CN114949323B - 一种疏水烷烃改性多酚在制备止血材料上的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种疏水烷烃改性多酚在制备止血材料上的应用,将疏水烷烃改性多酚作为涂层处理基材,可使基材具备止血功能,所述的疏水烷烃改性多酚是通过将疏水烷烃与多酚上的酚羟基进行化学反应得到的,所述的疏水烷烃的通式为X‑CnH2n+1,其中X是Br或Cl或I,n=6‑14;所述的处理为浸泡法、滴注、喷涂中的一种或两种结合。该方法可以实现对宏观块状和微观颗粒状这两种形式的医用材料均的凝血效果促进和增强。
Description
技术领域
本发明属于止血涂层领域,涉及一种疏水烷烃改性多酚在制备止血材料上的应用。
背景技术
过度失血是军事和民用医疗救治中导致患者死亡的主要原因,能够快速控制出血的止血材料至关重要。对于本体止血材料,如止血海绵、止血粉、止血水凝胶等,或者工艺比较复杂,主要依赖于精细的化学合成,与大规模生产/临床应用相去甚远,或者如医用纱布、海藻酸盐敷料等随已实现产业化、但止血性能有限。相比于本体材料,尽管促凝血涂层现有报道不多,但促凝血涂层可以在不影响止血材料原有性能的基础上提高其止血性能,更加经济有效、产业应用前景广阔,并在(同一涂层)与多类型止血医疗器械结合方面具有巨大的开发空间和应用价值。尽管促凝血涂层是赋予材料优异止血性能的有效策略之一,但仍存在一些有待克服的问题,包括改性工艺、涂层的稳定性和血液相容性等。多酚可以通过各种酚羟基与基材的氢键、配位键、静电相互作用等作用力广泛地与各种基材的表面结合,是一种良好的表面处理前体,但是多酚的亲水性限制了它在医用场景的应用,在生理环境条件下涂层不稳定、易脱落。基于此,本发明通过对多酚进行疏水改性,调控多酚中疏水烷烃的接枝率、碳链长度可以实现保留部分酚羟基的同时、引入疏水作用形成多基材适用、生理条件下稳定的涂层。进一步调节疏水改性多酚溶液的浓度,可以制备高表面疏水的改性多酚涂层,疏水涂层不带正电具有良好的细胞相容性、适合医用场景,,本发明还独到地发现该上述(接枝率、碳链长度、浓度)条件优化后的疏水涂层具有显著促血小板粘附、血液凝固的促凝效果,因此可以作为多种医用材料的止血涂层。
发明内容
有鉴于此,本发明提供一种疏水烷烃改性多酚在制备止血材料上的应用。
本发明具体提供了如下的技术方案:一种疏水烷烃改性多酚在制备止血材料上的应用,将疏水烷烃改性多酚作为涂层处理基材,可使基材具备止血功能,所述的疏水烷烃改性多酚是通过将疏水烷烃上的卤素与多酚上的酚羟基进行接枝反应得到的,所述的疏水烷烃的通式为X-CnH2n+1,其中X是Br或Cl或I,n=6-14。
进一步,应用步骤为:
1)制备疏水烷烃改性多酚;
2)将步骤1)得到的改性多酚溶于有机溶剂得到涂层溶液,使其涂层溶液度大于5mg/mL,有机溶剂可以选择乙醇或甲醇或四氢呋喃或二氯甲烷;
3)用步骤2)得到的涂层溶液处理基材,得到止血材料;所述的处理为浸泡法、滴注、喷涂中的一种或两种结合。
进一步,所述的疏水烷烃在多酚上的接枝率控制在30%~60%。
进一步,所述的疏水烷烃在多酚上的接枝率控制在35%~45%。
进一步,所述的n=10。
进一步,所述的多酚为单宁酸、玉米多酚、花青素、儿茶素、茶多酚中的至少一种。
进一步,步骤2)所述的浓度为6~30mg/mL。
进一步,步骤2)所述的浓度为8~15mg/mL。
进一步,所述的基材可以是金属医用材料,包括金属钛钉、金属钛片、形状记忆金属微弹簧圈、医用注射针头;也可是宏观块状敷料,包括,纱布、明胶海绵、壳聚糖无纺布、海藻酸盐敷料;也可以是微观颗粒状材料,包括明胶海绵颗粒、PVA海绵颗粒、明胶微球、海藻酸钙微球。
