CN115998745B - 腺苷酸环化酶抑制剂nb001在制备治疗帕金森氏病疼痛和焦虑药物中的用途 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种腺苷酸环化酶抑制剂NB001在制备治疗帕金森氏病疼痛和焦虑药物中的用途。所述NB001即5‑((2‑(6‑氨基‑9‑H‑嘌呤‑9‑基)乙基)胺基)戊烷‑1‑戊醇，结构式为：。本发明提供了腺苷酸环化酶抑制剂NB001治疗帕金森氏病相关慢性疼痛和焦虑的直接证据，为腺苷酸环化酶抑制剂NB001开辟了在制备用于治疗帕金森氏病疼痛和焦虑药物中的新用途并揭示了潜在的新治疗策略。
Description
技术领域
本发明涉及腺苷酸环化酶抑制剂用于制备治疗帕金森氏病疼痛和焦虑药物中的用途。
背景技术
帕金森疾病（Parkinson’s Disease，PD）是临床上最常见的神经系统退行性疾病之一，在全球范围内都受到广泛关注，其特征在于运动症状，如震颤、僵硬、运动迟缓和姿势不稳。这些症状主要由黑质纹状体多巴胺能神经元缺失引起（Lang和Lozano，1998）。慢性疼痛是一种常见但被忽视的非运动症状帕金森病（Armstrong et al.，2020；Antonini etal.， 2015；Blanchet et al.，2018；Sophie et al.， 2012）。大约30%–83%的帕金森患者感到疼痛。在一部分患者中，疼痛是早期症状甚至比运动症状早几年。由于疼痛症状严重干扰帕金森患者的生活质量，他们在帕金森的治疗中不应被忽视。一般来说，帕金森的疼痛可分为两种类型：由帕金森引起或加剧的相关疼痛，以及非帕金森相关疼痛。但帕金森疼痛的有效治疗一直受困于对其机制了解的有限。
研究表明，慢性疼痛患者与疼痛相关的脑区中，尤其是ACC脑区中腺苷酸环化酶（AC）/cAMP/PKA信号通路高度激活，引发一系列突触可塑性变化(Wei, F., 2002, Hoeger-Bement, 2003, Zhuo, M., 2004, Toyoda, H., 2009)。到目前为止，AC家族的十个亚型已被确定。其中AC1和AC8是两种特异性在神经元中表达的腺苷酸环化酶，由膜结合钙/钙调素激活（Toyoda, H., 2009，Liauw, J., 2005，Sunahara, R.K.，2002），这些酶的活性依赖于细胞内钙离子浓度的增加。
AC1和AC8在神经系统突触可塑性和持续性疼痛中发挥重要的作用(Wei, F.,2002)。AC1比AC8对细胞内钙例子更为敏感；谷氨酸激活NMDA受体主要通过AC1而不是AC8提高细胞内cAMP生成（Xia, Z.,1997, Wang, H., 2007）。因此，AC1是一个很好治疗慢性疼痛的靶点，此作用也在AC1基因敲除（AC1 KO）小鼠得到证实。我们发现，帕金森疼痛、急性肌肉疼痛和慢性肌肉炎性痛等行为反应在AC1 KO小鼠明显减少，证明了AC1在慢性痛中扮演重要的作用(Gong, B., 2007)。
帕金森氏病是临床上主要以运动功能障碍为特征的退行性疾病，除了最直观的运动症状，慢性痛和焦虑等非运动症状也深深地影响着帕金森氏病人。不同的研究统计发现大约有30–95%的帕金森氏病人受到疼痛的困扰，不仅如此，疼痛从帕金森氏病早期到晚期都持续影响着患者，目前已证明阿片类药物（羟考酮/纳洛酮、可待因和吗啡）等常用镇痛药可有效减轻帕金森氏病患者的不同类型疼痛。
帕金森病患者约40%伴有焦虑症状，表现为精神性焦虑和躯体性焦虑。患者常感到莫名其妙的恐惧、害怕、紧张和不安，常坐立不安、心神不定、搓手顿足、踱来走去、小动作增多，注意力无法集中，自己也不知道为什么如此惶恐不安。严重者觉得有某种灾难降临，甚至有濒死感。
另外30%~40%的帕金森病患者伴有抑郁症状，患者会变得经常哀伤、忧郁，对周围的事情漠不关心、易怒、易哭泣，感觉自己身体状况差，有较多不适感等等。由于运动障碍的加重，患者难以完成既往熟悉的工作，使生活质量下降，心理负担加重，从而导致和加重抑郁，而抑郁又会加重患者的运动障碍。
