CN114907285A - 酰化糖精类化合物及其制备方法和应用、降血糖药物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及降糖药物领域，公开了一种酰化糖精类化合物及其制备方法和应用和一种降血糖药物。该化合物具有式(I)所示的结构。本发明提供的化合物能够共价抑制人体果糖‑1,6‑二磷酸酶的活性。同时，本发明提供的化合物具有显著的降糖效果且无毒。
Figure DDA0002942693890000011

Description

酰化糖精类化合物及其制备方法和应用、降血糖药物
技术领域
本发明涉及降糖药物领域，具体地，涉及一种酰化糖精类化合物及其制备方法和应用和一种降血糖药物。
背景技术
糖尿病是一种以高血糖为代表的代谢性疾病，全世界范围内约有4.15亿患者，被公认为世界上危机最严重的疾病之一。其中，II型糖尿病患者占糖尿病患者的90％以上，是一种以胰岛素抵抗为特征的糖尿病疾病，其主要特征是外周血糖摄取减少。这是由于胰岛素抵抗引起的胰岛素不敏感，胰岛素抵抗可能会减少胰岛素的产生，最终导致血糖水平过高或被称为高血糖。目前，针对II型糖尿病设计的药物主要有磺酰脲类、氯茴苯酸类、噻唑烷二酮类等，旨在改善胰岛素的释放和提高外周组织对胰岛素的敏感性。
糖异生又称葡萄糖异生，是由非糖前体转化为糖的过程，其为空腹状态下肝脏葡萄糖输出的主要因素。果糖-1，6-二磷酸酶(Hu-FBPase)是糖异生过程中的一种重要的限速酶，靶向Hu-FBPase已经成为经典降糖策略。
然而目前大部分以Hu-FBPase为靶标的抑制剂主要集中于AMP位点，其中由日本三共制药株式会社与美国Metabasis公司合作研发的化合物CS-917具有较好活性，但临床实验表明该化合物会导致乳酸中毒。此外，由于AMP除了参与调控Hu-FBPase之外，还可以调控人体内其他重要生理过程，因此靶向Hu-FBPase AMP位点的抑制剂可能会引起较多的副作用。
共价作用机制可以提高效力和选择性、延长作用时间并具有有益的药代动力学图谱，共价结合物表现出增强的靶向占有率和靶向参与度，特别是不易给药的靶点。目前，FDA批准的靶向酶药物中约三分之一为共价抑制剂，以替尼类药物为代表的共价药物已经在抗癌领域得到了广泛应用。
因此，设计针对Hu-FBPase的共价抑制剂成为开发新型降糖药物的潜在方案。
发明内容
本发明的目的是针对人体果糖-1,6-二磷酸酶(Hu-FBPase)靶点提供一种新的具有降糖活性的酰化糖精类化合物。
为了实现上述目的，本发明的第一方面提供一种酰化糖精类化合物，该化合物具有式(I)所示的结构，
Figure BDA0002942693870000021
其中，在式(I)中，
L选自-(CH2)m-、-O-、-NH-(CH2)m-、-NH-(CH3CH)m-中的任意一种，m为0-10的整数；
R选自取代或未取代的苯基、取代或未取代的呋喃基、取代或未取代的环己基、取代或未取代的噻吩基、C1-10的烷基；且
R中任选存在的取代基各自独立地选自C1-10的烷基、C1-10的烷氧基、由至少一个卤素取代的C1-10的烷基、卤素中的至少一种。
本发明的第二方面提供一种制备前述第一方面的具有式(I)所示结构的酰化糖精类化合物的方法，该方法包括：
将式(II)所示结构的化合物与式(III)所示结构的化合物进行接触反应，得到式(I)所示结构的酰化糖精类化合物；
Figure BDA0002942693870000031
其中，式(I)和式(III)中的L、R的定义与前述第一方面的定义对应相同，R1选自H、卤素中的任意一种。
本发明的第三发明提供前述第一方面所述的酰化糖精类化合物在制备用于共价抑制人体果糖-1,6-二磷酸酶的药物中的应用。
本发明的第四方面提供前述第一方面所述的酰化糖精类化合物在降血糖的药物中的应用。