进一步,步骤1)为将多酚和疏水烷烃在碱性环境的有机溶剂中反应得到疏水烷烃改性多酚。
本发明的有益效果在于:将疏水改性多酚作为止血涂层应用于医用基材止血性能的提升。通过调控多酚中疏水烷基链的接枝率和碳链长度,可以实现可溶于有机溶剂、但不溶于水的疏水改性多酚的制备,并且还保留部分未取代的酚羟基(接枝率小于80%)使其具有对后续改性基材的高亲和/结合力,这种结合力、长烷基的疏水性以及长烷基的分子内/分子间缠结结合在一起,可以实现疏水改性多酚在多类型基材表面的高稳定性涂覆。通过调控疏水改性多酚溶液的浓度,将疏水改性多酚涂层与基材结合后,将产生强疏水表(界)面,这种密集长烷基链产生的强疏水界面可以提高与血液接触以后的血小板粘附性能、进而促进凝血,因此这种功能化改性可以实现对宏观块状和微观颗粒状这两种形式的医用材料均的凝血效果促进和增强。
附图说明
为了使本发明的目的、技术方案和有益效果更加清楚,本发明提供如下附图:
图1表面血小板粘附的激光共聚焦图片。
具体实施方式
下面结合附图,对本发明的优选实施例进行详细的描述。
实施例1
室温条件下,2g单宁酸和0.81g K2CO3混合(1.176mmol单宁酸和11.76mmolK2CO3),通氮气10分钟,氮气保护下加入30mL DMF和2.6g(11.76mmol)溴癸烷,然后85℃剧烈搅拌反应20小时。反应混合物抽滤、去离子水沉淀、无水硫酸钠干燥后抽滤,滤液旋蒸得疏水改性单宁酸,记为(A10)40TA。通过核磁分析,溴癸烷在TA上的接枝率为40%。
实施例2
将实施例1制备的(A10)40TA溶于乙醇,配制成8mg/mL的(A10)40TA乙醇溶液。取3mL 8mg/mL的(A10)40TA乙醇溶液充分浸透3cm×7cm纱布,37℃真空干燥,得到具有止血性能的改性纱布X1。
实施例3
将实施例1制备的(A10)40TA溶于乙醇,配制成8mg/mL的(A10)40TA乙醇溶液。取3mL8mg/mL的(A10)40TA乙醇溶液充分浸透6cm×6cm壳聚糖无纺布,37℃真空干燥,得到具有止血性能的改性壳聚糖无纺布X2。
实施例4
将实施例1制备的(A10)40TA溶于乙醇,配制成8mg/mL的(A10)40TA乙醇溶液。取5mL配制好的8mg/mL的(A10)40TA乙醇溶液充分浸泡50mg明胶海绵颗粒,抽滤,真空干燥得到具有止血性能的改性明胶海绵颗粒X3。
实施例5
将实施例1制备的(A10)40TA溶于乙醇,配制成8mg/mL的(A10)40TA乙醇溶液。取5mL8mg/mL的(A10)40TA乙醇溶液充分浸泡50mg PVA颗粒,抽滤,真空干燥得到具有止血性能的改性PVA颗粒X4。
实施例6
将实施例1制备的(A10)40TA溶于乙醇,配制成8mg/mL的(A10)40TA乙醇溶液。取2mL配制好的8mg/mL的(A10)40TA乙醇溶液充分滴注于直径10mm的圆形金属钛片表面,自然干燥得到具有止血性能的改性金属钛片X5。
实施例7
将实施例1制备的(A10)40TA溶于乙醇,配制成12mg/mL的(A10)40TA乙醇溶液。取5mL配制好的12mg/mL的(A10)40TA乙醇溶液充分浸泡50mg明胶海绵颗粒,抽滤,真空干燥得到具有止血性能的改性明胶海绵颗粒X6。
实施例8
将实施例1制备的(A10)40TA溶于乙醇,配制成15mg/mL的(A10)40TA乙醇溶液。取5mL配制好的15mg/mL的(A10)40TA乙醇溶液喷涂于3cm×7cm纱布表面,37℃真空干燥,得到具有止血性能的改性纱布X7。
