CN108743589A - 治疗疼痛的药物组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种药物组合物在制备治疗由阿片导致的耐受性和成瘾的药物中的新用途，具体涉及AC1抑制剂NB001以及AC1&8混合抑制剂NB010和NB011在制备治疗由阿片导致的耐受性和成瘾的药物中的应用。

Description

治疗疼痛的药物组合物
技术领域
本发明涉及一种药物组合物在制备治疗由阿片导致的耐受性和成瘾的药物中的新用途，具体涉及AC1抑制剂NB001以及AC1&8混合抑制剂NB010和NB011在制备治疗由阿片导致的耐受性和成瘾的药物中的应用。
背景技术
术语“鸦片制剂(opiate)”已经被用于指定衍生自鸦片(opium)的药理活性生物碱类，如吗啡、可待因、和吗啡的许多半合成同类物。在离析出具有吗啡样作用的肽化合物后，引入术语阿片(opioid)，一般指具有吗啡样作用的所有药物。在阿片中，包括表现吗啡样活性的各种肽，如内啡肽、脑啡肽、和强啡肽。然而，某些原始资料使用一般意义的术语“鸦片制剂”，在这样的情况下，鸦片制剂与阿片可互换。此外，术语阿片已经被用于指吗啡样药物的拮抗剂，并用于鉴定与此类药物组合的受体或结合位点。
虽然阿片通常用作镇痛药，吗啡常用于缓解一些剧痛，然而吗啡的临床应用被镇痛耐受、身体依赖性、以及成瘾的发展所限制。已知长期服用吗啡可诱导出人和动物的耐受性，但是不能对μ-受体脱敏。相反，长期使用吗啡会导致腺苷酸环化酶(AC)的超敏化，这会助长阿片耐受和依赖性(Nestler,1997；2001a,b；2002)。在几个脑区域中的腺苷酸环化酶活性的长期变化已被报道，例如中脑腹侧被盖区(VTA)和伏隔核(NAc)区域(两个区域对于鸦片药物强化都很关键)，以及在蓝斑和背侧核(对于鸦片戒断比较关键)(Nestler和Aghajanian，1997；Jolas等，2000；Williams等，2001；Chao和Nestler，2004)。
尽管提示了ACs可调节阿片类物质的作用，但是由于缺少特异性抑制剂来定义不同的AC同工酶的作用，导致了研究进展较为缓慢。迄今，10种ACs的基因已经被克隆，每个在中枢神经系统和外周感觉神经系统中具有不同的表达模式(Xia和Storm，1997)。其中，AC1和AC8在脑中受Ca2+/钙调蛋白专一性地刺激。AC1和AC8广泛分布在不同的大脑区域，包括VTA、NAc、蓝斑、和中缝背核(Zhuo，2012)。
此外，有许多研究涉及药物成瘾中的CREB(Guitart等，1992；Hyman，1996；Maldonado等，1996；Walters等，2001)。Western印迹分析显示吗啡耐受动物中CREB或磷酸化CREB(pCREB)的表达增加(Li等，1999；Gao et al。，2004)，CREB突变小鼠在停止吗啡治疗后显示较不严重的戒断症状(Maldonado等，1996)。另外，主要介导吗啡生理作用的G蛋白偶联受体Mu阿片类物质受体(MOR)包含CRE元件，并被证明通过CREB介导的途径被激活(Minet al。，1994；Nestler，1997；Lee等，2003)。在中枢神经系统中，已知AC1和AC8作用于上游的关键信号蛋白，来调节神经元中的CREB(Wei等。，2002；Zhuo，2012)。通过使用AC1和AC8单敲除(KO)小鼠、以及DKO小鼠，据报道，AC1或AC8基因单敲除小鼠、或DKO小鼠与野生型小鼠在短期内对吗啡的镇痛效应中没有差异(Li等，2006)。AC1&8DKO小鼠以及AC8单敲除小鼠，通过每日注射吗啡(10mg/kg体重)持续诱导的耐受性降低。在持续用吗啡治疗的DKO小鼠中，戒断行为显著降低(Li等，2006)。最近使用AC1抑制剂ST034037研究发现AC1活性确实需要MOR慢性活化诱导的AC敏化，这表明AC1抑制可能有益于克服慢性吗啡诱导的耐受性和其他反应(Brust等，2017)。
在使用阿片类药物治疗疼痛过程中，疗效的下降往往用药理学上的耐受机制来解释(或原有病情的加重)，必须加大剂量才能维持原有疗效。最近的研究证实，阿片类药物除了产生镇痛作用之外，还能够激活体内的促伤害机制，导致机体对疼痛的敏感性增高，即阿片诱发的痛觉过敏(opioid-induced hyperalgesia,OIH)。早先在阿片戒断反应中就观察到有痛敏出现，最新的证据表明，痛敏亦可发生于阿片治疗过程中。也就是说，停用阿片和持续给予阿片都会造成疼痛敏感性增加，这显然是矛盾的。因此，阿片镇痛效果的下降很可能是OIH(促伤害机制)的作用，而不仅仅是药理学的耐受机制。其中既有敏化过程参与，也有去敏化过程发生。OIH有其独特的细胞机制，涉及内源性强啡肽、谷氨酸能系统以及下行易化机制。有趣的是，OIH的机制与神经病理痛以及阿片耐受的机制有很大程度的交叠。例如，外周神经损伤和重复阿片给药能够激活相同的谷氨酸能细胞通路。
阿片治疗过程中药物镇痛效能的下降被认为是一种药理学上的耐受现象，或者是现有疼痛状态加重。因此，追加药物剂量便理所应当地成为重建药物效应的唯一选择。但是根据临床和实验室研究所提供的有关阿片诱发疼痛的矛盾证据，发明人必须重新考虑对这一现象的解释。一方面，如果阿片疗效降低与药物耐受机制有关，那么加大用药剂量显然是无可非议的；而另一方面，倘若由于OIH所致，那么盲目地增加剂量只会增强体内的促伤害过程，从而加剧疼痛和耐受。
因此为了延长阿片类药物的止痛时效，克服临床应用中的镇痛耐受性、身体依赖性、以及成瘾性，新的药物或联合制剂的研发具有重要的意义。
现有技术文献
非专利文献
Brust et al(2017)Identification of a selective small-moleculeinhibitor of type 1adenylyl cyclase activity with analgesicproperties.Science signaling 10.