本发明的第五方面提供一种降血糖药物，该药物由活性成分和辅料组成，所述活性成分中含有前述第一方面所述的酰化糖精类化合物中的至少一种。
本发明的第六方面提供前述第一方面所述的酰化糖精类化合物作为子弹头在制备共价药物中的应用，其中，该共价子弹头能够与半胱氨酸进行共价结合。
本发明提供的酰化糖精类化合物能够共价抑制人体果糖-1,6-二磷酸酶(Hu-FBPase)的活性。同时，本发明提供的酰化糖精类化合物具有显著的降糖效果且无毒。
本发明提供的制备酰化糖精类化合物的方法具有路线简单且目标产物的纯度和收率高的优势。
本发明的其它特征和优点将通过随后的具体实施方式部分予以详细描述。
附图说明
图1为化合物C17、化合物C21、化合物C28和化合物C30在浓度为50μM和100μM条件下的葡萄糖输出含量图(左侧)和相对蛋白表达量图(右侧)。
图2为化合物C17和对照化合物在给药剂量为10mg/kg和30mg/kg条件下，ICR小鼠血糖浓度随时间的变化图。
图3为野生型Hu-FBPase与化合物C17共价结合后分子量的相对丰度图；图中CYS表示：野生型Hu-FBPase中的半胱氨酸结合位点，即C128；Δm表示一分子野生型Hu-FBPase与一分子化合物C17共价结合后分子量的增加量。
图4为酰化糖精类化合物作为共价子弹头与半胱氨酸进行共价结合的模式图；图中SH表示：野生型Hu-FBPase中的半胱氨酸中的巯基。
具体实施方式
在本文中所披露的范围的端点和任何值都不限于该精确的范围或值，这些范围或值应当理解为包含接近这些范围或值的值。对于数值范围来说，各个范围的端点值之间、各个范围的端点值和单独的点值之间，以及单独的点值之间可以彼此组合而得到一个或多个新的数值范围，这些数值范围应被视为在本文中具体公开。
在本发明中，所述C1-10的烷基是指碳原子数为1-10的烷基，包括直链烷基、支链烷基和环烷基。1-10的整数包括1、2、3、4、5、6、7、8、9和10。针对“C1-8的烷基”、“C1-6的烷基”、“C1-4的烷基”具有与此相似的解释，所不同的是，碳原子数不同。
在本发明中，所述C1-10的烷氧基是指碳原子数为1-10的烷氧基，包括直链烷氧基、支链烷氧基或环烷氧基。1-10的整数包括1、2、3、4、5、6、7、8、9和10。针对“C1-8的烷氧基”、“C1-6的烷氧基”、“C1-4的烷氧基”具有与此相似的解释，所不同的是，碳原子数不同。
在本发明中，所述C1-10的烷基包括但不限于：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、正己基、环丙基、甲基环丙基、乙基环丙基、环戊基、甲基环戊基、环己基。
所述C1-10的烷氧基包括但不限于：甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、异戊氧基、正己氧基、环丙氧基、甲基环丙氧基、乙基环丙氧基、环戊氧基、甲基环戊氧基、环己氧基。
在本发明中，所述由至少一个卤素取代的C1-10的烷基是指碳原子数为1-10的烷基，包括直链烷基、支链烷基和环烷基，并且该C1-10的烷基中的至少一个H由选自卤素的卤原子取代，例如该C1-10的烷基中的1、2、3、4、5或6个H由选自氟、氯、溴、碘中的任意一个或者多个卤原子取代，例如可以为三氟甲基、二氟甲基、一氟甲基、一氟乙基、二氟乙基、三氟乙基等。针对“由至少一个卤素取代的C1-8的烷基”、“由至少一个卤素取代的C1-6的烷基”、“由至少一个卤素取代的C1-4的烷基”具有与此相似的解释，所不同的是，碳原子数不同。
如前所述，本发明的第一方面提供了一种酰化糖精类化合物，该化合物具有式(I)所示的结构，
Figure BDA0002942693870000051
其中，在式(I)中，
L选自-(CH2)m-、-O-、-NH-(CH2)m-、-NH-(CH3CH)m-中的任意一种，m为0-10的整数；
R选自取代或未取代的苯基、取代或未取代的呋喃基、取代或未取代的环己基、取代或未取代的噻吩基、C1-10的烷基；且