对比例1
室温条件下,2g单宁酸和0.203g K2CO3混合(1.176mmol单宁酸和5.88mmolK2CO3),通氮气10分钟,氮气保护下加入30mL DMF和1.30g(5.88mmol)溴癸烷,然后85℃剧烈搅拌反应20小时。反应混合物抽滤、去离子水沉淀、无水硫酸钠干燥后抽滤,滤液旋蒸得疏水改性单宁酸,记为(A10)20TA。通过核磁分析,溴癸烷在TA上的接枝率为20%。由于接枝率比较低,在溶于乙醇的同时也部分溶于水,因此临床生理条件下不稳定、无法作为止血涂层使用。
对比例2
室温条件下,2g单宁酸和0.203g K2CO3混合(1.176mmol单宁酸和11.76mmolK2CO3),通氮气10分钟,氮气保护下加入30mL DMF和1.28g(11.76mmol)溴乙烷,然后85℃剧烈搅拌反应20小时。反应混合物抽滤、去离子水沉淀、无水硫酸钠干燥后抽滤,滤液旋蒸得疏水改性单宁酸,记为(A2)40TA。通过核磁分析,溴乙烷在TA上的接枝率为40%。由于溴乙烷的碳链长度太短,导致溴乙烷改性的单宁酸无法溶于乙醇、甲醇等常规有机溶剂,因此无法按本发明的有机溶剂溶液浸泡、滴注或喷涂的方法制备医用材料的止血涂层。
对比例3
将实施例1制备的(A10)40TA溶于乙醇,配制成1mg/mL的(A10)40TA乙醇溶液。取3mL1mg/mL的(A10)40TA乙醇溶液充分浸透3cm×7cm纱布,37℃真空干燥,得到改性纱布Y1。
对比例4
将实施例1制备的(A10)40TA溶于乙醇,配制成1mg/mL的(A10)40TA乙醇溶液。取3mL1mg/mL的(A10)40TA乙醇溶液充分浸透6cm×6cm壳聚糖无纺布,37℃真空干燥,得到改性壳聚糖无纺布Y2。
对比例5
将实施例1制备的(A10)40TA溶于乙醇,配制成2mg/mL的(A10)40TA乙醇溶液。取5mL配制好的2mg/mL的(A10)40TA乙醇溶液充分浸泡50mg明胶海绵颗粒,抽滤,真空干燥得到改性明胶海绵颗粒Y3。
对比例6
将实施例1制备的(A10)40TA溶于乙醇,配制成2mg/mL的(A10)40TA乙醇溶液。取5mL配制好的2mg/mL的(A10)40TA乙醇溶液充分浸泡50mg PVA海绵颗粒,抽滤,真空干燥得到改性PVA颗粒Y4。
对比例7
将实施例1制备的(A10)40TA溶于乙醇,配制成1mg/mL的(A10)40TA乙醇溶液。取2mL配制好的1mg/mL的(A14)40TA乙醇溶液滴注于直径10mm的圆形金属钛片,自然干燥得到改性金属钛片Y5。
测试例1
将实施例X1~X3,X6~X7和对比例Y1~Y3,未改性的纱布、壳聚糖无纺布、明胶海绵颗粒进行体外凝血效果对比实验。
测试方法:对于片状敷料,即X1、X3、X7、Y1、Y2、纱布(裁剪成0.5cm×0.5cm大小,4层)和壳聚糖无纺布(裁剪成0.5cm×0.5cm大小,4层),放置于塑料离心管中(37℃水浴),将100μL取自SD大鼠心脏的柠檬酸钠抗凝全血缓慢滴于敷料表面,立即加入10μL 0.2M CaCl2溶液(由于部分敷料具有一定的疏水性,统一设置为血液与敷料接触后再加入 CaCl2溶液),37℃孵育5分钟。
对于颗粒,即X2、X6、Y3和明胶海绵颗粒,称取5mg颗粒放置于塑料离心管中(37℃水浴),将100μL取自SD大鼠心脏的柠檬酸钠抗凝全血与10μL 0.2M CaCl2溶液混合后立即加入到装有颗粒的塑料离心管中,37℃孵育1分钟。孵育完成后,10mL去离子水缓慢地加入孔板中,在37℃下孵育3分钟以破坏/溶解未凝结的血细胞。取100μL液体至96孔板,用酶标仪读取545nm处的血红蛋白溶液的吸光度。通过以下公式计算凝血指数(BCI):