专利文献
美国专利公开号US2011/0098295
发明内容
本发明需要解决的技术问题
鉴于上述阿片类药物的镇痛耐受性、身体依赖性、以及成瘾性等问题，本发明的目的在于开发出一种新的药物或联合制剂，来减少或改善长期使用阿片类药物而带来的镇痛耐受性、身体依赖性、以及成瘾性等问题，即减少长期使用吗啡和其他阿片类药物引起的附加反应。
已知阿片可以激活细胞中的cAMP产生，阿片的长期使用会导致腺苷酰基酶的超敏化。并且cAMP依赖性信号通路对于阿片相关的长期作用包括耐受性、依赖性及其它因素中具有关键的影响(参见Li等。，2006；Brust等，2017)。
解决上述技术问题所用的技术手段
为了完成上述发明，本发明人在研究过程中，惊奇地发现，本公开的三种化合物NB001、NB010和NB011可用于减少长期使用阿片类药物引起的附加反应，从而完成了本发明。
本公开的NB001，即5-((2-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)乙基)胺基)戊烷-1-醇，具有以下结构：
本公开的NB010,即6-氨基-9-(2-对甲氧基-乙基)-9H-嘌呤-8-硫醇，具有以下化学结构：
本公开的NB011,即4-(9H-嘌呤-6-基)吗啉(也称为6-吗啉-4-基-7H-嘌呤)具有以下化学结构：
根据本发明，提供了如下内容：
(1)、一种治疗疼痛的药物组合物，其特征在于含有：
阿片类药物，以及
选自NB001、NB010、或NB011三种化合物中的至少1种，
所述NB001，即5-((2-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)乙基)胺基)戊烷-1-醇，具有以下结构：
所述NB010,即6-氨基-9-(2-对甲氧基-乙基)-9H-嘌呤-8-硫醇，具有以下化学结构：
所述NB011,即4-(9H-嘌呤-6-基)吗啉(也称为6-吗啉-4-基-7H-嘌呤)具有以下化学结构：
(2)、如(1)所述的药物组合物，其特征在于，
所述阿片类药物是吗啡。
(3)、如(1)所述的药物组合物，其特征在于，所述NB001、NB010、或NB011三种化合物还包括其可药用的盐或溶剂化物。
(4)、一种药物组合物在制备治疗疼痛药物中的应用，所述药物组合物含有：
阿片类药物，以及选自NB001、NB010、或NB011三种化合物中的至少1种，
所述NB001，即5-((2-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)乙基)胺基)戊烷-1-醇，具有以下结构：
所述NB010,即6-氨基-9-(2-对甲氧基-乙基)-9H-嘌呤-8-硫醇，具有以下化学结构：
所述NB011,即4-(9H-嘌呤-6-基)吗啉(也称为6-吗啉-4-基-7H-嘌呤)具有以下化学结构：
(5)、如(4)所述的药物组合物，其特征在于，
所述阿片类药物是吗啡。
(6)、如(4)所述的药物组合物，其特征在于，所述NB001、NB010、或NB011三种化合物还包括其可药用的盐或溶剂化物。
(7)、一种治疗疼痛的方法，其特征在于，
在使用阿片类药物的基础上，联合使用至少1种选择由NB001、NB010、或NB011三种化合物，及其可药用的盐或溶剂化物构成的群组，
所述NB001，即5-((2-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)乙基)胺基)戊烷-1-醇，具有以下结构：
所述NB010,即6-氨基-9-(2-对甲氧基-乙基)-9H-嘌呤-8-硫醇，具有以下化学结构：
所述NB011,即4-(9H-嘌呤-6-基)吗啉(也称为6-吗啉-4-基-7H-嘌呤)具有以下化学结构：
(8)、如(1)所述的药物组合物，其特征在于，
所述阿片类药物是吗啡。
本发明还提供
(9)、一种治疗神经性疼痛导致的焦虑和其它疾病相关的焦虑和抑郁的药物组合物，所述药物组合物含有NB001、NB010、或NB011三种化合物中的至少1种。
(10)、如(9)所述的药物组合物，所述NB001、NB010、或NB011三种化合物还包括其可药用的盐或溶剂化物。
(11)、一种治疗慢性内脏疼痛及其相关的焦虑和抑郁的药物组合物，所述药物组合物含有NB001、NB010、或NB011三种化合物中的至少1种。
(12)、一种治疗慢性使用吗啡引起的瘙痒反应的药物组合物，所述药物组合物含有NB001、NB010、或NB011三种化合物中的至少1种。