R中任选存在的取代基各自独立地选自C1-10的烷基、C1-10的烷氧基、由至少一个卤素取代的C1-10的烷基、卤素中的至少一种。
根据一种优选的具体实施方式，在式(I)中，
L选自-(CH2)m-、-O-、-NH-(CH2)m-、-NH-(CH3CH)m-中的任意一种，m为0-8的整数；
R选自取代或未取代的苯基、取代或未取代的呋喃基、取代或未取代的环己基、取代或未取代的噻吩基、C1-8的烷基；且
R中任选存在的取代基各自独立地选自C1-8的烷基、C1-8的烷氧基、由至少一个卤素取代的C1-8的烷基、卤素中的至少一种。
根据另一种优选的具体实施方式，在式(I)中，
L选自-(CH2)m-、-O-、-NH-(CH2)m-、-NH-(CH3CH)m-中的任意一种，m为0-6的整数；
R选自取代或未取代的苯基、取代或未取代的呋喃基、取代或未取代的环己基、取代或未取代的噻吩基、C1-6的烷基；且
R中任选存在的取代基各自独立地选自C1-6的烷基、C1-6的烷氧基、由至少一个卤素取代的C1-6的烷基、卤素中的至少一种。
根据另一种优选的具体实施方式，在式(I)中，
L选自-(CH2)m-，其中，m为0-4的整数；
R选自取代或未取代的苯基、取代或未取代的呋喃基、取代或未取代的噻吩基；且
R中任选存在的取代基各自独立地选自C1-4的烷基、C1-4的烷氧基、由至少一个卤素取代的C1-4的烷基、卤素中的至少一种，所述卤素选自氟、氯、溴、碘中的至少一种。
根据另一种优选的具体实施方式，在式(I)中，
L选自-O-、-NH-(CH2)m-、-NH-(CH3CH)m-中的任意一种，其中，m为0-5的整数；
R选自取代或未取代的苯基、取代或未取代的环己基、C1-4的烷基；
且所述苯基的取代基各自独立地选自C1-4的烷基、C1-4的烷氧基、由至少一个卤素取代的C1-4的烷基、卤素中的至少一种，所述卤素选自氟、氯、溴、碘中的至少一种。
根据一种特别优选的具体实施方式，所述式(I)所示结构的化合物选自以下中的任意一种：
Figure BDA0002942693870000071
Figure BDA0002942693870000081
Figure BDA0002942693870000091
本发明对制备前述第一方面中所述的化合物的具体方法没有特别的限制，本领域技术人员可以根据结构式结合本领域内已知的合成方法确定合适的合成路线。但是，为了提高获得前述第一方面中所述的化合物的收率和纯度，本发明提供一种优选的制备前述第一方面中所述的化合物的方法，如前所述，本发明的第二方面提供了一种制备前述第一方面所述的具有式(I)所示结构的酰化糖精类化合物的方法，该方法包括：
将式(II)所示结构的化合物与式(III)所示结构的化合物进行接触反应，得到式(I)所示结构的酰化糖精类化合物；
Figure BDA0002942693870000092
其中，式(I)和式(III)中的L、R的定义与前述第一方面所述的定义对应相同，R1选自H、卤素中的任意一种。
为了避免重复，本发明在该第二方面中不再对上述这些基团的定义进行赘述，本领域技术人员不应理解为对本发明的限制。
根据另一种优选的具体实施方式，前述第一方面中所述化合物的合成路线还包括：
Figure BDA0002942693870000101
其中，R的定义与前述第一方面所述的定义对应相同。
本发明对原料式(II)、式(III)和R-NH2的获得方法没有特别的要求，可以通过商购获得，也可以结合具体的结构式特点以及本领域已知的合成方法确定合适的合成路线获得相应的原料，本发明在此不再赘述，本领域技术人员不应理解为对本发明的限制。
优选地，所述接触反应的条件至少满足：温度为零下5℃至回流温度，时间为2-10h。
本发明的所述制备方法中还可以包括本领域常规采用的后处理步骤，本发明对此不再赘述，本领域技术人员不应理解为对本发明的限制。