表1体外凝血指数测试
BCI是凝血指数,BCI越低,未凝结血液的百分比越小,表明止血材料的止血性能越好。从表1可以看出,本发明实施例2~4和实施例7~8得到的止血材料X1~X3和X6~X7的BCI数值明显低于对比例3~5得到的止血材料Y1~Y3以及未改性的纱布、壳聚糖无纺布、明胶海绵颗粒。由此可见,采用本发明的方法制备的改性多酚涂层,可以有效增强医用基材的止血性能。
对比例3)是制备步骤2)中,通过将纱布浸泡低浓度(1mg/mL)的疏水改性单宁酸(A10)40TA乙醇溶液得到改性纱布Y1。如表1,BCI结果表明,与未改性纱布相比,改性纱布Y1的止血性能没有得到改善。这说明浸泡较低浓度疏水改性单宁酸后在纱布表面形成的疏水改性单宁酸涂层含量较低,不能有效促进凝血,无法实现止血效果明显增强。
对比例4)和对比例3)类似,BCI结果表明,浸泡较低浓度疏水(1mg/mL)改性单宁酸后在壳聚糖无纺布表面形成的疏水改性单宁酸涂层含量较低,不能促进凝血,Y2无法实现止血效果显著增强。
对比例5)和对比例3)类似,BCI结果表明,浸泡较低浓度疏水改性单宁酸后在明胶海绵颗粒表面形成的疏水改性单宁酸涂层含量较低,不能有效增强血小板粘附,促进凝血,Y3无法实现止血效果显著增强。
测试例2
将实施例X4,对比例Y4和未改性的PVA颗粒进行血小板粘附实验测试对比实验。
首先,全血150g离心10分钟,收集上清液得富血小板血浆PRP。采用细胞计数和偏光显微镜相结合的方法测定血小板数浓度(c0)。根据测定的c0,将PRP用PBS稀释至不同浓度的悬浮液(0.025×107/mL~4×107/mL),不同浓度PRP悬液在37℃下用等体积的Triton X-100 裂解液(2%,去离子水)进行裂解,用LDH检测试剂盒测定,得到标准曲线。其次,称取5mg X4和Y4放置于塑料离心管中,加入生理盐水润湿,挤干PVA/PVA@ATA中的液体后加
入到2mL离心管中,100μL稀释后的PRP加入各离心管中(血小板个数为N1= 100×10-3×c0/2),37℃孵育5分钟。然后,将上清液转移至新的离心管2,然后用PBS洗涤敷料两次,以收集同一管中的所有非粘附的血小板(与离心管2中的上清液混合,补齐离心管2中悬液体积至0.5mL,游离血小板,个数记为N2)。同时,取出敷料,将粘附在离心管 1上的血小板用100μL裂解液裂解1小时,个数记录为N3。4)离心管2中的混合液用等体积的Triton X-100在37℃下裂解1小时,收集在两个离心管中的血小板并用LDH试剂盒测定[312],计算N2和N3的值。敷料血小板粘附率η(血小板粘附率)的计算公式如式(3-3)所示:
公式中N1为各敷料加入的血小板的总个数,N2为游离血小板的个数,N3为粘附在离心管上的血小板的个数。
表2血小板粘附测试
样品 | X4 | Y4 | PVA颗粒 |
血小板粘附率(%) | 15.98 | 5.69 | 3.90 |
对比例6)是制备步骤2)中,通过将PVA颗粒浸泡低浓度(2mg/mL)疏水改性单宁酸(A10)40TA乙醇溶液得到改性PVA颗粒Y4。如表2,血小板粘附结果表明,与未改性PVA 颗粒相比,改性PVA颗粒Y4的血小板粘附没有得到明显改善。这说明浸泡较低浓度疏水改性单宁酸后在明胶海绵PVA颗粒表面形成的疏水改性单宁酸涂层含量较低,不能有效增强血小板粘附,也将无法有效促进凝血和最终止血效果。
测试例3
