CN114931561B - 一种治疗慢性痛的胶囊组合物及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种治疗慢性痛的胶囊组合物及其制备方法，包括以下以重量份计的组分：活性成分52％～58％、填充剂39％～45％、表面活性剂1.7％～2.7％、润滑剂1.0％～1.4％，其中活性成分为：中文化学名：5‑((2‑(6‑胺基‑9H‑嘌呤‑9‑基)乙基)胺基)戊烷‑1‑醇。本发明组合物主药与辅料相容性好，具有疗效确切、溶解速度快、吸收好等特点，且制备工艺简单、稳定、重现性良好，制得的产品稳定可靠，实现了胶囊的产业化生产。
Description
技术领域
本发明属于药物制剂技术领域，涉及一种治疗慢性痛的胶囊组合物及其制备方法。
背景技术
慢性痛是以外周和中枢神经系统病变为基础，在无外界伤害性刺激情况下表现为持续性、自发性疼痛的一种复杂的疾病。其症状可表现为多个层面，如感觉维度的痛觉超敏和痛阈值降低现象，慢性痛诱发的焦虑、抑郁等情绪表现，以及认知层面由慢性痛引起的学习、记忆能力减退等。临床上慢性疼痛病人常由于长期疼痛导致失眠以及烦躁、焦虑、抑郁、紧张等负面情绪的产生，这些情绪不仅会加重疼痛的感觉，而且长期受它们困扰，严重影响病人的生活质量。
该慢性痛的胶囊组合物其作用靶点与作用机制新颖，无副作用、无成瘾性，安全性好，符合当前镇痛药物的发展趋势，可能填补镇痛药无成瘾性的药物空白，未来可作为非处方药物在市场流通，是创新药物领域的突破性发现之一。
该慢性痛的胶囊组合物是一种安全性大且有效性高的慢性痛镇痛药，国内没有该产品上市。
发明内容
为了克服现有技术的缺点与不足，本发明的目的在于提供一种治疗慢性痛的胶囊组合物。该组合物的主药与辅料相容性好，该胶囊具有疗效确切、溶解速度快、吸收好等特点。
本发明的另一目的在于提供所述的该胶囊组合物的制备方法。该制备工艺简单、重现性良好，制得的产品稳定可靠。
本发明的目的通过下述技术方案实现：
一种胶囊组合物，包括以下以重量份计的组分：活性成分52％～58％、填充剂39％～45％、表面活性剂1.7％～2.7％、润滑剂1.0％～1.4％，其中活性成分为：
中文化学名：5-((2-(6-胺基-9H-嘌呤-9-基)乙基)胺基)戊烷-1-醇
英文化学名：5-((2-(6-amino-9H-purin-9-yl)ethyl)amino)pentan-1-ol
分子式：C12H20N6O
分子量：264.33
结构式：
本发明的目的还可以这样实现：所述的填充剂选自淀粉、甘露醇、微晶纤维素、乳糖、预胶化淀粉1500、无机盐类中的至少一种。
所述的表面活性剂选自聚山梨酯80、十二烷基硫酸钠、泊洛沙姆188中的至少一种。
所述的润滑剂选自硬脂酸镁、滑石粉、胶态二氧化硅、氢化植物油、聚乙二醇、十二烷基硫酸镁和硬脂富马酸钠中的至少一种。
所述的胶囊组合物，包括以下以重量份计的组分：活性成分53.7％、填充剂43.3％、表面活性剂1.9％、润滑剂1.1％，其中填充剂为预胶化淀粉、表面活性剂为十二烷基硫酸钠、润滑剂为滑石粉。
所述的胶囊组合物，包括以下以重量份计的组分：活性成分56.0％、填充剂41.3％、表面活性剂1.7％、润滑剂1.0％，其中填充剂为微晶纤维素、表面活性剂为泊洛沙姆188、润滑剂为硬脂酸镁。
所述的胶囊组合物的制备方法，包括如下步骤：
(1)活性成分采用磨粉机研磨预处理，过30目筛网，备用；
(2)称取步骤(1)得到的活性成分和填充剂、表面活性剂，混合均匀；30目筛制粒，湿颗粒于50℃～60℃干燥至水分小于2％，干颗粒过30目筛整粒，然后加入润滑剂，混合均匀；
(3)灌装胶囊。
所述的胶囊组合物的制备方法，其中步骤(2)中活性成分和填充剂、表面活性剂混合时间为5～15分钟。
所述的胶囊组合物的制备方法，其中步骤(2)中活性成分和填充剂、表面活性剂混合时间为10分钟。
本发明相对于现有技术，具有如下的优点及有益效果：
(1)本发明根据主药原料及其他辅料的性质以及产业化大生产的可行性，经过反复试验筛选，从而确定出相容性良好的胶囊组合物配方，又经过多次处方和工艺考察及实验验证，本发明的胶囊组合物的崩解性、溶出性、质量稳定性等均良好，证明主药、辅料种类选择及配比合理，主药与辅料相容性好，具有疗效确切、溶解速度快、吸收好的显著优点。