如前所述，本发明的第三方面提供了前述第一方面所述的酰化糖精类化合物在制备用于共价抑制人体果糖-1,6-二磷酸酶的药物中的应用。
如前所述，本发明的第四方面提供了前述第一方面所述的酰化糖精类化合物在降血糖的药物中的应用。
如前所述，本发明的第五方面提供了一种降血糖药物，该药物由活性成分和辅料组成，所述活性成分中含有前述第一方面所述的酰化糖精类化合物中的至少一种。
优选地，所述活性成分的含量为0.01-99.99重量％，优选为0.1-99.9重量％。示例性地，所述活性成分的含量为1重量％、2重量％、5重量％、10重量％、15重量％、20重量％、25重量％、30重量％、35重量％、40重量％、45重量％、50重量％、55重量％、60重量％、65重量％、70重量％、75重量％、80重量％、85重量％、90重量％、95重量％。
本发明对辅料的具体种类没有特别的要求，本领域技术人员可以根据剂型需求，选择本领域内已知的合适种类的辅料。
优选地，所述辅料选自促渗剂、增溶剂、助溶剂、着色剂、黏合剂、崩解剂、填充剂、润滑剂、润湿剂、稳定剂、助流剂、矫味剂、防腐剂、助悬剂、包衣材料、芳香剂、pH值调节剂、缓冲剂、增塑剂、表面活性剂、增稠剂、保湿剂、稀释剂中的至少一种。
在本发明中，示例性地，所述促渗剂选自水、氮酮、亚砜类化合物、十六烷基三甲基溴化铵、丙二醇、N-甲基-2-吡咯烷酮和月桂酸中的至少一种。
在本发明中，示例性地，所述增溶剂选自牛磺酸、聚山梨酯80、聚乙二醇400、十二烷基磺酸钠、聚氧乙烯氢化蓖麻油、脂肪醇聚氧乙烯-聚氧丙烯醚中的至少一种。
在本发明中，示例性地，所述助溶剂选自丙二醇、苯甲酸钠、水杨酸钠、乙酰胺、尿素、对氨基苯甲酸中的至少一种。
在本发明中，示例性地，所述着色剂选自叶绿素、焦糖、柠檬黄、胭脂红、靛蓝、苋菜红、雄黄中的至少一种。
在本发明中，示例性地，所述黏合剂选自淀粉、蛋白质、糊精、动物胶、松香、聚乙烯醇、羧甲基纤维素、聚氨酯、聚苯乙烯中的至少一种。
在本发明中，示例性地，所述崩解剂选自干淀粉、羧甲基淀粉钠、低取代纤维素、交联PVP、交联CCNa中的至少一种。
在本发明中，示例性地，所述填充剂选自淀粉、糖粉、糊精、乳糖、可压性淀粉、微晶纤维素、硫酸钙、碳酸钙、甘露醇中的至少一种。
在本发明中，示例性地，所述润滑剂选自硬脂酸镁、微粉硅胶、滑石粉、氢化植物油、聚乙二醇、月桂醇硫酸镁中的至少一种。
在本发明中，示例性地，所述润湿剂选自乙醇、甘油、丙二醇、斯潘类、吐温类中的至少一种。
在本发明中，示例性地，所述稳定剂选自海藻糖、间甲酚、硬脂酸锌、辛酸钠、β-环糊精中的至少一种。
在本发明中，示例性地，所述助流剂选自滑石粉、微粉硅胶、二氧化钛中的至少一种。
在本发明中，示例性地，所述矫味剂选自橙皮糖浆、蔗糖、甜菊苷、山梨醇、甘露醇、柠檬、茴香、薄荷油中的至少一种。
在本发明中，示例性地，所述防腐剂选自苯扎氯铵、苯扎溴铵、苯甲醇、三氯叔丁醇、山梨酸、安息香酸钠中的至少一种。
在本发明中，示例性地，所述助悬剂选自白陶土、田菁胶、他拉胶、印度胶、红藻胶、西黄芪胶、阿拉伯胶、海藻酸钠、琼脂、糊精、聚维酮、聚丙烯酸、聚乙烯醇、甲基纤维素中的至少一种。
在本发明中，示例性地，所述包衣材料选自乙基纤维素、巴西棕榈蜡、玉米朊、石蜡、麦芽糊精、红氧化铁、聚甲丙烯酸铵酯中的至少一种。
在本发明中，示例性地，所述芳香剂选自麦芽酚、柠檬油、茴香油、玫瑰油、薄荷油、草莓香精、苹果香精、香蕉香精中的至少一种。
在本发明中，示例性地，所述pH值调节剂选自柠檬酸、山梨酸、乳酸、酒石酸、苹果酸、碳酸钠、碳酸氢二钠、柠檬酸钠、柠檬酸钾中的至少一种。
在本发明中，示例性地，所述缓冲剂选自磷酸氢二钠、醋酸钠、碳酸氢钠中的至少一种。
在本发明中，示例性地，所述增塑剂选自邻苯二甲酸二乙酯、邻苯二甲酸二甲酯、邻苯二甲酸二丁酯中的至少一种。
在本发明中，示例性地，所述表面活性剂选自三乙醇胺油酸皂、硫酸化油、十二烷基磺酸钠、琥珀酸二辛酯磺酸钠、十二烷基苯磺酸钠、牛磺胆酸钠、山梨醇中的至少一种。