根据本发明，NB001对于慢性使用吗啡或其他阿片剂化合物的镇痛具有增强作用，能够减少耐受性。结合吗啡，可减少产生类似疼痛缓解水平所需的吗啡剂量。
本发明的治疗还可用于在用吗啡治疗的患者中增强吗啡镇痛效果和/或减少吗啡耐受性。吗啡耐受(吗啡镇痛作用丧失)可能发生在长时间使用吗啡的患者身上。在人和动物中，若干天或数周内重复使用吗啡会导致镇痛作用减弱。
本发明的另一方面涉及作为AC1&8抑制剂新型化合物NB010和NB011。这是特别重要的，因为AC1和AC8活性都被提出是对阿片诱导致敏的关键。因此，抑制AC1和AC8活性可能是减少鸦片诱导的耐受性、成瘾性和其他作用的理想选择。本发明中建议推测NB001、NB010和NB011的作用原理是因为有效地抑制了AC1和AC8活性，但不是所有抑制AC1和AC8的化合物，都具有本发明的效果的话。
NB010和NB011可用于增加慢性使用吗啡或其他阿片剂化合物的镇痛作用，以减少耐受性。结合吗啡，可减少产生类似疼痛缓解水平所需的吗啡剂量。
本发明还通过向该人施用有效量的抑制AC1或AC1&8活性的化合物来治疗有需要的人的吗啡耐受性。通常这样一个人在吗啡治疗慢性疼痛时已经形成吗啡耐受。NB010/NB011可用于减少长期使用吗啡和其他鸦片剂引起的添加剂反应。
在慢性疼痛如神经性疼痛，癌症疼痛的治疗中，疼痛药物可能会有很多的副作用。此外，吗啡治疗的副作用可能是瘙痒。NB010/NB011可用于减少慢性使用吗啡引起的瘙痒反应
NB010/NB011可用于减少伤害引起的情绪焦虑/抑郁。NB010和NB011可用于减少可能由慢性使用阿片剂(如吗啡)或损伤引起的瘙痒。本发明可以覆盖使用NB010和NB011一般用于抗瘙痒。
已知AC1和AC8均参与乙醇诱导的敏感性(Maas等，2005)，因此，NB010和NB011可用于治疗乙醇相关的成瘾，敏感性等症状。
据报道，AC1和AC8涉及可卡因致敏(DiRocco et al。，2009)，因此，发明人提出使用NB010和NB011来治疗可卡因慢性使用相关的成瘾等行为。
本发明化合物还可采用药学上可接受的盐的形式存在。用作药物时，本发明化合物的盐指无毒性“药学上可接受的盐”(Ref International J.Pharm.，1986，33，201-217；J.Pharm.Sci.，1997(Jan)，66，1，1)。然而，可将本领域熟知的其它盐用于制备本发明化合物或其药学上可接受的盐。代表性有机或无机酸包括但不限于盐酸、氢溴酸、氢碘酸、高氯酸、硫酸、硝酸、磷酸、乙酸、丙酸、乙醇酸、乳酸、琥珀酸、马来酸、富马酸、苹果酸、酒石酸、枸橼酸、苯甲酸、扁桃酸、甲磺酸、羟乙磺酸、苯磺酸、草酸、扑酸、2-萘磺酸、对甲苯磺酸、环己烷氨基磺酸、水杨酸、糖精酸或三氟乙酸。代表性有机或无机碱包括但不限于碱性或阳离子盐如苄星、氯普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、乙二胺、葡甲胺、普鲁卡因、铝、钙、锂、镁、钾、钠和锌。
本发明化合物的前药包括在本发明的范围内。一般而言，此类前药将是所述化合物的功能性衍生物，很容易在体内转化为所需化合物。因此，在本发明的治疗方法中，术语“给药”应包括用具体公开的化合物或者用没有具体公开、但给予患者后在体内转化为具体化合物的化合物治疗各种疾病。
根据本发明的药物组合物可以用于肠胃外，口服，直肠，置换或经皮给药的形式存在。
因此，它们将以普通或包衣片剂，糖衣片，晶片胶囊，凝胶胶囊，丸剂，扁囊剂，粉剂，栓剂或直肠胶囊的形式呈现为可注射溶液或悬浮剂或多剂量瓶的形式，溶液或悬浮液，用于在极性溶剂中经皮使用，或用于固定使用。
适于这种施用的赋形剂是纤维素或微晶纤维素衍生物，碱土金属碳酸盐，磷酸镁，淀粉，改性淀粉和固体形式的乳糖。
对于直肠使用，可可脂或聚乙二醇硬脂酸酯是优选的赋形剂。
对于肠胃外使用，水，水溶液，生理盐水和等渗溶液是最适当使用的载体。
本领域技术人员还清楚本发明活性化合物或其药用组合物的治疗有效剂量将根据所需效应而改变。因此，很容易确定将给予的最佳剂量，所述剂量将根据所用具体化合物、给药方式、制剂强度和疾病进展而改变。此外，与具体受治疗患者有关的因素，包括患者年龄、体重、饮食和给药时间，都需要将剂量调节至适当的治疗水平。因此以上剂量是一般情况下的举例。当然可存在更高或更低剂量的个别情况，这在本发明的范围之内。
每当需要将本发明化合物作为镇痛药用于有需要的患者时，都可通过上述组合物和剂量方案或者通过本领域建立的那些组合物和剂量方案给予本发明化合物。