首先,全血150g离心10分钟,收集上清液得富血小板血浆PRP。50μL PRP加入到直径10mm的圆形钛片(X5和Y5)表面,37℃孵育5min,孵育完成后,200μL PBS洗涤2 次,200μL组织固定液室温固定30min,然后用200μL含有0.1%Trition X-100的PBS洗涤 2次,每次洗涤2min。避光加入200μL染色工作液(2mL PBS+10μL微丝红色荧光探针+40 mg牛血清白蛋白)室温染色1h,得到图1的表面血小板粘附的激光共聚焦图片。从图1中可以计算得到血小板平均粘附量的数据,如表3所示。
表3钛片和改性钛片表面血小板平均粘附量
样品 | Ti | Y5 | X5 |
血小板平均粘附量(cell/mm2) | 89.74 | 93.59 | 2779.49 |
从表3中可以看出,Y5表面粘附的血小板数量比较少,与未改性钛片没有明显差异,因为Y5(对比例7得到的改性钛片)是制备步骤2)中,通过将钛片浸泡低浓度(1mg/mL)疏水改性单宁酸(A10)40TA乙醇溶液得到,X5(实施例6得到的改性钛片)表面粘附的血小板数量明显多于Ti。由此说明,低浓度的(A10)40TA浸泡的钛片不能有效促进血小板粘附,而高浓度的(A10)40TA浸泡的钛片可以有效促进血小板粘附,进而实现最终的止血效果显著增强。
最后说明的是,以上优选实施例仅用以说明本发明的技术方案而非限制,尽管通过上述优选实施例已经对本发明进行了详细的描述,但本领域技术人员应当理解,可以在形式上和细节上对其作出各种各样的改变,而不偏离本发明权利要求书所限定的范围。
Claims (8)
1.一种疏水烷烃改性多酚在制备止血材料上的应用,其特征在于,将疏水烷烃改性多酚作为涂层处理基材,可使基材具备止血功能,所述的疏水烷烃改性多酚是通过将疏水烷烃上的卤素与多酚上的酚羟基进行接枝反应得到的,所述的疏水烷烃的通式为X-CnH2n+1,其中X是Br或Cl或I,n=6-14;应用步骤为:
1)制备疏水烷烃改性多酚;
2)将步骤1)得到的改性多酚溶于有机溶剂得到涂层溶液,使其涂层溶液浓度大于5mg/mL,有机溶剂可以选择乙醇或甲醇或四氢呋喃或二氯甲烷;
3)用步骤2)得到的涂层溶液处理基材,得到止血材料;所述的处理为浸泡法、滴注、喷涂中的一种或两种结合;
所述的疏水烷烃在多酚上的接枝率控制在30%~60%。
2.根据权利要求1所述的一种疏水烷烃改性多酚在制备止血材料上的应用,其特征在于,所述的疏水烷烃在多酚上的接枝率控制在35%~45%。
3.根据权利要求1所述的一种疏水烷烃改性多酚在制备止血材料上的应用,其特征在于,所述的n=10。
4.根据权利要求1所述的一种疏水烷烃改性多酚在制备止血材料上的应用,其特征在于,所述的多酚为单宁酸、玉米多酚、花青素、儿茶素、茶多酚中的至少一种。
5.根据权利要求1所述的一种疏水烷烃改性多酚在制备止血材料上的应用,其特征在于,步骤2)所述的浓度为6~30mg/mL。
6.据权利要求1所述的一种疏水烷烃改性多酚在制备止血材料上的应用,其特征在于,步骤2)所述的浓度为8~15mg/mL。
7.根据权利要求1所述的一种疏水烷烃改性多酚在制备止血材料上的应用,其特征在于,所述的基材可以是金属医用材料,包括金属钛钉、金属钛片、形状记忆金属微弹簧圈、医用注射针头;也可是宏观块状敷料,包括,纱布、明胶海绵、壳聚糖无纺布、海藻酸盐敷料;也可以是微观颗粒状材料,包括明胶海绵颗粒、PVA海绵颗粒、明胶微球、海藻酸钙微球。
8.根据权利要求1所述的一种疏水烷烃改性多酚在制备止血材料上的应用,其特征在于,步骤1)为将多酚和疏水烷烃在碱性环境的有机溶剂中反应得到疏水烷烃改性多酚。
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