在本发明中，示例性地，所述增稠剂选自羧甲基纤维素钠、变性淀粉、藻酸丙二醇酯、明胶、酪蛋白、黄原胶、瓜尔胶、卡拉胶、海藻胶中的至少一种。
在本发明中，示例性地，所述保湿剂选自甘油、丙二醇或山梨醇中的至少一种。
在本发明中，示例性地，所述稀释剂选自淀粉、糊精、糖粉、乳糖、甘露醇、微晶纤维素中的至少一种。
优选地，所述药物的剂型选自散剂、片剂、颗粒剂、胶囊剂、溶液剂和注射剂中的至少一种。
本发明对如何形成散剂、片剂、颗粒剂、胶囊剂、溶液剂和注射剂等剂型的方法并没有特别的限制，本领域技术人员可以参照《现代药物新剂型新技术》(高申主编，人民军医出版社)中提供的方法形成本发明提供的各种剂型。
如前所述，本发明的第六方面提供了前述第一方面所述的酰化糖精类化合物作为子弹头在制备共价药物中的应用，其中，该共价子弹头能够与半胱氨酸进行共价结合。
本发明中，前述第一方面所述的酰化糖精类化合物在制备作为共价子弹头与半胱氨酸进行共价结合的一种优选的具体模式如下：
Figure BDA0002942693870000131
其中，L和R的定义与前述第一方面所述的定义对应相同，G表示还原型谷胱甘肽的一部分，具体为C9H14N3O6。
本发明中，前述第一方面所述的酰化糖精类化合物在制备作为共价子弹头与半胱氨酸进行共价结合的另一种优选的具体模式如图4。
其中，图4中的SH表示野生型Hu-FBPase中的半胱氨酸中的巯基，药物主要通过与野生型Hu-FBPase中的C128位点半胱氨酸上的巯基发生如图所示的共价结合，从而对Hu-FBPase酶活起到抑制作用。
以下将通过实例对本发明进行详细描述。以下实例中，在没有特别说明的情况下，使用的原料均为市售品。
在没有特别说明的情况下，常温和室温均表示25±3℃。
以下通过制备例1、制备例2和制备例3示例性地说明本发明的化合物的具体制备方法，其余化合物可以参照制备例1的制备方法获得，仅仅是替换相应的原料即可，本发明不再一一赘述，本领域技术人员不应理解为对本发明的限制。
以下测试例中的Hu-FBPase蛋白通过实验室自制获得，具体制备方法如下：
参照文献《New insight into the binding modes of TNP-AMP to human liverfructose-1,6-bisphosphatase,Spectrochim》(Acta A Mol.Biomol.Spectrosc.2016,165,155-160)，将Hu-FBPase的基因(购自苏州金唯智生物科技有限公司)插入pPeceiver-B01质粒中，然后将该质粒转入大肠杆菌感受态细胞(BL21)中，得到其单菌落后，在LB液体培养基中进行培养，使其大量表达Hu-FBPase，最后利用亲和层析法纯化得到Hu-FBPase(即野生型Hu-FBPase)。
制备例1：制备2-(2-(4-氯苯基)乙酰基)苯并[d]异噻唑-3(2H)-酮1,1-二氧化物(化合物C10)
Figure BDA0002942693870000141
将1.8g糖精(即式(II)所示结构的化合物)溶于50mL丙酮，向溶液中加入6.9g无水碳酸钾，然后在室温下搅拌并向混合液中滴加含有2g对氯苯乙酰氯(即式(III)所示结构的化合物，且L为-CH2-，R为对氯苯基，R1为-Cl)的50mL丙酮溶液，滴毕继续反应2h。反应结束后过滤除去碳酸钾，向溶液中加入200mL蒸馏水析出白色固体，过滤，用水：丙酮(v/v)＝5：1的混合液洗涤多次，干燥得化合物C10，产率约为91％，纯度为95％。
化合物C10的分子式为：C15H10ClNO4S
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.16(s,1H),7.97(s,2H),7.91(s,1H),7.31(s,2H),7.28(s,2H),4.35(s,2H).