本发明还提供包含一个或多个容器的药用或兽医包装或药剂盒，所述容器装有一种或多种本发明药用和兽医组合物的成分。任选附随此类容器的可以是由管理药物或生物制品的制造、使用或销售的政府部门发出的通告，所述通告表示得到管理制造、使用或销售人用药的部门的批准。
通过给予镇痛有效剂量，可将本发明化合物用于治疗温血动物如人的轻度至重度疼痛。对于普通(70kg)人，在每天约1-4次给药的方案中，剂量范围将为约0.1mg-约15,000mg，特别为约50mg-约3500mg，或者更特别为约100mg-约1000mg活性成分；但本领域技术人员清楚本发明活性化合物的治疗有效量将随受治疗疼痛的类型而改变。
对于口服给药，优选提供片剂形式的药用组合物，所述片剂包含0.01、10.0、50.0、100、150、200、250和500毫克活性成分，根据症状调节给予受治疗患者的剂量。
本发明所述的痛实例包括但不限于炎性疼痛、中枢介导性疼痛、外周介导性疼痛、内脏痛、结构或软组织损伤相关性疼痛、进行性疾病相关性疼痛、神经性疼痛和急性疼痛(如由急性损伤、外伤或手术导致)和慢性疼痛(如头痛和神经性疾病、中风后疾病、癌症和偏头痛导致的头痛)。
本发明化合物还可用作免疫抑制剂、抗炎剂、治疗和预防神经和精神疾病(如抑郁症和帕金森病)的药物、治疗泌尿生殖道疾病(如尿失禁和早泄)的药物、治疗药物滥用和酗酒的药物、治疗胃炎和腹泻的药物、心血管药物和心脏保护剂以及治疗呼吸系统疾病的药物。
本发明化合物还可用于治疗由下列疾病导致的疼痛：骨关节炎、类风湿性关节炎、纤维肌痛、偏头痛、头痛、牙痛、烧伤、晒伤、蛇咬伤(特别是毒蛇咬伤)、蜘蛛咬伤、昆虫螫伤、神经原性膀胱、良性前列腺肥大、间质性膀胱炎、鼻炎、接触性皮炎/超敏反应、瘙痒、湿疹、咽炎、粘膜炎、肠炎、蜂窝织炎、灼痛、坐骨神经炎、下颌关节神经痛、末梢神经炎、多发性神经炎、残肢痛、幻肢痛、术后肠梗阻、胆囊炎、乳房切除术后疼痛综合征、口腔神经性疼痛、夏科(Charcot)痛、反射性交感神经营养不良、格林巴利综合征、感觉异常性股痛、口腔烧灼综合征、疱疹后神经痛、三叉神经痛、丛集性头痛、偏头痛、周围神经病、双侧周围神经病、糖尿病性神经病变、带状疱疹后神经痛、三叉神经痛、视神经炎、发热后神经炎、游走性神经炎、节段性神经炎、贡博(Gombault)神经炎、神经元炎、颈臂神经痛、脑神经痛、膝状节神经痛、舌咽神经痛、偏头痛性神经痛、特发性神经痛、肋间神经痛、乳腺内神经痛、莫顿(Morton)神经痛、鼻睫神经痛、枕神经痛、红斑性肢痛病、斯路德神经痛、脾腭(splenopalatine)神经痛、眶上神经痛、翼管神经痛、炎性肠病、肠易激综合征、窦性头痛、紧张性头痛、产程、分娩、经期痉挛和癌症。
附图说明
图1显示AC1&8抑制剂NB010在ACC中抑制pre-LTP和post-LTP的效果。
图2显示NB010和NB011对焦虑相关的皮质LTP的评估结果。
图3显示吗啡耐受性试验结果。
图4显示吗啡耐受性试验结果。
图5显示位置偏爱试验结果。
图6显示不同试剂对神经损伤引起的焦虑的影响。
图7显示瘙痒反应试验的结果。
具体实施方式
NB001的中文名称为5-((2-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)乙基)胺基)戊烷-1-醇，英文名称为5-((2-(6-amino)-9H-purin-9-yl)ethyl)amino)pentan-1-ol，分子式为C12H20N6O，分子量为264.33(单位)。可购于Sigma公司686301-48-4号产品。
NB010,6-氨基-9-(2-对甲氧基-乙基)-9H-嘌呤-8-硫醇具有以下化学结构：
购自Asinex LTD公司的BAS03384号产品。
NB011,4-(9H-嘌呤-6-基)吗啉(也称为6-吗啉-4-基-7H-嘌呤)具有以下化学结构：
购自Maybridge公司JFD02793号产品。
在本发明范围内，落入化合物A和化合物B的定义中，是具有所示化学式的化合物的药学上可接受的盐。
实施例1.筛选AC1&8混合抑制剂
进行一组生化筛选试验，以寻找潜在的AC1和AC8共抑制剂(或称为AC1和8抑制剂)。在AC1或AC8表达的细胞系中进行cAMP测定，基因激活(pCREB)测定，以及综合生理实验来筛选作用于AC1和AC8上的潜在化合物A和B。发现在100μM下NB010和NB011都产生了AC1以及AC8活性的显著抑制(见表1)。试验方法见Wang,H.S.,et al.,Identification of anAdenylyl Cyclase Inhibitor for Treating Neuropathic and InflammatoryPain.Science Translational Medicine,2011.3(65)。