目前大量研究结果显示，焦虑或抑郁可能是帕金森病一个固有的症状。值得注意的是，焦虑或抑郁的出现与帕金森病病程进展不一定相关，有相当一部分早期患者就有焦虑或抑郁症状。另有研究发现，部分焦虑或抑郁症患者在随后的几年中会发生帕金森病。因此有专家认为焦虑或抑郁很可能是帕金森病的先兆，并且在已诊断的帕金森病患者中有一部分患者以焦虑或抑郁症状首先起病，早于颤抖、行动迟缓等。
帕金森病伴焦虑或抑郁的治疗是一个较为棘手的问题。因为许多用于治疗焦虑或抑郁的药物对帕金森病伴焦虑或抑郁症状的疗效还未得到证实慢性痛与焦虑共同受ACC、IC杏仁核等大脑皮质与皮质下结构的调控。临床脑显像研究表明，ACC在疼痛预感时被显著激活；抗焦虑药物可以显著影响ACC的活性。动物实验研究表明抑制ACC活性可以显著缓解小鼠的焦虑样行为。
ACC突触前LTP可能成为慢性痛相关焦虑的关键机制。发明人卓敏院士的前期研究结果已经表明，ACC中的LTP，尤其是突触后LTP是慢性疼痛的关键分子机制。ACC神经元中还存在另一种不依赖于NMDA受体的LTP，即突触前LTP。通过药理学方法抑制慢性痛小鼠的突触前LTP，可以缓解小鼠的焦虑样行为。与突触后LTP的机制相类似，ACC中突触前的AC1及其下游信号通路AC1/ cAMP /PKA受另一种谷氨酸受体海藻酸（KA）受体GluK1激活，在突触前LTP中发挥关键作用。通过药理学方法抑制AC1的活性，可以显著缓解内脏痛小鼠的焦虑样行为。因此，AC1也可能成为缓解慢性痛相关焦虑的药物靶点。
发明内容
本发明的目的是提供抑制AC1的药物在制备用于治疗帕金森氏病慢性痛和焦虑药物中的用途。
本发明的目的是这样实现的：抑制AC1的药物在制备用于治疗帕金森氏病慢性痛和焦虑药物中的用途，其特征在于，所述抑制AC1的药物为NB001或其可药用盐、溶剂合物；所述NB001即5-((2-(6-氨基-9-H-嘌呤-9-基)乙基)胺基)戊烷-1-戊醇，结构式为：
。
本发明的目的还可以这样实现：所述的抑制AC1的药物在制备用于治疗帕金森氏病慢性痛和焦虑药物中的用途，其特征在于，所述抑制AC1的药物包含用于肠道或非胃肠道给药的活性成分，和适宜药学的有机或无机的惰性载体材料。
所述的抑制AC1的药物在制备用于治疗帕金森氏病慢性痛和焦虑药物中的用途，其特征在于，所述适宜药学的有机或无机的惰性载体材料包括水、明胶、阿拉伯树胶、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、滑石、植物油和/或聚亚烷基二醇。
所述抑制AC1的药物的给药的活性成分剂量为：1 ng/kg至500 mg/kg。
本发明通过研究发现并证实1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氢吡啶（MPTP）诱导的帕金森模型小鼠的疼痛反应与焦虑样反应在腹膜内注射或口服NB001后明显下降。从而提供了腺苷酸环化酶抑制剂NB001治疗帕金森氏病相关慢性疼痛和焦虑的直接证据，为腺苷酸环化酶抑制剂NB001开辟了在制备用于治疗帕金森氏病疼痛和焦虑药物中的新用途并揭示了潜在的新治疗策略。
附图说明
图1. 腹腔注射NB001可以缓解除帕金森氏病相关的慢性痛，对其运动功能没有明显作用。
图2. 单次和多次口服给药NB001可以缓解除帕金森氏病相关的慢性痛。
图3. 单次口服给药NB001可以缓解除帕金森氏病相关的焦虑样行为。
具体实施方式
以下结合具体实施例和附图对本发明作进一步的详细说明。然而这些实施例仅仅是为了解释本发明的技术方案，它们并不能理解为限制本发明的保护范围。除非特别指出，否则以下实施例按照本领域技术人员已知的常规方法进行，所用试剂使用本领域在相应分析和制备中常用级别的试剂。
实施例：
材料和方法
动物
成年C57BL/6小鼠购自济南朋悦实验动物繁育有限公司（8至12周龄）。所有小鼠均维持12小时光照/黑暗循环并不限量地提供食物和水。青岛国际院士港动物护理与使用委员会（Animal Care and Use Committee of Xi’an Jiaotong University）批准了所有实验方案。
