二甲酸乙二醇酯纤维线密度为63dtex，断裂强度为5.0cN/dtex，断裂伸长率分别为6.0％。
(2)聚对苯二甲酸乙二醇酯人工韧带的编织制备
采用20束上述聚对苯二甲酸乙二醇酯纤维并捻成纱线作为原料，通过扭线机将其编织成绳线状人工韧带。
(3)聚对苯二甲酸乙二醇酯人工韧带的表面差别化处理
人工韧带的表面功能涂层分别为胶原和锂藻土生物活性涂层：前者分布于人工韧带两端，利于骨组织修复；后者分布于人工韧带中段，利于韧带组织修复。其制备方法如下：
先用75％(v/v)乙醇浸泡上述人工韧带2h，室温晾干后，将两端用铝箔包裹，中间段，在氧气氛围下进行10min表面等离子处理，然后室温下将该段浸泡于4mg/mL胶原的0.3％乙酸溶液中30min，从而获得胶原的生物活性涂层，用于促进中间段区域的韧带组织修复。
然后将人工韧带两端对应促骨修复的区域，浸泡于多巴胺的Tris水溶液(多巴胺含量2g/mL，Tris含量1.5g/mL，盐酸调节pH至8.5-9.0)，室温下反应24h以获得聚多巴胺涂层；然后浸泡于锂藻土(购自Sigma-Alrdrich公司)的2wt％分散液中30min，重复5次，以负载锂藻土。
基于以上步骤，可制得差别化仿生韧带这一肌骨系统结构与功能的适配人工韧带：材料关于中间对称，两端区域的表面为骨组织活性涂层，利于骨组织修复；中间区域的表面为促韧带修复涂层。
实验结果显示，该适配人工韧带的拉伸强度为46.3MPa；以小鼠成骨前体细胞MC3T3-E1为例，两端促骨修复区域如上功能化改性后，细胞活性相对提高13.9％；以小鼠成纤维细胞L929为例，中间段促韧带修复区域如上功能化改性后，细胞活性相对提高14.2％。
该适配人工韧带，可根据临床使用需求，针对患者韧带组织区域、范围等特殊受损情况，将其定制化编织结合简单裁剪等手段满足实际临床需求对修复组织类型、尺寸差异的差异性需求。

Claims (10)

1.一种生物功能差异化的适配肌骨系统修复体，其特征在于，所述修复体包括：纤维编织物及其表面功能涂层，所述纤维编织物包括97wt％-100wt％聚合物和0wt％-3wt％骨组织活性无机纳米填料，所述表面功能涂层包括纳米纤维载药涂层、生物活性涂层中的一种或几种。
2.根据权利要求1所述的系统修复体，其特征在于，所述聚合物包括聚对苯二甲酸乙二醇酯、聚对苯二甲酸丙二醇酯、聚对苯二甲酸丁二醇酯、聚乳酸中的一种或几种；骨组织活性无机纳米填料包括羟基磷灰石、镁黄长石、锂藻土、生物玻璃中的一种或几种。
3.根据权利要求1所述的系统修复体，其特征在于，所述纤维编织物所用纤维为异形截面或常规圆形截面的聚合物纤维；纳米纤维载药涂层包括基体和功能药物；所述基体包括聚乳酸、聚己内酯及其衍生物、丝素蛋白、明胶、胶原蛋白、壳聚糖中的一种或几种；所述功能药物包括BMP2、b-FGF中的一种或几种。
4.根据权利要求1所述的系统修复体，其特征在于，所述生物活性涂层包括含钙、磷、镁元素无机物中的一种或几种的矿化涂层、以壳聚糖、明胶大分子中一种或几种为基体的载药涂层、负载有生长因子小分子的载药涂层中的一种或几种。
5.一种生物功能差异化的适配肌骨系统修复体的制备方法，包括以下步骤：
(1)将聚合物切片和骨组织活性无机纳米填料通过双螺杆挤出机混合、造粒，得到聚合物切片与骨组织活性无机纳米填料的母粒，然后与聚合物切片混合，熔融纺丝，得到聚合物熔纺纤维；
(2)将步骤(1)中聚合物熔纺纤维组合、编织，将得到的编织物进行静电纺丝、表面矿化、浸涂载药中的一种或几种，从而在编织物表面形成生物活性涂层，得到生物功能差异化的适配肌骨系统修复体。
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中双螺杆挤出机螺杆转速为80-120r/min，各个加热段的温度为：第一段为180-270℃，第二段、第三段、第四段和第五段分别为200-290℃；熔融纺丝的工艺参数为：螺杆挤出温度为210-300℃，卷绕速度为500-3000m/min，牵伸倍数为2-5倍。
7.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)中组合的聚合物熔纺纤维为不同或相同的线密度或截面的聚合物纤维；编织的方法包括编绳、捻绳或针织；静电纺丝的纺丝液包括90wt％-100wt％的基体和0wt％-10wt％的功能药物；静电纺丝的工艺参数为：电压为10-20kV，针头到编织物的最短距离为14.5±0.5cm，纺丝液流速为0.1-2.0mL/h，编织物在静电纺丝纤维收集区域匀速扭转并通过，静电纺丝涂层的厚度可通过编织物的通过速度调节。
8.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)中表面矿化为：将编织物等离子体处理，然后将编织物依次浸渍于无机盐溶液中，在编织物表面形成促骨修复无机粒子的矿化涂层，其中无机盐包括含钙、磷、镁元素无机盐中的一种或几种以及含钠、钾元素矿化辅助无机盐中的一种或几种。
9.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)中浸涂载药为：将编织物等离子体处理，然后通过NHS/EDCl接枝反应复合生物活性大分子或小分子或者浸泡于含有生物活性小分子的有机大分子溶液以获得涂层；其中生物活性大分子包括壳聚糖、海藻酸钠、胶原、明胶、透明质酸中的一种或几种，生物活性小分子包括有机消炎药物、生长因子中的一种或几种，有机大分子包括所述生物活性大分子和聚乳酸及其共聚物、聚己内酯的可吸收大分子中一种或几种。
10.一种如权利要求1所述的肌骨系统修复体在制备肌骨组织修复材料中的应用。
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