表1.NB010和NB011对腺苷酸环化酶亚型8和1的活性的影响
实施例2.NB010和NB011对焦虑相关的皮质LTP的评估
以前的研究表明，通过重复刺激诱导的突触LTP需要AC1和AC8活性(Zhuo，2016)。为了评估NB010和NB011对神经元AC1和AC8活性的影响，本发明人在成年小鼠的ACC皮质切片中记录了两种形式的LTP。
如前所述，θ刺激刺激诱导持续至少40分钟的突触反应的增强(图1A，n＝8个切片)。使用NB010(25μM)进行预处理，可以阻断ACC LTP的诱导(图1A，n＝5片)。使用NB011进行预处理也出现了相似的结果(见图2，n＝6个切片)。相比之下，同样剂量(25uM)的非选择性AC抑制剂SQ22356没有引起pre-LTP的显著降低(图2，n＝5)。作为对比，使用GABApention(25uM)也没有阻断pre-LTP(n＝5)。ACC最近的一份报告(Chen et al。，2014)也发现GABApention不影响ACC LTP。有趣的是，forskolin(10uM)导致了pre-LTP的轻微增强(图2)，表明AC的活化对于pre-LTP是关键的。这些发现表明，NB010和NB011都能抑制成年小鼠神经元中的AC1和AC8活性。从而证明了NB010和NB011能够应该用于治疗损伤引起的焦虑。
因为最近的研究表明，损伤引起的焦虑可能与pre-LTP有关(Koga等，2015；Zhuo，2016)。因此发明人决定测试NB010和NB011对pre-LTP的影响。并发现两种化合物都能抑制pre-LTP(图1)。具体试验过程见Koga,K.,et al.,Coexistence of Two Forms of LTP inACC Provides a Synaptic Mechanism for the Interactions between Anxiety andChronic Pain.Neuron,2015.85(2):p.377-389。
图.1使用AC1&8抑制剂NB010在ACC中抑制pre-LTP和post-LTP，其中(A)在对照切片中post-LTP被诱导(实心圆；n＝8)，而施用NB010(25μM)溶液阻断了post-LTP的诱导(n＝5)；(B)在对照切片中pre-LTP被诱导(实心圆；n＝8)，而施用NB010(25μM)溶液阻断了pre-LTP的诱导(n＝5)。
图2显示的是不同试剂抑制AC1/8对ACC中pre-LTP的影响。其中，数据显示的是诱导pre-LTP 45分钟时，在最后5分钟增强。*表示与对照组相比具有显著差异(其中NB010和NB011导致了减少，而forskolin导致了增加)。
实施例3.AC1和AC1&8抑制剂对吗啡耐受性的行为影响
首先，发明人想检查AC1敲除小鼠是否会影响重复注射吗啡引起的吗啡耐受。据发明人以前报道，发明人每天注射吗啡(10mg/kg，s.c.)7天以测量吗啡引起的耐受性。发明人发现在AC1敲除小鼠中，与盐水处理的野生型小鼠(n＝5-8只小鼠：第7天：对照小鼠，MPE 18±6％，AC1KO，40±8％)相比，吗啡产生显著的极大的镇痛作用；P<0.05)。这些结果表明，抑制AC1活性可能有益于减少吗啡耐受。接下来，发明人使用选择性AC1抑制剂NB001(5mg/kg，i.p.)来用吗啡处理野生型小鼠。记录伤害感受器和尾巴反应延迟。发明人发现NB001联合应用对慢性吗啡治疗后的应答潜伏期产生显著影响(p<0.005)(图3)。
以前的AC1和AC8双敲除小鼠的研究发现吗啡耐受性显著降低(Li et al。，2006)。发明人预计AC1&8抑制剂也可能产生减少吗啡耐受性的有益效果。类似地，在吗啡注射后7天，使用NB010或NB011(5mg/kg，i.p.)的预处理(n＝5-8只小鼠，与每种情况下的对照处理相比p<0.05)都产生显著更大的镇痛作用。具体试验方法见Li,S.,Lee,M.L.,Bruchas,M.R.,Chan,G.C.,Storm,D.R.,and Chavkin,C.(2006).Calmodulin-stimulated adenylylcyclase gene deletion affects morphine responses.Mol Pharmacol 70,1742-1749.