行为学测试
帕金森病模型
小鼠腹腔注射20 % 1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氢吡啶（MPTP），一共给4次，每次间隔2h。术后恢复3天后，检测造模小鼠机械痛阈值，筛选痛阈降低的造模成功小鼠。
机械异常性疼痛试验
将小鼠置于圆形容器中，并在测试前适应 30 分钟。基于后爪对 von Frey 丝（Stoelting）应用于弯曲点的响应性来评估机械异常性疼痛。积极的回应包括舔、咬和突然撤回后爪。进行实验以表征阈值刺激。发现来自 1.65 丝的机械压力（0.008g）在幼稚的小鼠中是无害的。然后将该细丝用于测试机械异常性疼痛。
抓力测试
拉力仪有一个栅栏和连接着拉力传感器组成。在开始测试时，动物会自然抓住抓力测定仪上的抓力板，当抓住其尾根部向后拉拽时，小鼠会出于本能紧紧抓握抓力板。继续恒定加大拉力直至将小鼠拉离栅栏，得到最大抓力值，间隔15分钟进行三次测试后取平均值进行统计。
转棒测试
为了评价运动功能，我们也使用了小鼠转棒式疲劳仪去观察小鼠的运动功能。测试1小时前，先对使用16 rpm的转速对小鼠进行训练，直至可以停留30秒。测试时使用加速模式，五分钟由4 rpm加速到40rpm。小鼠的最大运动时间设定为300秒，小鼠从转棒上坠落的时间用来评价其运动功能。
高架十字测试
高架十字迷宫主要由两条开臂和两条闭臂组成，互相垂直呈十字交叉，仪器上方装有动物行为实验专用的监控摄像机，通过采集卡连接电脑内动物行为分析软件，臂宽5cm，臂长35cm，闭臂高15cm，迷宫离地高度约40-55cm左右，实验动物尽量背向实验员，将动物轻轻放在仪器宫体的中央区域，动物面向开臂，打开动物行为分析软件，跟踪动物在高架十字迷宫仪器内的轨迹运动，自动计算指标，通常实验时长为5min。
化学品和药物应用
NB001和1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氢吡啶（MPTP）获自Sigma Ardrich(Canada)。
数据分析
数据结果以平均值±标准误的形式表示。两组间差异采用双尾非配对t检验进行统计学分析（ANOVA，IBM SPSS 18）进行统计学分析。其中，p < 0.05被认为具有统计学意义。
结果
1.腹腔注射NB001能缓解帕金森氏病模型小鼠慢性痛，但对帕金森氏病模型小鼠运动功能没有影响。
参见图1，（a）腹腔注射NB001 (10 mg/kg，红色，n=9) 的帕金森模型小鼠的机械疼痛阈值明显高于盐水组（黑色）帕金森模型小鼠（n=8）。（b）相比于盐水组小鼠（n=8），接受NB001腹腔注射的帕金森模型小鼠（n=9）的痛觉超敏反应降低。（c-d）接受NB001注射的帕金森模型小鼠的运动功能没有发生明显改变。** p < 0.01。
为了探究NB001对帕金森氏病慢性痛的影响，通过腹腔注射NB001后，我们发现注射NB001的小鼠的机械痛阈值明显升高（盐水组：0.46 ± 0.19 g，n = 6；NB001组：0.67 ±0.15 g，n = 6 p < 0.01，非配对t检验, 图1 a），且痛觉超敏反应显著降低（盐水组：54.53± 13.08 %，n = 8；NB001组：15.11 ± 6.31 %，n = 9 p < 0.01，非配对t检验, 图1 b），而帕金森模型小鼠的运动功能表现并没有发生显著变化（图1 c-d）。说明腹腔注射NB001可以降低帕金森模型小鼠的疼痛反应，但对运动功能没有显著影响。
2.口服给药NB001能缓解帕金森氏病模型小鼠慢性痛。
参见图2，单次和多次口服给药NB001可以缓解除帕金森氏病相关的慢性痛(a) 中高剂量 (20 mg/kg和40 mg/kg) 单次口服给药NB001可以缓解除帕金森氏病相关的慢性痛，低剂量不行(10 mg/kg)。(b) 中高剂量 (20 mg/kg和40 mg/kg) 7次口服给药NB001可以缓解除帕金森氏病相关的慢性痛，低剂量不行(10 mg/kg)。