13C NMR(151MHz,CDCl3)δ168.59,157.43,138.06,136.59,134.96,133.62,131.07,129.95,128.85,126.37,124.80,121.25,43.43.
HRMS(ESI)：[M+Na]+＝357.9907
制备例2：N-(3,5-二氯苄基)-3-氧代苯并[d]异噻唑-2(3H)-甲酰胺1,1-二氧化物(化合物C21)
Figure BDA0002942693870000151
将1.76g的3,5-二氯苄胺溶于100mL无水乙酸乙酯中，在冰浴条件下向溶液中滴加含有1g三光气的50mL乙酸乙酯溶液，反应0.5h后向溶液中滴加含有3mL三乙胺的20mL乙酸乙酯溶液。滴毕继续于室温下反应2h。反应结束后蒸除溶剂，向固体混合物中加入50mL乙酸乙酯，过滤除去不溶物，溶液经浓缩得化合物3,5-二氯异氰酸苄酯(即R-NCO，且R为3,5-二氯苯甲基)的粗产物。
将此粗产物溶于100mL丙酮中，然后加入1.8g糖精(即式(II)所示结构的化合物)，回流反应2h。反应结束后冷却至室温，向溶液中加入500mL蒸馏水析出白色固体。过滤，用水：丙酮(v/v)＝6：1的混合液洗涤多次，干燥得化合物C21，产率约为73％，纯度为95％。
化合物C21的分子式为：C15H10Cl2N2O4S
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.80(s,1H),8.33(d,J＝5.3Hz,1H),8.21(d,J＝4.9Hz,1H),8.13(s,1H),8.05(s,1H),7.53(s,1H),7.45(s,2H),4.50(s,2H).
13C NMR(151MHz,DMSO-d6)δ159.17,148.56,143.31,137.52,137.36,135.87,134.38,127.17,126.63,126.33,125.07,121.90,42.70.
HRMS(ESI)：[M+Na]+＝406.9622
制备例3：苯基3-氧代苯并[d]异噻唑-2(3H)-羧酸盐1,1-二氧化物(化合物C12)
Figure BDA0002942693870000161
将1.8g糖精(即式(II)所示结构的化合物)溶于50mL丙酮，向溶液中加入6.9g无水碳酸钾，然后在室温下搅拌并向混合液中滴加含有1.8g氯甲酸苯酯(即式(III)所示结构的化合物，且L为-O-，R为苯基，R1为-Cl。)的50mL丙酮溶液，滴毕继续反应2h。反应结束后过滤除去碳酸钾，向溶液中加入200mL蒸馏水析出白色固体，过滤，用水：丙酮(v/v)＝5：1的混合液洗涤多次，干燥得化合物C12，产率约为97％，纯度为95％。
化合物C12的分子式为：C14H9NO5S。
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.22(d,J＝7.5Hz,1H),8.02(s,2H),7.95(d,J＝5.0Hz,1H),7.49-7.39(m,2H),7.33(dd,J＝24.4,17.0Hz,3H).
13C NMR(151MHz,CDCl3)δ155.92,149.48,145.35,137.24,136.47,135.04,129.66,126.99,126.40,125.57,121.44,121.16.