图3显示的是使用AC1抑制剂NB001(5mg/kg)可降低重复注射吗啡(10mg/kg)诱导的吗啡耐受性。
因此，发明人预期AC1抑制剂NB001以及AC1&8抑制剂NB010和NB011都可用于增强吗啡镇痛效果，从而能够重复使用吗啡。
如图4所示，注射吗啡(10mg/kg)后，NB010和NB011在7天(n＝5-7只小鼠)逆转吗啡耐受性方面产生了显著效果。相比之下，100mg/kg的GABApentin没有产生显著效果(n＝6只小鼠)。此外，发明人还测试了非选择性AC抑制剂SQ22356的作用，发现它在相同剂量下没有产生显著的作用，表明AC1/AC8的选择性抑制是关键的。
为了进一步测试AC1/AC8在吗啡耐受中的作用，发明人应用了AC激活剂forskolin，并发现吗啡在重复施用吗啡后3天小鼠(n＝3只小鼠)更快地产生了耐受性。
AC1抑制剂NB001(5mg/kg)和AC1/AC8抑制剂NB010或NB011(5mg/kg)在重复吗啡注射后7天，重复注射吗啡(10mg/kg)诱导的吗啡耐受性降低。GABApentin(100mg/kg)或SQ22356(5mg/kg)没有产生任何显著的效果。
为了测试可能的剂量相关效应，发明人还以较低剂量1mg/kg应用NB化合物；发明人发现NB001/NB010/NB011没有产生显著的效果，表明所产生的效果是剂量相关的。
实施例4.吗啡的条件性位置偏爱实验(Conditioned Place Preference,CPP)
使用条件性位置偏爱实验(Conditioned Place Preference,CPP)来验证CREB突变小鼠对吗啡的有益效果的反应降低(Walters和Blendy，2001)。接下来在盐水处理和抑制剂治疗的小鼠中诱导吗啡CPP。发现与盐水处理的小鼠相比，NB001(5mg/kg，ip)处理的小鼠花费显著更少的时间探索室的吗啡配对侧，表明AC1在吗啡的增强性质中起了作用(p<0.05)。他们对房间两侧的初始偏好没有显著差异。具体试验方法见Walters CL,Blendy JA(2001)Different requirements for cAMP response element binding protein inpositive and negative reinforcing properties of drugs of abuse.J Neurosci 21:9438-9444。
对于吗啡的条件性位置偏爱实验，发明人发现NB001使吗啡诱导偏爱的显著降低。NB010和NB011(5mg/kg)都与NB001相似(见图5)。相反，相同剂量的非选择性AC抑制剂SQ22356没有产生任何抑制作用(见图5)。表明AC1/AC8的抑制是有选择性的。发明人还测试了GABApention在100mg/kg下的作用。结果如图5所示，9天后重复使用吗啡(10mg/kg)进行诱导位置偏好行为，施用应用AC1抑制剂NB001，AC1/8抑制剂NB010或NB011(5mg/kg)的效果显著。GABApentin(100mg/kg)或SQ22356(5mg/kg)没有产生任何显著的效果。
另外，试验结果还显示(图未示出)，当NB001/NB010/NB011的剂量降低到1mg/kg时，没有产生预期的效果，因此NB001/NB010/NB011的作用具有剂量依赖性(n＝3-5只小鼠)。
Forskolin(5mg/kg)没有产生任何抑制作用，从结果看还略有增加选择时间(n＝3只小鼠)。
实施例5.焦虑行为测试
如前所述，发明人发现神经损伤在EPM测试中引起焦虑行为(Koga等，2015；见图6)。因此发明人检查NB010或NB011是否可以减轻焦虑等行为，因为这两种抑制剂都阻止焦虑相关的pre-LTP。如预期的那样，NB010或NB011(5mg/kg)产生由神经损伤引起的焦虑反应显著降低(每种情况下P<0.05，每种试剂n＝6只小鼠)(参见图6)。
在较低剂量(1mg/kg)下，NB010(参见图6)没有显著降低。使用1mg/kg的NB011得到的结果也类似。GABApentin(100mg/kg，i.p.)和SQ22356(5mg/kg)均未显著减轻行为焦虑(图3)。而使用forskolin(5mg/kg)没有进一步增强焦虑，这可能是由于产生了饱和效应(图6)
实验方法详见Koga,K.,et al.,Coexistence of Two Forms of LTP in ACCProvides a Synaptic Mechanism for the Interactions between Anxiety andChronic Pain.Neuron,2015.85(2):p.377-389。