(2)本发明的胶囊组合物经过人体药动力学实验研究，结果显示：受试者不良反应较轻，耐受性良好，产品在体内过程符合1级速率线性动力学过程，体内消除过程符合一室模型。
(3)本发明的胶囊组合物经过过筛、混合、制粒、灌装即可，无需进行压片、包衣等过程，工艺简单、稳定，实现了胶囊的产业化生产。
此外，本发明的胶囊组合物与片剂相比，药物即可迅速分散，以较大的面积暴露于胃液中，溶解速度快，吸收好。胶囊可以掩盖药物的不良嗅味及苦味，保护药物不受湿气和空气中氧和光线的影响，提高了产品的稳定性和患者的依从性。本发明的胶囊产品的开发及产业化的成功实施，将为广大慢性痛患者提供更为有效、更安全的药物选择，填补国内该产品的空白，不仅可以实现良好的经济效益，更能产生巨大的社会效益。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步详细的描述，但本发明的实施方式不限于此。
本发明胶囊组合物中的活性成分为：
中文化学名：5-((2-(6-胺基-9H-嘌呤-9-基)乙基)胺基)戊烷-1-醇
英文化学名：5-((2-(6-amino-9H-purin-9-yl)ethyl)amino)pentan-1-ol
分子式：C12H20N6O
分子量：264.33
结构式：
本发明胶囊组合物中各成分应符合国家药典标准或行业标准等要求规定。
其中十二烷基硫酸钠为白色或淡黄色粉末。无毒，微溶于醇，不溶于氯仿、醚，易溶于水，与阴离子、非离子复配伍性好，有特征性微臭。具有良好的水溶性、价格低廉等特点，与大多数药物不起作用，是一种优良的表面活性剂。
本发明胶囊组合物采用药物制剂领域方法进行制备，作为实施方案之一，所述制备方法包括但不限于如下步骤：
(1)原料过30目筛，备用；
(2)称取处方量的活性成分、预胶化淀粉和十二烷基硫酸钠，混合均匀，混合时间为5～15分钟；30目筛制粒，湿颗粒于50℃～60℃鼓风干燥2小时至水份小于2％，干颗粒过30目筛整粒，加入处方量的滑石粉，混合均匀；
(3)灌装胶囊。
实施例1：
产品配方：以制成10000粒产品计算，成分包括如下表1以重量份(或质量)计的组分：
表1胶囊组合物配方表
| 成分 | 重量/g |
| 活性成分 | 107 |
| 微晶纤维素 | 86.5 |
| 泊洛沙姆188 | 4 |
| 硬脂酸镁 | 2.5 |
| 总量 | 200 |
制备方法：
1)活性成分107.0g过30目筛，备用。
2)称取处方量的活性成分、微晶纤维素和泊洛沙姆188，混合均匀，混合10分钟。30目筛制粒，湿颗粒于50℃～60℃鼓风干燥2小时至水份小于2％，干颗粒过30目筛整粒，加入处方量的硬脂酸镁，混合均匀。
3)灌装胶囊。
实验过程中测定的休止角和溶出度，见表4。
实施例2：
产品配方：以制成10000粒产品计算，成分包括如下表2以重量份(或质量)计的组分：
表2胶囊组合物配方表
| 成分 | 重量/g |
| 活性成分 | 112 |
| 微晶纤维素 | 80.8 |
| 泊洛沙姆188 | 4.7 |
| 硬脂酸镁 | 2.5 |
| 总量 | 200 |
制备方法：
1)活性成分112.0g过30目筛，备用。
2)称取处方量的活性成分、微晶纤维素和泊洛沙姆188，混合均匀，混合10分钟。30目筛制粒，湿颗粒于50℃～60℃鼓风干燥2小时至水份小于2％，干颗粒过30目筛整粒，加入处方量的硬脂酸镁，混合均匀。
3)灌装胶囊。
实验过程中测定的休止角和溶出度，见表4。
实施例3：
产品配方：以制成10000粒产品计算，成分包括如下表3以重量份(或质量)计的组分：
表3胶囊组合物配方表
| 成分 | 重量/g | 占比/％ |
| 活性成分 | 112 | 56 |
| 微晶纤维素 | 82.6 | 41.3 |
| 泊洛沙姆188 | 3.4 | 1.7 |
| 硬脂酸镁 | 2.0 | 1.0 |
| 总量 | 200 | 100 |
制备方法：
1)活性成分112.0g过30目筛，备用。
2)称取处方量的活性成分、微晶纤维素和泊洛沙姆188，混合均匀，混合10分钟。30目筛制粒，湿颗粒于50℃～60℃鼓风干燥2小时至水份小于2％，干颗粒过30目筛整粒，加入处方量的硬脂酸镁，混合均匀。
3)灌装胶囊。
实验过程中测定的休止角和溶出度，见表4。
表4实施例1～3胶囊组合物的休止角和溶出度
| 实施例1 | 实施例2 | 实施例3 | |