HRMS(ESI)：[M+H]+＝304.0273
测试例1：酰化糖精类化合物对人体果糖-1,6-二磷酸酶(Hu-FBPase)的抑制效果
将本发明中的部分具体化合物分别配制为合适的浓度梯度的溶液，分别与纯化的人体果糖1,6-二磷酸酶(11.2μg/mL)及底物人体果糖1,6-二磷酸(0.4mM)置于30μL缓冲液(50mM Tris,0.8mM Mg2+)中共孵育。然后加入1M的高氯酸终止反应，随后加入孔雀石绿(0.35重量％聚乙烯醇，0.0035重量％孔雀石绿)，用酶标仪测定样品吸收值。结果见表1。
测试例2：细胞降糖活性实验及细胞毒性实验
用血清饥饿法处理过夜的小鼠原代肝细胞在DMEM环境下分别用化合物C17、化合物C21、化合物C28、化合物C30处理6h，通过检测其培养基中葡萄糖的含量，衡量不同化合物对原代肝细胞的糖异生抑制水平，检测化合物的降糖活性。
为了排除化合物对肝原代细胞具有细胞毒性导致出现假阳性的结果，因此需要检测化合物在测试浓度下对肝原代细胞存活的影响，通过考察蛋白量有无明显变化，测试化合物对肝原代细胞的毒性。
结果见图1。从图1中可知：在浓度为50μM和100μM下，化合物C17、化合物C21、化合物C28和化合物C30均体现出了较好的降糖活性，且具有明显的剂量依赖性。细胞毒性实验表明本发明的化合物对应浓度下不具有明显的细胞毒性。
测试例3：化合物C17的降血糖活性
以二甲双胍为阳性对照，测试化合物C17在ICR小鼠上的口服葡萄糖耐受力。ICR小鼠禁食12h后，腹腔注射化合物C17(10mg/kg、30mg/kg)，二甲双胍(250mg/kg)或者对照组10重量％的蓖麻油水溶液。分别于给药后0、1、2、4、6h从ICR小鼠尾静脉抽取血样，用血糖仪测定其血糖浓度。
结果见图2。从图2中可知：在给药剂量为10mg/kg和30mg/kg下，化合物C17在ICR小鼠模型上体现出了优异的降糖效果，其中剂量为30mg/kg时化合物C17的降糖效果明显优于剂量为250mg/kg的二甲双胍。
测试例4：
以化合物C17为探针，通过定点突变实验和蛋白质谱法，确定酰化糖精类化合物在野生型Hu-FBPase上的共价修饰模式及共价结合位点。
先用预冷丙酮沉淀蛋白质，然后利用Speedvac干燥蛋白质颗粒1-2分钟。随后将颗粒溶解在8M尿素中，然后用100mM的Tris-HCl稀释10次。使用Agilent 6550QTOF质谱仪(加利福尼亚州圣克拉)在正离子模式下进行质谱分析。结果见表2和图3。
其中，野生型Hu-FBPase：38009Da，野生型Hu-FBPase+2×C17：38275Da，野生型Hu-FBPase+4×C17：38541Da。
从图3中可知：野生型Hu-FBPase能够与化合物C17共价结合，并且一分子野生型Hu-FBPase能够同时与两分子化合物C17或四分子化合物C17共价结合。
表1
Figure BDA0002942693870000181
Figure BDA0002942693870000191
表2
WT C128A
V<sub>max</sub>(U/mg) 4.03±0.20 3.4±0.1
IC<sub>50</sub>(μM) 3.40±0.50 >600
IC<sup>M</sup><sub>50</sub>/IC<sup>W</sup><sub>50</sub> 1 >176
WT表示：野生型Hu-FBPase，C128A表示：C128突变为A128后的突变体Hu-FBPase，Vmax表示：一定量下酶的最大反应速率，ICM 50表示：化合物在突变体上的抑制活性，ICW 50表示：化合物野生型上的抑制活性。
通过表1的结果可以看出，本发明提供的酰化糖精类化合物具有显著抑制人体果糖-1,6-二磷酸酶活性的效果。
通过表2的结果可以看出，本发明提供的酰化糖精类化合物主要通过共价结合野生型Hu-FBPase中的C128位点(半胱氨酸)发挥抑制作用。
以上详细描述了本发明的优选实施方式，但是，本发明并不限于此。在本发明的技术构思范围内，可以对本发明的技术方案进行多种简单变型，包括各个技术特征以任何其它的合适方式进行组合，这些简单变型和组合同样应当视为本发明所公开的内容，均属于本发明的保护范围。