图6显示的是不同试剂对神经损伤引起的焦虑的影响。其中使用AC1&8抑制剂NB010/NB011(5mg/kg，i.p.)降低了由神经损伤引起的焦虑状态(损伤后7天)。在1mg/kg的低剂量下，NB010和NB011均不影响焦虑。GABApentin(100mg/kg)或SQ22356(5mg/kg)的使用无显着疗效。本实施例是使用EPM测试来评估焦虑状态。
瘙痒的反应
众所周知，瘙痒常常是由各种疾病引起的，包括慢性使用阿片类物质。为了评估抑制AC1和AC8可能减少瘙痒反应，发明人评估了NB010和NB011对注射化合物A的行为瘙痒反应的影响。具体试验方法参考美国专利公开号US20110098295A1，结果发现发现通过皮内注射化合物48/80(100μg/50μl)诱导的总划痕反应，与野生型小鼠(n＝7)相比，使用NB010或NB011预处理(n＝6只小鼠)注射的小鼠其总划痕反应显著减少(图7)。GABApention(100mg/kg)的应用没有引起瘙痒反应的显着降低(图7)。SQ22356在测试的剂量(5mg/kg，腹膜内)下也没有显著降低。相比之下，forskolin(5mg/kg)的应用显着增强了行为瘙痒反应(图7)。
图7显示了影响cAMP途径的不同试剂对小鼠行为瘙痒反应的影响。NB010或NB011的应用显着降低了组胺释放化合物40/80在成年小鼠中引起的瘙痒反应。相比之下，GABApentin或SQ22356没有产生任何显着的影响。Forskolin是AC激活剂，显著增强了瘙痒反应。*与对照相比P<0.05。
试验动物
AC1和AC8KO小鼠参见Wei F,Qui CS,Kim SJ,et al.Genetic elimination ofbehavioral sensitization in mice lacking calmodulin-stimulated adenylylcyclases.Neuron.2002；36(4):713-726，并在C57B1/6背景上繁殖了数代(F8-F12)。对照野生型(WT)小鼠是来自Charles River的成年雄性(8-12周龄)C57B1/6小鼠。在实验结束时，动物被过量吸入麻醉剂(氟烷)处理。动物在光照与黑暗12h：12h的循环中饲养，食物和水按照常规提供。
AC8和AC1新型抑制剂的生化筛选试验
对于AC8表达载体pcDNA3-AC1转染，将HEK293细胞以每平板1×106的密度铺板在60mm直径的培养皿上，生长过夜，并通过Lipofectamine 2000(Invitrogen)转染pcDNA3-AC1(每片0.8μgDNA))。在含有0.8mg/ml G418(Invitrogen，CA)的培养基中选择稳定的转染克隆并保持在该培养基中。对于HEK293细胞中其他AC同工型的瞬时表达，将HEK293细胞接种在96孔组织培养皿中，分别用AC5质粒转染，转染后48h进行实验。
收集表达ACs的HEK293细胞，并在不同处理后在0.1M HCl中裂解。使用直接cAMP酶免疫测定试剂盒(Assay Designs，MI)进行直接cAMP测量，并通过酶标仪在405nm测量光密度值。通过向培养物中加入1mM 3-异丁基-1-甲基黄嘌呤(Sigma，MO)来抑制磷酸二酯酶。
CRE荧光素酶报告基因检测
在不存在抗生素的情况下将HEK293细胞传代培养到96孔板中并生长过夜，并用Lipofectamine 2000试剂用pGL3-CRE萤火虫荧光素酶和pGL3-CMV-肾上腺素荧光素酶构建体(每孔0.25μgDNA)转染。将转染的细胞孵育过夜，并将培养基更换为含有10％胎牛血清的DMEM。48小时后，每种化学物质的浓度下，用10μM forskolin，10μMA23187和2mM CaCl2或10μM forskolin，10μMA23187和2mM CaCl2的组合处理细胞。在6小时结束时，收获培养细胞，并通过双荧光素酶报告分析系统(Promega)测定荧光素酶活性。使用SIRIUS发光计测量相对光单位。
全细胞膜片钳记录
使用标准方法制备ACC水平的冠状脑切片(300μm)(Wu et al。，2005)。将切片转移到含氧(95％O 2和5％CO 2)人造脑脊液(ACSF)的浸没回收室中，(所述人造脑脊液含有mM：124NaCl，2.5KCl，2CaCl2，1MgSO4，25NaHCO3，1NaH2PO4，10葡萄糖)在室温下至少放置1小时。在配备有用于可视化的红外DIC光学器件的BX51W1显微镜的台上的记录室中进行实验。使用Axon 200B放大器(Axon Instruments，CA)从II/III神经元记录兴奋性突触后电流(EPSCs)，并通过置于ACC层V的双极钨刺激电极递送刺激物。通过0.05Hz的重复刺激诱导α-氨基-3-羟基-5-甲基异恶唑-4-丙酸(AMPA)受体介导的EPSCs，并且在AP5(50μM)存在下将神经元电压钳位在-70mV。填充记录移液器(3-5MΩ)的内部溶液为(mM)：145K-葡萄糖酸盐，5NaCl，1MgCl2，0.2EGTA，10HEPES，2Mg-ATP，0.1Na3-GTP，10磷酸肌酸二钠的溶液，并用KOH调节PH至7。使用内溶液(mM：140铯甲烷磺酸钠，5NaCl，0.5EGTA，10HEPES，2MgATP，0.1Na3-GTP，0.1精胺，2QX-314溴化物和10磷酸肌酸二钠(用CsOH调节至pH 7.2)整流AMPA受体介导的传递实验。对于微型EPSC(mEPSC)记录，在灌注溶液中加入0.5μMTTX。在所有实验中，总是存在微量毒素(100μM)以阻断GABAA受体介导的抑制性突触电流。通路阻力为15-30MΩ，并在整个实验过程中进行监测。在实验过程中，如果通路阻力变化超过15％，则放弃数据。数据以1kHz过滤，并以10kHz数字化。