发现腹腔注射NB001可以降低帕金森模型小鼠疼痛反应后，我们进一步探究了口服给药NB001能否对帕金森模型小鼠达到镇痛作用，同时我们使用了奥卡西平作为阳性对照药。试验结果发现单次口服给药后，奥卡西平和中高剂量NB001（20 mg/kg和40 mg/kg）可以达到明显的镇痛作用，而低剂量的NB001无法产生明显作用（盐水组：0.27 ± 0.08 g，n= 7；奥卡西平组：0.46 ± 0.13 g，n = 7；高剂量NB001组：0.27 ± 0.08 g，n = 7；中剂量NB001组：0.39 ± 0.06 g，n = 7；低剂量NB001组：0.28 ± 0.06 g，n = 6；非配对t检验，*p < 0.05，** p < 0.01 vs. 盐水组）。且七次给药后，结论基本与单次给药保持一致（盐水组：0.320 ± 0.08 g，n = 7；奥卡西平组：0.56 ± 0.03 g，n = 7；高剂量NB001组：0.59± 0.04 g，n = 7；中剂量NB001组：0.49 ± 0.04 g，n = 7；低剂量NB001组：0.32 ± 0.06g，n = 6；非配对t检验， ** p < 0.01 vs. 盐水组，图2）。
3.口服给药NB001能缓解神帕金森氏病模型小鼠焦虑样行为。
参见图3，单次口服给药NB001可以缓解除帕金森氏病相关的焦虑样行为。 (a) 盐水组，低剂量 (10 mg/kg) 中剂量 (20 mg/kg)，和高剂量组(40 mg/kg) 的高价十字行为学检测结果示例图。(b) 高剂量 (40 mg/kg)口服给药NB001可以缓解除帕金森氏病相关的焦虑样行为。
帕金森模型小鼠相较于对照组小鼠，会产生明显焦虑样行为，因此我们也检测了口服NB001对帕金森模型小鼠焦虑样行为是否产生影响。试验结果发现单次口服给药后，高剂量NB001（40 mg/kg）可以明显减少帕金森模型小鼠的焦虑样行为，而中低剂量的NB001（20 mg/kg和40 mg/kg）无法产生明显作用（盐水组：4.59 ± 0.66，n = 7；高剂量NB001组：9.67 ± 0.81，n = 7；中剂量NB001组：5.59 ± 0.66，n = 7；低剂量NB001组：5.24 ±0.34，n = 6；非配对t检验，* p < 0.05，** p < 0.01 vs. 盐水组）。
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围内。
缩写表
AC1：腺苷酸环化酶亚型1；
AC8：腺苷酸环化酶亚型8；
ACC：前扣带皮质；
LTP：长时程增强；
EPM：高架十字迷宫。
Claims (4)
1.腺苷酸环化酶抑制剂NB001或其可药用盐在制备治疗帕金森氏病疼痛和焦虑药物中的用途，所述腺苷酸环化酶抑制剂 NB001 为 5-((2-(6-氨基-9-H-嘌呤-9-基)乙基)胺基)戊烷-1-戊醇，结构式为：
。
2.根据权利要求 1 所述的腺苷酸环化酶抑制剂NB001在制备治疗帕金森氏病疼痛和焦虑药物中的用途，其特征在于，所述的腺苷酸环化酶抑制剂NB001包含用于肠道或非胃肠道给药的活性成分，和适宜药学的有机或无机的惰性载体材料。
3.根据权利要求 2 所述的腺苷酸环化酶抑制剂NB001在制备治疗帕金森氏病疼痛和焦虑药物中的用途，其特征在于，所述适宜药学的有机或无机的惰性载体材料包括水、明胶、阿拉伯树胶、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、滑石、植物油和/或聚亚烷基二醇。
4.根据权利要求 1、2 或 3 所述的腺苷酸环化酶抑制剂NB001在制备治疗帕金森氏病疼痛和焦虑药物中的用途，其特征在于，所述的腺苷酸环化酶抑制剂NB001的给药的活性成分剂量为：1 ng/kg 至 500 mg/kg。
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