Claims (10)

1.一种酰化糖精类化合物，其特征在于，该化合物具有式(I)所示的结构，
Figure FDA0002942693860000011
其中，在式(I)中，
L选自-(CH2)m-、-O-、-NH-(CH2)m-、-NH-(CH3CH)m-中的任意一种，m为0-10的整数；
R选自取代或未取代的苯基、取代或未取代的呋喃基、取代或未取代的环己基、取代或未取代的噻吩基、C1-10的烷基；且
R中任选存在的取代基各自独立地选自C1-10的烷基、C1-10的烷氧基、由至少一个卤素取代的C1-10的烷基、卤素中的至少一种。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中，在式(I)中，
L选自-(CH2)m-、-O-、-NH-(CH2)m-、-NH-(CH3CH)m-中的任意一种，m为0-8的整数；
R选自取代或未取代的苯基、取代或未取代的呋喃基、取代或未取代的环己基、取代或未取代的噻吩基、C1-8的烷基；且
R中任选存在的取代基各自独立地选自C1-8的烷基、C1-8的烷氧基、由至少一个卤素取代的C1-8的烷基、卤素中的至少一种。
3.根据权利要求1或2所述的化合物，其中，在式(I)中，
L选自-(CH2)m-、-O-、-NH-(CH2)m-、-NH-(CH3CH)m-中的任意一种，m为0-6的整数；
R选自取代或未取代的苯基、取代或未取代的呋喃基、取代或未取代的环己基、取代或未取代的噻吩基、C1-6的烷基；且
R中任选存在的取代基各自独立地选自C1-6的烷基、C1-6的烷氧基、由至少一个卤素取代的C1-6的烷基、卤素中的至少一种。
4.根据权利要求1-3中任意一项所述的化合物，其中，在式(I)中，
L选自-(CH2)m-，其中，m为0-4的整数；
R选自取代或未取代的苯基、取代或未取代的呋喃基、取代或未取代的噻吩基；且
R中任选存在的取代基各自独立地选自C1-4的烷基、C1-4的烷氧基、由至少一个卤素取代的C1-4的烷基、卤素中的至少一种，所述卤素选自氟、氯、溴、碘中的至少一种；
或者，在式(I)中，
L选自-O-、-NH-(CH2)m-、-NH-(CH3CH)m-中的任意一种，其中，m为0-5的整数；
R选自取代或未取代的苯基、取代或未取代的环己基、C1-4的烷基；
且所述苯基的取代基各自独立地选自C1-4的烷基、C1-4的烷氧基、由至少一个卤素取代的C1-4的烷基、卤素中的至少一种，所述卤素选自氟、氯、溴、碘中的至少一种。
5.根据权利要求1-4中任意一项所述的化合物，其中，式(I)所示结构的化合物选自以下中的任意一种：
Figure FDA0002942693860000021
Figure FDA0002942693860000031
Figure FDA0002942693860000041
6.一种制备权利要求1-5中任意一项所述的具有式(I)所示结构的酰化糖精类化合物的方法，其特征在于，该方法包括：
将式(II)所示结构的化合物与式(III)所示结构的化合物进行接触反应，得到式(I)所示结构的酰化糖精类化合物；
Figure FDA0002942693860000042
Figure FDA0002942693860000051
其中，式(I)和式(III)中的L、R的定义与权利要求1-5中任意一项的定义对应相同，R1选自H、卤素中的任意一种。
7.权利要求1-5中任意一项所述的酰化糖精类化合物在制备用于共价抑制人体果糖-1,6-二磷酸酶的药物中的应用。
8.权利要求1-5中任意一项所述的酰化糖精类化合物在降血糖的药物中的应用。
9.一种降血糖药物，其特征在于，该药物由活性成分和辅料组成，所述活性成分中含有权利要求1-5中任意一项所述的酰化糖精类化合物中的至少一种；
优选地，所述活性成分的含量为0.01-99.99重量％，优选为0.1-99.9重量％；
优选地，所述药物的剂型选自散剂、片剂、颗粒剂、胶囊剂、溶液剂和注射剂中的至少一种。
10.权利要求1-5中任意一项所述的酰化糖精类化合物作为子弹头在制备共价药物中的应用，其中，该共价子弹头能够与半胱氨酸进行共价结合。
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