条件性位置偏爱实验
使用了具有两个截然不同的环境(不同的墙壁，地板和气味)的房间(MED-associates，St.Albans，VT)。在测试的第一天，允许动物自由地探索腔室的两侧30分钟，并且使用数据将动物分成几乎相等偏倚的组。在接下来的八天中，每个动物在室的不同侧面上交替天数给予10mg/kg吗啡或等量体积的盐水。动物被限制在室的特定侧30分钟。调理后，用生理盐水注射所有动物，使其自由探索腔室两侧30分钟。位置偏爱被定义为与以前相比，调节后吗啡配对侧的时间增加。
神经性疼痛模型
如前所述，通过连接腓总神经(CPN)诱导神经性疼痛模型(Li等，2010)。简言之，通过腹膜内注射氯胺酮(0.16mg/kg；Bimeda-MTC)和赛拉嗪(0.01mg/kg；拜耳)的混合盐水麻醉小鼠。在几乎横向运行的肌肉的前组和后组之间可见CPN。将慢性CPN与铬肠缝线5-0(Ethicon)缓慢连接，直到足部的背屈肌收缩可见为数字的抽搐。术后第3天，第7天，第14天进行机械异常性疼痛测试。实验进行盲试，不同个体负责手术和小鼠机械灵敏度的测量。
机械异常性疼痛试验
将小鼠置于圆形容器中，并在测试前适应30分钟。基于后爪对von Frey丝(Stoelting)应用于弯曲点的响应性来评估机械异常性疼痛。积极的回应包括舔、咬和突然撤回后爪。进行实验以表征阈值刺激。发现来自1.65丝的机械压力(力，0.008g)在幼稚的小鼠中是无害的。然后将该细丝用于测试机械异常性疼痛。

Claims (10)

1.一种治疗疼痛的药物组合物，其特征在于含有：
阿片类药物，以及
选自NB001、NB010、或NB011三种化合物中的至少1种，
所述NB001，即5-((2-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)乙基)胺基)戊烷-1-醇，具有以下结构：
[化学式1]
所述NB010,即6-氨基-9-(2-对甲氧基-乙基)-9H-嘌呤-8-硫醇，具有以下化学结构：
[化学式2]
所述NB011,即4-(9H-嘌呤-6-基)吗啉(也称为6-吗啉-4-基-7H-嘌呤)具有以下化学结构：
[化学式3]
2.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，
所述阿片类药物是吗啡。
3.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述NB001、NB010、或NB011三种化合物还包括其可药用的盐或溶剂化物。
4.一种药物组合物在制备治疗疼痛药物中的应用，所述药物组合物含有：
阿片类药物，以及
选自NB001、NB010、或NB011三种化合物中的至少1种，
所述NB001，即5-((2-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)乙基)胺基)戊烷-1-醇，具有以下结构：
[化学式1]
所述NB010,即6-氨基-9-(2-对甲氧基-乙基)-9H-嘌呤-8-硫醇，具有以下化学结构：
[化学式2]
所述NB011,即4-(9H-嘌呤-6-基)吗啉(也称为6-吗啉-4-基-7H-嘌呤)具有以下化学结构：
[化学式3]
5.如权利要求4所述的应用，其特征在于，
所述阿片类药物是吗啡。
6.如权利要求4所述的应用，其特征在于，
所述NB001、NB010、或NB011三种化合物还包括其可药用的盐或溶剂化物。
7.一种治疗神经性疼痛导致的焦虑和其它疾病相关的焦虑和抑郁的药物组合物，所述药物组合物含有NB001、NB010、或NB011三种化合物中的至少1种。
8.如权利要求7所述的药物组合物，所述NB001、NB010、或NB011三种化合物还包括其可药用的盐或溶剂化物。
9.一种治疗慢性内脏疼痛及其相关的焦虑和抑郁的药物组合物，所述药物组合物含有NB001、NB010、或NB011三种化合物中的至少1种。
10.一种治疗慢性使用吗啡引起的瘙痒反应的药物组合物，所述药物组合物含有NB001、NB010、或NB011三种化合物中的至少1种。
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