| 休止角(°) | 37.98 | 37.52 | 35.79 |
| 溶出度(％) | 90.5 | 91.5 | 98.0 |
从以上实施例1～3的实验结果来看，实施例3的溶出度最佳。
实施例4：胶囊组合物最佳配方筛选试验
在前期试验基础上，采用比较法，以颗粒流动性(休止角)和胶囊溶出度为指标，对配方中各组分及其用量再次进行筛选(其中填充剂选择预胶化淀粉、表面活性剂选择十二烷基硫酸钠、润滑剂选择滑石粉)，结果表明，4个处方的颗粒流动性均较好，其中处方4溶出最完全(各组分占比为：活性成分53.7％、填充剂43.3％、表面活性剂1.9％、润滑剂1.1％)，因此，处方4为最佳处方，数据详情见表5。
表5胶囊组合物最佳配方筛选表(10000粒计算)
| 成分名称 | 处方1 | 处方2 | 处方3 | 处方4 |
| 活性成分 | 107.4g | 107.4g | 107.4g | 107.4g |
| 预胶化淀粉 | 86.1g | 86.1g | 84.5g | 86.6g |
| 十二烷基硫酸钠 | 4.4g | 3.9g | 5.3g | 3.8g |
| 滑石粉 | 2.1g | 2.6g | 2.8g | 2.2g |
| 休止角(°) | 38.02 | 36.01 | 37.82 | 35.91 |
| 溶出度(％) | 90.2 | 93.7 | 91.8 | 98.1 |
实施例5：胶囊稳定性研究试验
实验目的：考察样品质量稳定性情况。
样品来源：胶囊，实施例4工艺产品。
实验方法：取胶囊样品，采用铝塑铝包装，分别进行加速试验、长期试验，详情如下：
1)加速试验
取胶囊样品，在40℃、RH75％的恒温、恒湿箱中放置6个月，分别月0、1、2、3、6个月取样，测定各项的质量指标，结果见表6。
表6胶囊加速试验结果
结果表明，胶囊临床试验样品采用双铝泡罩包装，在40℃、RH75％的加速试验条件下放置6个月，各项质量指标与0月比较均无明显变化。
2)长期试验
取胶囊样品，分别置于25℃、RH60％和30℃、RH65％两种条件下，分别于0、3、6个月取样，检测各项质量指标，结果见表7。
表7胶囊长期试验结果
结果表明，胶囊采用双铝泡罩包装，在25℃、RH60％和30℃、RH65％两种条件下放置6个月，各项质量指标与0月比较均无明显变化。
综上所述，胶囊样品，在稳定性试验条件下，各项质量指标与0月比较均无明显变化。说明胶囊稳定性良好。
实施例6：胶囊临床药代动力学试验
试验目的：研究胶囊在健康人体药代动力学特征。
样品来源：胶囊，实施例4工艺产品。
试验方法：86例受试者采用随机、双盲、安慰剂对照试验设计，研究不同剂量单次给药、多次给药后检测受试者血浆中活性成分的药物浓度。研究结果显示：受试者无不良反应发生，耐受性良好，项目产品在体内过程符合1级速率线性动力学过程，体内消除过程符合一室模型。
上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。
Claims (4)
1. 一种治疗慢性痛的胶囊组合物，包括以下重量百分比含量的组分：活性成分53.7%、填充剂43.3%、表面活性剂1.9%、润滑剂1.1%，其中活性成分为：
中文化学名：5-((2-(6-胺基-9H-嘌呤-9-基)乙基)胺基)戊烷-1-醇
英文化学名：5-((2-(6-amino-9H-purin-9-yl)ethyl)amino)pentan-1-ol
分子式：C12H20N6O
分子量：264.33
结构式：
；
填充剂为预胶化淀粉、表面活性剂为十二烷基硫酸钠、 润滑剂为滑石粉。
2.权利要求1所述的治疗慢性痛的胶囊组合物的制备方法，包括如下步骤：
(1)活性成分采用磨粉机研磨预处理，过30目筛网，备用；
(2)称取步骤(1)得到的活性成分和填充剂、表面活性剂，混合均匀；30目筛制粒，湿颗粒于50℃～60℃干燥至水分小于2％，干颗粒过30目筛整粒，然后加入润滑剂，混合均匀；
(3)灌装胶囊。
3.根据权利要求2所述的治疗慢性痛的胶囊组合物的制备方法，其中步骤(2)中活性成分和填充剂、表面活性剂混合时间为5～15分钟。
4.根据权利要求3所述的治疗慢性痛的胶囊组合物的制备方法，其中步骤(2)中活性成分和填充剂、表面活性剂混合时间为10分钟。
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